Проблема оксида азота в неврологии

В неврологическом статусе может отмечаться повышение сухожильных рефлексов, нередко асимметричное, неуверенность при выполнении координаторных проб, легкие изменения походки. Как эмоциональные и когнитивные нарушения, изменения в неврологическом статусе на данной стадии ДЭ носят неспецифический характер, поэтому принципиальное значение для диагностики сосудистой мозговой недостаточности на I стадии ДЭ имеют инструментальные методы исследования, подтверждающие сосудистую природу поражения головного мозга [3, 825].

О II стадии дисциркуляторной энцефалопатии говорят в тех случаях, когда неврологические или психические нарушения формируют клинически очерченный синдром. Например, речь может идти о синдроме умеренных когнитивных расстройств. Такой диагноз правомерен в тех случаях, когда нарушения памяти и других когнитивных функций явно выходят за рамки возрастной нормы, но не достигают выраженности деменции [8, 19, 21]. При этом в структуре когнитивных расстройств нейропсихологические симптомы лобно-подкорковой дисфункции обычно сохраняют свое доминирующее положение. На II стадии ДЭ также могут развиваться псевдобульбарный синдром, экстрапирамидные расстройства в виде гипокинезии, легкого или умеренного повышения мышечного тонуса по пластическому типу, атактический синдром и другие объективные неврологические расстройства. С другой стороны, субъективные неврологические нарушения, характерные для I cтадии ДЭ, обычно становятся менее выраженными или менее актуальными для пациентов [3, 5].

На III стадии дисциркуляторной энцефалопатии отмечается сочетание нескольких неврологических синдромов и, как правило, присутствует сосудистая деменция - нарушения памяти и других когнитивных функций сосудистой этиологии, которые приводят к дезадаптации пациента в повседневной жизни. Сосудистая деменция является одним из наиболее тяжелых осложнений цереброваскулярной недостаточности. По статистике, сосудистая деменция является второй по распространенности после болезни Альцгеймера причиной слабоумия в пожилом и старческом возрасте и ответственна не менее чем за 10-15 % деменций. Как правило, сосудистая деменция сопровождается выраженными нарушениями походки, в патогенезе которых также играет роль дисфункция лобных отделов головного мозга. Весьма характерен также псевдобульбарный синдром, тазовые расстройства и др. [4].

Сосудистая деменция, как и ДЭ в целом, является патогенетически разнородным состоянием. Сосудистая деменция может возникать в результате единичного инсульта в стратегической для когнитивной деятельности зоне головного мозга или в результате повторных инсультов в сочетании с хронической ишемией мозга. Кроме того, помимо ишемии и гипоксии головного мозга в патогенезе деменции при сосудистой мозговой недостаточности, по крайней мере у части пациентов с ДЭ, важную роль играют вторичные нейродегенеративные изменения. Современные исследования убедительно свидетельствуют, что недостаточность кровоснабжения головного мозга является значимым фактором риска развития дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, в частности болезни Альцгеймера (БА). Присоединение вторичных нейродегенеративных изменений, несомненно, усугубляет и модифицирует когнитивные расстройства при сосудистой мозговой недостаточности. При этом более выраженными становятся нарушения памяти, которые распространяются вначале на текущие события, а по мере прогрессирования заболевания - на более отдаленные события жизни. В таких случаях правомерен диагноз смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменции [4].

Для диагностики синдрома дисциркуляторной энцефалопатии необходимо тщательное изучение анамнеза заболевания, оценка неврологического статуса, применение нейропсихологических и инструментальных методов исследования. Важно подчеркнуть, что наличие сердечно-сосудистых заболеваний у пожилого человека само по себе еще не является доказательством сосудистой природы выявляемых неврологических нарушений. Необходимы доказательства причинно-следственной связи между наблюдаемыми в клинической картине симптомами и сосудистым поражением головного мозга, что нашло отражение в принятых сегодня диагностических критериях ДЭ 159:

наличие признаков (клинических, анамнестических, инструментальных) поражения головного мозга;

наличие признаков острой или хронической церебральной дисциркуляции (клинических, анамнестических, инструментальных);

наличие причинно-следственной связи между нарушениями гемодинамики и развитием клинической, нейропсихологической, психиатрической симптоматики;

клинические и параклинические признаки прогрессирования сосудистой мозговой недостаточности.

Аргументами в пользу такой связи могут быть наличие очаговой неврологической симптоматики, инсульт в анамнезе, характерные изменения при нейровизуализации, такие как постишемические кисты или выраженные изменения белого вещества, специфический характер когнитивных нарушений в виде преобладания симптомов лобно-подкорковой дисфункции над нарушениями памяти.

Патогенез ДЭ обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной ее форме или в виде повторных эпизодов дисциркуляции. В результате патологических изменений сосудистой стенки происходит нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения, возникает все большая его зависимость от состояния системной гемодинамики. К этому добавляются нарушения нейрогенной регуляции системной и церебральной гемодинамики. Немаловажным в этом отношении является процесс старения нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, что приводит к развитию или усилению гипоксии мозга. Сама же по себе, гипоксия мозга, лежит в основе дальнейшего повреждения механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения.

В пожилом и старческом возрасте зависимость мозгового кровотока от состояния системной гемодинамики становится еще более значительной. Более чем у половины пожилых больных с сердечной недостаточностью выявляются когнитивные нарушения различной степени выраженности, нередко приводящие к инвалидизации. Выраженность когнитивных нарушений коррелирует со степенью левожелудочковой недостаточности, а их генез обусловлен хронической церебральной гипоперфузией. В условиях патологии левого желудочка падает сердечный выброс, и таким образом снижается уровень объемного кровотока в магистральных артериях головы. Считается, что именно снижение сердечного выброса, а не системная артериальная гипотония, является основным фактором, определяющим снижение церебральной перфузии у большинства больных с застойной сердечной недостаточностью. Разумеется, возникновение эпизодов системной гипотензии (например, на фоне аритмии или передозировки гипотензивных препаратов) усугубляет и без того уже сниженный мозговой кровоток.

Одним из факторов риска развития ДЭ является патология магистральных сосудов головы. Результаты проведенных исследований состояния мозговой гемодинамики с использованием комплекса ультразвуковых методик у больных ДЭ свидетельствуют о том, что у пациентов пожилого возраста объем клинических неврологических и нейропсихологических нарушений находится в определенной связи с выраженностью поражения нескольких сосудов с развитием дефицита кровотока как в системе сонных, так и позвоночных артерий. Для этой категории больных характерно неустойчивое течение заболевания, нередко осложняющееся острыми повторными эпизодами дисгемии. На фоне сочетанного поражения магистральных сосудов наибольшую клиническую значимость приобретает состояние внутримозговой гемодинамики и возможности коллатерального кровотока на уровне сосудов виллизиевого круга. У больных с выраженной неврологической симптоматикой нередко выявляются нарушения функционирования как передней, так и задних соединительных артерий. Все это объясняет относительную легкость возникновения у пациентов пожилого возраста декомпенсации хронической сосудистой мозговой недостаточности, например, на фоне ухудшения системной гемодинамики.

В отличие от атеросклеротической ДЭ, для гипертонической ДЭ не столь характерно поражение экстракраниальных артерий. Основные патологические процессы, значимые для формирования клинической картины заболевания, при гипертонической ДЭ развертываются в более мелких ветвях сосудистой системы мозга. Имеет значение и возрастной фактор. С возрастом увеличивается и диастолическое, и систолическое АД, однако начиная с шестой декады жизни систолическое АД продолжает повышаться, а диастолическое - снижается. Это приводит к увеличению пульсового давления, которое у лиц пожилого и старческого возраста связано не только с распространенными атеросклеротическими изменениями сосудов, но также увеличивает риск развития болезни Альцгеймера.

В этой связи следует заметить, что частота встречаемости в популяции лиц с артериальной гипотензией с увеличением возраста повышается. Наличие артериальной гипотензии приводит к микроциркуляторным изменениям и нарушениям церебральной перфузии, что, как предполагается, лежит в основе прогрессирования когнитивных нарушений не только при ДЭ и сосудистой деменции, но и при деменциях первично-дегенеративного генеза. Немаловажное значение в развитии ДЭ имеют реологические и биохимические характеристики крови. Обнаруживаются нарушения микроциркуляции, обусловленные повышением функциональной активности тромбоцитов, вязкости крови, латентные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Наиболее существенные реологические изменения наблюдаются у больных с типами IIб и IV гиперлипидемии. В последнее время накапливаются данные о важной роли венозных расстройств в патогенезе ДЭ.

В последние годы патогенетические и саногенетические механизмы цереброваскулярной патологии изучаются не только на органном, но и на клеточном уровне [973]. Большое внимание уделяется изучению изменений структуры и функциональных особенностей эндотелия церебральных микрососудов и их значения в атеро- и тромбогенезе микроциркуляторного русла. Согласно современным представлениям эндотелий является монослоем клеток внутренней оболочки кровеносных и лимфатических сосудов [22]. Более ранние представления о сущности внутренней выстилки сосудистой стенки сводились к ее свойствам полупроницаемой мембраны, обеспечивающей несмачиваемость сосудов и модуляцию циркулирующих в крови веществ и форменных элементов. Позднее, особенно в последнее десятилетие, появилось значительно больше научных сведений об эндотелии как активно функционирующей и сложной метаболической системе [39].

Вещества, продуцируемые эндотелиоцитами, поступают в двух направлениях: в просвет сосуда с воздействием на циркулирующие форменные элементы и плазменные факторы, а также субэндотелиально, где они оказывают влияние на гладкомышечные клетки и фибробласты [4]. Эндотелиоциты принимают непосредственное участие в вазорегуляции посредством продукции факторов вазодилатации и вазоконстрикции, в процессах гемостаза, атеросклероза, воспаления, сосудистого ремоделирования, иммунопатологических и оксидационных реакциях [44, 165].

Исследование эндотелиальной дисфункции, определяемой как дисбаланс в системе продукции и функционирования многочисленных сосудистых факторов с нарушением гомеостаза сосудистой стенки, нашло отражение в большом числе работ в области кардиологии. Это позволило взглянуть на патогенез и коррекцию сердечно-сосудистой патологии с иных позиций [69].

Важнейшей из функций эндотелия признается регуляция сосудистого тонуса посредством высвобождения эндотелиального фактора релаксации - оксида азота. Эффекты оксида азота зависят от его концентрации, места продукции, степени диффузии через сосудистую стенку, генерации веществ с наличием оксида азота, способности взаимодействовать с кислородными радикалами, уровня инактивации [717]. Существует 2 уровня секреции оксида азота:

базальная секреция NO в физиологических условиях поддерживает тонус сосудов в покое и обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови [16];

стимулированная секреция NO (в роли стимулов выступают ацетилхолин, брадикинин, гипоксия, механическая деформация, напряжение сдвига) обеспечивает вазодилатацию в ответ на приток крови [89].

Считается, что нарушение синтеза физиологических концентраций оксида азота играет важнейшую роль в механизмах инициации и прогрессирования эндотелиальной дисфункции [91, 109]. Вазопротекторные функции NO, кроме участия в вазорегуляции, заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных медиаторов, подавлении адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке. Это происходит посредством ингибирования экспрессии молекул адгезии VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина, снижения стабильности м-РНК моноцитарного хемотаксического фактора, то есть оксид азота препятствует прилипанию, затем проникновению в сосудистую стенку лейкоцитов [101]. Механизмы антипролиферативного действия NO предполагают его участие в ремоделировании сосудистой стенки путем подавления митогенеза и пролиферации подлежащих эндотелию гладкомышечных клеток и фибробластов [122]. Кроме того, NO ингибирует экспрессию провоспалительных генов сосудистой стенки, в частности транскрипционного фактора NF-kB. Важно участие NO в подавлении активации, секреторных функций, адгезии и агрегации тромбоцитов путем повышения в них уровня cGMP [337].

В последнее время изучение молекулярных основ функции эндотелия сосудов позволило в значительной степени расширить наши представления о клеточных механизмах хронических нарушений кровообращения в ткани головного мозга.

Изучение гуморальных факторов, которые характеризуют функциональное состояние эндотелина-1 и маркера синтеза NO-NO2, а также их возможная звязь с провоспалительным цитокином фактором некроза опухолей (ФНО)- у больных с начальными стадиями хронических церебральных ишемий (НСХЦИ) показало, что функциональное состояние эндотелия характеризовалось изменениями баланса между синтезом оксида азота эндотелином-1 в сторону последнего (табл. 1).

Таблица 1

Показатели эндотелиальной дисфункции

в контроле и у больных с НСХЦИ

Показатели	Контроль	НПНКМ	ДЭ 1 ст.
Нитрит, мкмоль/л	3,24±0,45	1,66±0,4	2,84±0,45
Эндотелин-1, пмоль/л	1,60±0,04	2,61±0,22	5,23±0,84
NO2/эндотелин-1	2,03	0,64	0,54

Снижение содержания в плазме крови маркера синтеза NO - нитрита сопровождается ростом концентрации эндотелина-1, в результате чего происходит снижение соотношения NO2/эндотелина-1 более, чем в 3 раза.

При прогрессировании заболевания у больных с ДЭ 1-й ст. содержание нитрита в крови возрастает в 1,7 раза (р<0,05) и приближается к контрольным значениям, эндотелина-1 в 2 раза по сравнению с группой с НПНКМ и в 4,3 раза (р<0,01) по сравнению с контролем. При этом соотношение концентраций NO2/эндотелина-1 достигает значения 0,54. Таким образом, решающую роль в патогенезе заболевания видимо играют не абсолютные значения уровней эндотелина-1 и NO в плазме, а соотношение этих вазоконстрикторных и вазодилататорных агентов.

