Прогностичне значення реактивності тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу в динаміці лікування

Особливе значення при активації тромбоцитів мають альфа-гранули. У альфа_гранулах міститься багато адгезивних білків (фібриноген, фактор Віллебранда, тромбосподін), імуноглобуліни, альбумін, клітинних мітогенів (тромбоцитарний фактор росту, трансформуючий фактор росту ), факторів згортання (фактор V) і інгібіторів протеаз (2-макроглобулин, 2_антиплазмін), а також важливі рецептори (глікопротеїн IIb/IIIa та P_селектін) [48]. Вміст альфа_гранул вивільняється при активації тромбоцитів на ділянках пошкодження судинної стінки та ініціює їх агрегацію. Щільні гранули включають у собі багато АДФ і серотоніну - речовин, що сприяють агрегації тромбоцитів, а також основний кофактор коагуляції - іонізований кальцій (Са²⁺). Лізосомальні гранули містять гідролітичні ферменти, а пероксисоми - каталазу.

Наявність такої складної організації, дозволяє розглядати тромбоцити як джерело активного синтезу гуморальних факторів, що стимулюють одночасно процеси тромбоутворення і запалення [49]. Доведено, що тромбоцити являють собою інтегральну частину фізіологічної відповіді на пошкодження судинної стінки, можуть модулювати статус різних ланок системи коагуляції, ендотелію і сполучної тканини (система фактору росту). Тромбоцити є тригерами запальної відповіді у місці пошкодження (за рахунок експресії Р-селектину, СD40, звільнення серотоніну і гістаміну, ТхА2 та інших молекул) та мішенню системних і локальних регуляторів [50, 51].

Тромбоцити хворих на ЦД 2 типу характеризуються порушенням регуляції декількох сигнальних шляхів, що ведуть до підвищеної адгезії, активації та агрегації вже на ранніх стадіях захворювання, ще до розвитку серцево-судинних захворювань [3, 52]. Вони продукують більше активних форм кисню, Са²⁺ та характеризуються зниженою антиоксидантною здатністю. Крім того, ЦД змінює біодоступність оксиду азоту (NO) у тромбоцитах [53]. Доведено, що експресія маркерів активації тромбоцитів (CD31, CD49b, CD62P, CD63) та поверхневих рецепторів тромбоцитів (глікопротеїну GP Ib і GP IIb / IIIa) у хворих з ЦД 2 типу вища, ніж без ЦД [54, 55].

Ймовірними чинниками гіперреактивності тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу є гіперглікемія, інсулінорезистентність, оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція, запалення, ожиріння, дисліпідемія та клітинні порушення тромбоцитів [6, 7] (рис.1.1.1).

Вважається, що гіперглікемія сприяє підвищенню агрегації тромбоцитів за рахунок декількох механізмів:

- шляхом індукції експресії Р-селектину [56],

- шляхом активації протеїнкінази C, яка є медіатором активації тромбоцитів [57],

- шляхом зменшення плинності мембран тромбоцитів і підвищення чутливості рецепторів до агоністів [58].

Рис. 1.1.1 Механізми гіперреактивності тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу

Але клінічні дані, стосовно зв'язків гіперглікемії з гіперреактивністю тромбоцитів, суперечливі. Так, у регістрі NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) було продемонстровано, що тільки у хворих на ЦД 2 типу були виявлені значущі кореляції між СОТ (одним із показників реактивності тромбоцитів) і ступенем глікемічного контролю [59]. У дослідженні Pradeep V. та співавт. було встановлено, що СОТ у пацієнтів з ЦД 2 типу та рівнем глікованого гемоглобіну (HbA1c) > 6,5 % був значно вищий, ніж у пацієнтів з рівнем HbA1c < 6,5 % [60]. За даними Ozder A. та співавт. СОТ підвищувався у хворих на ЦД 2 типу з рівнем HbA1c > 7,5 %, порівняно з пацієнтами з рівнями HbA1c ? 7,5 % (p=0,001). При покращенні глікемічного контролю спостерігалось зменшення СОТ. Дослідники зробили висновок, що контроль глікемії у хворих з ЦД 2 типу зменшує активність тромбоцитів і може запобігти або знизити ризик виникнення серцево_судинних ускладнень [61]. Результати досліджень, які були присвячені хворим на ЦД 2 типу після ЧКВ, також свідчать, що поліпшення глікемічного контролю призводило до зменшення реактивності тромбоцитів [62, 63].

В супереч цьому, існують дані, що навіть при досягненні цільових значень рівня HbA1c у хворих на ЦД 2 типу реактивність тромбоцитів залишається підвищеною [8]. Тому, існує думка, що при ЦД 2 типу гіперглікемія хоча і є одним із факторів, який впливає на активність тромбоцитарного гемостазу, але корекція глікемії не призводить до значного зниження гіперреактивності тромбоцитів [64].

Патогенетичною основою розвитку ЦД 2 типу є зниження чутливості тканин до інсуліну, яка супроводжується гіперінсулінемією. Інсулінорезистентність сприяє зниженню чутливості тромбоцитів до NO і простацикліну, і тим самим підвищує реакційну здатність тромбоцитів [65, 66].

Активність тромбоцитів напряму регулюється інсуліном, за допомогою інсулінових рецепторів (ІР), які знаходяться на мембранах тромбоцитів [67]. Інсулін зв'язується з ІР тромбоцитів і призводить до активації ІР субстрату-1 (ІРС_1). В результаті цього блокуються зв'язки тромбоцитів з тромбіном, АДФ, АК, колагеном, фактором активації тромбоцитів та підвищується внутрішньотромбоцитарна концентрації Са²⁺. А це в свою чергу при гіперінсулінемії веде до посилення дегрануляції тромбоцитів [68, 69] і підвищує їх реактивність та знижує чутливість тромбоцитів до інгібіторів P2Y12 _ рецепторів, що обумовлює погану відповідь на прийом антитромбоцитарних препаратів [70].

Результати досліджень, присвячених впливу інсулінорезистентності на активність тромбоцитарного гемостазу, суперечливі і ґрунтуються на даних, які були отримані при вивченні пацієнтів зі стабільною ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу. Так, Yassine H. і співавт. вперше продемонстрували взаємозв'язок між інсулінорезистентністю і високою реактивністю тромбоцитів у хворих на ІХС з ЦД 2 типу [71]. Однак, у дослідженні Kapіon_Cieњlicka A. і співавт. у пацієнтів з ІХС та ЦД 2 типу не було встановлено зв'язку між рівнем інсуліну, індексом НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance) і показниками тромбоцитарного гемостазу [72].

Оксидативний стрес, який спостерігається, як при ЦД 2 типу, так і при ГКС, може безпосередньо впливати на реактивність тромбоцитів, шляхом зростання внутрішньотромбоцитарного вивільнення Са²⁺ при активації тромбоцитів, що підвищує агрегацію тромбоцитів [73]. Також, реактивні форми кисню в умовах гіперглікемії посилюють взаємодію глюкози з білками і прискорюють швидкість накопичення кінцевих продуктів гліколізу, які негативно впливають на ендотелій, викликаючи ендотеліальну дисфункцію та запалення [74].

Ендотеліальна дисфункція є ще однією характерною рисою ЦД 2 типу та ГКС, яка характеризується зменшенням продукції NO та простацикліну та підвищенням синтезу тканинного фактору ендотелієм і тим самим посилює реактивність тромбоцитів [75, 76].

Запалення модулює рівні білків, що беруть участь в активації тромбоцитів [77]. У хворих на ЦД 2 типу виявляються більш високі концентрації запальних цитокінів, факторів активації тромбоцитів і маркерів коагуляції (CD40, Р_селектину, інтерлейкіну-6 та тканинного фактору), ніж у здорових осіб [78]. Крім того, при ЦД 2 типу посилюється експресія рецептора FcgammaIIA тромбоцитів, який модулює запалення і веде до активації тромбоцитів [79]. У хворих на ЦД 2 типу оксидативний стрес і запалення прискорюють мегакаріопоез, у результаті чого збільшується кількість юних тромбоцитів, які є більш агрегабільними [80].

Дисліпідемія, а саме підвищення рівнів ЗХС і ХС ЛПНЩ та гіпертригліцеридемія та низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), які притаманні хворим з ЦД 2 типу, ведуть до посилення активації тромбоцитів, внаслідок порушення продукції NO та підвищення внутрішньотромбоцитарної концентрації Са²⁺, що додатково сприяє гіперреактивності тромбоцитів і тим самим збільшує у цієї групи хворих атеротромботичний ризик [81-83] .

Ожиріння часто асоціюється з інсулінорезистентністю. Проте, існують і інші чинники, які сприяють дисфункції тромбоцитів при ожирінні: прискорений мегакаріопоез [84], висока концентрація лептину у крові [85], збільшення цитозольної концентрації Са²⁺ [86] та оксидативний стрес [87]. Всі ці порушення призводять до підвищення адгезії тромбоцитів та їх активації [88, 89].

Таким чином, хворим на ЦД 2 типу притаманний атеротромботичний стан, який обумовлений численними порушеннями тромбоцитарного гемостазу, у основі яких лежать зміни морфофункціональних властивостей тромбоцитів. Гіперреактивність тромбоцитів при ЦД 2 типу виникає внаслідок гіперглікемії, інсулінорезистентності, ожиріння, дисліпідемії, які ведуть до прискореного обороту тромбоцитів, гиперпродукції проагрегантів (тромбоксану, тромбіну), підвищення експресії глікопротеїну Ib, зниження чутливості тромбоцитів до інгібіторів P2Y12_рецепторів, посилення імунозапальної активності, оксидативного стресу, ендотеліальної дисфункції (зниження синтезу NO, простацикліну).

Пускову роль у атеротромбозі при ГКС найчастіше відіграє порушення цілісності судинної стінки або в результаті травми, або внаслідок пошкодження капсули атеросклеротичної бляшки (ерозія, тріщина, розрив). У результаті чого, тромбоцити вступають у контакт з субендотеліальними адгезивними лігандами, такими як колаген, фібронектин, ламінін, вітронектин і тромбоспондін. Ці субстанції мають високу афінність до специфічних тромбоцитарних глікопротеїнових рецепторів (Ib і Ia/IIa) і тому призводять до активації тромбоцитів та їх адгезії до місця пошкодження. У результаті адгезії тромбоцити втрачають свою дисковидну форму і утворюють велику кількість коротких нитковидних псевдоподій. Це веде до значного збільшення площі поверхні мембрани тромбоцитів, що є необхідним для каталізу гуморальних реакцій системи згортання крові і, у подальшому, стабілізації тромбоцитарних агрегатів [90, 91]. Після адгезії тромбоцитів, через мембрани тромбоцитів виділяються біологічно активні речовини, такі як ТхА2, АДФ, серотонін, адреналін і тромбін, які з'єднуючись з відповідними тромбоцитарними рецепторами, викликають каскад внутрішньоклітинних реакцій, що ведуть до подальшої активації тромбоцитів і процесу їх агрегації [68]. В результаті взаємодії тромбоцитарних і плазмових факторів утворюється тромбін, який навіть у невеликих дозах підсилює процес агрегації [87], а також викликає конформаційні зміни гликопротеїнів (GP) IIb та IIIa на поверхні мембран тромбоцитів. В результаті чого формується функціональний гетеродімерний глікопротеїновий IIb/IIIa комплекс, що має спорідненість до фібриногену. Приєднання фібриногену до GP IIb/IIIa рецепторів завершує фінальний етап агрегації тромбоцитів [84].

У пацієнтів з ЦД 2 типу атеросклеротичні бляшки більш некротизовані та мають більше тонкопінних фіброатероматозів, ніж у хворих без ЦД, а це призводить до високої вразливості атеросклеротичної бляшки та швидкого прогресування атеротромбозу та клінічної нестабільності [181]. Більше того, у недавньому аналізі даних, що включав 18 проспективних досліджень, ЦД 2 типу був фактором ризику повторної реваскуляризації у хворих після ГКС та ЧКВ [92].

Отже, пацієнти з ГКС мають більшу, ніж хворі на стабільну ІХС, реактивність тромбоцитів, яка зберігається після початкової стабілізації [93]. Це, ймовірно, є наслідком складних гемостатичих змін, що відбуваються в період гострої фази коронарних подій, які ведуть до підвищення СОТ і збільшення генерації тромбоксану та тромбіну [94]. А наявність ЦД 2 типу у хворих на ГКС є обтяжливим фактором ризику, який посилює гіперреактивність тромбоцитів і тим самим підвищує ризик виникнення повторних серцево-судинних подій та погіршує прогноз у цієї групи хворих. У дослідженні GEPRESS (Gene Polymorphism, Platelet Reactivity, and the Syntax Score), у якому прийняло участь 1042 хворих з ІМ без елевації сегменту ST, з приводу чого їм було виконано ЧКВ, серед них 283 хворих (27 %) мали ЦД 2 типу, було продемонстровано, що через 1 місяць після ІМ серед групи пацієнтів з ЦД 2 типу частка хворих з високою реактивністю тромбоцитів була вищою, ніж у групі хворих без ЦД, однак різниця не досягала статистичної значущості (р=0,256). Проте, у хворих з ЦД 2 типу та високою реактивністю тромбоцитів ризик виникнення повторних серцево_судинних подій був значно вищим, ніж у хворих без ЦД (р=0,02) [17].

Таким чином, зважаючи на механізми тромбоутворення та їх роль у розвитку ГКС, оцінка морфологічних показників та функціональної активності тромбоцитів може дозволити ідентифікувати групу хворих з підвищеним атеротромботичним ризиком, до яких відносяться і хворі з ГКС у поєднанні з ЦД 2 типу [95, 96].

Морфологічні властивості тромбоцитів оцінюються за допомогою тромбоцитограми з визначенням СОТ, ВШРТО та тромбокріту [97, 98], електронної та люмінесцентної мікроскопії, проточної цитометрії [99].

Серед морфологічних властивостей тромбоцитів особливу значущість має СОТ, який є маркером розміру тромбоцитів і вважається одним із показників функції та реакційної здатності тромбоцитів [100]. Наявність тромбоцитів більшого розміру говорить про збільшення утворення юних тромбоцитів [101]. Юні великі тромбоцити містять більше альфа- та щільних гранул. Вони виробляють більше серотоніну, Р-селектину, бета_тромбоглобуліну, АДФ, а також містять більше внутрішньоклітинного TхA2 та ТхВ2 і рецепторів адгезії (глікопротеїну Ib і глікопротеїну IIb-IIIa), ніж тромбоцити меншого розміру, що робить їх більш реактивними і призводить до протромботичного стану [102-104].

У ряді дослідженнь було встановлено, що підвищений СОТ є раннім незалежним предиктором виникнення ІМ, а його визначення у хворих з ГКС може покращити специфічність та чутливість оцінки рівня тропоніну I [105, 106]. Пацієнти з ГКС мають більший СОТ, ніж хворі на стабільну ІХС [107, 108]. При цьому, у пацієнтів з ІМ з елевацією сегменту ST СОТ вищий, порівняно з хворими на ІМ без елевації сегменту ST та нестабільною стенокардією [109].

Зростання СОТ пов'язаний з більш високою частотою рестенозу після коронарної ангіопластики і серйозних несприятливих серцево-судинних подій у пацієнтів з ГКС [102, 110-112]. Також є дані, що зростання СОТ у хворих з гострим ІМ було пов'язано з більш високим рівнем смертності у стаціонарі [113]. Niu X. та співавт. було доведено, що підвищений СОТ був незалежним предиктором 6-місячної смертності або виникнення ІМ у хворих з ГКС, а додавання СОТ до шкали розрахунку серцево-судинного ризику GRAСE підвищує її прогностичну оцінку [114]. Іншою групою дослідників встановлено, що співвідношення СОТ до кількості тромбоцитів є незалежним предиктором 4_річної смертності після ІМ без елевації сегменту ST [115].

Підвищення СОТ спостерігається і при ЦД 2 типу. Mathumithra T. та співавт. довели, що у хворих на ГКС з ЦД 2 типу, СОТ був значно вищим, ніж у групі хворих без ЦД та у контрольній групі [109]. Схожі результати були отримані і у хворих на стабільну ІХС: при ЦД 2 типу спостерігалось зростання СОТ, ВШРТО у порівнянні з пацієнтами без ЦД, що пояснюється прискореним оборотом та осмотичним набряком тромбоцитів за рахунок підвищеного рівня глюкози у сироватці крові у цієї групи хворих [116, 117]. Є дані, що у пацієнтів з ЦД 2 типу підвищення СОТ, наряду з іншими факторами, такими, як поганий глікемічний контроль, тривалість діабету, мікроальбумінурія, збільшення числа діабетичних ускладнень асоціювалися з високим ризиком розвитку атеротромботичних ускладнень [118-120]. Однак, є дослідження, у яких у хворих на ЦД 2 типу не було виявлено взаємозв'язків між СОТ і ризиком виникнення кардіоваскулярних подій [121, 122]. Так, у дослідженні De Luca G. та співавт. встановлено, що СОТ та ВШРТО у хворих на ІХС, як з ЦД 2 типу, так і без ЦД, не асоціювався з ризиком розвитку серцево-судинних подій [122].

Функціональна активність тромбоцитів оцінюється за допомогою:

- підрахунку кількості тромбоцитів та ретикулоцитів,

- оцінки часу кровотечі за Дюком,

- біохімічної оцінки продукції ТхА2 (визначення метаболітів ТхА2, бета_тромбоглобуліну, PF4, P-селектину) радіоактивним та імуноферментним методами,

- агрегаційної активності тромбоцитів з використанням різних індукторів агрегації тромбоцитів (АДФ, АК, тромбіну, колагену) за допомогою світлової агрегатометрії (Light transmission aggregometry (LTA), імпедансної агрегації тромбоцитів, люмінісцентної агрегаметрометрії, різних аналізаторів тромбоцитів (Multiplate (Multiple Platelet Function Analyser), VerifyNow P2Y12, VerifyNow Aspirin, Platelet Function Analyzer (PFA-100, PFA-200), ROTEM platelet), проточної цитометрії (Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP)),

- тесту глобального тромбозу (GTT),

- оцінки швидкості утворення тромбоцитарного згустку (TEG/platelet mapping system) [123].

Найбільш використовуваними тестами функціональної активності тромбоцитів є визначення біохімічної оцінки продукції ТхА2 та агрегаційної здатності тромбоцитів [123].

Одним із методів оцінки синтезу ТхА2 тромбоцитами є вимірювання ТхВ2 у цільній крові. ТхА2 є нестабільною молекулою: його час напівжиття у організмі близько 30 с. ТхB2 є неактивним продуктом метаболізму ТхA2, який синтезується тромбоцитами після їх активації і бере участь у процесі тромбоутворення, активуючи тромбоцити і беручи участь у їх агрегації. Будучи стабільним метаболітом ТхA2, ТхB2 використовується для вимірювання продукції свого попередника як маркер активності тромбоцитів, зокрема, для оцінки ефективності антитромботичної дії АСК. Проте, цей метод використовується рідко, тому що потребує спеціального обладнання [124]. Вимірювання TxB2 у плазмі крові на практиці не використовується, тому що, як показали випробування, його концентрація може бути завищеною через ex vivo активацію тромбоцитів під час забору та обробки зразків крові та не відображає реальної продукції ТхА2 тромбоцитами [125]. 11_дТхВ2 є найбільш стабільним метаболітом ТхА2, що безпосередньо відображає його синтез тромбоцитами, а визначення 11_дТхВ2 у сечі може бути використаний для оцінки активності тромбоцитів і ЦОГ_1_специфічної антитромбоцитарної ефективності АСК [126]. Однак, цей лабораторний метод оцінки деякі дослідники вважають неспецифічним, тому що 30% 11_дТхВ2 є фракцією позатромбоцитарного шляху продукції ТхА2, і його концентрація може підвищуватися у залежності від ступеню запалення [12]. Разом з тим, високі концентрації 11_дТхВ2 у сечі мають прогностичне значення у перебігу ІХС [127, 128]. У дослідженні RIGOR (The Reductions in Graft Occlusion Rates) було встановлено, що у хворих після аорто_коронарного шунтування, підвищення рівня 11_дТхВ2 у сечі ? 450 пг / мг креатиніну асоціювалося з 2,6_кратним збільшенням ризику виникнення тромбозу шунтів [128].

Для визначення агрегаційної активності тромбоцитів використовуються світлова агрегатометрія (LTA), проточна цитометрія (VASP), аналізатори функції тромбоцитів (Multiplate, VerifyNow, PFA) з різними індукторами агрегації тромбоцитів (АДФ, АК, тромбіну, колагену)

На сьогодні, широко використовують три тести оцінки функції тромбоцитів: світлову агрегатометрію, яка залишається «золотим» стандартом, аналізатор тромбоцитів VerifyNow, проточну цитометрію (VASP). Ці три тести оцінки мають різну специфічність, ступінь інгібування P2Y12-рецепторів, але їх результати корелюють один з одним [129]. Найбільше специфічними індукторами агрегації тромбоцитів, які застосовують для оцінки реактивності тромбоцитів при прийомі АСК вважається АК, а при прийомі клопідогрелю - АДФ [13].

Згідно з консенсусом 2014 року та оновленими рекомендаціями Американської асоціації кардіологів (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/ Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and European Society of Cardiology), дослідження функції тромбоцитів при виборі інгібіторів Р2Y12- рецепторів тромбоцитів доцільно проводити серед пацієнтів високого серцево-судинного ризику, уперш за все у пацієнтів з ГКС, яким було виконане ЧКВ. Крім того, ця стратегія може розглядатися у пацієнтів, які знаходяться на ПАТТ і мають систолічну дисфункцію лівого шлуночка, ЦД 2 типу та високий індекс маси тіла [130, 131]. Є дані, що оцінка агрегаційної активності тромбоцитів може допомогти в прогнозуванні виникнення повторних кардіоваскулярних подій при прийомі ПАТТ [132]. У ряді досліджень підвищення агрегаційної активності тромбоцитів, як у відповідь на АДФ, так і на АК у хворих з ГКС асоціювалось з високим ризиком виникнення повторних серцево-судинних подій [133-136]. Однак, у хворих на ЦД 2 типу з ГКС, прогностичне значення функціональної активності тромбоцитів залишається невивченим питанням і потребує подальших досліджень.

Таким чином, не дивлячись на численні дослідження особливостей та механізмів порушень у системі гемостазу у хворих з ГКС, фактори, що призводять до гіперреактивності тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу після ГКС, з'ясовані недостатньо, а зв'язок морфофункціональних властивостей тромбоцитів з ризиком виникнення повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу залишається невизначеним. Це диктує необхідність подальшого вивчення чинників, які впливають на реактивність тромбоцитів та сприяють зниженню антиагрегаційних ефектів ПАТТ у хворих з ЦД 2 типу після ГКС для визначення нових ефективних стратегій лікування та прогнозування атеротромботичних подій у цієї групи хворих.

1.2 Залишкова реактивність тромбоцитів при прийомі подвійної антитромбоцитарной терапії у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому

Однією з ключових позицій у лікуванні хворих на ГКС є ПАТТ, яка включає дві групи антиагрегантів: інгібітор циклооксігенази-1 (ЦОГ-1) (АСК), інгібітори P2Y12-рецепторів (тикагрелор, прасугрел, клопідогрель) (рівень доказовості IA) [137, 138]. Застосування ПАТТ у лікуванні хворих на ГКС призводить до зниження смертності та виникнення повторних серцево_судинних подій, як з ЦД 2 типу, так і без ЦД [2, 4, 5, 139-142].

АСК селективно та незворотньо ацетилює циклооксигеназу-1 (ЦОГ_1), тим самим призводить до пригнічення біосинтезу ТхА2 на 95 % протягом усього життєвого циклу тромбоцитів і зменшує агрегацію тромбоцитів [143]. Ефективність та безпечність АСК при ГКС вперше були продемонстровані у дослідженні ISIS-2 (Second Snternational Study of Snfarct Survival): у хворих з гострим ІМ використання АСК у дозі 162,5 мг на добу призводило до зниження ризику серцево-судинної смерті на 23 %, що було співставно з ефектом тромболітичної терапії стрептокіназою, яка знижувала серцево_судинну смертність на 25 %. У цьому дослідженні терапія АСК знижувала ризик нефатального ІМ на 49 % і нефатального інсульту на 46 % та не призводила до значущого підвищення частоти виникнення внутрішньочерепних кровотеч, а великі кровотечі у групі АСК зустрічалися з такою же частотою, що і у групі плацебо [144]. Результати іншого плацебо_контрольованого дослідження показали, що прийом АСК у дозі 75 мг/добу у чоловіків з нестабільною стенокардією або ІМ без Q призводив до зниження частоти настання комбінованої кінцевої точки, що включала ІМ і смерть, на 57 і 69 %, відповідно [145]. На цей час, АСК залишається невід'ємним компонентом ПАТТ при лікуванні ГКС.

Клопідогрель, прасугрель та тікагрелор зв'язуються з P2Y12_рецепторами тромбоцитів, що викликає пригнічення АДФ_індукованої агрегації тромбоцитів. Клопідогрель та прасугрель є непрямими та незворотними антагоністами P2Y12_рецепторів тромбоцитів і потребують перетворення у печінці, щоб стати активним метаболітом, а тікагрелор є прямим інгібітором P2Y12_рецепторів тромбоцитів [146].

Вперше ефективність клпідогрелю у складі ПАТТ при ГКС була продемонстрована у дослідженні CURE (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), у якому прийняло участь 12562 хворих на ГКС без елевації сегмента ST, у тому числі 2840 хворих на ЦД 2 типу. Впродовж 12 місяців спостереження частота виникнення первинної кінцевої точки (ІМ, інсульту та серцево-судинної смертності) у хворих, які приймали клопідогрель та АСК, була меншою, ніж у хворих, які приймали АСК та плацебо (9,3 % проти 11,4 %, відповідно, ВР 0,80; 95 % ДІ [0,72-0,90]; р < 0,001). При субаналізі даних групи хворих з ЦД 2 типу встановлено, що прийом ПАТТ (клопідогрель + АСК) знижував ризик виникнення серцево_судинної смертності, ІМ, інсульту незначуще у цієї групи хворих, порівняно з монотерапією АСК (14,2 % проти 16,7 %, відповідно, р > 0,05). У хворих з ЦД 2 типу частота виникнення первинної кінцевої точки була майже у 2 рази більшою, ніж у хворих без ЦД (14,2 % проти 7,9 %, відповідно, р < 0,001) [139]. У дослідженні CREDO (The Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) прийом клопідогрелю у комбінації з АСК у хворих після ЧКВ (n = 2116) впродовж 12 місяців асоціювався із зниженням відносного ризику смертності, ІМ або інсульту на 26,9 % (р=0,02). У групі хворих на ЦД 2 типу (n = 560) ризик виникнення повторних серцево_судинних подій при прийомі ПАТТ знизився тільки на 11,2 % (р>0,05) [140].

Основні аргументи на користь прасугрелю у лікуванні хворих на ГКС з'явилися у результаті дослідження TRITON-TIMI 38 (The Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel). У ньому порівнювалися ефекти клопідогрелю і прасугрелю у 13608 пацієнтів з ГКС після ЧКВ, з них 3146 хворих мали ЦД [141]. Впродовж 15 місяців спостереження частота виникнення первинної кінцевої точки (серцево_судинна смерть, ІМ, інсульт) була достовірно нижчою при прийомі прасугрелю порівняно з клопідогрелем, як у хворих з ЦД (12,2 % проти 17 %, p < 0,001), так і у хворих без ЦД (9,9 % проти 12,1 %, p < 0,001). Проте, незважаючи на прийом ПАТТ, у пацієнтів з ЦД смертність, частота розвитку нового ІМ, тромбозу стента залишались значно вищими, ніж у хворих без ЦД (13 % проти 6,9 %; 10,7 % проти 7,5 %; 2,8 % проти 1,4 %, відповідно) [142]. У дослідженні TRILOGY ACS (The Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes trial), у якому прийняло участь 9326 хворих на ГКС без елевації ST, з них 3539 хворих з ЦД, впродовж 30 місяців спостереження не було виявлено переваг прасугрелю над клопідогрелем у частоті розвитку первинної кінцевої точки, як у групі хворих з ЦД, які не отримували інсулін, так і у групі хворих молодших за 75 років без ЦД (13,9 % проти 16,0 %, р=0,21). За даними субаналізу було встановлено, що у пацієнтів з ЦД частота виникнення первинної кінцевої точки була значно вищою, ніж у хворих без ЦД (24,8 % проти 16,3 %, р<0,001) [2, 4].

Використання тікагрелору замість клопідогрелю у складі ПАТТ у хворих з ГКС (n = 18624) у дослідженні PLATO (The Platelet Inhibition and Patient Outcomes trial) продемонструвало зниження виникнення первинної комбінованої точки на 16 % (відносний ризик 0,85; 95 % ДІ [0,78-0,92], p=0,0002) у пацієнтів без ЦД. У підгрупі пацієнтів з ЦД (n=4662) цей ефект не досягав номінальної статистичної значущості (ВР 0,89; 95% ДІ [0,77-1,02], p=0,10) [5].

Таким чином, у хворих на ГКС з ЦД 2 типу, що незважаючи на прийом ПАТТ та застосування нових більш потужних антитромбоцитарних препаратів, таких як прасугрель і тікагрелор, які довели свою перевагу над клопідогрелем у хворих з ГКС без ЦД, ризик виникнення повторних серцево_судинних подій та смертності продовжує залишатися вищим, ніж у хворих без ЦД.

У якості йомовірних причин недостатньої клінічної ефективності антиагрегантів розглядається багато факторів, які призводять до гіперактивації тромбоцитів у хворих на ЦД 2 типу, серед яких у першу чергу є гіперглікемія, інсулінорезистентність, оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція, запалення, ожиріння, дисліпідемія та безпосередньо клітинні порушення тромбоцитів [41, 42]. Проте, результати клінічних досліджень, щодо ролі кожного з цих чинників у активації тромбоцитів у хворих на ЦД 2 типу після ГКС, суперечливі і потребують подальшого уточнення [43, 44]. З іншого боку, ці ж чинники розглядаються як безпосередні причини недостатньої антиагрегаційної дії АСК та інгібіторів P2Y12_рецепторів (у першу чергу клопідогрелю) [1, 42, 45].

На думку експертів, антиагрегаційну ефективність антитромбоцитарних препаратів рекомендується оцінювати за залишковою реактивністю тромбоцитів (ЗРТ) з використанням тестів агрегатометрії [12, 13]. Встановлення порогової величини ЗРТ за допомогою проведення ROC (Receiver operating characteristic curve) - аналізу взаємозв'язків серцево_судинних подій, які виникли у хворих при прийомі антиагрегантів, та показниками ЗРТ дозволяє оцінити ризик виникнення тромботичних ускладнень. Наявність високої ЗРТ у відповідь на прийом антиагрегантів може підвищити прогнозування серцево-судинного ризику та полегшити персоналізацію антитромбоцитарної терапії [13, 147].

Висока ЗРТ у відповідь на прийом антитромбоцитарних препаратів вказує або на низьку чутливість до антиагрегантів, або на високу вихідну реактивність тромбоцитів [140, 141]. Проте, «чутливість» оцінюється за результатами функціональної активності тромбоцитів хворих до та після прийому антитромбоцитарних препаратів, що нездійсненно та недоцільно при ГКС, так само, як і вимір базової реактивності тромбоцитів [140].

У ряді досліджень було показано, що у пацієнтів з ІХС та ЦД 2 типу при прийомі АСК спостерігаються більш високі показники ЗРТ-АК і рівні 11_дТхВ2 у сечі у порівнянні з пацієнтами без ЦД, а також виявлено взаємозв'язок даних порушень з клінічною ефективністю АСК [148-150]. Але це уявлення базується на дослідженнях, проведених серед хворих на стабільну ІХС, при чому чутливість до АСК у цих дослідженнях оцінювалась при застосуванні монотерапії АСК, а не ПАТТ.

У пацієнтів з ГКС, порівняно з пацієнтами на стабільну ІХС, при прийомі ПАТТ відзначається більша ЗРТ-АК та ЗРТ-АДФ та більші рівні 11_дТхВ2 у сечі. [93, 151]. Проте, дані щодо ролі ЦД 2 типу у підвищенні ЗРТ при ГКС неоднозначні. Так, у дослідженні OPTIMUS (Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus study) дві третини хворих на ЦД 2 типу після ЧКВ, які знаходилися на ПАТТ (АСК 75-100 мг на добу і клопідогрель 75 мг на добу), мали ЗРТ-АДФ > 50 % [152]. Але, є поодинокі дослідження, що вказують на відсутність впливу ЦД 2 типу на ЗРТ у відповідь на прийом АСК та клопідогрелю при ГКС [153]. У роботі Samoљ M. та співавт. не було виявлено достовірної різниці у показниках АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів та поширеності високої ЗРТ_АДФ при прийомі ПАТТ між групами хворих на гострий ІМ з елевацією сегмента ST у залежності від наявності ЦД 2 типу [16].

Поширеність високої ЗРТ на прийом АСК за різними даними становить від 5,5 % до 60 % [154], а на клопідогрель - від 5,0 % до 40 % [155, 156].

У хворих з ЦД 2 типу висока ЗРТ при прийомі АСК та, особливо, клопідогрелю зустрічається значно частіше, ніж серед хворих без ЦД, і є важливим чинником резидуального ризику повторних ішемічних подій на фоні прийому ПАТТ [10, 11]. Вважається, що у хворих з ЦД 2 типу при прийомі клопідогрелю рівень активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові значно нижчий, ніж у пацієнтів без ЦД [157]. Деякі дослідження демонструють, що у перші 24 години ГКС 38-44 % хворих з ЦД 2 типу, у залежності від методу оцінки, мали високу ЗРТ-К, у порівнянні з 8-17 % пацієнтів без ЦД. Через 7 днів після ГКС і прийому ПАТТ поширеність високої ЗРТ-К складала 24-53 %, а рівні циркулюючого активного метаболіту клопідогрелю у хворих з ЦД 2 типу були нижчими, ніж у хворих без ЦД [158]. З іншого боку, пілотне дослідження in vitro засвідчило, що тромбоцити хворих з ЦД 2 типу характеризуються підвищеною регуляцією сигнальних шляхів P2Y12_рецепторів, що в свою чергу, може знижувати антитромбоцитарні ефекти клопідогрелю [159].

У дослідженні ADRIE (The Antiplatelet Drug Resistances and Ischemic Events), у якому прийняло участь 437 хворих після ГКС та ЧКВ, які знаходилися на ПАТТ (АСК та клопідогрель), вперше була проведена оцінка функції тромбоцитів у хворих не тільки при монотерапії АСК, а і при ПАТТ. Реактивність тромбоцитів у відповідь на прийом АСК оцінювали за допомогою вимірювання ТхВ2 у сироватці крові, а на прийом клопідогрелю _ шляхом розрахунку індексу реактивності тромбоцитів шляхом проточної цитометрії (VASP). У 67 хворих (15,33 %) була встановлена висока ЗРТ на прийом як АСК, так і клопідогрлю, з них 22 пацієнта (34,3 %) були з ЦД 2 типу, у 203 хворих (46,45 %) - висока ЗРТ на один з антитромбоцитарних препаратів, з них 42 пацієнта (20,7 %) мали ЦД 2 типу в анамнезі. Було встановлено, що ЦД 2 типу був пов'язаний з високою ЗРТ у відповідь на прийом ПАТТ та підвищенням рівню TxB2 [160]. Angiolillo D. та співавт. встановлено, що у групі пацієнтів з ЦД 2 типу, які знаходилися на ПАТТ (АСК та клопідогрель) з приводу проведеного планового ЧКВ, частота хворих з високою ЗРТ у відповідь на прийом клопідогрелю була вищою, ніж в групі хворих без ЦД (38 % проти 8 %, відповідно) [134]. За даними De Servi S. з співавт. відсоток хворих з високою ЗРТ у відповідь на прийом клопідогрелю серед хворих на ЦД 2 типу із ГКС без елевації сегмента ST через 1 місяць після ЧКВ досягав 50 %, що було значуще більше, ніж серед хворих без діабету [17].

За результатами дослідження GRAVITAS (Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay-Impact on Thrombosis And Safety), висока ЗРТ-АК була незалежним предиктором тромботичних ускладнень у хворих після ЧКВ [133]. Дані регістру ISAR-ASPI (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen_ASpirin and Platelet Inhibition), до якого увійшло 7090 хворих на стабільну стенокардію, нестабільну стенокардію, ІМ з елевацією сегменту ST та без елевації сегменту ST, яким було виконано ЧКВ і знаходилися на ПАТТ (АСК та клопідогрель), продемонстрували: по-перше, що у хворих з високою ЗРТ-АК ризик смерті та тромбозу стента протягом 1 року після ЧКВ був значно вищим, ніж у пацієнтів без високої ЗРТ-АК; по-друге, що висока ЗРТ_АК є незалежним предиктором виникнення серцево-судинних подій у цієї групи хворих; і по-третє, що у пацієнтів після проведення ЧКВ визначення ЗРТ-АК може бути використано для подальшої стратифікації ризику виникнення смерті або тромбозу стента [134].

Що стосується високої ЗРТ-АДФ, то результати дослідження ADAPT_DES (Assessment of Dual AntiPlatelet Therapy With Drug Eluting Stents), де було досліджено 8665 хворих після ЧКВ, показали, що висока ЗРТ_АДФ була пов'язана з ризиком виникнення тромбозу стента (ВР 2,49; 95 % ДІ [1,43-4,31], p=0,001), ІМ (ВР 1,42; 95 % ДІ [1,09-1,86], p=0,01), однак зв'язків високої ЗРТ-АДФ та смертністю не встановлено (ВР 1,20; 95 % ДІ [0,85-1,70], p=0,30). З іншого боку, висока ЗРТ-АК не асоціювалась з ризиком розвитку кардіоваскулярних подій (p>0,05), але був встановлений зворотний зв'язок високої ЗРТ-АК з ризиком виникнення кровотеч (ВР 0,65; 95 % ДІ [0,43-0,99], p=0,04) [161]. Згідно з даними найбільш великого метааналізу, який об'єднав результати спостереження за майже 15000 хворими після ЧКВ, висока ЗРТ_АДФ при прийомі клопідогрелю асоціювалась з підвищенням ризику виникнення тромбозу стента у 3,27 раз [135]. Також, за даними регістру RECLOSE 2_ACS (REsponsiveness to CLOpidogrel and StEnt Thrombosis), у хворих на ГКС та високою ЗРТ-АДФ при прийомі ПАТТ впродовж 2 років спостереження ризик виникнення первинної кінцевої точки (серцево_судинної смерті, ІМ, невідкладної реваскуляризації міокарду, інсульту) був вищий на 5,9 % (95 % ДІ [1,6 -11,1], p=0,003), ніж у пацієнтів з нормальною реактивністю тромбоцитів. Висока ЗРТ-АДФ асоціювалась з більше старшим віком, ІМ в анамнезі, ЦД 2 типу, гіперхолестеринемією і низькою фракцією викиду (ФВ), а також застійною серцевою недостатністю (СН) [136].

Серед можливих факторів підвищення ЗРТ при прийомі АСК та клопідогрелю є наступні 21, 162-166]:

· клінічні стани та захворювання (захворювання, при яких порушується всмоктування препарату в шлунку та метаболізм в печінці, ожиріння, ЦД, порушення функції нирок, похилий вік, зниження систолічної функції лівого шлуночка, запалення, ГКС);

· генетичні фактори (для АСК: поліморфізм та/або мутація гена ЦОГ_1; поліморфізм гену IIb / IIIа рецепторів тромбоцитів, PlA1/A2, підвищена експресія ЦОГ-2. Для клопідогрелю: поліморфізм гену рецептора P2Y12, поліморфізм гену CYP2C19*2, підвищене вивільнення АДФ);

· наявність альтернативних ЦОГ-1 шляхів;

· недостатня прихильність пацієнтів режиму дозування та прийому препарату;

· взаємодія з іншими ліками.

Виходячи з вищезгаданих причин високої ЗРТ-АСК та ЗРТ-К, теоретично, можна виділити декілька способів підвищення інгібування тромбоцитів у пацієнтів з високою ЗРТ при прийомі АСК та клопідогрелю: збільшення дози АСК або клопідогрелю, заміна клопідогреля на інгібітор P2Y12-рецепторів нового покоління або додавання до ПАТТ третього антиагреганту.

Однією із спроб подалання високої ЗРТ-АСК у хворих з ЦД 2 типу було збільшення дози АСК у дослідженні ASPECT (Тhe Aspirin-Induced Platelet Effect study), де було порівняно фармакодинаміку ефектів різних доз АСК у пацієнтів з наявністю та відсутністю ЦД 2 типу. Результати дослідження свідчать, що частка хворих з високою ЗРТ-АСК була вищою у підгрупі хворих з ЦД 2 типу при прийомі малих доз АСК (81 мг / добу). Цікаво, що підвищення дози АСК (162 і 325 мг / добу) знижувало реактивність тромбоцитів у пацієнтів з ЦД 2 типу, однак достовірної різниці ЗРТ-АСК між групами, в залежності від підвищеної дози, не встановлено [167]. Аналогічні результати були отримані і у хворих на ГКС. Так, у дослідженні CURRENT-OASIS 7 (The Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events?Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes), у якому прийняло участь 25086 хворих з ЧКВ після ГКС, порівнювалась ефективність високих доз (300-325 мг) з низькими дозами (75_100 мг) АСК при прийомі ПАТТ. Отримані дані свідчать, що у хворих з ГКС призначення високих доз АСК не виявило значимої різниці в зниженні ризику виникнення серцево-судинної смерті, ІМ або інсульту впродовж 30 днів, як у групі пацієнтів після ЧКВ (ВР 0,98; 95 % ДІ [0,84_1,13], p=0,76), так і у групі без ЧКВ (ВР 0,96; 95 % ДІ [0,85_1,08], p=0,47). Проте, ризик виникнення кровотеч при прийомі високих доз АСК був дещо вищим (0,38 % проти 0,24 %, p=0,051) [168].

З іншого боку, у ряді досліджень було показано, що для подолання високої ЗРТ-АСК у хворих з ЦД 2 типу на монотерапії АСК може бути використаний двократний прийом низьких доз АСК (від 75 до 160 мг на добу), що підвищує тривалість інгібування ЦОГ-1-залежної функції тромбоцитів і тим самим долає наслідки прискореного обороту тромбоцитів та знижує реактивність тромбоцитів [169-171], однак подібних досліджень серед пацієнтів з ГКС при прийомі ПАТТ не проводилось.

Для подолання високої ЗРТ-К у дослідженнях GRAVITAS [172, 173], ARCTIC [174] та RECLOSE 2-ACS [175] було використано підвищення дози клопідогрелю до 150 мг на добу. Однак, у жодному з них підвищення дози клопідогрелю не призвело до зменшення частоти розвитку ішемічних подій - серцево-судинної смерті, ІМ, тромбозу стента і потребі в екстреній реваскулярізації у хворих після ЧКВ. Також, за даними дослідження CURRENT_OASIS 7, у хворих на ГКС, які були спрямовані на ранню інвазивну стратегію, не встановлено ніяких істотних відмінностей між 7_денним режимом прийому подвійної дози клопідогреля і стандартної дози клопідогреля по відношенню до первинної кінцевої точки. Проте, при аналізі підгрупи хворих з ЦД 2 типу, було встановлено незначну перевагу більш високої дози клопідогреля над стандартною терапією в зниженні ризику розвитку первинної кінцевої точки (ВР 0,85; 95 % ДІ [0,69-1,05], р=0,13) [168]. Таким чином, подвоєння дози клопідогрелю у хворих з ГКС при прийомі ПАТТ недостатньо для подолання високої ЗРТ, тому що лабораторна відповідь на клопідогрель залежить від безлічі факторів, у т. ч. і від фармакогенетики препарату. Так, наприклад, ретроспективне визначення фармакогенетики клопідогреля у дослідженні GRAVITAS продемонструвало, що носійство алелей CYP2C19*2 було напряму пов'язано з високою ЗРТ. Вплив подвійної дози клопідогреля на високу ЗРТ був істотно менший при гетерозиготному генотипі і практично повністю був відсутній при гомозиготному генотипі [176]. Результати дослідження PREDICT_GENE показали, що у хворих після ЧКВ висока ЗРТ у відповідь на прийом клопідогрелю асоціювалась з наявністю у генотипі алелей CYP2C19 * 2 (ВР 4,6; 95 % ДІ [2,5_8,7], р<0,0001), ГКС, ЦД, ФВ ЛШ < 45%, вік > 65 років та нирковою недостатністю. Всі інші поліморфізми генів не мали впливу на ЗРТ-К [177]. Однак, дослідження останніх років свідчать, що серед пацієнтів з ГКС поліморфізм генів CYP2C19 не впливал на ризик розвитку повторних серцево-судинних подій та кровотеч, а також на підвищення ЗРТ у відповідь на прийом клопідогрелю [178-180]. У дослідженні ARCTIC-GENE було показано, що у хворих, яким було виконано ЧКВ, ризик розвитку смерті, ІМ, тромбозу стента, інсульту або екстренної реваскулярізації впродовж 1 року після імплантації стенту не залежав від наявності у генотипі алелей CYP2C19 * 2 (ВР 0,988; 95 % ДІ [0,812-1,202], р=0,90) [181]. На теперішній час, на думку експертів Европейського товариства кардіологів, рутинне визначення генетотипу CYP2C19 у хворих на ГКС при прийомі клопідогрелю не рекомендується [137, 138, 182].

Іншою важливою причиною поганої відповіді на прийом клопідогрелю є його взаємодія з препаратами, які метаболізуються через систему цитохрому Р450. Клопідогрель є проліками і потребує перетворення у печінці, щоб стати активним метаболітом [183]. 85 %-90 % клопідогреля гідролізується до неактивного метаболіту, SR26334, а інші 10 %-15 % швидко метаболізуються у печінці під впливом ізоферменту P450 системи цитохрому CYP у два етапи (рис.1.2.1).

На першому етапі тіофенове кільце клопідогрелю окислюється до 2_оксо_клопідогрелю, який потім гідролізуюється до вельми лабільного активного метаболіту R-130964 [157-159]. Проведені дослідження встановили, що CYP2C19, CYP1A2, і CYP2B6 беруть участь в першому етапі метаболізму клопідогреля, у той час як CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6 і CYP3A4 несуть відповідальність за другий етап [184-186]. Ензими цієї системи можуть призводити до уповільнення синтезу активного метаболіту клопідогрелю і бути одним із можливих чинників, які ведуть до високої ЗРТ [15, 22].

Рис. 1.2.1 Метаболізм клопідогреля: ферменти системи цитохрома Р450 у біотрансформації клопідогреля в активні метаболіти

Серед препаратів, взаємодію яких слід враховувати при прийомі клопідогрелю, є інгібітори гідроксиметилгутарил коензим-А редуктази. Хворим на ГКС разом з антитромбоцитарними препаратами призначають статини, такі, як аторвастатин або розувастатин. Початкові дослідження демонстрували, що прийом аторвастатину, який метаболізується CYP3A4, може зменшувати антиагрегаційну дію клопідогрелю і підвищувати ризик розвитку повторних серцево-судинних подій [187, 188]. А гідрофільні статини, що метаболізуються CYP2C9 та CYP2C19, не чинили негативного впливу на ефективність клопідогрелю [23, 24]. Так, результати дослідження PORTO продемострували, що у пацієнтів після ЧКВ і з високою ЗРТ або пограничними її значеннями у відповідь на ПАТТ прийом пітавастатину, який метаболізується CYP2С9, протягом 30 днів не чинив негативного впливу на реактивність тромбоцитів, а аторвастатин, який метаболізується CYP3A4, призводив до її підвищення [24].

В подальшому, у дослідженні INTERACTION (The Interaction of Atorvastatin and Clopidogrel Study) було показано, що у хворих, які приймали клопідогрель з приводу ЧКВ, через 4 та 24 години після прийому нагрузочної дози клопідогрелю достовірних відмінностей ЗРТ, у залежності від статину, який призначався хворим (аторвастатин або інший), не було [189]. У дослідженні EFA, де порівнювався вплив статинів, які метаболізуються CYP2C9 (флувастатину) і CYP3A4 (аторвастатину), на агрегацію тромбоцитів у хворих після імплантації коронарних стентів з лікарським покриттям через 30 днів прийому ПАТТ, не встановлено різниці в агрегаційної активності тромбоцитів у залежності від використовуваного статину [28]. Аналогічні дані були отримані і у дослідженні PEARL, де у пацієнтів при прийомі ПАТТ і початково нормальною реактивністю тромбоцитів, достовірних відмінностей у динаміці ЗРТ при прийомі аторвастатину і розувастатину протягом 30 днів не було [29].

Пізніше, з'явились відомості про те, що і гідрофільні статини у хворих після ГКС та ЧКВ можуть впливати на метаболізм клопідогрелю та призводити до високої ЗРТ-К. Розувастатин, на відміну від інших водорозчинних статинів, метаболізується не тільки за допомогою CYP2С9, але і CYP2С19, який так само, як і CYP3A4, має вагомий вплив на метаболізм клопідогрелю [22, 27] (див.рис.1.2.1). Так, результати роботи Verdoia і співавт., а також дослідження CILON-T (Influence of CILostazol-based triple antiplatelet therapy ON ischemic complication after drug_eluting stent implantation), продемонстрували, що при прийомі розувастатину та ПАТТ у групі хворих після ГКС і ЧКВ спостерігалася більша кількість пацієнтів з високою ЗРТ, у порівнянні з групою хворих, які приймали аторвастатин [25, 26].

Питання про взаємодію клопідогрелю та статинів детально вивчалося і у дослідженні Accel-STATIN, в якому використовувалась заміна одного типу статину на інший. Згідно з результатами Accel-STATIN у пацієнтів після ЧКВ, які отримували аторвастатин і ПАТТ і мали високу ЗРТ у відповідь на прийом клопідогреля, заміна аторвастатину на статини, що не метаболізуються CYP3A4 (розувастатин або правастатин), сприяли зниженню високої ЗРТ [23].

Статини, завдяки своїм неліпідопосередкованим плейотропним ефектам, можуть впливати і на антиагрегаційну ефективність АСК. У дослідженні AVOCADO (Aspirin Vs/Or Clopidogrel in Aspirin-resistant Diabetics inflammation Outcomes Study) було продемонстровано позитивний вплив статинів на ЗРТ при прийомі АСК у хворих на ІХС з ЦД 2 типу [190]. Згідно з даними Tirnaksiz E. та співавт. [191], високі дози аторвастатину у 13 з 20 пацієнтів зі стабільною ІХС призводили до покращення чутливості до АСК. Santos M. та співавт. у своїй роботі довели, що комбінація аторвастатину та АСК у хворих на ІМ знижувала синтез тромбоксану А2 та агрегацію тромбоцитів, порівняно з хворими, які отримували лише АСК [192].

Враховуючи те, що хворі з ЦД 2 типу вже початково мають значно нижчий рівень активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові, ніж пацієнти без ЦД [157], а прийом високих доз статинів при ГКС може сприяти ще більшому його зниженню, завдяки їх конкурентній взаємодії, а також існуючі дані про позитивний вплив статинів на ефективність АСК, подальші дослідження, які були би направлені на вивчення взаємодії різних типів статинів з АСК та клопідогрелем у хворих з ЦД 2 типу після ГКС та запобігали підвищенню ЗРТ-К та ЗРТ-АСК і тим самим покращили ефективність ПАТТ та знизили ризик розвитку повторних кардіоваскулярних подій у цієї групи пацієнтів, є вкрай необхідними.

Ще однією з важливих причин високої ЗРТ при прийомі ПАТТ може бути порушення функції нирок. Хронічна хвороба нирок (ХХН) є загальною супутньою патологією пацієнтів з ССЗ, особливо у поєднанні з ЦД 2 типу. Ознакою ХХН є зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл / хв. / 1,73 м² [193, 194], яке асоціюється з підвищеним ризиком виникнення повторних серцево-судинних подій та кровотеч у пацієнтів з ЦД 2 типу та ЧКВ [193-195, 33]. Baber U. та співавт., на підставі субаналізу даних регістру ADAPT-DES, встановили, що зниження ШКФ у хворих після ЧКВ є лише одним із факторів ризику розвитку високої ЗРТ на прийом клопідогрелю. Висока ЗРТ може призвести до збільшення ризику ішемічних та геморагічних подій незалежно від ступеню ХНН [196]. Проте, Mangiacapra F. та співавт. і Mavrakanas T. та співавт. у своїх роботах не виявили взаємозв'язків між ШКФ та ЗРТ при прийомі клопідогрелю у хворих після ЧКВ, наявність ХХН не впливала на прогноз хворих [197, 198]. Метааналіз даних 9 досліджень, який включав 9969 хворих на ГКС та ЧКВ, та 31 дослідження, за участю 11701 хворих на стабільну ІХС та осіб без серцево-судинних захворювань, також не показали чіткого взаємозв'язку між ШКФ та ефективністю антитромбоцитарної терапії, ризиком розвитку повторних кардіоваскулярних подій, однак ризик виникнення кровотеч у хворих з ХХН був дещо вищий [31]. Отже, дані стосовно предиктивних властивостей ШКФ та її впливу на ЗРТ при прийомі ПАТТ суперечливі і потребують подальших підтверджень.

Одним із маркерів ранньої дисфункції нирок є цистатин С [199, 200]. Цистатин С - неглікозильований білок, що складається з 122 амінокислот, з молекулярною масою 13,3 кДа і відноситься до сімейства інгібіторів цистеїнових протеїназ, біологічна роль якого є інгібування катепсинів [201]. Цистатин С синтезується усіма ядерними клітинами з постійною швидкістю, вільно екскретується шляхом клубочкової фільтрації через гломерулярну мембрану, а потім піддається повній канальцевій абсорбції через проксимальні тубулярні клітини та катаболізації. На відміну від креатиніну, цистатин С не секретується нирками, його рівень у сироватці крові не залежить від віку, статі та маси тіла. Ці характеристики разом із постійною його концентрацією у плазмі роблять цистатин C ідеальним ендогенним маркером ШКФ [33]. За результатами багатьох досліджень було встановлено, що у хворих з ЦД 2 типу рівень цистатину С у сироватці крові є більш чутливим маркером ранньої дисфункції нирок, коли значення ШКФ ще нормальні або підвищені, ніж креатинін [202-205]. Окрім цього, цистатин С є незалежним предиктором виникнення атеротромботичних подій у пацієнтів, які перенесли ГКС та ЧКВ, навіть при збереженій функції нирок [32]. У дослідженні De Servi S. було встановлено, що на відміну від тропоніну Т, високочутливого C-реактивного білка, інтерлейкіну-6 і N_термінального фрагменту мозкового натрійуретичного пептиду, рівень цистатину С у пацієнтів з ГКС був підвищений не тільки в гострій фазі, але залишався високим ще протягом 6 тижнів після перенесеного ГКС [30]. Доведено, що цистатин С асоціюється з ризиком розвитку кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу без ССЗ [33-35]. Проте, аналіз предикторних властивостей цистатину С стосовно перебігу ГКС у хворих на ЦД 2 типу дослідниками продовжує вивчатися.

Таким чином, серед хворих на ЦД 2 типу при ГКС при прийомі ПАТТ велика частка пацієнтів мають високу ЗРТ у відповідь на прийом як АСК, клопідогрелю, так і на обидва препарата одночасно, що може обумовлювати високий ризик виникнення серцево-судинних подій. Проте, механізми розвитку та чинники, що обумовлюють високу ЗРТ при прийомі ПАТТ і знижують ефективність антитромбоцитарних препаратів у цієї групи хворих вивчені недостатньо. Проведення досліджень в цій галузі у подальшому допоможе оптимізувати підходи до призначення антитромбоцитаної терапії, які нададуть змогу знизити ризик виникнення кардіоваскулярних подій у цієї групи хворих.