Прогностичне значення реактивності тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу в динаміці лікування

5. Ovrakh T. Impact of statin switching on residual on-clopidogrel treatment platelet reactivity in patients with type 2 diabetes mellitus after acute coronary syndrome. / T. Ovrakh, S. Serik // European Lipoprotein Club, 40^th annual Scientific Metting (4-7 September 2017). - Germany, Tutzing, 2017. - Р. 89. (Здобувач здійснила набір хворих та спостереження за ними, узагальнення отриманих матеріалів, підготувала матеріали до друку).

РОЗДІЛ 7. ВИЗНАЧЕННЯ ПРОГНОСТИЧНИХ КРИТЕРІЇВ НЕСПРИЯТЛИВОГО ПЕРЕБІГУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ У ХВОРИХ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ ПІСЛЯ ПЕРЕНЕСЕННОГО ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ

Для оцінки перебігу ІХС впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС за включеними у дослідження хворими проводилось спостереження з метою встановлення розвитку несприятливих серцево-судинних подій на тлі ПАТТ. У комбіновану кінцеву точку дослідження включали такі несприятливі кардіоваскулярні події: серцево-судинну смерть, ІМ з елевацією чи без елевації сегмента ST, нестабільну стенокардію, реваскуляризацію міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу (ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака).

За період спостереження частота виникнення повторних серцево_судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу була достовірно вищою, ніж у хворих без ЦД 2 типу (40,68 % (n=24) та 10,34 % (n=3), відповідно, р<0,05) (рис. 7.1).

Криві виживання Каплана-Мейера у хворих з ЦД 2 типу після ГКС достовірно відрізнялись від хворих без ЦД (р=0,013), настання комбінованої кінцевої точки було меншим серед пацієнтів без ЦД 2 типу (рис. 7.2).

Для встановлення факторів, здатних впливати на перебіг ІХС, було проведено порівняльний аналіз клініко-анамнестичних та лабораторних показників хворих з ЦД 2 типу після ГКС у залежності від розвитку повторних серцево-судинних подій. Визначено, що суттєвої різниці між групами за жодним клініко-анамнестичним показником не було (p>0,05) (таблиця 7.1).

Рис.7.1 Розподіл несприятливих серцево-судинних подій серед обстежених хворих після ГКС з ЦД 2 типу та без ЦД впродовж 12 місяців спостереження

F-критерій Кокса: T1=18,41, T2=10,59, F (8,48)=3,45, p=0,003

Лог-ранковий критерій: WW=5,95, Sum=25,88, Var=5,71

Test statistic=2,49, p=0,013

Рис. 7.2 Криві виживання Каплана-Мейера у хворих на ІХС після перенесеного ГКС у залежності від наявності ЦД 2 типу

Таблиця 7.1

Клініко-анамнестична характеристика хворих після ГКС з ЦД 2 типу в залежності від наявності повторних серцево-судинних подій

Порівняльний аналіз метаболічних показників у хворих з ЦД 2 типу після ГКС в залежності від наявності повторних серцево_судинних подій встановив, що достовірної різниці за показниками вуглеводного та ліпідного обмінів не виявлено (р>0,05) (таблиця 7.2).

Таблиця 7.2

Порівняльна характеристика показників вуглеводного та ліпідного обмінів у хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС на ПАТТ в залежності від виникнення повторних серцево-судинних подій (M±m)

При аналізі показників тромбоцитограми у групі хворих після ГКС з ЦД 2 типу встановлено, що кількість тромбоцитів та СОТ, були достовірно вищими у хворих з повторними серцево-судинними подіями, ніж у хворих без подій (р<0,01), а достовірних відмінностей за ВШРТО між цими групами не було (р>0,05). При порівнянні вихідної агрегаційної активності тромбоцитів хворих з ЦД 2 типу в залежності від наявності повторних серцево-судинних подій, було встановлено, що СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, та рівень 11-дТхВ2 у сечі у хворих з подіями був достовірно вищим, ніж у хворих без подій (р<0,0001, р<0,001, р<0,001, відповідно) (таблиця 7.3).

Враховуючи виявлені нами відмінності морфофункціональних показників у хворих з ЦД 2 типу після ГКС у залежності від наявності повторних серцево-судинних подій, нами був проведений ROC_аналіз з побудовою ROC_кривих з метою підтвердження виявлених взаємозв'язків та встановлення порогових значень негативного впливу визначених факторів у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС при прийомі АСК та клопідогрелю у складі ПАТТ.

Таблиця 7.3

Порівняльна характеристика морфофункціональних показників тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС на ПАТТ в залежності від виникнення повторних серцево-судинних подій (M±m)

Кількість тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу вища ніж 274,00Ч10⁹ /л асоціювалась з розвитком повторних кардіоваскулярних подій впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС. Чутливість методу склала 54,20 %, специфічність - 94,30 % (рис. 7.3).

СОТ виявив предикторні властивості щодо розвитку повторних серцево_судинних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС при його рівні ? 8,10 fL з чутливістю (87,50 %) і специфічністю (68,57 %) (рис. 7.4).

СІАТ-АДФ ? 60,71 % був предиктором розвитку повторних серцево_судинних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС. Чутливість методу склала 79,20 % , специфічність - 77,10 % (рис. 7.5).

СІАТ-АК асоціювався з розвитком повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС при його рівні ? 15,13 %, чутливість методу склала 78,90 %, специфічність - 92,50 % (рис. 7.6).

Характеристика ROC-кривої взаємозв'язку між кількістю тромбоцитів та ризиком виникнення серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Рис. 7.3 ROC-крива взаємозв'язку між кількістю тромбоцитів та розвитком серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Характеристика ROC-кривої взаємозв'язку між СОТ та ризиком виникнення серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Рис. 7.4 ROC-крива взаємозв'язку між СОТ та розвитком серцево_судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Характеристика ROC-кривої взаємозв'язку між СІАТ-АДФ та ризиком виникнення серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Рис. 7.5 ROC_крива взаємозв'язку між СІАТ-АДФ та розвитком серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Характеристика ROC-кривої взаємозв'язку між СІАТ-АК та ризиком виникнення серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Рис. 7.6 ROC_крива взаємозв'язку між СІАТ-АК та розвитком серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

ROC-аналіз продемонстрував, що рівень 11-дТхВ2 у сечі виявив предикторні властивості щодо розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС при його рівні ? 79,70 нг / ммоль креатиніну з урахуванням чутливості (75,00 %) і специфічності (86,67 %) (рис. 7.7).

Характеристика ROC-кривої взаємозв'язку між СІАТ-АК та ризиком виникнення серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Рис. 7.7 ROC_крива взаємозв'язку між рівнем 11-дТхВ2 у сечі та розвитком серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Криві виживання Каплана-Мейера, що відображають досягнення комбінованої точки в залежності від кількості тромбоцитів, СОТ, СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, 11_дТхВ2 демострують, що виживання пацієнтів з кількістю тромбоцитів ? 274,00Ч10⁹ / л, СОТ ? 8,10 fL, СІАТ-АДФ ? 60,71 %, СІАТ_АК ? 15,13 %, 11-дТхВ2 ? 79,7 нг/ммоль креатиніну було за логранговим критерієм достовірно нижчим, ніж у пацієнтів з кількістю тромбоцитів < 274,00Ч10⁹/л, СОТ < 8,10 fL, СІАТ_АДФ < 60,71 %, СІАТ_АК < 15,13 %, 11-дТхВ2 < 79,70 нг/ммоль креатиніну, відповідно (p<0,0001) (рис.7.8-7.12).

F-критерій Кокса: T1=18,86, T2 = 6,14, F (22,26)=3,63, p=0,00104

Лог-ранковий критерій: WW=-6,54, Sum=21,33, Var=4,60,

Test statistic= -3,05, p=0,0023

Рис. 7.8 Криві виживання Каплана-Мейера у хворих після перенесеного ГКС з ЦД 2 типу з кількістю тромбоцитів > 274,00Ч10⁹/л та кількістю тромбоцитів < 274,00Ч10⁹/л

F-критерій Кокса: T1=10,50, T2=14,50, F (2,46)=16,66, p<0,0001

Лог-ранковий критерій: WW=-8,58, Sum=21,33, Var=4,86,

Test statistic= -3,89, p=0,0001

Рис. 7.9 Криві виживання Каплана-Мейера у хворих після перенесеного ГКС з ЦД 2 типу з СОТ > 8,10 fL та СОТ < 8,10 fL

F-критерій Кокса: T1=15,38, T2=9,62, F(10,38)=6,08, p<0,0001

Лог-ранковий критерій: WW= -9,16, Sum=21,33, Var=5,38

Test statistic= -3,95, p<0,0001

Рис. 7.10 Криві виживання Каплана-Мейера у хворих після перенесеного ГКС з ЦД 2 типу у хворих з СІАТ-АДФ ? 60,71 % та СІАТ_АДФ < 60,71 %

F-критерій Кокса: T1=22,17, T2=2,83, F(26,22)=6,62, p<0,0001

Лог-ранковий критерій WW= -7,86, Sum=21,33, Var=3,52

Test statistic= -4,19, p<0,0001

Рис. 7.11 Криві виживання Каплана-Мейера у хворих після перенесеного ГКС з ЦД 2 типу у хворих з СІАТ-АК ? 15,13 % та СІАТ_АК < 15,13 %

F-критерій Кокса: T1=18,69, T2=6,31, F (18,30)=4,93, p<0,0001

Лог-ранковий критерій WW= -8,50, Sum=21,27, Var=4,89

Test statistic= -3,84, p=0,0001

Рис. 7.12 Криві виживання Каплана-Мейера у хворих ІХС після перенесеного ГКС з ЦД 2 типу у хворих з рівнем 11_дТхВ2 у сечі ? 79,70 нг/ммоль креатиніну та рівнем 11_дТхВ2 у сечі < 79,70 нг/ммоль креатині ну

Як вже зазначалось у розділі 5, антиагрегаційну ефективність антитромбоцитарних препаратів рекомендується оцінювати за ЗРТ з використанням різних тестів агрегатометрії [12, 13]. Порогові величини ЗРТ визначаються за допомогою проведення ROC-аналізу взаємозв'язків серцево_судинних подій, які виникли у хворих при прийомі антиагрегантів, та показниками ЗРТ. Висока ЗРТ у відповідь на прийом антитромбоцитарних препаратів вказує або на низьку чутливість до антиагрегантів, або на високу вихідну реактивність тромбоцитів [13, 14]. Наявність високої ЗРТ у відповідь на прийом антиагрегантів може підвищити прогнозування серцево-судинного ризику та полегшити персоналізацію антитромбоцитарної терапії [13, 147].

Порівняльний аналіз поширеності високої ЗРТ на прийом клопідогрелю (критерій високої ЗРТ за СІАТ-АДФ ? 60,71 %), ЗРТ на прийом АСК (критерій високої ЗРТ за СІАТ-АК ? 15,13 % та / або рівнем 11_дТхВ2 ? 79,70 нг/ммоль креатиніну) та подвійної високої ЗРТ на АСК і клопідогрель при прийомі ПАТТ у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС показав, що у групі хворих з ЦД 2 типу, у яких розвинулись серцево-судинні події, частка пацієнтів з високою ЗРТ на клопідогрель та ЗРТ на АСК була значно більшою, ніж серед хворих з ЦД 2 типу без подій, окремо за кожним критерієм (за СІАТ_АДФ, СІАТ-АК, рівнем 11-дТхВ2 у сечі) (р<0,0001). Та найбільш суттєві розбіжності між хворими з серцево-судинними подіями та без подій виявились при порівнянні зустрічаємості комбінованої високої ЗРТ на клопідогрель і АСК (р<0,0001). Серед хворих без кардіоваскулярних подій не відзначено жодного пацієнта з подвійною високою ЗРТ, тоді як у групі хворих з подіями частка хворих з подвійною високою ЗРТ за СІАТ-АДФ і СІАТ-АК та СІАТ_АДФ і 11-дТхВ2 у сечі склала 58,33 % та 45,83 %, відповідно (таблиця 7.4). Це свідчить про те, що подвійна висока ЗРТ на клопідогрель і АСК є найбільш специфічним маркером несприятливого перебігу у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС.

Таблиця 7.4

Висока ЗРТ-К, ЗРТ-АСК та подвійна висока ЗРТ на клопідогрель і АСК у хворих після ГКС з ЦД 2 типу при прийомі ПАТТ в залежності від виникнення повторних серцево-судинних подій

На теперішній час дані щодо прогностичної значущості високої ЗРТ на прийом антиагрегантів при ГКС неоднозначні, через застосування різних методів оцінки функції тромбоцитів у різні терміни після ГКС [180, 211, 109]. Результати проведеного нами дослідження свідчать, що висока ЗРТ на клопідогрель і ЗРТ на АСК, досліджувана за допомогою світлової трансмісійної агрегатометрії з використанням у якості індукторів АДФ та АК і за рівнем 11-дТхВ2 у сечі, відповідно, а також подвійна висока ЗРТ на клопідогрель і АСК через 4-6 тижнів після ГКС можуть бути предикторами, що визначають більшу частоту повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу на протязі 12 місяців. Висока ЗРТ із значенням ЗРТ_АДФ ? 60,71 %, ЗРТ-АК ? 15,13 %, 11_дТхВ2 ? 79,70 нг/ммоль креатиніну у хворих з ЦД 2 типу на 4-6 тижні після перенесеного ГКС асоціюється із зростанням ризику розвитку повторних серцево-судинних подій.

Вважається, що однією з важливих причин високої ЗРТ при прийомі ПАТТ може бути ХХН [193, 194]. ХХН є загальною супутньою патологією пацієнтів з ССЗ, особливо у поєднанні з ЦД 2 типу [193]. Ознакою ХХН є зниження ШКФ < 60 мл / хв. / 1,73 м², яке асоціюється з підвищеним ризиком виникнення повторних серцево-судинних подій та кровотеч у пацієнтів з ЦД 2 типу та ЧКВ [193-195, 33]. Baber U. та співав., на підставі субаналізу даних регістру ADAPT_DES, показали, що зниження ШКФ є лише одним із факторів ризику розвитку високої ЗРТ на прийом клопідогрелю, а висока ЗРТ може призвести до збільшення ризику ішемічних та геморагічних подій незалежно від ступеня хронічної ниркової недостатності [196]. Проте, є дані, що зниження ШКФ у хворих з ХХН після ЧКВ при прийомі клопідогрелю не впливала на ЗРТ та ефективність антитромбоцитарної терапії [31, 197, 198]. Отже, дані стосовно предикторних властивостей ШКФ та її впливу на ЗРТ при прийомі ПАТТ суперечливі.

Одним із маркерів ранньої дисфункції нирок є цистатин С [199, 200]. За результатами багатьох досліджень було встановлено, що у хворих з ЦД 2 типу рівень цистатину С у сироватці крові є більше чутливим маркером ранньої дисфункції нирок, коли значення ШКФ ще нормальні або підвищені, ніж креатинін [202-205]. Також існують дані, що цистатин С є незалежним предиктором виникнення атеротромботичних подій у пацієнтів, які перенесли ГКС та ЧКВ, навіть при збереженій функції нирок [32]. Доведено, що цистатин С асоціюється з ризиком розвитку кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу без ССЗ [33-35]. Тому, вивчення предикторних властивостей цистатину С стосовно перебігу ІХС у хворих на ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС становить безперечний інтерес.

У нашому дослідженні ми проаналізували перебіг ІХС у хворих на ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС у залежності від функціонального стану нирок і зв'язок морфофункціональних показників з ШКФ та цистатином С у хворих після ГКС при прийомі ПАТТ.

Рівень цистатину С у групі хворих після ГКС та ЦД 2 типу був значно вищим, у порівнянні з хворими без ЦД та особами групи контролю (р<0,001). У хворих після ГКС без ЦД рівень цистатину С, хоча і був дещо вищим, ніж у групі контролю, однак відмінності були недостовірні (р>0,05) (таблиця 7.5).

Таблиця 7.5

Порівняння показники функції нирок обстежених груп хворих (M±m)

Достовірних відмінностей у ШКФ між групами пацієнтів після ГКС в залежності від наявності ЦД 2 типу виявлено не було (р>0,05). У хворих після ГКС, як з ЦД 2 типу, так і без ЦД, ШКФ була значно нижчою, ніж у групі контролю (p<0,001 та p<0,05, відповідно) (див. табл. 7.5).

Мікроальбумінурія (МАУ) у хворих після ГКС з ЦД 2 типу значно перевищувала показники групи хворих без ЦД, та осіб групи контролю (p<0,001) (див. табл. 7.5).

При проведенні кореляційного аналізу взаємозв'язків показників функції нирок та тромбоцитарного гемостазу у пацієнтів після ГКС з ЦД 2 типу були виявлені позитивні кореляції рівню цистатину С з СОТ (r=0,38, р=0,004), СІАТ_АДФ (r=0,29, р=0,028), СІАТ-АК (r=0,27, р=0,046), рівнем 11-дТхВ2 у сечі (r=0,29, р=0,027). У хворих без ЦД таких зв'язків виявлено не було.

У хворих після ГКС без ЦД встановлено позитивний кореляційний взаємозв'язок між цистатином С та рівнем ХС ЛПНЩ (r=0,61, р=0,029).

Кореляцій ШКФ, креатиніну та МАУ з показниками тромбоцитарного гемостазу в обох групах пацієнтів після ГКС не встановлено.

Отримані нами результати частково узгоджуються з дослідженням De Servi S., де було показано, що рівень цистатину С у пацієнтів з ГКС був підвищений не тільки у гостру фазу, але залишався таким же ще протягом 6 тижнів після ГКС, на відміну від тропоніну Т, високочутливого С_реактивного білку, інтерлейкіну-6 та N-термінального фрагменту мозкового натрійуретичного пептиду [22]. Згідно з результатами нашого дослідження, рівень цистатину С через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС був достовірно вищий тільки у хворих з ЦД 2 типу. А у пацієнтів без ЦД рівень цистатину С хоча і був більший, ніж у групі контролю, однак відмінності між ними були недостовірні.

Патогенетичні основи підвищення рівня цистатину С у сироватці крові і його взаємозв'язок з показниками тромбоцитарного гемостазу до кінця не зрозумілі. Цистатин С синтезується у всіх нуклеофілізованих клітинах, регулює активність цистеїнових протеіназ і відіграє роль у динамічному балансі виробництва та деградації позаклітинного матріксу. Цистатин С та його фрагменти також можуть впливати на фагоцитарну та хемотаксичну здатність нейтрофілів, бере участь у запальному процесі та регулює запальні реакції. Запалення відіграє важливу роль у розвитку атеросклерозу. Крім того, деградація позаклітинного матріксу та позитивна реконструкція артерій тісно пов'язані з дестабілізацією бляшки, що дозволяє припустити, що цистатин С може сприяти вразливості атеросклеротичних бляшок при ГКС [212, 213, 32].

Для визначення впливу показників функції нирок на перебіг ІХС у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС ми провели порівняльний аналіз рівнів цистатину С, креатиніну, ШКФ, МАУ в залежності від виникнення повторних серцево_судинних подій впродовж 12 місяців спостереження.

Згідно з отриманими даними, рівень цистатину С у хворих після ГКС з ЦД 2 типу, у яких розвинулися повторні кардіоваскулярні події був достовірно вищим, ніж у хворих без подій (р<0,0001), тоді як значущих відмінностей за креатиніном, ШКФ та МАУ між цими групами не спостерігалось (р>0,05) (таблиця 7.6).

Таблиця 7.6

Показники функції нирок у хворих через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу при прийомі ПАТТ в залежності від виникнення повторних серцево_судинних подій (M±m)

Таким чином, у хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС високі рівні цистатину С були пов'язані з розвитком повторних серцево_судинних подій впродовж 12 місяців.

Для оцінки предикторних властивостей цистатину С ми провели ROC_аналіз, за допомогою якого було встановлено відрізне значення цистатину С у прогнозуванні ризику розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС. Рівні цистатину С за даними ROC_аналізу вищі за 1942,62 нг/мл асоціювалися з виникненням повторних кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після ГКС, чутливість методу склала 82,6 %, специфічність - 64,3 % (рис. 7.13).

Криві виживання Каплана-Майера, що відображають досягнення комбінованої точки в залежності від рівня цистатину С представлені на рис.7.14. Виживання пацієнтів із рівнем цистатину С > 1942,62 нг/мл було за логранговим критерієм достовірно нижче, ніж у пацієнтів з рівнем цистатину С < 1942,62 нг/мл (р<0,0001).

Отже, зростання рівня цистатину С більше ніж 1942,62 нг/мл у хворих на ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС асоціювалося з підвищенням ризику повторних серцево-судинних подій протягом 12 місяців.

Характеристика ROC-кривої взаємозв'язку між цистатином С та ризиком виникнення серцево-судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

Рис. 7.13 ROC-крива взаємозв'язку цистатину С та розвитком серцево_судинних подій у хворих після ГКС з ЦД 2 типу

F-критерій Кокса: T1 = 13,53, T2 = 11,47, F (2,46) = 27,12, p<0,0001

Лог-ранковий критерій: WW = -11,30, Sum = 21,27, Var = 5,31

Test statistic = -4,90, p<0,0001

Рис. 7.14 Криві виживання Каплана-Мейера у хворих після перенесеного ГКС з ЦД 2 типу з рівнем цистатину С ? 1942,62 нг/мл та рівнем цистатину С < 1942,62 нг/мл

Для оцінки сукупності впливу досліджувальних факторів (клініко_анамнестичні показники, глюкоза крові натще, HbA1c, HOMA-IR, ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ, ІМТ, кількість тромбоцитів, СОТ, ВШРТО, СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, 11-дТхВ2, цистатин С, ШКФ, креатинін, ФВ ЛШ, САТ, ДАТ) на розвиток серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС нами був проведений покроковий багатофакторний регресійний аналіз, результати якого наведені у таблиці 7.7.

Отримана модель характеризувалась високим ступенем достовірності (p<0,0001) і пояснювала більше 69 % розвитку серцево-судинних подій (коефіцієнт детермінації скорегований R2=0,697162). Найбільш значимими прогностичними факторами ризику розвитку повторних серцево_судинних подій виявились: визначення на 4-6 тижні після ГКС кількості тромбоцитів, СОТ, СІАТ_АДФ, СІАТ_АК, 11_дТхВ2, цистатину С (р<0,05). Вік та ІМТ, хоча і увійшли у модель, однак їх вплив на розвиток кардіоваскулярних подій був недостовірним (р>0,05) (див. табл. 7.7).

Таблиця 7.7

Залежності досліджувальних факторів від серцево-судинних подій за результатами багатофакторного регресійного аналізу у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС

Розрахувавши відношення шансів для факторів, які увійшли у регресійну модель, було встановлено, що кількість тромбоцитів у 7,09 раз (ВШ 7,09; 95 % ДІ [2,05; 24,54]), СОТ у 9,26 раз (ВШ 9,26; 95 % ДІ [1,34; 64,07]), СІАТ_АДФ у 3,10 раз (ВШ 3,10; 95 % ДІ [1,47; 6,05]), СІАТ_АК у 6,43 раз (ВШ 6,43; 95 % ДІ [3,25; 12,70]), 11-дТхВ2 у 3,44 раз (ВШ 3,44; 95 % ДІ [1,37; 8,64]), цистатин С у 3,78 раз (ВШ 3,78; 95 % ДІ [1,51; 7,41]) підвищували ризик розвитку повторних кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС.

Таким чином, результати нашого дослідження демонструють, що у хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС реактивність тромбоцитів та рівень цистатину С були значно вищими у групі пацієнтів з серцево-судинними подіями, ніж без подій. У хворих з ЦД 2 типу після ГКС встановлені прямі кореляційні взаємозв'язки рівня цистатину С з СОТ, СІАТ_АДФ, СІАТ-АК, рівнем 11-дТхВ2 у сечі. Кількість тромбоцитів, СОТ, СІАТ-АДФ, СІАТ-АК, 11_дТхВ2 у сечі та цистатин С є незалежними предикторами високого ризику розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих з ЦД 2 типу після ГКС, і зростання кількості тромбоцитів ? 274,00 Ч10 ⁹ / л, СОТ ? 8,10 fL, СІАТ-АДФ ? 60,71 %, СІАТ-АК ? 15,13 %, рівнів 11_дТхВ 2 у сечі ? 79,70 нг/ммоль креатиніну та цистатину С більше ніж 1942,62 нг/мл у хворих на ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після ГКС асоціювалися з підвищенням ризику повторних серцево-судинних подій протягом 12 місяців у 7,09 раз, 9,26 раз, 3,10 раз, 6,43 раз, 3,44 раз, 3,78 раз, відповідно.

Основний зміст цього розділу дисертаційної роботи відображено у наступних публікаціях здобувача:

1. Оврах Т. Г. Залишкова реактивність тромбоцитів та повторні серцево_судинні події у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу при подвійній антитромбоцитарній терапії після перенесеного гострого коронарного синдрому. / С. А. Серік, Т. Г.Оврах, Т. О. Ченчик // «East European Scientific Journal». - 2016. - Vol.13, № 9. - Р. 37_43. (Здобувачу належить клінічне спостереження пацієнтів, аналіз отриманих результатів, написання статті та підготовка її до друку).

2. Ovrakh T. G. Cistatina C e piastrine emostasi nei pazienti con malattia coronarica e diabete di tipo 2 doppia terapia antiaggregante dopo sindrome coronarica acuta / S. A. Serik, T. G. Ovrakh // Italian Science Review. - 2016. - Vol. 34, № 1. _ P. 117_122. (Здобувачем сформовані групи, проведено клінічне обстеження пацієнтів, проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, статистична обробка даних, підготовка статті до друку).

3. Пат. України №115077u, МПК G01N 33/50. Спосіб прогнозування ризику розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу після перенесеного гострого коронарного синдрому / Оврах Т.Г., Серік С.А.; заявник Державна Установа «Національний інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України». - заявка № u2017 00585; заявлено 23.01.2017; опубл. 27.03.2017, Бюл. № 6. (Здобувачем запропоновано ідею, проведене клінічне обстеження пацієнтів, аналіз і узагальнення результатів, розроблено та оформлено заявку до розгляду БРіВ).

4. Оврах Т. Г. Залишкова реактивність тромбоцитів у відповідь на клопідогрель та повторні серцево-судинні події у хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу після гострого коронарного синдрому при прийомі подвійної антитромбоцитарної терапії / С. А. Серік, Т. Г.Оврах, Т. О.Ченчик, Т. М. Бондар, Т. І. Кліменко // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Стратегія профілактики неінфекційних хвороб та шляхи їх реалізації: від постулатів минулого в майбутнє». - Харків, 4 листопада 2016 р. - С. 197. (Здобувач здійснила набір хворих та спостереження за ними, узагальнення отриманих матеріалів, підготувала матеріали до друку).

5. Оврах Т. Г. Тромбоцитарный гемостаз и скорость клубочковой фильтрации у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа при двойной антитромбоцитарной терапии. / Т. Г. Оврах , С. А. Серик, Т. Н. Бондарь, Т. А. Ченчик, Т. И. Клименко // Український кардіологічний журнал. - 2014. - Додаток 4, Матеріали XV Національного конгресу кардіологів України, Київ, 23-25 вересня 2014 р. - С. 60-61. (Здобувач здійснила набір хворих та спостереження за ними, узагальнення отриманих матеріалів, підготувала матеріали до друку).

6. Оврах Т. Г. Взаимосвязь цистатина С и показателей тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа при двойной антитромбоцитарной терапии / С. А. Серик, Т. Г. Оврах // Матеріали VІІI науково-практичної конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології «Досягнення клінічної фармакології та фармакотерапії на шляхах доказової медицини». - Вінниця, 09-10 листопада 2015 р. - С. 229_231. (Здобувач здійснила набір хворих та спостереження за ними, узагальнення отриманих матеріалів, підготувала матеріали до друку).

7. Оврах Т. Г. Тромбоцитарный гемостаз и уровень цистатина С у больных ишемической болезнью сердца с сахарным диабетом 2 типа после острого коронарного синдрома / С. А. Серик, Т. Г. Оврах, Т. Н. Бондарь, Т. И. Клименко // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями». - Харків, 5 листопада 2015 р. - С. 254. (Здобувач здійснила аналіз та узагальнення отриманих матеріалів, підготувала матеріали до друку).

8. Оврах Т. Г. Роль цистатина С в развитие кардиоваскулярных событий у больных ИБС в сочетании с СД 2-го типа после перенесенного ОКС при длительной двойной антитромбоцитарной терапии / Тамара Геннадіївна Оврах. // Український кардіологічний журнал. - 2016. - Додаток 3, Матеріали ХVІІ Національного конгресу України, Київ, 21_23 вересня 2016 р. - С. 142-143. (Здобувач здійснила аналіз та узагальнення отриманих матеріалів, підготувала матеріали до друку).

9. Оврах Т. Г. Прогностическое значение цистатина С и скорости клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома / Т. Г. Оврах, С. А. Серик, Т. Н. Бондарь, Т. И. Клименко // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: медикаментозна та не медикаментозна профілактика неінфекційних захворювань: погляд в майбутгє». - Харків, 20 квітня 2017 р. - С. 209. (Здобувач здійснила набір хворих та спостереження за ними, узагальнення отриманих матеріалів, підготувала матеріали до друку).

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Проблема смертності та розвитку повторних серцево-судинних подій у хворих на ІХС після ГКС, особливо при її поєднанні з ЦД 2 типу, продовжує залишатися однією із актуальних та пріоритетних у сучасній медицині [1, 2].

Вважається, що причиною високої серцево-судинної захворюваності і смертності хворих на ЦД 2 типу є притаманний їм атеротромботичний стан, найважливішим чинником розвитку якого є гіперреактивність тромбоцитів [3]. Застосування антиагрегантів в лікуванні хворих на ГКС є одним з провідних направлень у боротьбі з атеротромбозом. Але, в дослідженнях CURE, CREDO, TRITON-TIMI 38, TRILOGY ACS, PLATO було продемонстровано, що незважаючи на прийом ПАТТ ризик виникнення смерті та повторних серцево-судинних подій після ГКС у хворих на ЦД 2 типу залишається дуже високим [2,4,5].

У якості ймовірних причин недостатньої клінічної ефективності антиагрегантів розглядається багато факторів, які призводять до гіперактивації тромбоцитів у хворих на ЦД 2 типу, серед яких, у першу чергу, є гіперглікемія, інсулінорезистентність, оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція, запалення, ожиріння, дисліпідемія та безпосередньо клітинні порушення тромбоцитів [6, 7]. Проте, результати клінічних досліджень, щодо ролі кожного з цих чинників в активації тромбоцитів у хворих на ЦД 2 типу після ГКС, суперечливі і потребують подальшого уточнення [8, 9]. З іншого боку, ці ж чинники розглядаються як безпосередні причини недостатньої антиагрегаційної дії АСК та інгібіторів P2Y12_рецепторів (у першу чергу клопідогрелю) [7, 10, 11].

На думку експертів, антиагрегаційну ефективність антитромбоцитарних препаратів рекомендується оцінювати за ЗРТ з використанням різних тестів агрегатометрії [12, 13]. Висока ЗРТ у відповідь на прийом антитромбоцитарних препаратів вказує або на низьку чутливість до антиагрегантів, або на високу вихідну реактивність тромбоцитів [13, 14]. Проте, «чутливість» оцінюється за результатами функціональної активності тромбоцитів хворих до та після прийому антитромбоцитарних препаратів, що нездійсненно та недоцільно при ГКС, так само, як і вимір базової реактивності тромбоцитів [13].

Висока ЗРТ-АСК та, особливо, ЗРТ-К серед хворих на ЦД 2 типу зустрічається значно частіше, ніж серед хворих без нього, і асоціюється з високим ризиком повторних ішемічних подій [10, 11, 14, 15]. Але це уявлення базується на дослідженнях, проведених серед хворих на стабільну ІХС, при чому ЗРТ у цих дослідженнях оцінювалась при застосуванні монотерапії АСК. У разі ПАТТ, у тому числі після стентування, реактивність тромбоцитів оцінювалась лише за ЗРТ-К, але ці результати залишаються суперечливими [16, 17]. У той же час, пацієнти з ГКС мають більшу, ніж хворі на стабільну стенокардію, реактивність тромбоцитів, яка зберігається після початкової стабілізації [18]. А це може впливати на клінічні виходи ГКС незалежно від інших факторів кардіоваскулярного ризику [19].

У хворих на ЦД 2 типу ймовірними причинами високої ЗРТ при прийомі АСК та клопідогрелю, окрім згаданих вище факторів, що призводять до активації тромбоцитів, є: похилий вік, порушення функції нирок, зниження систолічної функції ЛШ, запалення, захворювання, при яких порушується всмоктування препарату в шлунку або метаболізм в печінці, генетичні (поліморфізм та мутація генів), активація тромбоцитів через інші шляхи, конкурентна взаємодія з іншими препаратами, недостатня прихильність пацієнтів до лікування [20, 21].

При прийомі клопідогрелю особливо важливо враховувати його взаємодію з препаратами, які метаболізуються через систему цитохрому Р450. Ензими цієї системи можуть призводити до уповільнення синтезу активного метаболіту клопідогрелю і бути одним із можливих чинників, який веде до високої ЗРТ [15, 22]. Серед препаратів, на взаємодію яких слід звертати увагу при прийомі клопідогрелю, особливе місце відводиться інгібіторам гідроксиметилгутарил коензим-А редуктази (статинам). Відповідно до сучасних настанов, хворим на ГКС разом з антитромбоцитарними препаратами призначаються статини, такі, як аторвастатин або розувастатин. Початкові дослідження демонстрували, що прийом аторвастатину, який метаболізується CYP3A4, може зменшувати антиагрегаційну дію клопідогрелю [23, 24]. Пізніше з'явились дані про те, що і розувастатин у хворих після ГКС і ЧКВ може впливати на метаболізм клопідогрелю та призводити до високої ЗРТ-К [25, 26]. Розувастатин, на відміну від інших водорозчинних статинів, метаболізується не тільки за допомогою CYP2С9, але і CYP2С19, який так само, як і CYP3A4, займає важливе місце у метаболізмі клопідогрелю [22, 27]. Також є дані, які вказують на відсутність залежності агрегаційної активності тромбоцитів від використовуваного статину при прийомі клопідогрелю [28, 29]. Однак, у пацієнтів з ІХС та ЦД 2 типу після перенесеного ГКС докази, щодо впливу розувастатину та аторвастатину на антиагрегаційні ефекти клопідогрелю при довготривалому прийомі ПАТТ поки що відсутні.

Для стратифікації ризику хворих на ГКС використовуються різні біомаркери, у тому числі показники функції нирок [30, 31]. Одним з таких біомаркерів є цистатин С. Згідно з даними деяких досліджень, цистатин С є не тільки маркером ранньої дисфункції нирок, але і незалежним предиктором виникнення атеротромботичних подій у пацієнтів, які перенесли ГКС та ЧКВ [32]. Окрім цього, доведена роль цистатину С і в розвитку кардіоваскулярних подій у хворих з ЦД 2 типу без ССЗ [33-35]. Проте, дані, щодо предикторних властивостей цистатину С стосовно перебігу ГКС у хворих на ЦД 2 типу поки що відсутні.

Таким чином, фактори, що сприяють гіперреактивності тромбоцитів, зменшують антиагрегаційну ефективність антитромбоцитарних препаратів і за рахунок чого можуть впливати на прогноз хворих на ІХС з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС, залишаються остаточно невизначеними. На сьогоднішній день, дані, щодо прогностичного значення ЗРТ при ГКС неоднозначні, а у хворих з ЦД 2 типу взагалі не вивчалось. Це диктує необхідність подальших досліджень з вивчення механізмів підвищення реактивності тромбоцитів при прийомі АСК та клопідогрелю у хворих на ІХС з ЦД 2 типу після ГКС, визначення порогових значень ЗРТ для ідентифікації пацієнтів з високим ризиком виникнення повторних серцево_судинних подій та розробці нових обґрунтованих методів їх прогнозування і попередження підвищення ЗРТ у цієї групи хворих. Цьому і присвячена представлена робота.

Метою нашого дослідження було підвищення ефективності лікування та прогнозування повторних кардіоваскулярних подій у хворих на ІХС з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС на підставі вивчення морфофункціональних властивостей тромбоцитів в динаміці ПАТТ.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання дослідження: визначити особливості морфофункціональних властивостей тромбоцитів у хворих на ІХС з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС; дослідити вплив метаболічних чинників (гіперглікемії, інсулінорезистентності, дисліпідемії) на активність тромбоцитарного гемостазу у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС; оцінити ЗРТ у відповідь на прийом АСК та клопідогрелю у складі ПАТТ у хворих після перенесеного ГКС при поєднанні ІХС з ЦД 2 типу у динаміці 12 місяців спостереження; порівняти вплив розувастатину та аторвастатину на ЗРТ при прийомі ПАТТ впродовж 12 місяців у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС; визначити взаємозв'язки показників тромбоцитарного гемостазу та функціонального стану нирок (креатиніну, ШКФ та цистатину С) і встановити їх значимість для прогнозування перебігу ІХС у хворих з ЦД 2 типу впродовж 12 місяців після перенесеного ГКС.

Відповідно до мети та задач дослідження проведено комплексне обстеження 128 хворих на ІХС, що знаходилися на стаціонарному або амбулаторному лікуванні у відділенні ішемічної хвороби серця Державної Установи «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», з них 88 хворих, які за 4-6 тижнів до включення у дослідження перенесли ГКС (нестабільну стенокардію, ІМ без елевації сегменту ST, ІМ з елевацією сегменту ST) та 40 хворих із стабільними формами ІХС. У групу контролю увійшло 15 здорових осіб.

Критеріями виключення з дослідження були: вік менше 18 років та більше 80 років; перенесений ГКС (ІМ чи нестабільна стенокардія) менше ніж за 4 тижні або більше ніж 6 тижнів _ 12 місяців до включення у дослідження; аорто-коронарне шунтування чи ЧКВ менше ніж за 4 тижні або більше ніж 6 тижнів - 12 місяців до включення у дослідження; серцева недостатність (СН) зі зниженою фракцією викиду (ФВ менше 40 %), IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця, та II Б стадії; гострий перикардит; міокардит; кардіоміопатії; розшаровуюча аневризма аорти; важкі порушення ритму та провідності (фібриляція-тріпотіння передсердь, екстрасистолічна аритмія високих градацій по Лауну, АВ- блокада, СА_блокада, слабкість синусового вузла); вроджені та набуті гемодинамічно значущі вади серця; резистентна артеріальна гіпертензія; гострий ішемічний та/або геморагічний інсульт; ревматизм та інші системні захворювання; тяжкі хронічні захворювання нирок (креатинін понад 300 мкмоль/л, з розрахованою швидкістю клубочковою фільтрацією (ШКФ) за формулою CKD-EPI менш ніж 30 мл/хв/1,73м²); тяжкі хронічні захворювання печінки; хронічні обструктивні захворювання легень; первинна ідіопатична легенева гіпертензія; онкологічні захворювання та інші захворювання з поганим прогнозом, що ймовірно зменшують тривалість життя протягом наступних 12 місяців; захворювання крові; пацієнти, що отримують або яким показаний прийом антикоагулянтів, тікагрелору або прасугрелю.

Діагноз ІХС було встановлено згідно з рекомендаціями Української асоціації кардіологів 2013 року та критеріїв, рекомендованих Європейським товариством кардіологів і комітетом експертів ВОЗ у 2013 році. Діагноз ЦД 2 типу було встановлено згідно уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Цукровий діабет 2 типу», затверджений наказом МОЗ України № 1118 від 21.12.2012 року.

Пацієнтів було розподілено на чотири групи в залежності від наявності у них ЦД 2 типу: у 1-у групу (основну) увійшло 59 хворих на ІХС з ЦД 2 типу після ГКС, у 2-у групу (порівняння) - 29 хворих на ІХС без ЦД після ГКС, у 3-ю групу (порівняння) - 20 хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу, у 4-у групу (порівняння) - 20 хворих на стабільну ІХС без ЦД. До групи контролю увійшло 15 практично здорових осіб.

Обстеження проводили у декілька етапів: I етап (при включенні до дослідження) - через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС, на якому всім пацієнтам проводили ретельний аналіз скарг, збір анамнезу, антропометричне дослідження (визначення росту, маси тіла та розрахунок індексу маси тіла (ІМТ)), електрокардіографію, ехокардіоскопію, відбір крові для визначення обов'язкових (загального холестерину і фракцій, глюкози крові натще, глікованого гемоглобіну, інсуліну, з розрахунком індексу НОМА-IR, клінічного аналізу крові з оцінкою тромбоцитограми, креатиніну сироватки крові з розрахунком ШКФ за формулою CKD-EPI) та додаткових параметрів (цистатину С, АДФ_індукованої та АК_індукованої агрегації тромбоцитів, 11-дТхВ2 у сечі).

На II етапі, через 6 місяців після перенесеного ГКС, пацієнтам з ІХС та ЦД 2 типу після перенесеного ГКС (основної групи) проводили оцінку показників антропометрії з обчислюванням ІМТ, ехокардіоскопії, клініко_лабараторних даних (показників ліпідного та глюкометаболічного обмінів, тромбоцитограми, функції нирок, цистатину С, АДФ-індукованої та АК-індукованої агрегації тромбоцитів, 11-дТхВ2 у сечі), кінцевих точок.

На III етапі, через 12 місяців після перенесеного ГКС, обстеження хворих основної групи включало: оцінку показників антропометрії з розрахунком ІМТ, ехокардіоскопії, клініко-лабараторних даних (ліпідного та глюкометаболічного обміну, тромбоцитограми, функції нирок, АДФ-індукованої та АК-індукованої агрегації тромбоцитів, 11-дТхВ2 у сечі), кінцевих точок.

Період спостереження за пацієнтами склав 11 місяців. Комбінована кінцева точка була визначена як серцево-судинна смерть, розвиток ІМ, нестабільної стенокардії, інсульту, реваскуляризація міокарда.

Серед обстежених 1-ої групи (основної) було 40 чоловіків (67,80 %) та 19 жінок (32,20 %). Вік хворих даної групи коливався у межах 37_76 років, середній вік становив (58,37±1,16) років. У 2-у групу (порівняння) увійшли 22 чоловіка (75,86 %) та 7 жінок (24,14%). Вік хворих був у межах 34-73 років, середній вік склав (53,24±1,87) років. У 3-ій групі (порівняння) було 12 чоловіків (60,00 %) та 8 жінок (40,00 %). Вік пацієнтів даної групи коливався у межах 47-76 років, середній вік склав (61,19±1,87) років. 4-у групу (порівняння) склали 15 чоловіків (75,00 %) та 5 жінок (25,00 %). Вік хворих даної групи коливався у межах 44-70 років, середній вік склав (58,83±1,65) років. До групи контролю увійшло 8 чоловіків (53,33%) та 7 жінок (47,66%), середній вік склав (53,00±2,96) років.

ІМТ 1-ої групи склав (32,42±0,77) кг/м², 2-ої групи - (30,36±1,24) кг/м², 3_ої групи - (32,85±1,13) кг/м² , 4-ої групи - (30,05±0,92) кг/м², групи контролю - (28,64±1,81) кг/м².

Таким чином, у дослідження було залучено достатню кількість хворих. Після проведення ретельного аналізу сформованих груп було зроблено висновок, що вибірки були репрезентативними, не відрізднялись за віковим, гендерним складом та показниками ІМТ (p>0,05).

Основна група хворих (1 група) після ГКС у поєднані з ЦД 2 типу достовірно не відрізнялась від пацієнтів 2 групи (порівняння) за анамнестичними даними, такими, як куріння, за кількістю хворих з сімейним анамнезом ранньої ІХС, з постінфарктним кардіосклерозом більше ніж 12 місяців давнини, з гіпертонічною хворобою, за тривалістю ІХС, за функціональним класом серцевої недостатності, ФВ ЛШ. У 1-ій та 2-ій групах частки хворих, які мала за індексну подію ІМ з елевацією сегменту ST, без елевації сегменту ST, нестабільну стенокардію та кількістю хворих, яким було виконане первинне ЧКВ, були співставними (р>0,05). При порівнянні основної групи (1 групи) хворих після ГКС з ЦД 2 типу з групами порівняння (3-4 групами) хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу та без ЦД не було встановлено статистично значимих розбіжностей за часткою хворих, які курили, за кількістю хворих з сімейним анамнезом ранньої ІХС, з гіпертонічною хворобою, за тривалістю ІХС, за функціональним класом серцевої недостатності, ФВ ЛШ (р>0,05). Пацієнти з 3-ої та 4-ої групи мали достовірно більше хворих, у яких в анамнезі реєструвався перенесений інфаркт міокарду більше ніж 12 місяців давнини, ніж хворі основної групи (1 групи) (р<0,05).

Усі хворі на ІХС, окрім антитромбоцитарних препаратів, отримували стандартну терапію: статини (хворі 1 та 2 групи приймали аторвастатин у дозі 40_80 мг на добу чи розувастатин у дозі 20-40 мг на добу, 3-4 групи порівняння - аторвастатин у дозі 10-40 мг на добу чи розувастатин у дозі 10_20 мг на добу), блокатори бета-адренорецепторів (бісопролол 2,5-10 мг, небівалол 2,5-5 мг, карведілол 12,5_50 мг на добу), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (раміприл 2,5-10 мг, лізіноприл 2,5-20 мг, еналапріл 5-40 мг на добу) чи антагоністи рецепторів до ангіотензину II (валсартан 40-320 мг), антагоністи кальцію (амлодипін 2,5_10 мг, лерканідипін 10_20 мг на добу), діуретини (торасемід 2,5-10 мг, гідрохлортіазид 12,5-25 мг, індапамід 1,5-2,5 мг на добу), інгібітори протонової помпи (пантопразол 20-40 мг на добу), за необхідністю нітрати. Усі хворі з ЦД 2 типу отримували метформін в дозах 500-2000 мг на добу або комбінацію препаратів сульфанілсечовини (гліклазид MR у дозі 30-60 мг на добу або глімепірид у дозі 1-3 мг на добу) з метформіном.

Згідно дизайну дослідження, пацієнти 1-ої групи (основної) були розділені на підгрупи, у залежності від типу статина, який вони приймали (аторвастатин чи розувастатин). До 1-ої підгрупи увійшло 30 хворих, які приймали розувастатин у дозі 20_40 мг/добу, до 2-ої підгрупи - 29 хворих, які приймали аторвастатин у дозі 40-80...