Выявленное нами снижение концентрации маркера синтеза NO- нитрита в плазме крови больных с НПНКМ может приводить к нарушениям NO-зависимой релаксации артерий, в том числе церебральных сосудов. Поскольку NO является ингибитором синтеза эндотелина-1 посредством механизма, включающего образования цГМФ, возможно нарастание синтеза эндотелина-1 в этой группе больных частично обусловлено нарушением синтеза NO. Дальнейшее нарастание содержания эндотелина-1 в крови больных с ДЭ может быть расценено как следствие утраты метаболического контроля NO за синтезом эндотелина-1 как в результате деградации оксида азота, так и по другим причинам. Следствием отмеченных метаболических нарушений у больных с НСХЦИ является сдвиг равновесия между вазодилататором, антиагрегантом NO и вазоконстриктором эндотелином-1 в сторону последнего. Прогрессирующее снижение индекса NO2/эндотелина-1 может быть диагностическим критерием стадии и типа течения заболевания.

Учитывая решающее патогенетическое значение процессов ПОЛ в развитии НСХЦИ, а также данные о воспалительном происхождении эндотелиальной дисфункции, исследовали уровень провоспалительного цитокина ФНО-, мощного индуктора окислительного стресса в крови у больных НСХЦИ. На сегодняшний день общепризнано, что ФНО- - это провоспалительный цитокин, имеющий большой диапазон биоактивности в большом разнообразии клеток и тканей [338, 939]. Эффекты ФНО- могут быть и благоприятными и негативными в зависимости от количества, местоположения, локального действия ФНО-связывающих белков и отдельных цитокинов или гормонов, находящихся в микроокружении [540, 472]. Показано, что сосудистый эндотелий высокочувствителен к ФНО- [403], причём цитотоксический эффект обусловлен в основном индукцией внутриклеточного образования активных форм кислорода, инициирующих СРО [441].

Так как сосудистый эндотелий in vivo часто подвергается смене состояний ишемия-реперфузия, сопровождающих артериальную гипертензию, церебральный атеросклероз, вызывающих ишемию головного мозга, то при таких ситуациях в крови нарастает содержание ФНО- [415, 493], а в эндотелии возрастает продукция АФК [427, 500].

Настоящими исследованиями установлено, что концентрация ФНО- нарастает с увеличением тяжести заболевания: в 1,5 (0,05<р<0,1) в группе с НПНКМ и в 2,7 раза (р<0,01) в группе с ДЭ I ст. по сравнению с контролем. Обнаруженное нами возрастание концентрации ФНО- в крови больных НСХЦИ является мощным фактором развития оксидативного стресса.

Нами проведены сопоставления степени микроциркуляторных нарушений, а именно, внутрисосудистых изменений, которые отражают морфологические характеристики эндотелия, и активности ФНО-б (табл. 2).

Таблица 2

Показатели микроциркуляции и активности ФНО-б

в плазме крови больных с НСХЦИ и в контроле

Показатели	Контроль	НПНКМ	ДЭ 1 ст.
Диаметр артериол (мкм)	24,16±0,23	22,2±0,45	18,0±0,66*
Диаметр венул (мкм)	32,96±0,28	38,55±0,4	40,63±0,36*
Количество капилляров на 1мм 2	20,95±0,18	18,63±0,25*	14,0±0,2*
ФНО-б	37,7±2,8	67,9±11,2*	86,7±12,6*

Примечания: * достоверно по сравнению с контролем (р<0,05)

Так, при прогрессировании нарушений микроциркуляции у больных происходит нарастание активности ФНО-б. При проведении корреляционного анализа установлено, что существует положительная связь между ФНО-б и внутрисосудистым индексом (r=0,05). Таким образом, можно предположить, что, с одной стороны, нарушения в системе микроциркуляции приводят к нарастанию активности ФНО-б, а с другой стороны, ФНО-б приводит к изменению функционального состояния эндотелия и гладкомышечных клеток микроциркуляторного русла, т.е. патогенетический сценарий развивается по типу «порочного круга».

Одним из узловых патогенетических механизмов инициации и формирования НСХЦИ является клеточно-мембранная дисфункция в виде активизации свободнорадикального окисления, усиления перекисного окисления липидов мембраны, нарушения транспорта биокатионов, изменения системы цитозольных регуляторов, снижения активности синтеза макроэргов, что приводит к изменению структурно-функциональных свойств эндотелия и эритроцитов. Такого рода изменения, в свою очередь, приводят к нарушениям в системе микроциркуляции с последующим развитием ишемии-гипоксии.

Таким образом, выявленные метаболические и клеточно-мембранные нарушения предшествуют возникновению клинических проявлений и неврологического дефицита. Для их развития имеют значение наследственные факторы, травмы, а также наличие таких факторов риска, как гиподинамия, психо-эмоциональный дистресс, дисбаланс в питании, табакокурение и другие. Комплекс данных факторов способствует нарушению функций механизмов, регулирующих деятельность сердечно-сосудистой, вегетативной, нервной, а также возникновению структурно-функциональных перестроек плазматических мембран эндотелия, нейрональных клеток, кардиомиоцитов.

НСХЦИ сопровождаются активацией процессов ПОЛ, что увеличивает дефицит эндогенного NO за счет его ускоренной деградации активными формами кислорода. Кроме этого, взаимодействие NO с супероксидом (и другими кислородными радикалами) приводит не только к утрате вазодилатирующего потенциала NO, но и к образованию высокотоксического пероксинитрита. Такие функциональные изменения эндотелия в сочетании с морфологическими изменениями эритроцитов приводят к нарушению микроциркуляции в сосудах головного мозга с развитием и усугублением его гипоксии, а также прогрессированию неврологического дефицита. Выявленное нами увеличение концентрации ФНО- у больных с НСХЦИ является важным элементом развития окислительного стресса и может быть критерием стадии и типа течения заболевания.

Выявлено, что развитие начальных стадий хронической церебральной ишемии сопровождается дисбалансом в системе вазорегулирующих эндотелиальных субстанций со сдвигом в сторону вазоконстрикторов [14]. Эти процессы происходят наряду с повышением уровня провоспалительного цитокина фактора некроза опухолей-б (ФНО-б), что играет важную роль в патогенезе атеросклеротических изменений и артериальной гипертензии при НСХЦИ. Выявлено снижение концентрации маркера синтеза оксида азота - нитрита в плазме крови больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга, а при прогрессировании циркуляторных расстройств головного мозга отмечено повышение уровня нитрита при дисциркуляторной энцефалопатии 1-й стадии со сдвигом равновесия в системе оксид азота-эндотелин-1 в сторону последнего [14]. Фактором активации синтеза эндотелина и повышения концентрации нитрита в крови больных с дисциркуляторной энцефалопатией 1 стадии является значимое увеличение поступления в сосудистый просвет цитокина ФНО-б.

Полученные нами данные, сведения литературных источников относительно роли сосудистого эндотелия и оксида азота в патогенезе хронической цереброваскулярной патологии обобщены и приведены на рис. 1.

Рис. 1. Концепция клеточно-мембранной дисфункции при начальных стадиях хронических церебральных ишемий с учетом роли оксида азота

Острая цереброваскулярная патология

В настоящее время доказаны изменения синтеза и инактивации оксида азота при острых нарушениях мозгового кровообращения.

По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется не менее 15 млн. инсультов. Предполагается также, что значительное число острых нарушений мозгового кровообращения остается неучтенным. Инсульт находится на третьем месте среди причин смертности и на первом месте среди причин инвалидизации, что подчеркивает высокую актуальность данной проблемы как для медицинских работников, так и для общества в целом [10].

Последнее десятилетие ознаменовалось работами, свидетельствующими о динамичном характере структурно-функциональных изменений мозговой ткани вследствие острой гипоперфузии и ишемии, а также механизмах их трансформации в инфаркт мозга.

Выраженное снижение мозгового кровотока до 12-10 мл на 100 г мозгового вещества в 1 мин приводит к формированию в этой зоне ишемического инфаркта в течение 6-8 мин с момента развития острого нарушения кровотока [915]. Эта зона носит название «ядерной зоны» или «сердца» инфаркта [616]. В течение нескольких часов центральный инфаркт окружен ишемизированной, но живой мозговой тканью - зоной «ишемической полутени», или «пенумбры», в которой мозговой кровоток снижен до 18-12 мл на 100 г ткани в 1 мин [217]. Это обеспечивает в течение определенного времени жизнеспособность нервных клеток в области пенумбры с сохранением энергетического метаболизма и морфологической целостности. Длительность существования пенумбры определяет границы временного окна («терапевтическое окно»), внутри которого наиболее эффективны лечебные мероприятия, направленные на восстановление функции нейронов «ишемической полутени». Формирование большей части инфаркта заканчивается через 3-6 ч с момента появления первых клинических симптомов инсульта. В эти же сроки существует «терапевтическое окно» [998]. Применение чувствительных диагностических методов позволило установить, что окончательное формирование инфаркта происходит через 24-48 часов с момента возникновения острой ишемии [199].

Развитие энергетического дефицита и лактатацидоза в условиях нарастающей до критических значений ишемии мозговой ткани запускает ряд патобиохимических реакций, протекающих во всех основных клеточных пулах центральной нервной системы [209]. Отмечены морфологические особенности формирования зоны инфаркта и пенумбры: «ядро» инфаркта образуется из некротизированных нейронов, а в зоне «полутени» гибель клеток происходит по механизму апоптоза.

В основе инициации нейрональной гибели при острой ишемии лежит активация глутамат-кальциевого каскада [921]. При критическом снижении мозгового кровотока происходит дисбаланс между тормозными и возбуждающими нейротрансмиттерами в сторону последних (глутаминовая и аспарагиновая кислоты). В период нарастания ишемии головного мозга степень выраженности деструктивных изменений нейронов коррелирует с содержанием глутамата [202]. Высвобождение избыточного количества глутамата из пресинаптических терминалей в зоне ишемии приводит к перевозбуждению глутаматных рецепторов, что получило название эксайтотоксичности [293].

Массивное внутриклеточное поступление ионов натрия и кальция стимулирует активацию фосфолипаз и протеиназ, в результате образуются цитокины, простагландины, лейкотриены, повреждающие цитоскелет и вызывающие клеточную гибель [249]. С другой стороны, внеклеточное высвобождение провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления, высокоактивных свободных радикалов и острофазных астроцитарных белков оказывает негативное воздействие на межклеточные структуры, окружающие клеточные мембраны и, что важно, на сосудистую стенку. При этом происходит повреждение базальной сосудистой мембраны, межэндотелиальных контактов и самой эндотелиальной выстилки церебральных сосудов, то есть существует связь повреждающих механизмов при острой церебральной ишемии со структурно-функциональными изменениями со стороны внутреннего слоя сосудистой стенки, а именно, - эндотелия [665].

Принято считать, что нейроны являются так называемым нейрональным источником оксида азота в мозге, а микроглия, лейкоциты и эндотелиоциты выполняют роль его экстранейрональных источников. В механизмах формирования острой ишемии головного мозга в последние годы все большее внимание ученых привлекает оксид азота. Токсическое действие NO связано с нарушением митохондриального окислительного фосфорилирования, ковалентной модификацией белковых молекул при взаимодействии с их тиоловыми группами и с непосредственным повреждением ДНК [919]. На фоне этих процессов NO, осуществляя влияние на железосодержащие компоненты дыхательной цепи митохондрий, может защищать нейроны при токсическом воздействии глутамата.

В то же время известно, что в условиях острой церебральной ишемии, оксид азота улучшает кровоснабжение мозга за счет вазодилатации, снижения агрегации тробоцитов и пристеночной адгезии нейтрофилов. Однако, при реперфузии преобладает повреждающий эффект NO, усугубляющий процессы нейрональной гибели.

Раскрыты многие звенья патогенеза ишемического инсульта, основанные на роли NO нейронального и макрофагального происхождения в формировании зон ишемического повреждения. Большое значение NO имеет в регуляции мозгового кровообращения. Известные более ста лет данные об усилении кровотока в активно работающих областях мозга получили после открытия сосудорасширяющего действия NO более полную интерпретацию. Имеется несколько источников NO для регуляции просвета мозговых сосудов. Это эндотелий сосудов, нейроны, содержащие NO-синтазу и оплетающие своими отростками стенки сосудов и астроциты, образующие периваскулярные оболочки. Активация нейронов какой-либо области мозга приводит к возбуждению нейронов, содержащих NO-синтазу, и/или астроцитов, в которых также может индуцироваться синтез NO, и выделяющийся из клеток газ приводит к локальному расширению сосудов в области возбуждения.

Установлено, что NO нейронального происхождения участвует в формировании «ядра» при инфаркте мозга, а NO макрофагального происхождения - в доформировании зоны ишемического повреждения головного мозга [6]. В литературе имеются косвенные сведения о роли NO макрофагального и нейронального происхождения в формировании избыточной дилатации сосудов и падении артериального давления при инфарктах головного мозга.

Предполагается, что диффундируя к сосудам, высокие концентрации оксида азота, образованного при участии nNOS и iNOS, при инфаркте головного мозга оказывают на них повреждающее действие, приводят к формированию отека сосудистой стенки, повышению ее проницаемости, сгущению крови, повышению ее вязкости, а также - увеличению агрегационных свойств форменных элементов.

Развитие системной дисфункции эндотелия и его избыточной десквамации при инфарктах головного мозга связаны с активацией нейрональной и индуцибельной NO-синтаз, а повышение NO-синтазной активности eNOS и введение субстрата для образования NO - L-аргинина оказывают благоприятное влияние на состояние морфологических и функциональных свойств эндотелия.

Неоднозначна роль NO при артериальной гипертензии: происходит повышение его синтеза при высоком артериальном давлении в ответ на механические факторы (напряжение сдвига, растяжение сосудистой стенки), что определяет его компенсаторное значение. Предполагается наличие порога АД, выше которого нарушается регуляция NO-синтазы и происходит срыв компенсации NO-вазодилатации [11, 26, 1003].

Повышение уровня NO при активации iNOS может иметь прямой цитотоксический эффект, либо при связывании с супероксид-анионом кислорода давать новое соединение - пероксинитрит, отличающийся высокой реакционной способностью в отношении клеточных структур и биологических молекул с их разрушением и клеточной гибелью [827].

Баланс в системе вазорегуляции обеспечивается помимо вазодилататоров активным функционированием констрикторных агентов. С этих позиций подчеркивается перспективность изучения эндотелинов и модуляторов их активности [928].

Многообразие эндотелин-опосредованных эффектов в некоторой мере обусловлено полиморфизмом самого эндотелина и его локализации. В низких концентрациях эндотелин-1 дает вазодилатирующий эффект, а в высоких - опосредует вазоконстрикцию артерий и вен путем активации Са2+-каналов, вызывает пролиферацию гладких миоцитов и фибробластов сосудистой стенки, участвует в процессе программированной клеточной гибели - апоптозе, вызывает экспрессию адгезивных молекул [629].

Физиологическим антагонистом синтеза эндотелина-1 является оксид азота, с другой стороны, отсутствие вазоконстрикторного эффекта эндотелина-1 является стимулирующим фактором продукции NO. В ряде исследований изучены коррелятивные связи между эндотелином-1 и маркерами метаболизма оксида азота (нитриты/нитраты): у здоровых лиц отсутствовала корреляция между этими показателями и, напротив, между уровнем АД, периферическим сосудистым сопротивлением и значениями эндотелина-1 в плазме крови отмечена положительная связь [30].

При аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии отмечено повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови. Доказано, что повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови является маркером острого церебрального инфаркта. Также происходят изменения уровня эндотелина-1 у больных с кардиоэмболическим инсультом на фоне сопутствующей хронической недостаточности кровообращения [331].

При воздействии различных неблагоприятных факторов эндотелиальная дисфункция проходит несколько фаз [632]:

повышенная секреторная активность эндотелиоцитов - фаза компенсации в условиях возрастающих требований к сосудистой системе;

нарушение баланса эндотелиальной секреции (промежуточная фаза) - сдвиг в системе продукции и инактивации, усложнение взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, повышается его проницаемость для моноцитов, провоспалительных цитокинов, эндотелина-1 и др.;

структурно-метаболическое истощение эндотелия - функциональное угасание, гибель и десквамация клеток, угнетение их регенерации - фаза декомпенсации.

Здоровый эндотелий поддерживает интактной люминальную поверхность и регулирует антикоагулянтные, фибринолитические и антитромботические механизмы. При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции посредством нескольких механизмов. Наличие одинакового отрицательного Z-потенциала отталкивает тромбоциты и эндотелий друг от друга, а эндотелиальная аденозиндифосфатаза инактивирует аденозиндифосфат, являющийся сильнейшим агрегантом.

Антитромботические эффекты эндотелия выражаются в подавлении адгезии и агрегации тромбоцитов оксидом азота и простациклином [303]. Влияние стресса, курения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии способно вызывать дисбаланс синтеза и инактивации эндотелийзависимых факторов со сдвигом в сторону прокоагуляционного звена. Возможно влияние подобной эндотелиальной дисфункции на уровне церебральной гемоциркуляции с поддержанием церебральной ишемии и возникновением инсульта [394].

Повышение частоты заболеваний системы кровообращения с возрастом коррелирует со снижением уровня оксида азота, простациклина, повышением содержания эндотелина-1 и тромбоксана А2 в плазме крови. Это происходит наряду с возрастзависимыми нарушениями сосудодвигательной, антитромботической и противовоспалительной (повышение уровня провоспалительного цитокина - ФНО-б) функций эндотелия [935].

Структурно-функциональные изменения стенки сосудов при артериальной гипертензии, в том числе их ремоделирование, эндотелиальная дисфункция и секреция вазоконстрикторов, нарушают ауторегуляцию мозгового кровотока и повышают вероятность ишемического повреждения [734].

Одним из патогенетических механизмов повреждения и гибели нейронов при острой церебральной ишемии является свободно-радикальный [36]. При нормальном протекании метаболизма кислородные радикалы не накапливаются в клетках, их стационарно низкий уровень подлежит постоянному контролю антиоксидантных систем. Одним из неспецифических механизмов активации свободно-радикального окисления в мозге является повышенная продукция важного радикального соединения - оксида азота - при активации iNOS и повышении продукции цитокинов [837]. Супероксид-анион кислорода, образуемый также в эндотелии, связывает физиологически значимый NO, подавляя вазодилатацию, с образованием пероксинитрита (ONOO-). Это высокотоксичное соединение, повреждающее NOS-3, результатом чего является несопряженность фермента, который становится неспособным переносить электроны к L-аргинину для образования NO, но переносит их к молекулярному кислороду, что приводит к образованию супероксид-аниона. Это формирует порочный круг, в котором небольшое количество радикалов вызывает выработку большого их количества и приводит к повреждению клетки [638].

Активные формы кислорода в низких концентрациях оказывают защитное действие (микробицидное и антибластомное), а в высоких - повреждают собственные клетки организма путем инактивации ферментов, разрушения базальных и клеточных мембран, изменения структуры ДНК, что приводит к разрушению эндотелиоцитов, тромбоцитов, нейронов, фибробластов и других видов клеток [939].

Пероксинитрит в условиях интенсивного его синтеза окисляет сульфгидрильные группы, железосодержащие центры белков и другие внутриклеточные соединения [840]. Достигая высоких значений, NO-радикал взаимодействует с цистеином и глутатионом с образованием динитрозильных комплексов, активирующих перекисное окисление липидов, окисление сульфгидрильных (SH)-групп белков и мононитрозильных комплексов, нейтрализующих эти деструктивные процессы.

При нарушении мозгового кровообращения активируется перекисное окисление мембранных липидов - происходит атака кислородными радикалами фосфолипидов мембран с образованием гидрофобных радикалов и нарушением целостности клеточной мембраны. ПОЛ в биомембранах активирует синтез индукторов агрегации тромбоцитов - эндоперекиси, а также синтез простагландинов и тромбоксанов. Повышение интенсивности ПОЛ в плазме крови и эндотелии приводит к подавлению фермента простациклинсинтетазы. В результате снижается секреция эндотелием простациклина - мощного естественного атромбогенного фактора. Особенности протекания ПОЛ в мозговой ткани определяются высокой интенсивностью окислительного обмена (мозг потребляет около 20-25 % всего кислорода, поглощенного тканями) и значительным содержанием в мозговой ткани фосфолипидов с более высоким уровнем ненасыщенных жирных кислот, являющихся основным субстратом ПОЛ [541].

В условиях острой ишемии головного мозга легко происходит окисление ферментов, содержащих SH-группы, активными формами кислорода. Накопление окисленных белков (маркер-карбонилированные белки) может отражать недостатки функционирования баланса между прооксидантами, антиоксидантами, репарацией, элиминацией биологически поврежденных протеинов [462].

При ишемии/гипоксии происходят изменения в дыхательной митохондриальной цепи с уменьшением образования аденозинтрифосфата [43]. При реперфузии ишемизированных участков головного мозга появляющийся в тканях кислород вступает в реакцию с промежуточными компонентами дыхательной цепи с образованием супероксид-аниона, то есть происходит повышенное образование активных форм кислорода при реоксигенации мозга - «кислородный парадокс». Также риск усиления окислительного стресса при реперфузии объясняется повышенным образованием гидроксил-радикала при участии свободных ионов железа в условиях гипоксии, связанных с трансферином, связывающие способности которого ослабевают при закислении среды.

Свободнорадикальные процессы имеют и положительное значение в мозговой ткани. Так, повышенные потребности мозга в синтезе простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов обеспечиваются участием в этом процессе супероксид-аниона кислорода и арахидоновой кислоты (метаболит ПОЛ). NO-радикал, синтезируемый при активации iNOS, участвует также и в тонкой регуляции мозгового кровоснабжения.

Интересным является то, что число погибших нейронов коррелирует не с продолжительностью артериальной окклюзии, а со временем, прошедшим с момента снижения кровотока, вызвавшего мозговую ишемию. Наиболее интенсивные свободнорадикальные реакции прослежены в коре головного мозга, в меньшей степени - в гиппокампе и значительно меньше - в стволе мозга [444].

Таким образом, при острой церебральной ишемии происходят последовательные процессы микроциркуляторно-клеточного каскада. На его разных стадиях эндотелий претерпевает ряд существенных изменений: структурные повреждения (разрыв, сморщивание и коагуляционный некроз), функциональную перестройку (выработка молекул адгезии, ФНО-б, фактора активации тромбоцитов, тромбоксана, вазоконстрикторов и др.), приобретение гемостатических прокоагуляционных свойств, повышение проницаемости его базальной мембраны и трансэндотелиальных контактов для нейтрофилов и жидкости на фоне угнетения абсорбции. Это способствует формированию цитотоксического отека глии и нейронов (в течение 6-72 часов после развития ишемии), проникновению токсических веществ из сосудистого русла в мозговую ткань на фоне продолжающихся оксидативных и прокоагулянтных реакций, что приводит к главной утрате - гибели жизненно важных нейронов с формированием инфарктного очага [18, 459].

Многие патологические субстанции, которые не подверглись должной биотрансформации и элиминации, медиаторы системного воспалительного ответа (цитокины, эйкозаноиды, медиаторные амины, кинины, комплемент, лизосомальные ферменты, кислые протеазы, оксид азота, продукты перекисного окисления липидов, опиоиды) участвуют и в гипоксическом поражении мозга при остром нарушении мозгового кровообращения. Они повреждают эндотелий сосудов головного мозга, способствуют нарушению метаболизма нейронов, что приводит к прогрессированию гипоксии и необратимому повреждению нервных клеток, усилению отёка головного мозга, ухудшению ментального статуса и усугублению неврологического дефицита.

Приводим результаты собственных исследований системы оксида азота у больных в остром периоде ишемического инсульта в динамике медикаментозной коррекции. Мы провели комплексную оценку клинико-неврологических данных, патобиохимических показателей эндотелиальной дисфункции у больных в остром периоде церебрального ишемического инсульта (ЦИИ) в динамике медикаментозной коррекции L-лизина эсцинатом и тиотриазолином. В зависимости от получаемой медикаментозной терапии все больные ЦИИ были случайным образом до начала лечения разделены на 2 группы:

І группа (n=65 больных): недифференцированная терапия+дифференцированная терапия с назначением базисного комплекса лекарственных препаратов.

ІІ группа (n=64 больных): недифференцированная терапия+базисная дифференцированная терапия+комплекс 0,1 % раствора L-лизина эсцината по 10,0 мл в/в кап 5 дней, 2,5 % раствора тиотриазолина по 2,0 мл в/в 10 дней.

Группы пациентов І и ІІ однородны по клиническим особенностям заболевания, сопутствующей патологии, возрасту и полу. Оценка тяжести состояния больных ЦИИ проводилась с учётом уровня сознания, наличия общемозговой симптоматики и выраженности неврологического дефицита по оригинальной шкале (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1991), шкале Глазго для определения степени угнетения сознания 2. На основании этого все больные разделены на 4 клинические группы:

А (n=11) - больные с ЦИИ в относительно удовлетворительном состоянии (средний балл по оригинальной шкале: І группа - 43,00,01, ІІ группа - 43,880,30);

В (n=54) - больные с ЦИИ в состоянии средней степени тяжести (средний балл по оригинальной шкале: І группа - 38,810,29, ІІ группа - 38,570,38);

С (n=48)- больные с ЦИИ в состоянии тяжёлой степени (средний балл по оригинальной шкале: І группа - 33,680,45, ІІ группа - 34,180,35);

D (n=16) - больные с ЦИИ в крайне тяжёлом состоянии (средний балл по оригинальной шкале: І группа - 24,402,48, ІІ группа - 23,821,82).

О содержании оксида азота у больных в остром периоде ишемического инсульта судили по концентрации его стабильного конечного метаболита - нитрита (NO2) в плазме крови. Так, общее содержание нитрита у больных ЦИИ в І и ІІ группах в динамике лечения и в контроле имело различия (табл. 3).

Таблица 3

Динамика содержания нитрита

у больных ЦИИ и в контроле (Mm, мкмоль/л)

Группа больных	Сроки исследования	В целом по группе	Каротидный бассейн	Вертебробази-лярный бассейн
І группа	До лечения	3,470,20*	3,490,25*	3,190,36*
	После лечения	3,460,13*	3,570,17	3,050,25*
ІІ группа	До лечения	3,870,19	3,890,21	3,800,43
	После лечения	3,720,11	3,790,14	3,550,14
Контроль	3,900,07

Примечание: * - р0,05 по отношению к контролю

Как видно из представленных данных, уровень NO2 у больных І группы ЦИИ в 1-е сутки заболевания достоверно ниже контрольных значений, он практически не претерпевает изменений к 10-м суткам наблюдения. Наряду с этим значение NO2 во ІІ группе наблюдения сохраняется на уровне, приближённому к контролю. Это может свидетельствовать о более благоприятном ответе эндотелия путём выработки сосудорасширяющего агента - NO во ІІ группе больных. Также не выявлена статистически достоверная разница в содержании нитрита у больных с каротидными и вертебробазилярными инфарктами внутри І и ІІ групп, при этом более высокие значения нитрита отмечены во ІІ группе.

Для более детальной оценки состояния NO-системы эндотелия у больных ЦИИ исследовано содержание NO2 в зависимости от степени тяжести заболевания (табл. 4).

Анализируя полученные данные, видно, что в группе больных ЦИИ с относительно удовлетворительным состоянием в 1-е сутки заболевания уровень NO2 максимально приближен к контролю; в динамике прослежено его снижение (р0,05). В группе больных средней степени тяжести отмечено снижение NO2: в І группе - в 1-е сутки его содержание ниже контроля (р0,05), а после лечения снизился достоверно к контролю; во ІІ группе этот показатель исходно повышен с тенденцией к снижению в динамике. Больные с тяжёлой и крайне тяжёлой степенью заболевания характеризовались низким содержанием NO2 (р0,05 к контролю) в І группе, в динамике отмечено нарастание показателя. Во ІІ группе при тяжёлой степени уровень NO2 приближен к контролю и существенно не изменяется; при крайне тяжёлой степени ЦИИ он достоверно ниже контроля во все периоды наблюдения.

Таким образом, можно выделить группу больных с наиболее грубыми изменениями в NO-системе - это крайне тяжёлая степень ЦИИ, что указывает на истощение продукции и повышение инактивации оксида азота при крайне неблагоприятном течении инсульта. Отмечены более высокие значения NO2 в подгруппах В и С у больных ІІ группы с приближением к контрольному показателю.

Таблица 4

Динамика содержания NO2 у больных ЦИИ

в зависимости от степени тяжести заболевания (Mm, мкмоль/л)

Группа больных	Сроки исследования	Степень тяжести
		А	В	С	D
І группа	До лечения	3,930,32	3,620,29	3,250,32*	3,330,30*
	После лечения	3,660,71	3,480,20*	3,370,19*	3,680,57
ІІ группа	До лечения	3,850,60	4,060,25	4,040,37	3,170,29*
	После лечения	3,610,18	3,620,20	3,930,20	3,430,22*
Контроль	3,900,07

Примечание: - р0,05 по отношению к контролю

Известно, что при ишемической болезни сердца происходят зависимые от пола и возраста нарушения синтеза эндотелиальных вазодилататоров и вазоконстрикторов в пользу последних, что приводит к изменению сосудодвигательной функции эндотелия 63, 138.

В ходе исследования представилось целесообразным изучить содержание NO2 у больных ЦИИ по половым и возрастным группам. Полученные данные представлены в табл. 5.

Таблица 5

Динамика содержания нитрита в плазме крови больных ЦИИ

с распределением по полу и возрасту (Mm, мкмоль/л)

Группа больных	Сроки исследования	Мужчины	Женщины
		40-59 лет	60-79 лет	40-59 лет	60-79 лет
І группа	До лечения	5,330,30*^	2,840,23*	5,940,32*^	2,550,13*
	После лечения	4,600,19*^	3,220,20*	4,430,04*^	2,790,11*
ІІ группа	До лечения	5,290,27*^	3,240,21*	5,570,37*^	3,210,28*
	После лечения	3,800,34	3,760,20	3,390,43**	3,740,13**
Контроль	3,900,07

Примечание:

* - р0,05 по отношению к контролю

** - р0,05 между І и ІІ группами больных после лечения

^ - р0,05 между возрастными группами

Проведенный анализ уровня нитрита показал, что в исследуемой выборке пациентов ЦИИ в возрасте 40-59 лет концентрация NO2 в плазме крови характеризовалась достоверно более высокими значениями по сравнению с группой больных 60-79 лет и контролем как у мужчин, так и у женщин. Это можно объяснить компенсаторной активацией эндотелиального синтеза оксида азота в условиях возрастающих требований к вазорегуляции на фоне сопутствующих сосудистых факторов риска.

Наряду с этим выявлены достоверно низкие концентрации нитрита у больных ЦИИ обоего пола в возрастной группе от 60 до 79 лет в сравнении с контролем, что указывает на декомпенсацию синтетических возможностей эндотелия и повышенную инактивацию NO. При этом не отмечены статистически значимые различия между мужчинами и женщинами по содержанию NO2 внутри возрастных групп. При анализе динамики содержания NO2 в І группе больных ЦИИ установлена тенденция к снижению этого показателя после лечения в возрасте 40-59 лет и его нарастание в возрасте 60-79 лет (р0,05). ІІ группа отличилась похожей динамикой, однако здесь наблюдались статистически достоверные различия с І группой после лечения у женщин обеих возрастных групп, а также существенное снижение NO2 у лиц 40-59 лет обоего пола в динамике наблюдения с приближением к контрольному показателю.

Таким образом, разделение больных по полу и возрасту позволило выявить тонкие изменения в содержании стабильного метаболита NO у больных ЦИИ. Выявлена более выраженная динамика с приближением к контролю изменений в системе NO у лиц более молодого возраста (40-59 лет) и на фоне лечебных мероприятий во ІІ группе исследования.

Несмотря на то, что NO2 является стабильным метаболитом короткоживущего соединения NO и косвенно отражает его концентрацию в сосудистом русле; изучена суммарная концентрация стабильных метаболитов NO=NO2+NO3 (нитриты + нитраты) у больных ЦИИ.

При анализе корреляционных взаимоотношений между уровнем нитрита и содержанием нитритов+нитратов при ЦИИ обнаружены положительные связи между этими показателями как в І группе (r=0,88; р0,05), так и во ІІ группе (r=0,91; р0,05); в динамике лечения характер связей не изменялся.

Выявлена отрицательная достоверная корреляция суммарного уровня стабильных метаболитов NO в плазме крови и возраста больных ЦИИ в дебюте заболевания (r=-0,73; р0,01; рис. 4).

Выявленные корреляционные связи дают возможность подтвердить представленные выше возрастзависимые механизмы истощения сосудодвигательной NO-системы, контролируемой сосудистым эндотелием.

Рис.4. Корреляционные отношения суммарного уровня стабильных метаболитов NO и возраста при ЦИИ.

С целью уточнения эндотелийзависимых механизмов в патогенезе ЦИИ исследована реактивность NO-системы эндотелия в динамике наблюдения. Для этого рассчитали индекс NO-реактивности эндотелия (NO-ИРЭ), выраженный в % 19:

NO-ИРЭ = NO2 - NO1/NO1x100%, где:

NO1 - суммарный уровень стабильных метаболитов NO в 1-е сутки заболевания, мкмоль/л,

NO2 - суммарный уровень стабильных метаболитов NO на 10-е сутки заболевания, мкмоль/л.

Анализ NO-ИРЭ при ЦИИ показал его различия при различной локализации инфарктного очага, различной степени тяжести заболевания, по возрастным и половым группам, артериальной гипертензии различной степени выраженности и атерогенных дислипидемиях (АтД).

Согласно полученным данным, ЦИИ сопровождается изменением вазореактивности, опосредованной экспрессией эндотелиального вазодилататора - NO. Так, отмечена отчётливая разница в NO-реактивности эндотелия между І и ІІ группами больных в целом по группе и по сосудистым бассейнам поражения (табл. 6).

Таблица 6

NO-ИРЭ у больных ЦИИ (Mm, %)

Группа больных	В целом по группе	Каротидный бассейн	Вертебробази-лярный бассейн
І группа	14,171,55	13,211,94	15,592,59
ІІ группа	23,542,64	20,832,99	27,784,85

Примечание: * - р0,05 между І и ІІ группами больных

Это выражено в NO-гипореактивности у больных І группы. Это подчёркивает повышенную чувствительность эндотелиальной активности к проводимым мероприятиям во ІІ группе больных ЦИИ.

Подобная тенденция прослеживается между группами больных при артериальной гипертензии (АГ) тяжёлой степени (табл. 7) и сочетании АГ и АтД, при этом отмечено снижение NO-реактивности при возрастающей тяжести АГ (умеренная и тяжёлая) в І группе, что подтверждает существование эндотелиальной дисфункции, сопряжённой с существованием АГ.

Таблица 7

NO-ИРЭ у больных ЦИИ с сопутствующей артериальной гипертензией и атерогенными дислипидемиями, (Mm, %)

Группа больных	АГ 0ст.	АГ мягкая	АГ умеренная	АГ тяжёлая ...

Подобные документы

• Изменения транскрипционной активности синтаз оксида азота с возрастом и при развитии ретинопатии

  Оценка транскрипционной активности генов синтаз оксида азота в сетчатке крыс разного возраста, оценка возможной связи развития ретинопатии с изменением генерации NO. Изменение генерации оксида азота при старении и развитии связанных с ним заболеваний.
  
  курсовая работа [980,8 K], добавлен 27.06.2013
  

• Роль оксида азота как медиатора воспаления и фактора атерогенеза

  Медиаторы широкого спектра гомеостатических функций. Применение ингибиторов. Иммунные, острые и хронические воспалительные реакции. Критическое падение давления в условиях геморрагического шока. Патогенетическая роль индукции. Реактивные соединения азота.
  
  реферат [28,3 K], добавлен 20.03.2009
  

• Особенности визуальной диагностики патологии дыхательной системы у детей

  Основные факторы высокой заболеваемости детей респираторными инфекциями. Современные приборы для диагностики и контроля этапов лечения ребенка: капнография, бронхофонография, измерение оксида азота и пульсоксиметрия. Профилактика эмфиземы легких.
  
  презентация [107,3 K], добавлен 28.10.2014
  

• Биохимия человека

  Общая характеристика физико-химических свойств белков. Основные источники и биологическая роль оксида азота (NO). Особенности переваривания жиров в желудочно-кишечном тракте. Пути выведения холестерина из организма, а также анализ их возможных нарушений.
  
  курсовая работа [950,7 K], добавлен 11.09.2010
  

• Тактика фельдшера при остром нарушении мозгового кровообращения

  Классификация нарушений мозгового кровообращения. Противопоказания к проведению тромболитической терапии. Методы лечения аневризм. Дифференциальная диагностика острых нарушений мозгового кровообращения по Е.И. Гусеву. Симптомы и синдромы в неврологии.
  
  курсовая работа [891,6 K], добавлен 06.10.2011
  

• Операционная: системы медицинского газоснабжения, микроклимат и электробезопасность

  Особенности оборудования операционной и возможные опасности, связанные с его работой. Применение в операционной кислорода, закиси азота, воздуха и азота, составляющие системы газоснабжения. Обеспечение микроклимата и ответственность анестезиолога.
  
  реферат [29,1 K], добавлен 03.12.2009
  

• Анестезия при патологии кровообращения

  Риск оперативного вмешательства при основной или сопутствующей патологии системы кровообращения. Анестезия и ее основные принципы при ишемической болезни сердца, гипертонии, нарушениях сердечного ритма, пороках сердца и сердечной недостаточности.
  
  реферат [23,4 K], добавлен 08.03.2010
  

• Нейрофизиология: как рождается движение

  Морфофизиология нервной системы. Биохимия нервной системы. Нейрофизиологические процессы, обеспечивающие произвольные движения. Классификация нейронов. Амины (норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин). Синаптический эффект.
  
  доклад [38,6 K], добавлен 11.12.2006
  

• Ингаляционная общая анестезия и средства наркоза

  Ингаляционная анестезия как наиболее распространенный вид общей анестезии. Свойства ингаляционных анестетиков. Способы наркотизации. Анестезия закисью азота, действие на сердечнососудистую систему, на дыхание, на ЦНС. Методика анестезии фторотаном.
  
  реферат [26,1 K], добавлен 28.10.2009
  

• Мозговое кровообращение

  Ознакомление с морфологическими особенностями мозгового кровообращения. Анализ чувствительности нервной ткани. Изучение функциональных характеристик мозгового кровообращения. Описание системы суммарного и локального мозгового кровотока человека.
  
  реферат [96,9 K], добавлен 19.08.2015
  

• Анализ больничной летальности при острых нарушениях мозгового кровообращения за 2012 год

  Острые нарушения мозгового кровообращения. Показатель больничной летальности. Активная первичная профилактика инсульта. Совершенствование системы оказания медицинской помощи больным с уже развившейся церебральной катастрофой в условиях стационара.
  
  курсовая работа [246,5 K], добавлен 10.01.2015
  

• Наследственные патологии. Заболевания нервной системы

  Реактивность: характеристика, факторы, формы. Виды наследственной патологии. Характеристика заболеваний нервной системы. Расстройства вегетативных функций. Инфекционные заболевания нервной системы. Нарушения центрального и периферического кровообращения.
  
  контрольная работа [36,4 K], добавлен 25.03.2011
  

• Патофизиология нервной системы

  Механизмы защиты нервной системы. Особенности действия этиологических факторов. Повреждение нейронов, дендритов и аксонов, синаптического аппарата. Причины нарушения мозгового кровообращения. Ишемический и геморрагический инсульты. Патологическая система.
  
  презентация [1,0 M], добавлен 28.03.2014
  

• Понятие инсульта

  Госпитализация с острым нарушением мозгового кровообращения. Инсульт как тяжелое и опасное сосудистое поражение центральной нервной системы, острое нарушение мозгового кровообращения, вызывающее гибель мозговой ткани. Основные последствия инсульта.
  
  реферат [22,2 K], добавлен 22.06.2013
  

• Заболевания центральной нервной системы

  Структура центральной нервной системы. Наиболее распространенные заболевания. Болезнь Паркинсона, инсульт, мигрень. Заповеди здорового питания при повышенном артериальном давлении и уровне холестерина. Симптоматическое лечение последствий болезни.
  
  реферат [19,9 K], добавлен 12.05.2013
  

• Анестезия при патологии нервной системы

  Заболевания нервной системы, влияющие на выбор и ведение анестезиологического пособия при оперативных вмешательствах: болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, тетраплегия, парезы и параличи. Особенности предоперационной подготовки больных миастенией.
  
  реферат [15,5 K], добавлен 13.03.2010
  

• Современные представления о механизмах регуляции мозгового кровотока

  Роль нервной системы в регуляция мозгового кровотока. Роль парасимпатической системы в регуляции мозгового кровообращения. Роль ствола мозга в обеспечении адекватного кровотока. Регуляторные контуры: нейрогенный, гуморальный, метаболический и миогенный.
  
  реферат [16,7 K], добавлен 25.04.2009
  

• Нарушение мозгового кровообращения у детей

  Характеристика особенностей нарушения мозгового кровообращения в детском возрасте, причинами которого могут быть болезни крови, интра- и постнатальные черепно-мозговые травмы, инфекционно-аллергические васкулиты, врожденные аномалии мозговых сосудов.
  
  реферат [23,9 K], добавлен 27.06.2010
  

• Сестринская помощь при болезни Паркинсона

  Болезнь Паркинсона - хроническое дегенеративное заболевание центральной нервной системы, обусловленное постепенным снижением образования в некоторых нейронах дофамина. Депрессивные состояния, дрожание или тремор - одни из симптомов паркинсонизма.
  
  презентация [1,9 M], добавлен 02.11.2017
  

• Гигиена труда в производстве аммиака и азотной кислоты. Курсовая работа

  Производство аммиака, азотной кислоты. Технология производства. Условия труда и оздоровительные мероприятия. Условия труда на различных производственных участках. Воздействие на организм кислородных соединений азота. Профилактические мероприятия.
  
  курсовая работа [11,3 K], добавлен 12.06.2003
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам