Патофізіологічні механізми розвитку структурно-метаболічних і функціональних порушень за дії на організм оксиетильованих нонілфенолів та їх похідних

Дія КБ на організм не обмежується лише впливом на центральні фізіологічні системи організму (нервову, ендокринну, імунну). Так, виявлено, що деякі КБ можуть порушувати, наприклад, стан кровоносної й дихальної систем, виявляючи при цьому гематотоксичність та пульмонотоксичність. Найбільш частими проявами гематотоксичності КБ є порушення властивостей гемоглобіну, анемії, тромбоцитопенії, лейкопенії, лейкемії. Порушення числа форменних елементів крові може бути наслідком прямого порушення клітин у кров'яному руслі, пошкодження процесів клітинного ділення та дозрівання у кровотворних органах, надходження зрілих елементів у кров. Пульмонотоксичність може проявлятися як при місцевій, так й при резорбтивній дії КБ. Слід зазначити, що не всі КБ, що діють інгаляційно, є пульмонотоксичними. Для багатьох КБ легені є лише вхідними воротами, які вони проходять, не викликаючи пошкоджень (наприклад, монооксид вуглецю). Разом з тим, до деяких КБ, що проникають в організм іншими шляхами, тканина легень є надзвичайно чутливою. Яким би чином не формувався токсичний процес, клінічні ефекти групуються навколо досить обмеженого числа типових патологічних станів. До останніх належать: явища оборотного роздратування верхнього та нижнього відділів дихальних шляхів; стійке ураження дихальних шляхів; пошкодження термінальних респіраторних одиниць легень (ацинусів) у формі запальних, проліферативних процесів; порушення проникності альвеолярно-капілярного бар'єру; новоутворення [32, 233, 291].

Негативна дія КБ на організм у багатьох випадках пов'язана з їх здатністю втручатися у перебіг таких фундаментальних процесів життєдіяльності, як біосинтез білка, енергетичний обмін, метаболізм, дихання та інші. Так, порушення процесів тканинного дихання та окисного фосфорилування за умов впливу КБ призводить до розвитку енергетичного дефіциту тканин. Тому зумовлена його глибиною та ступенем виразності клінічна картина інтоксикації пов'язана з вибірковістю ураження тієї чи іншої фізіологічної системи організму, в основі діяльності якої лежить її особлива чутливість до дефіциту енергії. Багато КБ чинять опосереднений вплив на біоенергетику клітин, що пов'язано, перш за все, з механізмами їх мембранотоксичної дії [94, 167].

Слід зазначити, що у більшості випадків на організм впливає цілий ряд КБ різної природи. При надходженні одночасно або послідовно декількох чужорідних речовин характер впливу одного з них виявляється опосередковано взаємопов'язаним із впливом інших. Поряд із комбінованою дією можливим є комплексний вплив, коли речовини надходять до організму одночасно, але по-різному: через дихальні шляхи, шлунок, шкірні покриви. У зв'язку зі зростаючим забрудненням повітря, води, їжі значення такого комплексного впливу зростає [79, 371].

Стосовно до токсичної дії КБ виокремлюють чотири структурно-метаболічних комплекси. До них належать:

- комплекс ендоплазматичного ретикулума, який пов'язаний з метаболізмом чужорідних хімічних речовин;

- комплекс ядерного апарату: цитозоль-рибосоми - із синтезом білка;

- мітохондріальний комплекс - із процесами біоенергетики;

- лізосомальний комплекс - із процесами катаболізму.

Але ця класифікація є умовною, оскільки багато КБ можуть чинити пошкоджуючу дію на різні структурно-метаболічні комплекси [59].

За первинними молекулярними механізмами дії виділяють [78]:

- КБ рецепторної дії, яка пов'язана з безпосередньою взаємодією молекул КБ чи його активних метаболітів із рецепторами, локалізованими у клітинах органа-мішені;

- КБ антиметаболітної дії, яка пов'язана з порушенням функцій регуляторних систем клітини внаслідок, наприклад, блокування активності певних ферментів, порушення транспорту електронів на окремих ділянках дихального ланцюга мітохондрій тощо;

- КБ мембранотропної дії, яка базується на первинних змінах фізико-хімічних властивостей ліпідного бішару біологічних мембран;

- КБ генотоксичної дії, яка пов'язана з ушкодженням генетичного апарату та системи протеосинтезу.

У загальному випадку розрізняють дію КБ на організм: токсичну (у тому числі й імунотоксичну), канцерогенну, алергенну, мутагенну, а також дію, пов'язану з порушенням процесів регуляції (ефектори нейроендокринної системи) [312].

Одним з пріоритетних напрямків патофізіології є дослідження механізмів міжклітинних взаємодій за умов токсичної дії КБ, здатних індукувати оксидативний стрес, порушувати клітинні кооперації та регуляторний вплив природних метаболітів на клітинні функції, необхідні для нормального функціонування органів і тканин. Розуміння особливостей сигнальної трансдукції в клітинах, що знаходяться в стані оксидативного стресу, може стати основою для розроблення принципово нових методів корекції патологічних процесів, асоційованих із збільшенням прооксидантної активності [423]. Відомо, що одним з базових механізмів цитотоксичності ряду КБ є індукція ними оксидативного стресу [439]. Генерація вільних радикалів, зокрема кисню та азоту, що супроводжує фізіологічні та патологічні процеси, стає причиною альтерації біомакромолекул клітин - ПОЛ, вільнорадикального пошкодження нуклеїнових кислот, окислення білкових молекул і полісахаридів, а також зміни інтегративних міжклітинних і внутрішньоклітинних сигнальних процесів [426].

Причиною розвитку оксидативного стресу в організмі, як правило, є таке порушення балансу між процесами генерації активних форм кисню та антиоксидантною системою, що індукує перекисне окислення у мембранах, окислювальну модифікацію білків, нуклеїнових кислот, вуглеводів і призводить до глибоких порушень окислювально-відновлювальних процесів, метаболізму основних енергетичних і пластичних хімічних сполук (білків, вуглеводів, жирів), біоенергетичних процесів [121, 273, 372]. Динамічна рівновага між ПОЛ та активністю антиоксидантних механізмів зміщується у бік переваження антиокислювачів у стані фізіологічного спокою та звичайної життєдіяльності організму. Під впливом певних подразників, у тому числі й КБ, процеси біологічного окислення закономірно підсилюються, створюючи передумови для зсуву рівноваги в напрямку активації ПОЛ. Буферна ємність антиоксидантних систем є досить великою, тому зсув рівноваги у такому випадку виявляється не відразу, а лише по мірі виснаження антиоксидантних резервів [21]. Результати оцінки стану ПОЛ та антиоксидантної системи у біологічних субстратах вважають останнім часом об'єктивними показниками загального стану організму та його фізіологічних систем.

Активні форми кисню та радикали жирних кислот, що утворюються як побічні продукти у стані фізіологічного спокою та звичайної життєдіяльності організму, інактивуються багатоланцюговою антиоксидантною системою. Дія антиоксидантів визначається здатністю руйнувати перекисні сполуки або блокувати активні радикали. У результаті цього утворюються радикали-антиоксиданти, які нездатні до продовження вільнорадикальних реакцій. Антиоксидантна система включає до себе антиоксиданти, локалізовані як у гідрофобному мембранному, так й у гідрофільному внутрішньоклітинному та позаклітинному середовищі (токоферол, тіолові сполуки, система глутатіону тощо), а також групи ферментів - супероксиддисмутазу, каталазу, пероксидазу, головний сироватковий антиоксидант - церулоплазмін тощо [21].

У негативній дії КБ при активації вільнорадикальних реакцій звичайно виділяють декілька ключових моментів [14]: утворений радикал-проміжний продукт має подальше перетворення за різними шляхами, співвідношення між якими залежить від ступеня оксигенації клітин або тканин; утворення вільних радикалів може розпочатися у декількох незалежних локусах клітини (ендоплазматичному ретикулумі, мітохондріях, ядрі, цитоплазмі); активація КБ до вільних радикалів може бути наслідком послідовної дії декількох ферментів; можливим є шлях неензиматичного утворення вільних радикалів.

Найбільш частим проявом екологічно залежних порушень здоров'я людини, у тому числі й за рахунок дії КБ, є синдром дезадаптації, патогенез якого пов'язаний з порушенням регуляторних функцій організму, особливо міжклітинної взаємодії. Одним з факторів розвитку синдрому екологічної дезадаптації є блокування медіаторних і рецепторних систем. Реакція організму у вигляді перенапруження та зриву адаптаційних процесів (дезадаптація) є однотипною за дії різноманітних екологічних факторів (хімічних, біологічних, фізичних). Порушення регуляторних процесів нервової, ендокринної та імунної систем супроводжується широким спектром функціональних розладів: нейроендокринних, нейровегетативних, імунних. Хронічна інтоксикація КБ, на відміну від гострої, розвивається поступово й дуже повільно. Цей синдром спостерігається при дії токсичних КБ, які повільно виводяться з організму, накопичуються у тканинах. При хронічній ксеногенній інтоксикації спостерігається блокада ферментних систем, апоптоз, мембраноліз. У результаті токсичної дії КБ на клітини в організмі порушується гомеостаз і перебіг анаболічних процесів. За умов тривалої дії КБ у незначних концентраціях спочатку виявляються неспецифічні реакції, переважно з боку нервової та ендокринної систем [312].

Усі первинні впливи ксенобіотиків, як правило, поділяються на біохімічно зворотні (відносно короткочасні) та практично незворотні (тривалі). Сам первинний вплив реалізується у вигляді інактивації або активації рецепторів. Сила цього впливу залежить від кількості одночасно блокованих чи активованих рецепторів або від концентрації КБ на рецепторному полі; часу відволікання рецепторів від їхньої фізіологічної функції. Чим триваліший цей час, тим більше підсилюється дія даної дози, тобто тим очевиднішим стає первинний кумулятивний ефект. Найменш кумулятивні КБ вступають у зворотні миттєві реакції. Найбільш кумулятивні КБ незворотно інактивують свої рецептори внаслідок утворення ковалентних зв'язків, наприклад, деякі важкі метали або органічні фосфати [344].

Рецептори - це генетично детерміновані макромолекули, що опосеред-нюють дію на організм багатьох екзогенних й ендогенних сполук, передаючи позаклітинні сигнали у клітину. За хімічною структурою більшість рецепторів є білками або глікопротеїнами, локалізованими у ліпідному бішарі мембран або інтегрованими в хроматиновий апарат ядра - рецептори для стероїдних і ти-реоїдних гормонів [155]. Взаємодіючи з тими самими рецепторними молекулами, що й фізіологічні ефектори (гормони, медіатори), КБ, які мають властивості фізіологічно активних речовин, здатні модулювати фізіологічні ефекти природних регуляторів метаболізму та функцій [165]. Серед КБ є такі, що мають властивості конкурентного зв'язування з фізіологічними ефекторами, порушуючи тим самим функції рецепторного апарату [344]. Вивчення рецепторного апарату клітинних структур має надзвичайно важливу роль у розумінні механізмів гомеостазу й патогенезу різних захворювань та інтоксикацій, оцінки гормональної, медіаторної регуляції функцій організму.

У цілому характер впливу КБ на організм залежить від багатьох факторів, які відносяться як до самої речовини у конкретній «токсичній ситуації» (фізико-хімічних властивостей, дози, особливостей розподілу у біологічних середовищах, характеру зв'язку з рецепторами, ступеня хімічної чистоти та наявності домішок, можливості кумуляції, сумісної дії з іншими токсичними речовинами тощо), так й до організму (видової чутливості організму, маси тіла, характеру харчування та фізичної активності, статі, вікових особливостей, індивідуальної варіабельності, спадковості тощо) [167, 168, 344].

Аналіз джерел літератури щодо патофізіологічних аспектів впливу КБ на організм дозволяє узагальнити наступне. Рання реакція організму на надходження КБ виявляється у вигляді адаптації. При достатньому рівні адаптаційних механізмів патологічні процеси, як правило, не розвиваються, а іноді у зв'язку з мобілізацією захисних сил підвищується неспецифічна опірність, що може супроводжуватися зменшенням відносного ризику захворюваності. За умов хронічного надходження КБ організм змушений постійно мобілізовувати свої компенсаторно-пристосувальні механізми, резерви яких з часом можуть виснажуватися. Тоді відбувається перенапруження і порушення адаптаційних можливостей організму: зростає напруження регуляторних систем і дисбаланс енергетичного гомеостазу, порушується збалансованість функціонального стану механізмів регуляції, виснажуються функціональні резерви. Це призводить до дезадаптації, коли підвищується ризик захворюваності, розвиток передхворобливих станів, хронізації основних патологічних процесів, зниження адаптаційних можливостей організму. У цілому, виходячи з огляду сучасних досліджень, можна зробити висновок, що питання про вплив КБ на здоров'я населення і механізми їх дії залишаються відкритими й потребують подальшого вивчення.

Вплив КБ на головні фізіологічні системи підтримки гомеостазу узагальнено на рисунку 1.1.

Рис. 1.1. Вплив ксенобіотиків на фізіологічні системи підтримки гомеостазу організму

Зміни, що виникають за умов короткочасного й тривалого впливу КБ узагальнено на рисунку 1.2.

Рис. 1.2. Загальні зміни в організмі за умов короткочасної та тривалої дії ксенобіотиків

У цілому вищенаведені наукові факти є теоретичною базою для створення системи діагностики та моніторингу порушень гомеостазу, де інтегральним і достатньо адекватним показником для виявлення ступеня ризику виникнення захворювань, прямо або опосереднено пов'язаних з хімічними впливами, служить гомеостатична рівновага.

Останнім часом висловлюється думка про те, що необхідною умовою правильної інтерпретації діагностичних даних є облік генетично зумовленої чутливості індивідуума до КБ [10, 114]. Технологічну основу динамічного тестування основних механізмів підтримки та регуляції гомеостатичної рівноваги організму повинні, перш за все, складати нові технології типу аналізу нуклеїнових кислот, поліморфізму ДНК та оцінки імунного, нервового й ендокринного статусу.

Перспективними виявляються подальші динамічні комплексні медико-біологічні дослідження з використанням методів неінвазивної діагностики для оцінки стану здоров'я населення. Важливим доповненням є деякі традиційні клінічні методи обстеження, найбільш інформативні для вирішення поставлених задач та адаптовані до умов масових спостережень діагностичні методи, напрацьовані в експериментальних дослідженнях. Так, вивчення механізмів розвитку екологічно обумовлених хвороб від патологічної фізіології потрібні не тільки нові методичні, але й методологічні підходи. Серед останніх можна назвати наступні: моніторинг маркерів захворювань, пов'язаних з екологічними чинниками; пошук первинних рецепторів, що сприймають екологічні впливи; вивчення «пускових» механізмів захворювань хімічної етіології; визначення інших «посередників» захворювань [19, 55, 132, 144, 147, 210, 281, 296, 302]. Такий підхід дозволить приступити до вирішення проблеми виявлення схильності організму до виникнення захворювань хімічної етіології. Але при цьому необхідно підкреслити, що ці підходи носять профілактичний характер, оскільки лікування «на вході», коли в організмі ще не виникли незворотні пошкодження є ефективнішим, ніж лікування на «виході», коли ці пошкодження вже сформувалися.

Перспективною у профілактичній медицині залишається оцінка небезпеки КБ за допомогою екологічних критеріїв і встановлення їх нешкідливих рівнів в об'єктах навколишнього середовища з використанням імунологічних показників як в експерименті, так і натурних дослідженнях на людях. Профілактична експериментальна медицина на тваринах досягла значного розвитку. Існує ряд методів екстраполяції даних, отриманих в дослідах на тваринах, на людину. При цьому вводяться додаткові коефіцієнти й використовуються інші прийоми підвищення надійності експериментально обґрунтованих величин [122, 237, 242, 349, 432]. Однак не викликає сумнівів особлива цінність спостережень, що стосується людини. Кінцевим критерієм дійсної безпеки хімічних сполук є дані, одержані при спостереженні над людьми, що входить до заключної стадії оцінювання нових хімічних речовин [69, 243, 415]. На даному етапі простежується тенденція до перегляду раніше встановлених регламентів хімічних речовин, й в цьому відношенні фізіологічні спостереження мають вагоме значення. У зв'язку із загостренням екологічної ситуації виникла об'єктивна потреба у відповідному нормативному захисті населення. Особливого значення набуває розроблення надійних експрес-методів обґрунтування аварійних нормативів речовин як для населення, так і для визначених категорій фахівців. Проблема нормативного захисту людини за умов хімічних аварій є водночас проблемою профілактики токсичного дисгомеостазу і потребує вирішення із загально фізіологічних позицій в комплексі з усіма іншими задачами нормування.

1.2 Загальна характеристика та особливості біологічної дії синтетичних поверхнево-активних речовин

Оксиетильовані нонілфеноли та натрієві солі карбоксиметилатів оксиетильованих ізононілфенолів (технічна назва «Неоноли») за фізико-хімічними властивостями, особливостями будови молекул належать відповідно до неіоногенних та аніонактивних синтетичних поверхнево-активних речовин (СПАР).

СПАР - це хімічні сполуки, які, концентруючись на поверхні розділу фаз, викликають зниження поверхневого натягу. Завдяки емульгуючим, миючим, диспергуючим та іншим властивостям СПАР знаходять широке застосування у виробництві полімерів, миючих засобів, косметичних та фармацевтичних препаратів, будівельних матеріалів, інгібіторів корозії тощо [2, 247, 326].

Сучасна класифікація СПАР базується на хімічній структурі та виокремлює чотири основні класи: аніон- і катіонактивні, неіоногенні, амфотерні. Іноді виокремлюють також високомолекулярні, перфторировані, кремнійорганічні тощо. Однак, за хімічною природою молекул вони можуть бути зараховані до одного з названих вище класів.

Аніон- та катіонактивні СПАР у водних розчинах дисоціюють з утворенням відповідно аніонів і катіонів, що визначають їх поверхневу активність. Неіоногенні СПАР розчинюються у воді без іонізації, що зумовлено наявністю визначених функціональних груп. Як правило, ці сполуки утворюють у водному розчині нітрати внаслідок виникнення водневих зв'язків між молекулами води та атомами кисню поліетиленгліколевої частини молекули СПАР. До амфотерних СПАР відносяться сполуки, які у водних розчинах іонізуються, їх властивості залежать головним чином від рН середовища: в кислому розчині проявляють властивості катіонактивних, а в лужному - аніонактивних СПАР. У народному господарстві широко використовуються неіоногенні речовини - продукти взаємодії алкілфенолів з окисом етилену. Менш широко застосовуються катіоноактивні СПАР, що є продуктами піридинових сполук або четвертинними амонієвими сполуками. Амфотерні СПАР синтезуються з високомолекулярних амінів шляхом конденсації з окисом етилену з наступним сульфатуванням, а також при взаємодії амінів із хлороцтовою кислотою. Виробництво цієї групи речовин ще не знайшло широкого застосування й тільки впроваджується промисловістю [247, 326].

З одного боку СПАР пройшли випробування на лабораторних тваринах. Вважається, що вони задовольняють вимогам, що пред'являються до тих речовин, з якими постійно контактує людина (відсутність виразної токсичності тощо). З іншого боку, є дані, які змушують звернути увагу на їх екологічне значення та потенційну небезпеку [241].

За темпами виробництва СПАР посідають провідне місце у світі серед інших класів КБ. Інтенсивний розвиток хімії промислового органічного синтезу спричинив виникнення в останні роки нових класів сполук за основними компонентами синтезу: фосфор-, фтор-, бор-, азотовмісних СПАР. У зв'язку з цим виникає питання щодо синтезу таких СПАР, які б не чинили негативного впливу на організм людини та стан навколишнього середовища при їх утилізації [179].

На даний час СПАР, у тому числі й ОЕНФ та натрієві солі карбоксиметилатів оксиетильованих ізононілфенолів, є одними з найбільш розповсюджених хімічних забруднень водних екосистем. Неефективність очищення води від них на сучасних водопровідних спорудах є причиною появи у питній воді. У той же час СПАР можуть чинити негативний вплив на якість води, процеси самоочищення водойм, організм людини, а також посилювати несприятливу дію інших речовин на ці показники, що потребує обмеження їх вмісту у воді [18, 209]. Отже, екологічна небезпека даної групи речовин та механізми їх біологічної дії досліджено значно менше, ніж, наприклад, пестицидів або тяжких металів, антибіотиків тощо.

Промислові органічні речовини, що надходять у значних кількостях зі стічними водами хімічних підприємств до водних об'єктів довкілля, у більшості випадків призводять до якісних змін, які в основному виявляються порушенням фізичних властивостей води, зокрема, появою несприятливого запаху, присмаку, змінами її хімічного складу. Незначна кількість промислових хімічних речовин не завжди викликає погіршення стану водойм, так як останні мають властивість біологічного самоочищення [159]. За рахунок мінералізації органічних речовин, руйнування різних токсичних сполук та ряду інших процесів гідробіоценози здатні кондиціювати середовище, перешкоджаючи його відхиленню від норми. Однак, біологічне очищення стічних вод від органічних забруднень не завжди забезпечує необхідний ефект, внаслідок чого стоки потребують фізико-хімічного очищення, після якого вони частково можуть використовуватися на виробництві або направлятися на біологічне очищення сумісно з міськими стічними водами. Наприклад, стійкість СПАР до біохімічного окислення є причиною накопичення їх у водних об'єктах, особливо у донних відкладеннях, що, у свою чергу, призводить до зниження здатності до самоочищення, створює небезпечність вторинного забруднення водойм. Саме з цієї причини СПАР належать до групи найбільш розповсюджених забруднювачів, а проблеми, пов'язані з охороною від них водних об'єктів та здоров'я населення, залишаються актуальними [35, 107, 215, 240, 347].

За літературними даними СПАР характеризуються відносно низькою токсичністю для організму теплокровних тварин і людини. За умов перорального надходження в організм білих щурів аніонактивних СПАР їх середньолетальні дози (ДЛ50) знаходяться у діапазоні 1400-4000 мг/кг, катіонактивних - 370-4500 мг/кг, неіоногенних - 2250-20000 мг/кг, амфотерних - 1100-3000 мг/кг маси тварини. За умов одноразового нанесення на непошкоджену шкіру тварин для аніонактивних, катіонактивних, неіоногенних й амфотерних СПАР середньолетальні дози становлять відповідно 2300-14000 мг/кг, 1300-3000 мг/кг, 7000-30000 мг/кг й 20000-30000 мг/кг маси тварини. Серед аніонактивних СПАР більш виразна токсичність спостерігається у сполук, що містять ароматичне кільце порівняно зі сполуками, в яких гідрофобна частина молекули представлена ??жирними радикалами. Токсичність неіоногенних СПАР типу оксиетильованих октилфенолів залежить від числа оксиетильованих груп: збільшується при їх кількості від 1 до 10, зменшується при їх кількості з 10 до 20. Аніонактивні СПАР характеризуються виразною гемолітичною дією на рівні середньолетальних доз. За умов отруєння аніонактивними СПАР у теплокровних тварин визначається адинамія, відмова від їжі, часте дихання, короткочасне збудження, судоми; неіоногенними СПАР - тремор, порушення координації рухів, пригнічений стан, діарея, асцит, гострий гастроентерит, ураження шлунково-кишкового тракту [108, 125, 205, 256, 347].

Неіоногенні СПАР мало токсичні для тварин за умов гострого впливу. Так, при внутрішньошлунковому введенні білим щурам ДЛ50 коливаються у наступних діапазонах: для поліоксиетиленових алкілфенолів - 1,92-25,0 г/кг; оксиетильованих фенолів - 1,26-4,45 г/кг; поліоксиетильованих октилфенолів - 1,6-31,5 г/кг; суміші поліоксиетильованих і поліоксипропільованих ефірів - 5,0-37,0 г/кг; поліоксиетильованих жирних кислот - 20,0-70,0 г/кг; твінів - більше 10,0 г/кг маси тварини [348]. Вивчення біологічної активності блоксополімерів оксидів етилену та пропілену - поліоксиетиленоксипропіленполіолів виявило, що ці сполуки у випадку низької молекулярної маси мають більш високу токсичність, ніж у випадку великої молекулярної маси. При цьому ступінь токсичності зростає й зі збільшенням кількості оксиетильованих груп [307]. Оксиетильовані жирні кислоти є менш токсичними, ніж оксиетильовані жирні спирти [213]. Доведено, що поліоксиетилен, структурна формула якого однотипна з олігоефіром, при введенні у шлунок не викликає гострої інтоксикації, не чинить специфічної дії. У хронічному експерименті вплив дозою 100,0 мг/кг маси тварини викликає ураження паренхіми печінки та канальцієвої частини нефрону. Вплив 0,1% і 1,0% розчинів етиленоксиду (мономера поліоксиетилену) на функціональний стан нирок супроводжується зниженням фільтрації у нирковому клубочку на 29-33%. Уведення 10% розчину етиленоксиду призводить до загибелі експериментальних тварин [443].

Для біологічної характеристики СПАР окреме значення має вивчення їх кумулятивних властивостей. Згідно з літературними даними більшість аніонактивних СПАР не мають здатності до кумуляції в організмі теплокровних тварин. У деяких неіоногенних СПАР кумулятивні властивості є більш виразними, ніж у аніонактивних, а деякі катіонактивні речовини виявляють суттєві кумулятивні властивості [41, 91].

СПАР, незважаючи на невисоку токсичність, можуть чинити складний вплив на організм. Наприклад, неіоногенні СПАР групи простих поліефірів з молекулярною масою 294, 805, 3003, 5003 у дозі 1/10 ДЛ50 за умов підгострого експерименту викликають у щурів зниження вмісту еритроцитів, лейкоцитів, гемоглобіну, сульфгідрильних груп, відновленого глутатіону, аскорбінової кислоти, а також активності ферментів сукцинатдегідрогенази, малатдегідрогенази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази. На початку підгострого експерименту визначається підвищення продукції діоксиду вуглецю експериментальними тваринами, а по закінченні - значне зниження. При цьому відмічається дозова залежність змін біохімічних показників. Порогова доза для цих СПАР встановлена на рівні 1/100 ДЛ50, максимально недіюча - 1/1000 ДЛ50 [267]. Фосфоровмісні СПАР технічних марок «Ефосол», «ТЕА Синтафоп-7», «Синтаф 10-18», «Поліфос-72», «Поліфос-124 ТМ», «Фосфоксити 7А і 7Б» у дозах 1/10 і 1/100 ДЛ50 викликають підвищення активності моноаміноксидази головного мозку, лактатдегідрогенази нирок, ?-гліцерофосфатдегідрогенази селезінки, глюко-6-фосфатдегідрогенази наднирників, сукцинатдегідрогенази печінки щурів, що свідчить про порушення біоенергетичних та окислювально-відновлювальних процесів [90]. У деяких випадках вплив СПАР на організм може супроводжуватися виникненням гіперфосфоліпідемії, гіперхолестеринеміі та іншими порушеннями обмінних процесів в організмі тварин [212].

У багатьох джерелах висловлюється думка про те, що провідною ланкою біологічної дії СПАР є зміна ними фізико-хімічних та структурно-функціональних властивостей клітинних мембран [20, 36, 221, 251, 262, 293]. Іоногенні та неіоногенні СПАР приблизно в однаковій мірі здатні до розщеплення ліпопротеїнових комплексів мембран, головним агентом фрагментації при цьому виступає неполярна частина молекул. Передбачається, що така ділянка молекули речовин занурюється у гідрофобні ділянки мембрани, викликаючи порушення її проникності. Залучення речовин до мембран еритроцитів індукує появу сигналу ядерного магнітного резонансу, який іде від протонів вуглеводневих ланцюгів ліпідів. Це вказує на те, що СПАР спричиняють дезорганізацію ліпідів, додаючи залишкам жирних кислот значну рухомість [174].

За дії СПАР різних класів на організм експериментальних тварин найбільші ураження спостерігаються у печінці, головному мозку, нирках, наднирниках, селезінці, де виявляються дистрофічні й деструктивні зміни [108, 256, 309]. Наприклад, під впливом азотовмісних СПАР - нонілбензолів, особливо у дозі 1/10 ДЛ50, у печінці спостерігається лізис практично усіх структурних мембран та гіпертрофія ендоплазматичного ретикулума, комплексу Гольджі. Загальна морфологічна картина у головному мозку, селезінці, нирках, наднирниках теж свідчить про значно виражені деструктивні процеси, особливо у головному мозку. У основі деструктивних порушень, певно, є зміни структури, насамперед, мітохондрій, що супроводжується частковим лізисом крист і зовнішніх мембран. Гістохімічно відзначається також знижений вміст білка, РНК і відсутність глікогену у цитоплазмі. Інтенсивність дії нонілбензолів залежить від уведеної дози. За дії нонілбензолів у дозі 1/1000 ДЛ50 змін у структурі внутрішніх органів не спостерігається [24, 295]. Електронно-мікроскопічні дослідження ультраструктурної організації головного мозку щурів за умов тривалої дії поліоксипропілентриолу з молекулярною масою 1136 у дозі 1/100 ДЛ50 виявляють зміни архітектоніки нервової тканини, що є характерним для початку розвитку дистрофічних процесів. Так, наприклад, визначається набряк аксональної частини синапсів, зміни кількості, форми, розмірів і розташування везикул у ряді міжнейрональних контактів, зменшення пресинаптичного відділу за розміром та його переповнення везикулами, що свідчить про блокаду вивільнення медіатора. Досить специфічним для дії поліоксипропілентриолу-1136 є зниження інформативності міжнейрональних контактів, що морфологічно визначається зменшенням площі контактування активних зон синаптичних мембран і розширенням синаптичної щілини. Навколо змінених міжнейрональних контактів спостерігається набряк астроцитарної глії [222]. Такі СПАР, як прості поліефіри, впливають на нейрони супраоптичних ядер гіпоталамуса, де виявляється застій нейросекрету, збільшення кількості дегенеративних клітин з вакуолізацією, пікнозом й нерівністю ядерної мембрани. Це дозволяє зробити висновок щодо глибоких порушень та перебудови процесів нейрогуморальної регуляції в організмі білих щурів, які супроводжуються внутрішньоклітинними метаболічними змінами [110].

У експериментах на тваринах встановлено, що СПАР суттєво змінюють інтенсивність окислювального гомеостазу, біоенергетичних процесів [223, 224, 232, 263, 265, 294]. Вплив СПАР у більшості випадків супроводжується активацією вільнорадикальних процесів, зміщенням оксидантно-антиоксидантної рівноваги у бік оксидантів, збільшенням кількості активних продуктів перекисного окислення ліпідів і білків [218]. Останні виступають, з одного боку, в ролі сигналу неблагополуччя, а з іншого - запускають ланцюг реактивних змін в організмі, який формує загальну адаптаційну реакцію. Особливо агресивними у цьому плані є аніонактивні СПАР. Вони здатні викликати також грубі порушення імунітету, розвиток алергії, ураження мозку, печінки, нирок, легень. Це є однією з причин обмеження на використання аніонактивних СПАР у складі пральних порошків (вміст не повинен перевищувати 2-7%).

Поповою Л.Д. [249] доведено, що прості поліефіри (діоли, триоли) впливають на обмін заліза, що підтверджується змінами активності гем- та залізовмісних ферментів, локалізованих в мембранах, руйнуванням гемвмісних молекул, зокрема гемоглобіну, порушенням процесів транспорту та реутилізації заліза, зміною концентрації вільного заліза в крові та тканинах. Це, у свою чергу, сприяє підвищенню ролі заліза в утворенні ланцюгів вільнорадикального окислення та активності ПОЛ.

Неіоногенні СПАР на основі поліоксипропіленполіолів, азотовмісні СПАР (фенольна основа Манніха та її похідні) звичайно у дозах 1/10 і 1/100 ДЛ50 змінюють проникність клітинних мембран, викликають зсуви в окремих ланках ендокринної системи (гіпоталамо-гіпофізарній, тиреоїдній), знижують тим самим функціонування залоз внутрішньої секреції [38, 228, 229].

Виявлено, що тривалий вплив фосфор- та азотовмісних СПАР призводить до порушення анаболічних процесів, підвищення ймовірності загибелі клітини. Розриви у двохспіральній структурі ДНК, зміни азотистих основ, що супроводжуються денатурацією спіралі ДНК, порушенням упакування в нуклеосомах і суперспіралях, є найбільш частими структурними змінами генетичного апарату в організмі теплокровних тварин. Крім того, СПАР та їхні метаболіти, порушуючи фізико-хімічні властивості та функціональний стан мембран (проникність кисню, іонів, нейтральних молекул; іонний баланс в ядрі клітини, особливо іонів кальцію магнію, калію; іонну рівновагу), здатні знижувати стійкість хроматину, про що свідчить поява хромосомних аберацій і зниження мітотичної активності клітин червоного кісткового мозку, синтез ДНК, РНК і білка, про що свідчить порушення включення до культури клітин 3Н-тимідину, 3Н-уридину і 14С-лейцину [125, 154, 250, 297].

Доведено, що низькі концентрації СПАР здатні підсилювати активність канцерогенних речовин та алергійні реакції організму. Визначено, що при аплікаціях розчинів СПАР у певному діапазоні доз спостерігається розвиток алергійного та аутоалергійного ефектів. Алергійний ефект більше виразний для катіонактивних речовин, ніж для неіоногенних. При цьому аніонактивні СПАР посідають проміжне положення. Поріг алергійної дії аніонактивних і неіоногенних речовин знаходиться у межах 10,0-20,0 мг/кг маси тіла тварини [42, 255, 309].

Окремо слід відзначити, що патогенетичні аспекти біологічної дії неіоногенних та аніонактивних СПАР (наприклад, простих поліефірів, епоксидовмісних гліколей, фосфор- та азотовмісних СПАР) та продуктів їх деструкції, за даними деяких джерел [27, 108, 351], практично ідентичні з тими, що реєструються за умов впливу іонізуючого випромінювання. Цей факт дав авторам можливість розглядати СПАР як джерела утворення радіотоксинів й стверджувати про наявність в них «радіотоксичного ефекту».

У більшості випадків СПАР виявляють сенсибілізуючу, шкірно-резорбтивну, шкірно-подразнювальну дію за умов надходження до організму людини й тварин [205, 308, 346, 347]. Контакт шкіри з водними розчинами деяких СПАР призводить до зміни рН на її поверхні [205, 255, 309], зниження вмісту загальних ліпідів та амінокислот у сироватці крові [125]; попадання на слизові оболонки очей - до розвитку кон'юнктивіту, помутніння роговиці та запалення райдужної оболонки, а вдихання речовин - до ларінгоспазму й пневмонії [45, 109].

Оцінка стійкості СПАР до деградації та трансформації є також необхідною задачею при визначенні механізмів їх біологічної дії. У цьому зв'язку важливим є вивчення вторинних продуктів, іноді більш токсичних і шкідливих, ніж вихідні сполуки. Аналіз літературних джерел свідчить, що за умов підгострого експерименту при дії багатьох видів СПАР у сечі тварин можуть визначатися як вихідні продукти, так й метаболіти біотрансформації. Наприклад, при дії простих поліефірів у дозі 1/100 ДЛ50 на 30-ту добу експерименту у сечі щурів виявляються вуглеводні, оцтовий та пропіоновий альдегіди, ацетон, метанол, етанол, ізопропанол, димер формальдегіду, оксиди етилену та пропілену [220]. Останні, як відомо, є чинниками широкого спектра небезпечної дії, перш за все мембранопошкоджуючої. Несприятлива для організму роль метаболічних перетворень СПАР базується на здатності їх продуктів ковалентно зв'язуватися з нуклеофільними центрами білкових і небілкових молекул, етерифікуватися до гліцеридів з утворенням «гібридних» жирних кислот. З іншого боку, продукти деструкції речовин здатні ініціювати появу вільних радикалів, які можуть відновлюватися до вуглеводнів, але частіше окиснюватися до альдегідів, кетонів та органічних кислот. Альдегіди і кетони є реакційноздатними сполуками, тому вони піддаються подальшому розщепленню з утворенням нових вільних радикалів, які, по-перше, потенціюють розпад великої кількості молекул СПАР, а по-друге, якщо процес відбувається у клітинах, призводять до ініціації ПОЛ та появи великої кількості вільних радикалів, перекисів і гідроперекисів. Таким чином виникає негативне замкнуте коло, і ферментні системи організму змушені проводити детоксикацію не вихідних сполук, а продуктів їхнього розщеплення, які є значно токсичними, ніж їх попередники [44].

Останнім часом у ряді країн Західної Європи відмічається тенденція до відмови від застосування у побуті синтетичних миючих засобів, що містять фосфатні добавки [230]. Це пояснюється тим, що наявність фосфатних добавок призводить до значного посилення токсичних властивостей, перш за все, аніонактивних СПАР. З одного боку, ці добавки створюють умови для більш інтенсивного проникнення речовин через непошкоджену шкіру, сприяють посиленому знежиренню шкірних покривів, більш активному порушенню фізико-хімічних властивостей клітинних мембран, зниженню бар'єрних функцій шкіри. СПАР проникають в мікросудини шкіри, всмоктуються в кров й розповсюджуються по організму. Це призводить до зміни фізико-хімічних властивостей самої крові та порушення імунітету. Слід зазначити, що аніонактивні СПАР мають здатність накопичуватися в органах. Так, внаслідок цього в легенях викликають гіперемію, емфізему; в печінці - пошкоджують функцію гепатоцитів, що призводить до збільшення холестерину та підсилення проявів атеросклерозу в судинах серця й мозку; в центральній та периферичній нервовій системі - порушують передачу нервових імпульсів.

У багатьох випадках прояв гонадотоксичної дії СПАР, зокрема поліолів, простих поліефірів (поліетиленоксидів) за умов тривалого перорального надходження, особливо у дозі 1/100 ДЛ50 до організму щурів-самців підтверджується зниженням кількості сперматозоїдів у суспензії придатка, часу їх рухливості, осмотичної резистентності, числа сперматогоній, відносного числа канальців з 12-ою стадією мейозу на тлі збільшення кислотної стійкості, кількості мертвих форм статевих клітин і канальців зі злущеним епітелієм. Вплив дозою 1/1000 ДЛ50 не викликає відхилень з боку функціональної активності сперматозоїдів. Але слід відзначити, що функціональні та морфологічні порушення можуть виявлятися на рівні загальнотоксичної дії поліолів, що виключає специфічну гонадотоксичну дію. На рівні загальнотоксичного впливу також може виявлятися у значної кількості СПАР ембріотоксична дія, що дає можливість виключити наявність її специфічного прояву за умов перорального впливу на організм щурів-самок. Як правило, поліоли у дозах 1/10 і 1/100 ДЛ50 не чинять впливу на кількість живих ембріонів, резорбцій, жовтих тіл вагітності, масу плацент, постімплантаційну загибель, але за умов впливу 1/10 ДЛ50 викликають зниження маси плодів і збільшення доімплантаційної та загальної ембріональної загибелі. Зовнішній огляд та морфологічні дослідження ембріонів не виявляють видимих каліцтв і відхилень у диференціації органів і тканинних структур, що виключає наявність тератогенної дії у багатьох СПАР [86, 328]. Але О.І. Волощенко та співавт. [43] встановили, що вплив високих доз СПАР може призводити до розвитку ембріотоксичного ефекту. Інші автори відмічають той факт, що деякі СПАР у низьких концентраціях можуть стимулювати активність канцерогенних речовин [45].

Дія багатьох СПАР на організм теплокровних тварин супроводжується зміною імунобіологічної реактивності [37, 297, 329]. Основні структурно-метаболічні механізми інгібування імунної системи пов'язані з порушенням структурної організації біологічних мембран. Так, вплив багатьох поліоксипропіленпо-ліолів у 1/10 і 1/100 ДЛ50 призводить до зростання лізису агломерації лейкоцитів, пошкодження базофілів і нейтрофілів, зниження реакції бласттрансформації і розеткоутворення лімфоцитів. У сироватці крові можливим є зниження вмісту лізоциму. Проліферативні зміни у селезінці та лімфатичних вузлах характеризуються збільшенням загального числа клітин плазмоцитарного ряду, при цьому спостерігається різке підвищення числа зрілих плазматичних клітин. У вигляді поодиноких зустрічаються плазмобласти, трохи частіше - незрілі плазматичні клітини. Тривалий вплив цих СПАР супроводжується також порушенням анаболічних процесів, підвищенням ймовірності загибелі клітин. Розриви у двоспіральній структурі ДНК і зміни азотистих основ з денатурацією спіралі ДНК, порушення упакування в нуклеосомах і суперспіралях є найбільш частими структурними змінами генетичного апарата в організмі тварин. Крім того, речовини та їх метаболіти, порушуючи фізико-хімічні властивості та функціональний стан мембран, здатні знижувати стійкість хроматину, про що свідчить поява хромосомних аберацій і зниження мітотичної активності клітин червоного кісткового мозку. Потенційний деструктивний вплив поліоксипропіленполіолів на генетичний апарат клітин супроводжується порушенням синтезу білка, пригніченням клітинного та гуморального імунітету. Поява помилок у транскрипції та трансляції за умов впливу сполук призводить до збільшення нестабільності клітинних систем, ймовірності загибелі клітин на тлі зниження процесів диференціювання й проліферації імунокомпетентних органів і тканин. Усі ці процеси мають тенденцію до зростання залежно від дози СПАР.

Обґрунтування нешкідливих рівнів вмісту СПАР у воді водойм проводять, як правило, на основі дослідження їхнього впливу на органолептичні властивості води, санітарний режим водойм. Насамперед СПАР надають воді стійкі специфічні запахи й присмаки, а деякі з них можуть стабілізувати неприємні запахи, зумовлені іншими сполуками. Одним з основних фізико-хімічних властивостей СПАР є висока здатність утворювати піну. Її виникнення на поверхні води суттєво ускладнює тепломасообмін водойм з атмосферою, знижує надходження кисню з повітря у воду (на 15-20%), сповільнюючи осадження й розкладання суспензій, процеси мінералізації органічних речовин, і тим самим погіршує процеси самоочищення. Деякі нерозчинні СПАР при попаданні на поверхню води утворюють нерозчинні плівки, які переходять при достатній площі розтікання в моношари. При незначному вмісті СПАР у воді часто спостерігається коагуляція (злипання) та седиментація домішок (осідання), зумовлена зменшенням або навіть зняттям електрокінетичного потенціалу частинок внаслідок сорбції протилежно заряджених органічних іонів СПАР. Крім того, СПАР можуть гальмувати розпад канцерогенних речовин, пригнічувати процеси біохімічного споживання кисню, амоніфікації й нітрифікації [45]. При гідролізі цих СПАР у водному середовищі може утворюватися цілий ряд небезпечних речовин [29, 54, 68, 205, 256, 347]. Так, наприклад, за умов шестимісячної експозиції поліефірів на основі гліцеролу з вихідною концентрацією 4,0 г/л у водних розчинах спостерігається присутність вуглеводнів (гептану, гексану, октану, ізопропану), альдегідів (оцтового, масляного, алілового, кротонового, пропіонового), спиртів (метанолу, діацетонового, ізоалілового, етанолу, третинного бутанолу), ефірів (сірчаного, діалілового), діоксану, етилацетату, метилетилкетону, оксидів етилену та пропілену. Найбільш високі концентрації характерні для альдегідів, кетонів, спиртів [264]. Слід зазначити, що одним із факторів, що беруть участь в ініціації розпаду СПАР, є температура. У більшості випадків процеси технологічного синтезу СПАР відбуваються у діапазоні температур (80-120)?С. Це, у свою чергу, може сприяти термодеструкції та появі її низькомолекулярних продуктів у навколишньому середовищі. Не менш важливим фактором є те, що у багатьох випадках вживання питної води населенням здійснюється після її термічної обробки. У зв'язку з цим несприятливий вплив на організм людини може реалізуватися не через власні речовини, а через продукти їх термодеструкції. У теоретичному та практичному аспектах значний інтерес представляє уточнення шляхів розпаду СПАР з метою використання при обґрунтуванні методів очищення стічних вод, прискорення або уповільнення процесів біодеградації речовин. За результатами досліджень основними продуктами термодеструкції великої групи СПАР на основі поліоксіпропіленполіолов є вуглеводні, альдегіди і спирти [256]. Більшість продуктів гідролітичної та термічної деструкції СПАР добре вивчена у біологічному та гігієнічному відношенні, в основному вони є більш токсичними та відносяться до (2-3) класів небезпеки [56]. Отже, СПАР можуть сприяти підвищенню епідеміологічної небезпеки води, а також хімічному забрудненню води речовинами високої біологічної активності. Більшість СПАР та продуктів їх розпаду токсичні для різних груп гідробіонтів: мікроорганізмів, водоростей, безхребетних навіть у малих концентраціях, особливо при хронічному впливі. СПАР здатні накопичуватися в організмі та викликати незворотні патологічні зміни.

Шкідливі хімічні фактори навколишнього середовища, у тому числі й СПАР, у більшості випадків мають здатність прискорювати процес старіння організму, в якому, як відомо, провідна роль належить фізіологічним механізмам. У цьому аспекті вивчення функціонального стану імунної системи, процесів нейрогуморальної регуляції, біоенергетичних процесів, білкового та мінерального обміну, окислювального гомеостазу, неспецифічних адаптаційних реакцій в експерименті за умов тривалого впливу ОЕНФ та їх похідних не знайшло відображення в доступній науковій літературі. Більшість проведених досліджень стосується лише впливу на органолептичні властивості води та санітарний стан водойм, порушення окремих ланок гомеостазу в організмі теплокровних тварин, розвитку віддалених наслідків при впливі на організм ОЕНФ та їх похідних [39, 170, 246, 255, 287, 301, 335, 348]. Так, доведено, що ці сполуки є високостабільними, у визначених концентраціях можуть змінювати органолептичні властивості води, порушувати процеси самоочищення водойм, стимулювати й пригнічувати ріст, розмноження сапрофітної та умовно-патогенної мікрофлори, водоростей, дафній, вірусів. Оксиетильовані нонілфеноли та їх похідні відносяться до помірнотоксичних речовин, здатних проникати через непошкоджену шкіру й чинити подразнювальну дію на слизові оболонки. Віддалені специфічні ефекти цих сполук, за даними літературних джерел, виявляються на рівні загальнотоксичних доз. За умов тривалого надходження до організму вони здатні проявляти імунодепресивні властивості й викликати розвиток дисбактеріозу. Вивчення впливу цього класу СПАР на гематологічні показники, цитокіновий та імуноглобуліновий профіль крові, моноамінергічні та аміноацидергічні нейромедіаторні системи, процеси гормональної регуляції, активність оксидантно-антиоксидантної системи, окислювально-відновлювальних процесів, вміст основних енергетичних субстратів, біогенних елементів є важливим й необхідним для всебічного розкриття механізмів впливу на організм, складання прогнозу потенційної небезпеки та екстраполяції отриманих результатів на стан здоров'я людини.

У цілому аналіз наукової літератури, наведений у даному розділі роботи, дозволяє зробити наступні висновки.

1. У науковій літературі відсутні результати про патофізіологічні механізми дії ОЕНФ та їх похідних. Вивчення захисно-пристосувальних та компенсаторних механізмів, ролі нейрогуморальних та імунних механізмів регуляції функцій за умов виникнення й розвитку патологічних процесів при дії ОЕНФ та їх похідних є актуальною проблемою патологічної фізіології.

2. Аналіз наукової літератури виявив відсутність комплексного підходу у вивченні стану інтегративних систем підтримки гомеостазу (нервової, ендокринної, імунної), що є необхідною складовою при обґрунтуванні рівнів фізіологічної адаптації, захисно-компенсаторної адаптації і зриву захисно-пристосувальних механізмів - дезадаптації при дії на організм ксенобіотиків, зокрема ОЕНФ та їх похідних.

3. У науковій літературі відсутня комплексна оцінка стану окислювального гомеостазу, енергетичних процесів, білкового та мінерального обмінів за умов тривалого впливу ОЕНФ та їх похідних. Розкриття механізмів дії багатьох ксенобіотиків свідчить, що у більшості випадків провідними патогенетичними ланками є порушення окислювально-відновлювальних процесів, стану анаболічних і катаболічних процесів, спряжених з синтезом та використанням макроергічних сполук, активація радикалоутворення на тлі зниження антиокислювальних процесів, узгодженість роботи яких забезпечує високу функціональну надійність біосистем та адаптацію організму до шкідливих факторів довкілля.

4. Аналіз наукової літератури свідчить про необхідність сумісного вивчення реакцій організму на тривалу дію ОЕНФ та їх похідних гіпоталамо-гіпофізарного, симпатоадреналового та тиреоїдного нейроендокринного комплексів, що пояснюється не тільки особливою роллю гормонів в регуляції ключових процесів життєдіяльності та управління терміновими адаптивними реакціями організму, але й складною взаємодією на різних рівнях їх організації в умовах як норми, так і патології.

5. Вивчення патофізіологічних механізмів дії ОЕНФ та їх похідних диктує необхідність обґрунтування «сигнальних» показників для донозологічної діагностики передпатологічних змін в організмі. Методологічною основою при цьому можуть слугувати загальні положення дослідження токсикодинаміки, токсикокінетики, біотрансформації, механізмів біологічної дії ксенобіотиків та провідних патохімічних ланок формування структурно-метаболічних порушень з боку систем підтримки гомеостазу.

6. Аналіз джерел фахової літератури свідчить, що ОЕНФ та їх похідні характеризуються значними об'ємами синтезу, широким використанням у різних галузях народного господарства. У процесі їх виробництва та використання утворюється велика кількість стічних вод, в яких містяться як вихідні продукти, так й метаболіти гідролітичної і термічної деструкції, здатних надходити до водоймищ господарсько-питного та культурно-побутового призначення, порушуючи процеси їх самоочищення та умови водокористування.

7. Аналітичний огляд літератури свідчить, що наявні дослідження впливу оксиетильованих нонілфенолів та їх похідних, як об'єктів даної роботи, обмежені вивченням параметрів токсичності, кумулятивності, шкірно-подразнювальної, шкірно-резорбтивної дії, алергійних властивостей. Відсутні експериментальні дослідження щодо патофізіологічних механізмів їх дії, не обґрунтований прогноз потенційної небезпеки для організму теплокровних тварин та навколишнього середовища.

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Дослідження проведено відповідно до загальних етичних принципів експериментів на тваринах, ухвалених Першим національним конгресом України з біоетики (Київ, 2001), положень Конвенції з біоетики Ради Європи (1997), Європейської конвенції про захист хребетних тварин, що використовуються для дослідних та інших наукових цілей (Страсбург, 1986), інших міжнародних угод та національного законодавства у цій галузі [258, 276]. Дотримання етичних принципів підтверджено комісією з біоетики Харківського національного медичного університету (протокол № 5 від 10 травня 2016 р).

2.1 Обґрунтування вибору об'єктів і напрямку дослідження

Вибір групи ОЕНФ та їх похідних - натрієвих солей карбоксиметилатів оксиетильованих ізононілфенолів (технічної марки «Неоноли») зумовлений відсутністю даних щодо патофізіологічних механізмів їх тривалої дії, що є складовою частиною обґрунтування нешкідливих рівнів вмісту у воді водних об'єктів господарсько-питного і культурно-побутового призначення та прогнозу потенційної небезпеки для здоров'я населення. У роботі використано зразки речовин з регламентованими фізико-хімічними характеристиками.