Прогностичне значення реактивності тромбоцитів у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу в динаміці лікування



РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

Дослідження по темі дисертаційної роботи було проведено у відділі атеросклерозу та ішемічної хвороби серця на базі відділення ішемічної хвороби серця Державної Установи «Національний інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України» (сертифікована ліцензія від 24 вересня 2014 р. за № 668, серія МЗ Міністерства охорони здоров'я України, дійсна до 24 вересня 2017 р.). На проведення дослідження було отримано дозвіл комісії з питань етики та деонтології при Державній Установі «Національний Інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України» (протокол № 14, від 05.11.2013 р.), який засвідчив, що дисертаційна робота відповідає принципам Гельсінської декларації, прийнятої Генеральною асамблеєю Всесвітньої медичної асоціації (1964-2000 рр.), Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (1947 р.), відповідає положенням ВООЗ, Міжнародної ради медичних наукових товариств, Міжнародного кодексу медичної етики (1983 р.) та законам України.

Мета дисертаційної роботи є науково обґрунтованою, використані методи дослідження є безпечними. Висновки та рекомендації не пов'язані з безпосереднім ризиком для здоров'я пацієнтів, порушенням їх прав чи морально-етичних норм, приниженням людської гідності або дискримінацією.

Перед включенням у дослідження усі пацієнти отримували у друкованому вигляді інформацію про мету, завдання, етапи та медичні процедури дослідження та підписували інформовану згоду у відповідності до Хельсінської декларації та діючого законодавства України про питання біоетики медичних досліджень (наказ МОЗ України № 281 від 01.11.2008 р. «Про затвердження інструкцій про проведення клінічних досліджень лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних досліджень і типового положення про Комісії з питань етики»). Пацієнтів попереджали про можливість у будь-який момент припинити участь у дослідженні без пояснень причини, а також додатково проконсультуватися з приводу дослідження у іншого лікаря.

Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: наявність підписаної інформованої згоди про участь у дослідженні, вік від 18 до 80 років, хворі з ЦД 2 типу у поєднанні з перенесеним за 4-6 тижнів до включення у дослідження ГКС (ІМ з елевацією сегменту ST, ІМ без елевації сегменту ST, нестабільна стенокардія), з приводу якого пацієнти отримували ПАТТ (АСК 75-100 мг/добу та клопідогрель 75 мг/добу), хворі без ЦД 2 типу, які за 4-6 тижнів до включення у дослідження перенесли ГКС (ІМ з елевацією сегменту ST, ІМ без елевації сегменту ST, нестабільна стенокардія) на ПАТТ (АСК 75-100 мг/добу та клопідогрель 75 мг/добу) та пацієнти з веріфікованою ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу та без ЦД 2 типу, які приймали АСК в дозі 75-100 мг/добу. До групи контролю включалися практично здорові особи без ознак ІХС та ЦД 2 типу, які не отримували антиагрегантів.

Критеріями виключення з дослідження були: вік менше 18 років та більше 80 років; перенесений ГКС (ІМ чи нестабільна стенокардія) менше ніж за 4 тижні або більше ніж 6 тижнів _ 12 місяців до включення у дослідження; аорто-коронарне шунтування чи ЧКВ менше ніж за 4 тижні або більше ніж 6 тижнів - 12 місяців до включення в дослідження; серцева недостатність (СН) зі зниженою фракцією викиду (ФВ менше 40%), IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця та II Б стадії; гострий перикардит; міокардит; кардіоміопатії; розшаровуюча аневризма аорти; важкі порушення ритму та провідності (фібриляція-тріпотіння передсердь, екстрасистолічна аритмія високих градацій по Лауну, АВ-блокада, СА_блокада, слабкість синусового вузла); вроджені та набуті гемодинамічно значущі вади серця; резистентна артеріальна гіпертензія; гострий ішемічний та/або геморагічний інсульт; ревматизм та інші системні захворювання; тяжкі хронічні захворювання нирок (креатинін понад 300 мкмоль/л, з розрахованою швидкістю клубочковою фільтрацією (ШКФ) за формулою CKD-EPI менше ніж 30 мл/хв/1,73м²); тяжкі хронічні захворювання печінки; хронічні обструктивні захворювання легень; первинна ідіопатична легенева гіпертензія; онкологічні захворювання та інші захворювання з поганим прогнозом, що ймовірно зменшують тривалість життя протягом наступних 12 місяців; захворювання крові; пацієнти, що отримують або яким показаний прийом антикоагулянтів, тікагрелору або прасугрелю.

У рамках дослідження було обстежено 128 хворих на ІХС, які з 01 січня 2014 року по 01 січня 2016 року знаходилися на стаціонарному або амбулаторному лікуванні у Державній Установі «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», з них 88 хворих, які за 4-6 тижнів до включення у дослідження перенесли ГКС (нестабільну стенокардію, ІМ без елевації сегменту ST, ІМ з елевацією сегменту ST) та 40 хворих зі стабільною ІХС.

Пацієнтів було розподілено на чотири групи в залежності від наявності у них ЦД 2 типу: у 1-у групу (основну) увійшло 59 хворих на ІХС з ЦД 2 типу після ГКС, у 2-у групу (порівняння) - 29 хворих на ІХС без ЦД після ГКС, у 3-ю групу (порівняння) - 20 хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу, у 4-у групу (порівняння) - 20 хворих на стабільну ІХС без ЦД. До групи контролю увійшло 15 практично здорових осіб.

Обстеження проводили у декілька етапів: I етап (при включенні до дослідження) - через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС, на якому всім пацієнтам проводили ретельний аналіз скарг, збір анамнезу, антропометричне дослідження (визначення росту, маси тіла та розрахунок індексу маси тіла (ІМТ)), електрокардіографію, ехокардіоскопію, відбір крові для визначення обов'язкових (загального холестерину і фракцій, глюкози крові натще, глікованого гемоглобіну, інсуліну, з розрахунком індексу НОМА-IR, клінічного аналізу крові з оцінкою тромбоцитограми, креатиніну сироватки крові з розрахунком ШКФ за формулою CKD-EPI) та додаткових параметрів (цистатину С, АДФ_індукованої та АК_індукованої агрегації тромбоцитів, 11-дТхВ2 у сечі).

На II етапі, через 6 місяців після перенесеного ГКС, пацієнтам з ІХС та ЦД 2 типу після перенесеного ГКС (основної групи) проводили оцінку показників антропометрії з обчислюванням ІМТ, ехокардіоскопії, клініко_лабораторних даних (показників ліпідного та глюкометаболічного обмінів, тромбоцитограми, функції нирок, цистатину С, АДФ-індукованої та АК-індукованої агрегації тромбоцитів, 11-дТхВ2 у сечі), кінцевих точок.

На III етапі, через 12 місяців після перенесеного ГКС, обстеження хворих основної групи включало: оцінку показників антропометрії з розрахунком ІМТ, ехокардіоскопії, клініко-лабораторних даних (ліпідного та глюкометаболічного обміну, тромбоцитограми, функції нирок, АДФ-індукованої та АК-індукованої агрегації тромбоцитів, 11-дТхВ2 у сечі), кінцевих точок.

Період спостереження за пацієнтами склав 11 місяців. Комбінована кінцева точка була визначена як серцево-судинна смерть, розвиток ІМ, нестабільної стенокардії, інсульту, реваскуляризація міокарда.

Серед обстежених 1-ї групи (основної) було 40 чоловіків (67,80%) та 19 жінок (32,20 %) (рис. 2.1.1-2.1.2). Вік хворих даної групи коливався у межах 37_76 років, середній вік становив (58,37±1,16) років. У 2-у групу (порівняння) увійшли 22 чоловіка (75,86 %) та 7 жінок (24,14 %). Вік хворих був у межах 34-73 років, середній вік склав (53,24±1,87) років. У 3-й групі (порівняння) було 12 чоловіків (60,00 %) та 8 жінок (40,00 %). Вік пацієнтів даної групи коливався у межах 47-76 років, середній вік склав (61,19±1,87) років. 4-у групу (порівняння) склали 15 чоловіків (75,00 %) та 5 жінок (25,00 %). Вік хворих даної групи коливався у межах 44-70 років, середній вік склав (58,83±1,65) років. До групу контролю (5 група) увійшло 8 чоловіків (53,33 %) та 7 жінок (47,66 %), середній вік склав (53,00±2,96) років.

Рис. 2.1.1 Розподіл хворих у обстежених групах за статтю

Рис. 2.1.2 Середній вік хворих у обстежених групах

ІМТ 1-ої групи склав (32,42±0,77) кг/м², 2-ої групи - (30,36±1,24) кг/м², 3_ої групи - (32,85±1,13) кг/м² , 4-ої групи - (30,05±0,92) кг/м², групи контролю - (28,64±1,81) кг/м² (рис. 2.1.3).

Рис. 2.1.3 Середній ІМТ хворих у обстежених групах

Таким чином, у дослідження було залучено достатню кількість хворих. Після проведення ретельного аналізу сформованих груп було зроблено висновок, що вибірки були репрезентативними, не відрізднялись за віковим, гендерним складом та показниками ІМТ (p>0,05).

Основна група хворих (1-а група) після ГКС у поєднані з ЦД 2 типу достовірно не відрізнялась від пацієнтів 2-ої групи (порівняння) за анамнестичними даними, такими, як куріння, за кількістю хворих з сімейним анамнезом ранньої ІХС, з постінфарктним кардіосклерозом більше ніж 12 місяців давнини, з гіпертонічною хворобою, за тривалістю ІХС, за функціональним класом серцевої недостатності, ФВ ЛШ. У 1-ої та 2-ої групах частки хворих, які мала за індексну подію ІМ з елевацією сегменту ST, без елевації сегменту ST, нестабільну стенокардію та кількістю хворих, яким було виконане первинне ЧКВ були співставними (р>0,05) (таблиця 2.1.1).

При порівнянні основної групи (1-ої групи) хворих після ГКС з ЦД 2 типу з групами порівняння (3-ою та 4-ою групами) хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу та без ЦД не було встановлено статистично значимих розбіжностей за часткою хворих, які курили, за кількістю хворих з сімейним анамнезом ранньої ІХС, з гіпертонічною хворобою, за тривалістю ІХС, за функціональним класом серцевої недостатності, ФВ ЛШ (р>0,05) (див. таб. 2.1.1).

Таблиця 2.1.1

Клінічна характеристика хворих після ГКС та стабільною ІХС у залежності від наявності ЦД 2 типу

Показник	Хворі після ГКС з ЦД 2 типу (1 група) (n=59)	Хворі після ГКС без ЦД 2 типу (2 група) (n=29)	Хворі стабільною ІХС з ЦД 2 типу (3 група) (n=20)	Хворі стабільною ІХС без ЦД 2 типу (4 група) (n=20)
Куріння, n, (%)	17 (28,81)	9 (31,03)	7 (35,00)	6 (30,00)
Сімейний анамнез ранньої ІХС, n, (%)	43 (72,88)	22 (75,86)	14 (70,00)	14(70,00)
Тривалість ІХС, років (M±m)	4,36±0,68	4,48±0,40	5,67±0,90	6,00±1,04
Постінфарктний кардіосклероз в анамнезі, n, (%)	13 (22,03)	3 (10,34)	9 (45,00)	19 (95,00)
Гіпертонічна хвороба, n, (%)	58 (98,31)	28 (96,55)	20 (100,00)	20 (100,00)
Серцева недостатність, n, (%)	I ф.к.	0	0	0	0
	II ф.к.	32 (54,24)	15 (51,72)	8 (40,00)	10 (50,00)
	III ф.к.	27 (45,76)	14 (48,28)	12 (60,00)	10 (50,00)
ФВ ЛШ, %	54,03±0,80	54,00±1,11	55,67±1,65	55,68±1,46
Індексна подія інфаркт міокарду без елевації сегменту ST, n, (%)	24 (40,68)	11 (37,93)	-	-
Індексна подія інфаркт міокарду з елевацією сегменту ST, n, (%)	26 (44,07)	15 (51,72)	-	-
Індексна подія нестабільна стенокардія, n, (%)	9 (15,25)	3 (10,34)	-	-
Первинне ЧКВ, n, (%)	19 (32,20)	9 (31,03)	-	-

Пацієнти 3-ої та 4-ої групи мали достовірно більше хворих, у яких в анамнезі реєструвався перенесений інфаркт міокарду більше ніж 12 місяців давнини, ніж хворі основної групи (1 групи) (р<0,05) (див. таб. 2.1.1).

Усі хворі на ІХС, окрім антитромбоцитарних препаратів, отримували стандартну терапію: статини (хворі 1-ої та 2-ої групи приймали аторвастатин у дозі 40-80 мг на добу чи розувастатин у дозі 20-40 мг на добу, 3-4 групи порівняння - аторвастатин у дозі 10-40 мг на добу чи розувастатин у дозі 10_20 мг на добу), блокатори бета-адренорецепторів (бісопролол 2,5-10 мг, небівалол 2,5-5 мг, карведілол 12,5_50 мг на добу), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (раміприл 2,5-10 мг, лізіноприл 2,5-20 мг, еналапріл 5-40 мг на добу) чи антагоністи рецепторів до ангіотензину II (валсартан 40-320 мг), антагоністи кальцію (амлодіпін 2,5_10 мг, лерканідіпін 10-20 мг на добу), діуретики (торасемід 2,5-10 мг, гідрохлортіазід 12,5-25 мг, індапамід 1,5-2,5 мг на добу), інгібітори протонової помпи (пантопразол 20-40 мг на добу), за необхідністю нітрати. Усі хворі з ЦД 2 типу отримували метформін в дозах 500-2000 мг на добу або комбінацію препаратів сульфанілсечовини (гліклазід MR у дозі 30-60 мг на добу або глімепірід у дозі 1-3 мг на добу) з метформіном (таблиця 2.1.2).

Таблиця 2.1.2

Супутня медикаментозна терапія обстежених груп хворих

Показник	Хворі після ГКС з ЦД 2 типу (1група) (n=59)	Хворі після ГКС без ЦД 2 типу (2 група) (n=29)	Хворі на стабільну ІХС з ЦД 2 типу (3 група) (n=20)	Хворі на стабільну ІХС без ЦД 2 типу (4 група) (n=20)
Блокатори бета-адренорецепторів, n (%)	56 (94,92)	27 (93,10)	17 (85,00)	19 (95,00)
Інгібітори АПФ, n (%)	41 (69,49)	23 (79,31)	16(80,00)	16(80,00)
Антагоністи рецепторів ангіотензину II, n (%)	14 (23,73)	4(13,79)	3(15,00)	2(10,00)
Антагоністи кальцію, n (%)	13 (22,03)	6 (20,69)	9(45,00)	7(35,00)
Нітрати, n (%)	7(11,86)	1(3,45)	0	0
Діуретики, n (%)	16 (27,12)	3 (10,34)	12 (60,00)	2(10,00)
Статини, n (%)	59 (100,00)	29 (100,00)	20 (100,00)	20 (100,00)
Інгібітори протонової помпи, n (%)	22 (37,29)	16 (55,17)	0	0
Метформін, n (%)	45 (76,27)	0	17 (85,00)	0
Препарати сульфаніл-сечовини, n (%)	18 (30,51)	0	9(45,00)	0



Пацієнти 1-ої групи (основної) були розподілені на підгрупи, у залежності від типу статина, який вони приймали (аторвастатин чи розувастатин). До 1-ої підгрупи увійшло 30 хворих, які приймали розувастатин у дозі 20_40 мг/добу, до 2-ої підгрупи - 29 хворих, які приймали аторвастатин у дозі 40-80 мг/добу. Через 6 місяців після ГКС 13 пацієнтів 1 підгрупи продовжили приймати розувастатин (1а група), а 17 хворих перейшли на прийом аторвастатину в дозі 40-80 мг/добу (1б група). 12 пацієнтів із 2 підгрупи продовжили прийом аторвастатину (2а група), а 17 хворих перейшли на прийом розувастатину в дозі 20-40 мг/добу (2б група) (рис. 2.1.4).

Рис. 2.1.4 Дизайн дослідження

2.2 Методи дослідження

Всім хворим було проведено комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг, даних анамнезу, об'єктивних та додаткових методів дослідження.

Клінічний аналіз крові з тромбоцитограмою, ліпідний спектр крові, глюкозу крові натще, креатинін крові виконували на базі клініко_діагностичної лабораторії Державної Установи «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України» (свідоцтво про атестацію № 100_133/2012, чинне до 17.05.2016 р.), що має сертифікат акредитації лабораторії № 100-133/2012, виданий 18 травня 2012 року, чинний до 17 травня 2018 року.

Імуноферментні дослідження крові та агрегатометрію проводили у лабораторії біохімічних та імуноферментних методів дослідження з клінічною морфологією Державної Установи «Національний інститут терапії імені Л.Т.Малої НАМН України» (свідоцтво про атестацію № 100_256/2013, чинне до 01.09.2017 р.).

Функціональні дослідження (електрокардіографію (ЕКГ), ехокардіографію) проводили на базі відділення функціональної та ультразвукової діагностики Державної Установи «Національний інститут терапії імені Л.Т.Малої НАМН України». Свідоцтво про атестацію №100_257/2013 від 2 вересня 2013 року, чинне до 1 вересня 2017 року.

Діагноз ІХС було встановлено згідно з рекомендацій Української асоціації кардіологів 2013 року та критеріїв, рекомендованих Європейським товариством кардіологів і комітетом експертів ВОЗ у 2013 році.

Діагноз ЦД 2 типу було встановлено згідно уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Цукровий діабет 2 типу», затверджений наказом МОЗ України № 1118 від 21.12.2012 року.

Усім пацієнтам вимірювали масу тіла, зріст та розраховували ІМТ. Масу тіла вимірювали натще за допомогою вагів-монітору складу тіла OMRON BF511 (2011 p., зав. № 201110-00413F). Зріст пацієнтів визначався за допомогою ростоміра РП-2000 (2011 р., зав. № 77). За формулою Адольфа Кетле розраховували ІМТ [206]:

ІМТ = m / h² (2.1),

де m - маса тіла людини у кілограмах,

h - зріст людини у метрах.

Отримані дані інтерпретували у відповідності з рекомендаціями ВООЗ наступним чином: ІМТ = 18,5-24,9 кг / м² нормальна маса тіла; 25,0_29,9 кг / м² - надлишкова маса тіла; 30,0-34,9 кг / м² - 1-а ступінь ожиріння; 35,0_39,9 кг / м² - 2_а ступінь; 40,0 кг / м² і більше - 3-я ступінь.

Усім хворим реєстрували електрокардіограму спокою у 12 стандартних відведеннях після 5 хвилин відпочинку у горизонтальному положенні. Для реєстрації електрокардіограми використовували трьохканальний електрокардіограф «Фукуда» FX_326U (Зав. № 21081287, 1991р. вип.) та 12_канальний електрокардіограф ECG600G (HEACO LTD., Зав. № 11505200008, 2015р. вип.)

Дослідження артеріального тиску (АТ) виконувалося за аускультативним методом Короткова за допомогою сфігмоманометру Microlife зав. № 29601360. Перед вимірюванням АТ пацієнти проводили 5 хвилин сидячи у спокійній обстановці. Вимірювання АТ проводили тричі з інтервалом 5 хвилин у положенні сидячи і розраховували середнє значення АТ. При вимірюванні використовували стандартну манжету шириною 12_13 см, довжиною 35 см або манжети більшого і меншого розміру, відповідно, для повних (окружність плеча ? 32 см) і худих рук. Під час вимірювання АТ манжету розміщували посередині плеча на рівні серця так, аби її нижній край знаходився на 2-2,5 см вище ліктьової ямки, а між манжетою і поверхнею плеча проходив палець. Систолічний та діастолічний АТ фіксувалися у фазі І і V (зникнення) тонів Короткова, відповідно. Вимірювання проводили на обох руках, щоб виявити можливу різницю. До уваги беруться більш високі значення, які точніше відповідають внутрішньоартеріальному тиску (згідно з додатку № 4 уніфікованого клінічного протоколу первинної, екстреної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги від 24 травня 2012 року № 384).

Забір крові для біохімічних досліджень здійснювали натще (період голоду повинен був становити не менше ніж 9 годин) з ліктьової вени з мінімальною перетяжкою джгутом шляхом малотравматичної венопункції.

Клінічний аналіз крові проводили на автоматичному гематологічному аналізаторі MYTHIC18 (зав. № 100613-007456, Франція) та оцінювали показники тромбоцитограми (кількість тромбоцитів, СОТ, дисперсію розподілу тромбоцитів за об'ємом та тромбокрит).

Агрегаційну активність тромбоцитів досліджували за допомогою світлової трансмісійної агрегатометрії тубідіметричним методом на агрегометрі «Екстрем» виробництва НПО при КНЦ РАМН (1988 р., зав. № А001, Російська Федерація) з використанням у якості індукторів АДФ (препарат виробництва «Sigma», США) у кінцевій концентрації 10 мкмоль/л та АК (препарат виробництва «Sigma», США) у кінцевій концентрації 1,0 ммоль/л. Щоб отримати плазму крові для аналізу венозну кров змішували з 3,8 % розчином 5-водного тринатрію цитрату у співвідношенні 9:1 (4,5 мл крові + 0,5 мл цитрату). Для отримання збагаченої тромбоцитами плазми (ЗТП) цитратну кров центрифугували на протязі 7 хвилин при 1000 обертів / хв., а для отримання бідної на тромбоцити плазми (БТП) - на протязі 20 хвилин при 4000 обертів / хв. У ході визначення агргеаційної активності тромбоцитів 0,6 мл ЗТП вносили у кювету з магнітом і встановлювали в робочий осередок агрегометру, прогрівали протягом 1 хвилини до температури 36 ^оС при постійному перемішуванні. Після стабілізації температури запускали комп'ютерну програму запису агрегації та на 10-й секунді реєстрації вносили один з активаторів тромбоцитів (АДФ, АК) в об'ємі 0,02 мл та 0,025 мл (кінцева концентрація у кюветі 10 мкмоль/л та 1,0 ммоль/л), відповідно. Реєстрацію агрегації на агрегометрі проводять протягом 10 хвилин. Після закінчення запису результат зберігали в базі даних і роздруковували у вигляді кривої агрегації. Далі вимірювали оптичну щільності БТП, для чого поміщали 0,6 мл прогрітої БТП у кювету, установлювали її в робочий осередок агрегометру та проводили вимірювання оптичної щільності.

З метою кількісної оцінки отриманих результатів визначали наступні показники:

- час максимальної агрегації (t)- час від моменту додавання агрегуючого агента до досягнення максимального зниження оптичної щільності плазми (у хвилинах);

- швидкість агрегації (ША) - швидкість зниження оптичної щільності плазми в одиницю часу (в одиницях екстинкції в 1 хв.), що розраховували за формулою:

ША=(Е1 - Е2)/t (2.2),

де Е₁ - оптична щільність ЗТП до агрегації,

Е₂ ? оптична щільність ЗТП при максимальній агрегації,

t - час, за який відбулося максимальне падіння оптичної щільності.

Обчислювали наступні індекси:

1. Сумарний індекс агрегації тромбоцитів (СІАТ) визначали за формулою Howard et al. у модифікації Личова:

СІАТ = ((Е₁-Е₂) / (Е₁-Е_бідн.)) х 100%, (2.3),

де Е₁ - оптична щільність ЗТП до агрегації;

Е₂ ? оптична щільність ЗТП при максимальній агрегації;

Е_бідн. ? оптична щільність БТП.

2. Індекс агрегації тромбоцитів (ІАТ) визначали за формулою:

АТ = ((Е₁-Е₂) / Е₁) х 100% (2.4),

3. Індекс дезагрегації тромбоцитів (ІДТ) обчислювали за формулою:

ІДТ = ((Е₃-Е₂) / Е₃) х 100%, (2.5),

де Е₃ - максимальна оптична щільність ЗТП, виміряна через 10 хв. внесення індуктора;

Е₂ ? оптична щільність ЗТП при максимальній агрегації.

4. Сумарний індекс дезагрегації тромбоцитів (СІДТ) визначали за формулою:

СІДТ= ((Е_3-Е₂) / (Е₃- Е_бідн)) х 100% (2.6),

5. Пікову швидкість (V_pik) обчислювали за формулою:

V_pik = (СІАТ) / t (2.7).

Рівень 11-дТхВ2 у ранковій сечі визначали імуноферментним методом за допомогою набору реактивів 11_dehydro-Thromboxane B2 EIA («ENZO Life Sciences», США), а рівень креатиніну у ранковій сечі - методом Jaffe без видалення білку на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі CHEM-7 (2013 р., зав. № 7913, Чехія) з використанням набору реактивів Liquick Cor_Creatinine 60 («Cormay», Польща). Рівень 11_дТхВ2 був стандартизований за рівнем креатиніну у сечі, результати дослідження представляли у нг / ммоль креатиніну.

Загальний холестерин (ЗХС), холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), тригліцериди (ТГ) визначали ферментативним методом на напівавтоматичному біохімічному аналізаторі CHEM-7 (2013 р., зав. № 7913, Чехія) з використанням наборів реактивів «Сormay» (Польща).

Вміст холестерину ЛПНЩ розраховували за формулою Friedwald [207], як різницю між концентрацією ЗХС і ХС у інших фракціях ліпопротеїдів:

ХСЛПНЩ = ЗХС - ((ТГ/2,2)+ХСЛПВЩ). (2.8).

Результати дослідження представляли у ммоль / л.

Рівень глюкози плазми крові натще визначали за допомогою глюкозооксидазного методу з використанням стандартних наборів реагентів «Набір для визначення глюкози крові» виробництва фірми «Реагент» (Україна) за допомогою напівавтоматичного біохімічного аналізатору CHEM-7 (2013 р., зав. № 7913, Чехія). Для визначення рівню глікованого гемоглобіну (HbA1с) в венозній крові імуноферментним методом використовували набір реагентів фірми «Human» (Німеччина), інсуліну крові натще _ імуноферментним методом за допомогою набору реактивів Insulin ELISA, виробництва «DRG Instruments GmbH» (Німеччина). Дослідження крові здійснювали на напівавтоматичному імуноферментному аналізаторі «Immunochem-2100» (2012 р., зав. № 501322057FSE, США). Сироватку крові отримували шляхом центрифугування при 3000 обертів/хв. протягом 20 хв.

Для визначення інсулінорезистентності обчислювали індекс НОМА-IR (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance) за формулою [208]:

НОМА-IR = (глюкоза крові натще (ммоль / л) Ч інсулін крові натще (мкОД/л)) / 22,5 (2.9).

Для оцінки функції нирок вимірювали рівень креатиніну у сироватці крові та цистатину С. На підставі отриманих даних рівню креатиніну розраховували ШКФ у відповідності до формули Chronic Kidney Disease _ Epidemiology collaboration (CKD-EPI) [209]:

ШКФ = 141 Ч min (креатинін крові, мг/дл/0,9) - 0,411 Ч max (креатинін крові, мг/дл/0,9) - 1,209 Ч 0,993 віку - для чоловіків (2.10),

ШКФ = 141 Ч min (креатинін крові, мг/дл/0,7) - 0,329 Чmax (креатинін крові, мг/дл/0,7) - 1,209 Ч 0,993 віку - для жінок (2.11).

Рівень цистатину С у сироватці крові вимірювали імуноферментним методом з використанням реактивів фірми «Human» Cystatin C ELISA, виробництва «BioVendor» (Чехія).

Статистичний аналіз проводили за допомогою пакетів статистичних програми «STATISTICA for Windows 6.0» (GRDKR-JFFPD-B34B-3GBV9_QTTHJ серійний № X12-53766), Medcalc 15.8. Обчислювали середню величину (М) та стандартну похибку середнього (m). Достовірність отриманих даних встановлювали за допомогою t-критерію Ст'юдента. Розходження між порівнюваними показниками визнавались достовірними, якщо значення достовірності було більше або дорівнювало 95 % (р<0,05). Взаємозв'язок між показниками встановлювали за коефіцієнтом кореляції Пірсона. Наявність зв'язку вважалася статистично підтвердженою, якщо значущість коефіцієнта кореляції приймала значення менше або рівне 0,05. Використовували також непараметричні таблиці спряженості з обчисленням критерію ч2. Для виявлення зв'язку між показниками, що вивчали, проводили багатофакторний регресійний аналіз. Для реалізації математичної моделі прогнозування використовували метод логістичної регресії та ROC (Receiver Operating Characteristic) аналіз. Для аналізу розвитку серцево-судинних ускладнень було використано процедуру Каплана-Мейера. Для розрахунку кривих Каплана-Мейера використовували комбіновану кінцеву точку, що включала серцево-судинну смерть, повторний ІМ, нестабільну стенокардію, інсульт, реваскуляризацію міокарда.

РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНИХ ПОКАЗНИКІВ ТРОМБОЦИТІВ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ ПІСЛЯ ПЕРЕНЕСЕННОГО ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ

ГКС характеризується протромботичними змінами функції тромбоцитів, які включають підвищену активацію тромбоцитів, агрегацію тромбоцитів та скорочення часу кровотечі. Тобто, пацієнти з ГКС мають більшу реактивність тромбоцитів, яка зберігається після початкової стабілізації [93]. Це ймовірно, є наслідком гемостатичних змін, що відбуваються у період гострої фази коронарних подій, які ведуть до підвищення СОТ і збільшення генерації тромбоксану та тромбіну [94]. А наявність ЦД 2 типу у хворих на ГКС є обтяжливим фактором ризику, який посилює гіперреактивність тромбоцитів [17, 92].

Зважаючи на роль тромбоутворення у розвитку ГКС, оцінка морфологічних показників та функціональної активності тромбоцитів може дозволити ідентифікувати групу хворих з підвищеним атеротромботичним ризиком і передбачити виникнення серцево-судинних ускладнень [95, 96]. Проте, досліджень, які були би присвячені вивченню особливостей антиагрегаційної активації тромбоцитів у хворих у ранній період стабілізації ГКС при наявності ЦД 2 типу до теперішнього часу не було.

Тому, одним із завдань нашого дослідження було визначення особливостей морфофункціональних властивостей тромбоцитів у хворих на ІХС з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС. Для цього показники морфофункціональної активності тромбоцитів хворих з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС порівнювались з показниками хворих без ЦД через 4-6 тижнів після ГКС, пацієнтами на стабільну ІХС з ЦД 2 типу та без ЦД і особами контрольної групи. Оцінка морфологічних показників проводилась за допомогою тромбоцитограграми з визначенням кількості тромбоцитів, СОТ, ВШРТО. Агрегаційна активність тромбоцитів оцінювалась за допомогою АДФ- та АК-індукованої агрегації тромбоцитів та рівню 11_дТхВ2 у сечі.

При порівнянні показників тромбоцитограми у хворих через 4-6 тижнів після ГКС виявлено, що у групі пацієнтів з ЦД 2 типу кількість тромбоцитів, СОТ та ВШРТО були достовірно вищими, ніж у групі хворих без ЦД (p<0,05) (таблиця 3.1).

Таблиця 3.1

Показники тромбоцитограми обстежених груп хворих (M±m)

№п/н	Група хворих	Кількість тромбоцитів, Ч109/л	СОТ, fL	ВШРТО, %
1	Через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу (n=59)	243,11±6,65	8,22±0,06	13,66±0,36
2	Через 4-6 тижнів після ГКС без ЦД (n=29)	194,90±10,73	7,93±0,08	12,22±0,52
3	Стабільна ІХС з ЦД 2 типу (n=20)	227,75±7,08	8,27±0,07	13,86±0,45
4	Стабільна ІХС без ЦД (n=20)	191,27±8,10	7,74±0,11	12,97±0,81
5	Контрольна група (n=15)	196,87±11,72	7,64±0,18	12,87±1,00
р	р1-2 р1-3 р1-5 р2-4 р2-5 р3-4 р3-5 р4-5	<0,001 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 <0,01 <0,05 >0,05	<0,01 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 >0,05	<0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Достовірних відмінностей у показниках СОТ, ВШРТО та кількістю тромбоцитів між групами хворих через 4-6 тижнів після ГКС і зі стабільною ІХС знайдено не було, як з ЦД 2 типу, так і без ЦД (р>0,05) (див. таб. 3.1).

У групах хворих зі стабільною ІХС кількість тромбоцитів та СОТ у пацієнтів з ЦД 2 типу були достовірно вищими, ніж у хворих без ЦД (p<0,01 та p<0,001, відповідно), а за ВШРТО достовірних відмінностей виявлено не було (р>0,05) (див. таб. 3.1).

Кількість тромбоцитів та СОТ у хворих ЦД 2 типу, як після ГКС, так і зі стабільною ІХС були значно більшими, ніж у контрольній групі (p<0,05), а ВШРТО не відрізнявся (р>0,05). А між хворими без ЦД, як після ГКС, так і зі стабільною ІХС, і особами контрольної групи достовірних відмінностей за жодним з цих показників не виявлено (р>0,05) (див. табл. 3.1).

Наші результати дослідження узгоджуються з даними Mathumithra T. та співавт., які довели, що хворі на ГКС з ЦД 2 типу мали значно вищий СОТ, ніж пацієнти без ЦД та особи контрольної групи [109]. А також підтверджують результати робіт Larsen S. та співавт. і Sahin D. та співавт., які демонструють, що у хворих на стабільну ІХС при ЦД 2 типу спостерігалось зростання СОТ, ВШРТО у порівнянні з пацієнтами без ЦД [116, 117].

При порівнянні показників функціональної активності тромбоцитів у хворих через 4-6 тижнів після ГКС у залежності від наявності ЦД 2 типу нами було встановлено, що у групі хворих з ЦД 2 типу СІАТ-АДФ, СІАТ_АК, рівень 11-дТхВ2 у сечі були значно вищими, ніж у хворих без ЦД (p<0,05, p<0,01, p<0,05, відповідно). ША-АДФ, ША-АК у хворих з ЦД 2 типу після ГКС також була вища, ніж у групі пацієнтів без ЦД (p<0,05). Водночас достовірних розбіжностей за t -АДФ між цими групами не спостерігалось (р>0,05), тоді як t_АК в групі хворих з ЦД 2 типу була вищою, ніж в групі хворих без ЦД (p<0,05). Кількість хворих з ЦД 2 типу, у яких була виявлена дезагрегація тромбоцитів, достовірно не відрізнялась від групи хворих після ГКС без ЦД, як при АДФ-індукованій агрегації тромбоцитів, так і АК_індукованій агрегації тромбоцитів (таблиця 3.2).

Таблиця 3.2

Показники агрегатометрії та рівні 11-дТхВ2 у сечі обстежених груп хворих (M±m)

№ п/н	Група хворих	СІАТ-АДФ, %	ША- АДФ, од/хв.	t-АДФ, хв.	Наявність дезагрегації n (%)	СІАТ-АК, %	ША-АК, од/хв.	t-АК, хв.	Наявність дезагрегації n (%)	11-дТхВ2, нг/ммоль креатиніну
1	Через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу (n=59)	61,05±1,52	0,20±0,01	1,42±0,10	40 (67,80%)	10,09±0,92	0,04±0,01	1,08±0,16	37 (62,71%)	73,01±5,08
2	Через 4-6 тижнів після ГКС без ЦД (n=29)	54,20±1,65	0,16±0,01	1,22±0,11	21 (72,41%)	5,67±0,69	0,04±0,01	0,71±0,10	13 (44,83%)	53,08±3,48
3	Стабільна ІХС з ЦД 2 типу (n=20)	72,75±1,60	0,15±0,01	1,73±0,15	2 (10,00%)	13,51±3,02	0,07±0,01	1,09±0,12	12 (60,00%)	82,73±12,34
4	Стабільна ІХС без ЦД (n=20)	74,13±1,76	0,17±0,03	1,74±0,17	5 (25,00%)	5,98±1,58	0,04±0,01	1,09±0,40	9 (45,00%)	50,49±3,71
5	Група контролю (n=15)	72,84±2,41	0,14±0,02	1,95±0,17	1 (6,67%)	27,33±4,33	0,10±0,01	1,09±0,19	2 (13,33%)	115,16±17,20
р	p1-2 p1-3 р1-5 р2-4 р2-5 р3-4 р3-5 р4-5	<0,05 <0,01 <0,05 <0,001 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05	<0,05 <0,01 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05	>0,05 >0,05 <0,05 <0,01 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05	>0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 <0,05	<0,01 >0,05 <0,001 >0,05 <0,0001 <0,05 <0,05 <0,05	>0,05 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05	<0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05	>0,05 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05	<0,05 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

При порівнянні агрегаційної активності тромбоцитів між хворими зі стабільною ІХС та після ГКС було встановлено, що у хворих після ГКС з ЦД 2 типу СІАТ-АДФ, ША-АДФ були значно нижчими, ніж у хворих зі стабільною ІХС (p<0,01), тоді як t -АДФ між цими групами достовірно не відрізнявся (р>0,05), а кількість хворих з дезагрегацією при АДФ_індукованій агрегації тромбоцитів була значно вищою (p<0,05). На відміну від цього, при АК-індукованій агрегації тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу не було встановлено достовірних розбіжностей у СІАТ-АК, ША_АК, t -АК, кількості хворих з дезагрегацією та рівнях 11-дТхВ2 у сечі між групами хворих після ГКС та стабільною ІХС (р>0,05) (див. таб. 3.3).

Аналогічні результати були отримані і у хворих на ІХС без ЦД: у пацієнтів після ГКС СІАТ-АДФ, t-АДФ був достовірно нижчим, ніж у групі хворих на стабільну ІХС (p<0,001 та p<0,01, відповідно), а ША-АДФ хворих після ГКС значуще перевищувала данний показник хворих на стабільну ІХС (р>0,05). Достовірних відмінностей між показниками СІАТ_АК, ША-АК, t-АК, кількістю хворих з дезагрегацією на АК та рівнями 11_дТхВ2 у сечі у даних групах знайдено не було (р>0,05) (див. таб. 3.3).

При порівнянні показників агрегаційної активності тромбоцитів у хворих на стабільну ІХС виявилось, що СІАТ-АК та рівні 11-дТхВ2 у сечі у хворих з ЦД 2 типу були достовірно вищими, ніж у хворих без ЦД (p<0,05), а достовірних розбіжностей за СІАТ_АДФ між цими групами не спостерігалось (р>0,05). Розбіжностей у ША-АДФ та t-АДФ між групою хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу та без ЦД не було (p>0,05). Тоді, як ША_АК у хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу була вищою, ніж у хворих без ЦД (p<0,05), а t -АК між цими групами достовірно не відрізнявся (р>0,05). Кількість хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу, у яких була виявлена дезагрегація тромбоцитів, достовірно не відрізнялась від групи хворих без ЦД, як при АДФ-індукованій агрегації тромбоцитів, так і АК_індукованій агрегації тромбоцитів (див. табл. 3.3).

Показники агрегатометрії та рівні 11-дТхВ2 у сечі пацієнтів контрольної групи були значуще вищими, як у групах хворих після ГКС, так і у групах хворих на стабільну ІХС, не залежно від наявності ЦД 2 типу (p<0,05) (див. таб. 3.3).

На сьогодні, даних про зміни реактивності тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу після ГКС небагато і в основному їх оцінка базується на показниках АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Усі вони вказують на те, що у групі пацієнтів з ЦД 2 типу після ГКС та ЧКВ показники АДФ_індукованої агрегації тромбоцитів були вищими, ніж у групі хворих без ЦД [17, 210]. Так, у дослідженні OPTIMUS (Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus study) у двох третин хворих з ЦД 2 типу після ЧКВ показники АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів були вищими за 50 % [152]. У дослідженні ADRIE вперше була проведена комплексна оцінка функції тромбоцитів у хворих на ГКС за рівнем ТхВ2 у сироватці крові та індексом реактивності тромбоцитів проточної цитометрії (VASP). Було встановлено, що ЦД 2 типу у хворих на ГКС після ЧКВ асоціювався з високою реактивністю тромбоцитів і підвищенням рівнів TxB2 [160]. З іншого боку, існує думка, що у пацієнтів з ГКС порівняно з пацієнтами на стабільну ІХС реактивність тромбоцитів, виміряна за допомогою АК та АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів та рівнем 11-дТхВ2 у сечі, значно вища [93, 151]. Проте, дані щодо ролі ЦД 2 типу у підвищенні реактивнсті тромбоцитів при ГКС неоднозначні. Є поодинокі дослідження, що вказують на відсутність впливу ЦД 2 типу на агрегаційну активність тромбоцитів при ГКС [153]. Samoљ M. з співавт. не виявили підвищення реактивності тромбоцитів на блокатори АДФ-рецепторів при ЦД 2 типу у хворих з гострим ІМ з елевацією сегмента ST [16].

У нашому дослідженні ми вперше провели комплексний аналіз функціональної активності тромбоцитів з оцінкою АДФ- і АК_індукованої агрегації тромбоцитів та рівнів 11-дТхВ2 у сечі у хворих на ІХС та встановили, що у хворих на ІХС з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесеного ГКС показники агрегаційної активністі тромбоцитів індукованої АДФ і АК та синтез тромбоксану були вищі, ніж у хворих без ЦД, що свідчить про більшу реактивність тромбоцитів. Проте, у хворих через 4_6 тижнів після перенесеного ГКС показники АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів були нижчі, порівняно з групою пацієнтів на стабільну ІХС, як з ЦД 2 типу, так і без нього, а розбіжностей у показниках АК_індукованої агрегації тромбоцитів та рівнях 11-дТхВ2 у сечі між цими групами хворих знайдено не було.

Результати нашої роботи розширюють дані інших досліджень, у яких було показано, що у хворих на стабільну ІХС та ЦД 2 типу спостерігаються більш високі показники АК-індукованої агрегації тромбоцитів і рівнів 11_дТхВ2 у сечі у порівнянні з пацієнтами без ЦД [148-150]. Однак, у нашому дослідженні при порівнянні груп хворих зі стабільною ІХС проводилась оцінка не лише АК_індукованої агрегації тромбоцитів та 11_дТхВ2 у сечі, але і АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, за результатами якої достовірних розбіжностей з боку СІАТ-АДФ між групами з ЦД 2 типу та без нього не спостерігалось, однак відзначалося підвищення СІАТ-АК та рівнів 11-ТхВ2 у сечі у групі з ЦД 2 типу порівняно з хворими без ЦД.

Враховуючи те, що основним показником агрегаційної активності тромбоцитів вважається СІАТ, то подальший аналіз функціональної активності тромбоцитів ми проводили базуючись на його результатах.

Кореляційний аналіз показав, що у групі хворих через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу встановлено прямий кореляційний зв'язок між СІАТ_АК та 11_дТхВ2 (r=0,35, р=0,007), тоді як у хворих без ЦД даних кореляцій не відмічалось. У хворих через 4-6 тижнів після ГКС без ЦД виявлено кореляційний зв'язок між СІАТ-АК та СІАТ-АДФ (r=0,50, р=0,007). У групі хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу встановлено прямий кореляційний зв'язок між СІАТ_АК та 11_дТхВ2 (r=0,53, р=0,014), тоді як у хворих без ЦД кореляцій між показниками агрегаційної активності тромбоцитів не встановлено.

Таким чином, проаналізувавши результати дослідження морфофункціонального стану тромбоцитів у хворих на ІХС, нами було встановлено, що хворі з ЦД 2 типу через 4-6 тижнів після перенесенного ГКС мають більшу кількість тромбоцитів, підвищенний СОТ та ВШРТО, ніж хворі без ЦД, що вказує на прискорений обіг тромбоцитів та підвищений рівень циркулюючих незрілих тромбоцитів. Агрегаційна активність тромбоцитів, індукована АДФ і АК, та рівень 11-дТхВ2 у сечі у цієї категорії хворих значно більші, ніж у хворих без ЦД.

Основний зміст цього розділу дисертаційної роботи відображено у наступних публікаціях здобувача:

1. Оврах Т. Г. Тромбоцитарний гемостаз та подвійна антитромбоцитарна терапія у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу / С. А. Серик, Т. Г. Оврах // Український терапевтичний журнал. - 2016. - № 2. - С. 22_31. (Здобувачем проведено аналіз матеріалу, оформлення статті, написання висновків).

2. Оврах Т. Г. Тромбоцитарний гемостаз та подвійна антитромбоцитарна терапія у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2-го типу / С. А. Серік, Т. Г. Оврах, Т. М. Бондар, Т. О. Ченчик // Український кардіологічний журнал. - 2015. - Додаток 1, Матеріали ХVІ Національного конгресу кардіологів України, Київ, 23 25 вересня 2015 р. - С. 78. (Здобувач здійснила набір хворих та спостереження за ними, узагальнення отриманих матеріалів, представила тези, як постерну доповідь).



РОЗДІЛ 4. ВПЛИВ МЕТАБОЛІЧНИХ ЧИННИКІВ НА АКТИВНІСТЬ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗУ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ У ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ ПІСЛЯ ПЕРЕНЕСЕННОГО ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ

Передбачається, що гіперглікемія, інсулінорезистентність, дисліпідемія та ожиріння є одними з головних факторів, які ведуть до гіперреактивності тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу [6, 7]. Проте, результати клінічних досліджень, щодо ролі кожного з цих чинників в активації тромбоцитів у хворих з ЦД 2 типу після ГКС, суперечливі [39, 8].

З метою вивчення впливу метаболічних чинників на активність тромбоцитарного гемостазу у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС нами був проведений порівняльний аналіз морфофункціональних показників у залежності від ступеня метаболічних порушень між групами хворих після ГКС з ЦД 2 типу та після ГКС без ЦД, зі стабільною ІХС з ЦД 2 типу та без ЦД, групою контролю.

Рівень глюкози крові натще, HbA1с та індекс НОМА-IR у хворих після ГКС з ЦД 2 типу були значно вищими, ніж у хворих без ЦД та у групі контролю (р<0,05). Рівень інсуліну між групами достовірно не відрізнявся (р>0,05) (таблиця 4.1).

При порівнянні показників ліпідного обміну було встановлено, що рівні ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ у хворих, як після ГКС, так і на стабільну ІХС, були практично однакові, незалежно від наявності ЦД 2 типу (р>0,05). Проте, у хворих після ГКС, які знаходились на максимальних дозах статинів, рівні ХС ЛПНЩ та ХС ЛПВЩ було значно нижчими, ніж у пацієнтів зі стабільною ІХС (р<0,01), а достовірної різниці у рівнях ЗХС та ТГ не встановлено (р>0,05), як у групі з ЦД 2 типу, так і без ЦД. У групах ІХС на тлі прийому статинів рівні ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ були достовірно нижчими, ніж у осіб контрольної групи, які не приймали статинів (р<0,01), а рівень ТГ між цими групами не відрізнявся (р>0,05), лише у групі хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу рівень ТГ був значно вищий, ніж у групі контролю (р<0,01) (таблиця 4.2).

При аналізі взаємозв'язків між показниками тромбоцитарного гемостазу, з одного боку, та показниками вуглеводного та ліпідного обміну, з іншого, у групі хворих через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу були встановлені кореляційні зв'язки між рівнем глюкози крові натще та СОТ (r=0,33, р=0,043), HbA1с та СОТ (r=0,35, р=0,045), ХС ЛПНЩ та СОТ (r=0,61, р=0,03), HbA1с та 11_дТхВ2 (r=0,39, р=0,042), індексом НОМА_IR і рівнем 11-дТхВ2 у сечі (r=0,31, р<0,0001), інсуліном і рівнем 11-дТхВ2 у сечі (r=0,22, р=0,005), ХС ЛПВЩ та рівнем 11_дТхВ2 у сечі (r=-0,30, р<0,0001).

Таблиця 4.1

Показники вуглеводного обміну обстежених груп хворих (M±m)

№, п/н	Хворі	Глюкоза крові натще, ммоль/л	HbA1с, %	Інсулін, мкМО/мл	HOMA-IR
1	Через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу (n=59)	7,94±0,32	7,40±0,13	24,30±1,28	8,58±0,55
2	Через 4-6 тижнів після ГКС без ЦД (n=29)	5,17±0,14	5,68±0,12	24,42±2,97	5,61±0,77
3	Хворі на стабільну ІХС з ЦД 2 типу (n=20)	7,52±0,72	7,22±0,33	27,65±4,02	9,24±2,30
4	Хворі на стабільну ІХС без ЦД (n=20)	5,07±0,11	5,43±0,21	24,09±2,61	5,43±0,83
5	Група контролю (n=15)	4,85±0,19	4,83±0,20	19,24±2,50	4,15±1,11
р	р1-2 р1-3 р1-5 р2-4 р2-5 р3-4 р3-5 р4-5	<0,0001 >0,05 <0,0001 >0,05 >0,05 <0,0001 <0,0001 >0,05	<0,0001 >0,05 <0,0001 >0,05 >0,05 <0,0001 <0,0001 >0,05	>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05	<0,0001 >0,05 <0,0001 >0,05 >0,05 <0,0001 <0,0001 >0,05



Таблиця 4.2

Показники ліпідного обміну обстежених груп хворих (M±m)

№, п/н	Хворі	ЗХС, ммоль/л	ТГ, ммоль/л	ХС ЛПВЩ, ммоль/л	ХС ЛПНЩ, ммоль/л
1	Через 4-6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу (n=59)	3,54±0,12	1,63±0,13	1,03±0,03	1,77±0,10
2	Через 4-6 тижнів після ГКС без ЦД (n=29)	3,56±0,15	1,61±0,18	1,05±0,05	1,78±0,11
3	Хворі на стабільну ІХС з ЦД 2 типу (n=20)	4,26±0,23	1,89±0,19	1,26±0,09	2,14±0,17
4	Хворі на стабільну ІХС без ЦД (n=20)	4,06±0,13	1,45±0,16	1,27±0,05	2,13±0,16
5	Група контролю (n=15)	5,09±0,33	1,27±0,18	1,54±0,15	2,97±0,26
р	р1-2 р1-3 р1-5 р2-4 р2-5 р3-4 р3-5 р4-5	>0,05 >0,05 <0,0001 >0,05 <0,0001 >0,05 <0,01 <0,01	>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 >0,05	>0,05 <0,01 <0,0001 <0,01 <0,0001 >0,05 <0,05 <0,05	>0,05 <0,01 <0,0001 <0,01 <0,0001 >0,05 <0,01 <0,01

У хворих без ЦД після ГКС та на стабільну ІХС кореляційних взаємозв'язків між показниками глюкози крові натще, HbA1c, інсуліном, індексом HOMA-IR та показниками тромбоцитарного гемостазу не виявлено. У цих групах пацієнтів встановлені прямі кореляційні зв'язки між ТГ та кількістю тромбоцитів (r=0,50, р=0,017) і (r=0,69, р=0,005), відповідно.

У пацієнтів на стабільну ІХС з ЦД 2 типу виявлено прямий кореляційний зв'язок між ЗХС та СІАТ_АДФ (r=0,67, р=0,009).

Таким чином, встановлені нами прямі статистично значущі кореляції між рівнем глюкози крові натще та СОТ, HbA1с та СОТ, індексом НОМА_IR та СОТ, ХС ЛПНЩ та СОТ, HbA1с та 11_дТхВ2, індексом НОМА_IR і рівнем 11-дТхВ2 у сечі, інсуліном і рівнем 11-дТхВ2 у сечі, ХС ЛПВЩ та рівнем 11-дТхВ2 у сечі, можуть свідчити про стимулюючий вплив гіперглікемії, інсулінорезистентності та гіперхолестеринемії на активність тромбоцитарного гемостазу у хворих на ІХС з ЦД 2 типу після нещодавно перенесеного ГКС, порівняно з хворими без ЦД, де таких взаємозв'язків не було виявлено.

Виходячи з того, що у групах хворих на стабільну ІХС з ЦД 2 типу не було знайдено взаємозв'язків між показниками тромбоцитарного гемостазу з HbA1с, індексом НОМА-IR, ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, можна припустити, що інсулінорезистентність та дисліпідемія, навіть на фоні цукрознижуючої, гіполіпідемічної та відповідної антитромбоцитарної терапії мають більш помітний вплив на гемостаз у хворих з ЦД 2 типу після ГКС, ніж при стабільних формах ІХС.

З метою більше детального вивчення впливу гіперглікемії на морфофункціональні властивості тромбоцитів у пацієнтів з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС, нами була проведена оцінка показників тромбоцитарного гемостазу в залежності від медіани (Ме) HbA1c, яка становила 7,07 %.

У результаті аналізу було встановлено, що СОТ, СІАТ_АК та рівень 11_дТхВ2 у сечі у групі хворих з HbA1c ? Ме були значно вищими, ніж у пацієнтів з HbA1c < Ме (p<0,05). Достовірних відмінностей за кількістю тромбоцитів, ВШРТО, СІАТ-АДФ, між цими групами не виявлено (p>0,05) (таблиця 4.3).

Отримані дані узгоджуються з результатами роботи Ozder A. та співавт., де було показано, що у хворих з ЦД 2 типу при покращенні глікемічного контролю спостерігалось зменшення СОТ [61]. Результати досліджень, які були присвячені хворим на ЦД 2 типу, також свідчать, що зниження HbA1c призводило до зменшення реактивності тромбоцитів [62, 63].

При проведенні кореляційного аналізу у групі хворих після ГКС з ЦД 2 типу та HbA1c < Ме були встановлені позитивні взаємозв'язки між індексом НОМА-IR і СОТ (r=0,23, р=0,039), індексом НОМА-IR і 11-дТхВ2 (r=0,49, р<0,0001), а у пацієнтів з HbA1c ? Ме - між глюкозою крові натще та СОТ (r=0,48, р=0,028). Ці зв'язки можуть вказувати на те, що в умовах контрольованої глікемії інсулінорезистентність у хворих з ЦД 2 типу після перенесеного ГКС є вагомим чинником, який призводить до підвищення СОТ та синтезу тромбохсану А2 тромбоцитами, маркером якого є рівень 11_дТхВ2 у сечі.

Таблиця 4.3

Порівняння морфофункціональних показників тромбоцитів у хворих через 4_6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу в залежності від Ме HbA1c (M±m)

Показник	HbA1c< Ме (n=29)	HbA1c ?Ме (n=30)	р
тромбоцити, Ч109 /л	230,99±10,59	254,83±8,31	>0,05
СОТ, fL	8,10±0,05	8,34±0,07	<0,05
ВШРТО,%	12,79±0,55	13,50±0,48	>0,05
СІАТ_АДФ, %	57,10±2,36	64,87±1,88	>0,05
СІАТ-АК, %	7,01±1,01	13,07±1,42	<0,05
11-дТхВ2 у сечі, нг/ммоль креатиніну	62,32±6,30	83,34±7,37	<0,05
Інсулін, мкМО/мл	25,87±2,05	22,78±1,54	>0,05
HOMA-IR	8,25±0,89	8,90±0,65	>0,05
Глюкоза крові натще, ммоль/л	7,06±0,33	8,79±0,51	<0,01

Для оцінки впливу інсулінорезистентності на морфофункціональні властивості тромбоцитів у пацієнтів після ГКС з ЦД 2 типу, група хворих з ЦД 2 типу була розділена на дві підгрупи, в залежності від Ме індексу НОМА-IR, яка склала 7,86. У 1-у підгрупу увійшло 29 пацієнтів з індексом НОМА-IR < 7,86, у 2_у підгрупу _ 30 пацієнтів з індексом НОМА_IR ? 7,86.

Встановлено, що кількість тромбоцитів у пацієнтів з НОМА_IR ?Ме була значно вищою, ніж в підгрупі хворих з НОМА-IR<Ме (р<0,05). Достовірних відмінностей за СОТ, ВШРТО, СІАТ-АДФ, між цими підгрупами не виявлено (р>0,05), тоді як СІАТ_АК, рівні 11-дТхВ2 у сечі були достовірно вищими у хворих з НОМА_IR ? Ме, порівняно з пацієнтами, у яких НОМА-IR<Ме (р<0,05) (таблиця 4.4).

Таблиця 4.4

Порівняння морфофункціональних показників тромбоцитів у хворих через 4_6 тижнів після ГКС з ЦД 2 типу в залежності від Ме НОМА-IR та без ЦД (M±m)

Показник	НОМА-IR<Ме (n=29)	НОМА_IR ? Ме (n=30)	р
тромбоцити, Ч109 /л	227,25±10,13	258,44±7,74	<0,05
СОТ, fL	8,19±0,07	8,25±0,09	>0,05
ВШРТО,%	13,55±0,38	13,77±0,42	>0,05 ...

Подобные документы

• Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування

  Закономірності розвитку уражень АНС при цукровому діабеті. Методи ранньої діагностики, патогенетично-обґрунтованого лікування і профілактики ДАН у хворих на цукровий діабет 1 типу. Лікування сірковмісними препаратами та вплив їх на перебіг хвороби.
  
  автореферат [147,5 K], добавлен 17.02.2009
  

• Патогенетичні механізми ефективності застосування кардіоліну у хворих на ішемічну хворобу серця з супутньою патологією цукрового діабету

  Патофізіологічні особливості та причини розвитку ішемічної хвороби серця при наявному цукрового діабету 2 типу. Доцільність застосування кардіоліну як допоміжного фітотерапевтичного препарату у хворих. Поліпшення мозкового та коронарного кровотоку.
  
  статья [22,4 K], добавлен 06.09.2017
  

• Діастолічна функція серця у хворих на цукровий діабет 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця на фоні метаболічної терапії

  Вплив ступеня компенсації діабету та способу корекції вуглеводного обміну на виразність і частоту ДД міокарда у хворих із цукровим діабетом 2 типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця. Вплив метаболічних препаратів на діастолічну функцію серця.
  
  автореферат [32,9 K], добавлен 12.03.2009
  

• Порівняльний аналіз показників за аналізом ЕКГ хворих на ішемічну хворобу серця (частина 3+) та цукровий діабет

  Дослідження ішемічної хвороби серця (ІХС) як гострої та хронічної дисфункції серцевого м’яза. Основні клінічні симптоми ІХС. Перебіг стенокардії напруження. Діагностика та профілактики, лікування захворювання. Основні види ліпідознижуючих препаратів.
  
  курсовая работа [2,9 M], добавлен 14.03.2019
  

• Особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу

  Клінічні особливості перебігу дисциркуляторної енцефалопатії у хворих з цукровим діабетом ІІ типу. Структурних змін речовини головного мозку у обстежених хворих. Особливості церебральної і периферичної гемодинаміки. Метаболічні порушення у хворих.
  
  автореферат [36,8 K], добавлен 07.04.2009
  

• Метаболічні особливості, системне запалення та стан коронарного кровообігу у хворих на ішемічну хворобу серця в залежності від маси тіла

  Хвороби системи кровообігу та надлишкова вага. Продукування адипоцитами вісцеральної жирової тканини вільних жирних кислот та пригнічення поглинання інсуліну печінкою. Інсулінорезистентність та артеріальна гіпертензія. Алгоритм лікування хворих.
  
  автореферат [39,6 K], добавлен 29.03.2009
  

• Особливості розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу та обґрунтування диференційованої терапії

  Виявлення генетичної схильності хворих на цукровий діабет 2 типу до раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності, визначення наявності поліморфізму С-Т1858Т гену PTPN22 у хворих та оцінка його патогенетичного значення в еволюції захворювання.
  
  автореферат [82,2 K], добавлен 09.04.2009
  

• Особливості гормонально-метаболічного гомеостазу у хворих на цукровий діабет 2 типу із симптоматичними психічними розладами та у хворих на шизофренію під впливом психотропної терапії

  Гормонально-метаболічний гомеостаз, клінічні прояви симптоматичних психічних розладів та методи оптимізації терапії хворих на цукровий діабет. Частота антропометричних показників, стан ліпідного метаболізму, порушення вуглеводного обміну при шизофренії.
  
  автореферат [36,7 K], добавлен 09.04.2009
  

• Діагностичне і прогностичне значення та лікування запально-деструктивних змін слизової оболонки гастродуоденальної зони хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки після антигелікобактерної терапії

  Асоційовані захворювання. Потрійна або квадротерапія при дуоденальних пептичних виразках без постерадикаційного лікування. Клінічний перебіг, ендоскопічної картини і морфологічне та бактеріологічне дослідження біоптатів зі слизової оболонки шлунка.
  
  автореферат [43,1 K], добавлен 14.03.2009
  

• Значення змін геометричної моделі серця на виникнення аритмій у хворих з коморбідним перебігом артеріальної гіпертензії та цукрового діабету 2 типу

  Питання лікування пацієнтів з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії та цукрового діабету. Оцінка впливу підвищення артеріального тиску на розвиток гіпертрофічних типів ремоделювання серця. Особливості аритмій при цукровому діабеті 2 типу.
  
  статья [25,9 K], добавлен 24.11.2017
  

• Оптимізація комплексного лікування хворих на псоріаз з урахуванням стану імунітету

  Важливість проблеми псоріазу. Поглиблене клініко-лабораторне обстеження в динаміці хворих на псоріаз. Порівняльний аналіз найближчих (після лікування) та віддалених результатів клінічної ефективності лікування хворих на псоріаз за алгоритмом клініки.
  
  автореферат [49,0 K], добавлен 04.04.2009
  

• Клініко-топографічне обґрунтування способів мініінвазивного лікування хворих на жовчнокам’яну хворобу

  Лікувально-діагностична тактика та ефективність хірургічного лікування хворих на жовчнокам’яну хворобу шляхом обґрунтованого вибору мініінвазивного способу втручання з використанням лапароскопічних технологій і операцій з мінілапаротомного доступу.
  
  автореферат [38,9 K], добавлен 19.03.2009
  

• Реабілітаційна програма поетапного комплексного не медикаментозного відновного лікування хворих на артеріальну гіпертонію

  Фізична реабілітація в системі комплексного відновного лікування хворих на гіпертонічну хворобу. Клінічна характеристика хворих контрольної і експериментальної груп. Динаміка показників в період відновної терапії. Використання засобів фізіотерапії.
  
  дипломная работа [1,1 M], добавлен 05.03.2013
  

• Використання радонових напівван в комплексному відновлювальному лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця похилого віку

  Зниження адаптаційних можливостей старіючого організму. Iшемічна хвороба серця одне з найбільш розповсюджених, прогностично несприятливих захворювань з високою інвалідизацією та смертністю. Радонова бальнеотерапія - метод лікування хронічних захворювань.
  
  автореферат [57,9 K], добавлен 07.03.2009
  

• Особливості вуглеводного метаболізму та кисневого бюджету головного мозку у хворих з декомпенсованим цукровим діабетом та його патогенетична інтенсивна терапія

  Особливості загального стану організму на основі дослідження системної гемодинаміки, дихання та функції нирок у хворих з декомпенсованим цукровим діабетом в умовах стандартної терапії та при застосуванні у комплексі реамберину. Зміни кисневого бюджету.
  
  автореферат [65,7 K], добавлен 06.04.2009
  

• Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет 2 типу: особливості патогенезу, клінічного перебігу, лікування та прогнозування ускладнень

  Порушення вуглеводного обміну, діагностична й прогностична роль глікозильованого гемоглобіну у хворих на ІМ із супутнім ЦД 2 типу. Особливостей клінічного перебігу ІМ, поєднаного із ЦД 2 типу, найбільш значущі прогностичні фактори їх виникнення.
  
  автореферат [1,3 M], добавлен 11.04.2009
  

• Особливості міокардіальної, ендотеліальної дисфункції та дисліпідемії при ішемічній хворобі серця з постінфарктним кардіосклерозом у поєднанні з гіпертонічною хворобою та ефективність стандартної двохрічної терапії

  Типи ремоделювання серця і функціональний стан внутрішньосерцевої гемодинаміки, систолічна, діастолічна, ендотеліальну функцію у хворих на ішемічну хворобу серця у постінфарктному періоді ускладнених аневризмою серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою.
  
  автореферат [33,2 K], добавлен 09.04.2009
  

• Основні напрямки фізичної реабілітації хворих з діабетичною полінейропатією

  Цукровий діабет як надзвичайно небезпечна хвороба в історії світової медицини, розгляд неврологічних ускладнень. Аналіз проблем комплексного лікування хворих з діабетичною полінейропатією. Гіперглікемія як кардинальний симптом діабету другого типу.
  
  курсовая работа [109,3 K], добавлен 02.10.2013
  

• Ефективність різних варіантів нейропротекторної терапії при кетоацидотичних кризах у хворих на цукровий діабет

  Цукровий діабет як медико-соціальна проблема, розповсюдження патологїї. Лікування цукрового діабету, декомпенсованого до кетоацидотичного кризу. Кисневий бюджет, мозковий метаболізм, гемодинаміка, стан когнітивних функцій - варіанти інтенсивної терапії.
  
  автореферат [37,4 K], добавлен 14.03.2009
  

• Інфаркт міокарда у хворих на цукровий діабет 2 типу: особливості патогенезу, клінічного перебігу, лікування та прогнозування ускладнень

  Критерії проведення раціональної фармакотерапії порушень вуглеводного обміну. Спосіб корекції гіпертригліцеридемії у хворих на інфаркт міокарда з порушеною функцією печінки. Особливості порушення вуглеводного обміну. Стан ліпідного обміну у хворих.
  
  автореферат [948,3 K], добавлен 21.03.2009
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам