Проблема оксида азота в неврологии

Другим механизмом воздействия иАПФ на эндотелиальную функцию является блокада образования ангиотензина-2, который рассматривается как индуктор окcидантного стресса. Экспериментально продемонстрировано увеличение образования активных форм кислорода (супероксид-анион) под действием ангиотензина-2. Механизмы действия ангиотензина-2 на продукцию супероксид-аниона связаны со стимуляцией НАДФН/НАДН-оксидаз [108]. Таким образом, снижение ангиотензина-2 приводит к уменьшению оксидантного стресса, продукты которого снижают активность NO. Ангиотензин-2 во многом обладает противоположным действием по отношению к NO и в настоящее время признается практически его антагонистом. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента может восстанавливать баланс между двумя вазоактивными системами - ангиотензина-2 и оксида азота.

Блокаторы рецепторов ангиотензина-2. Не последнее место в борьбе с эндотелиальной дисфункцией занимают блокаторы рецепторов ангиотензина-2 (Теветен). Основным механизмом действия на систему NO блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных АГ является, по-видимому, блокада ангиотензин-1-рецепторов (АТ-1), приводящая к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания NO и его накоплению. Так как стимуляция АТ1-рецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих NO, а стимуляция АТ-2-рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикинина, NO, цГМФ, то направленность эффекта АТ-2, (усиление синтеза или инактивация NO) зависит от того, на какие рецепторы преимущественно он действует. Поэтому очевидно, что на фоне блокады АТ-1-рецепторов создаются условия для повышенного функционирования незаблокированных АТ-2-рецепторов, что приводит к накоплению NO [109, 316, 419,714].

Антагонисты кальция. Антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового ряда в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелий-зависимую вазодилатацию за счет увеличения NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин - лаципил, пранидипин, фелодипин) [118, 129, 133, 713, 812] (рис. 7):

Такие свойства АК дигидропиридинового ряда, как антиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролиферативные (подавление миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и макрофагов), в определенной мере антиагрегационные и обусловлены NO эффектом.

Для борьбы с вторичной ишемией мозга уже в течение ряда лет используют антагонисты кальция, в частности, нимодипин (Нимотоп). АК угнетают сократительные свойства клеток гладкой мускулатуры, особенно мозговых артерий. Кроме того, АК могут предохранять нейроны от повреждающего действия избытка кальция при ишемии [35].

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ:

БЛОКАДА ВОЗДЕЙСТВИЯ ЭНДОТЕЛИНА-1 НА

ГЛАДКОМЫШЕЧНЫЕ КЛЕТКИ СОСУДОВ

ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ:

ОПТИМИЗАЦИЯ СОДЕРЖАНИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО КАЛЬЦИЯ ПУТЁМ СНИЖЕНИЯ ЕГО КОНЦЕНТРАЦИИ СТИМУЛИРОВАННАЯ СЕКРЕЦИЯ NO ВАЗОДИЛАТАЦИЯ

ОБЛЕГЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ NO НА ГЛАДКОМЫШЕЧНЫЕ КЛЕТКИ СОСУДОВ

ПОДАВЛЕНИЕ ЭНДОТЕЛИНИНДУЦИРОВАННОЙ АКТИВАЦИИ МАКРОФАГОВ

СНИЖЕНИЕ ОСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА ИЗ МАКРОФАГОВ, ЛЕЙКОЦИТОВ

СНИЖЕНИЕ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ

СНИЖЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ В КУЛЬТУРЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК

Рис. 7. Сосудистые эффекты антагонистов кальция

К настоящему времени выполнено много исследований, посвященных применению антагонистов кальция при САК различной этиологии. Многоцентровое исследование в Канаде включало только пациентов с клиническим неврологическим дефицитом и выявило существенно лучший исход у пациентов, которых лечили нимодипином per os [61]. Авторитетное исследование нимодипина было проведено в Великобритании: 554 пациента были рандомизированы между плацебо и нимодипином, назначаемым внутрь (или через назогастральный зонд в измельченном виде) на протяжении 21 дня. В результате отмечено существенное снижение количества неудовлетворительных исходов (смерть, вегетативный статус или тяжелая инвалидизация) с 33 % до 20 % [63]. В обзоре [30], включившем в себя 11 исследований АК при САК, связанном с разрывом аневризмы с общим количеством 2804 пациента, также показано позитивное влияние АК на исход заболевания: существенно снижалось количество случаев смерти и тяжелой инвалидизации. При этом в 8-ми исследованиях использовался нимодипин, в 2-х - никардипин, в 1-ом - АТ877. Не получено статистически достоверного влияния только в отношении снижения случаев смерти. Также авторами отмечалось, что достоверные результаты наблюдались только при лечении нимодипином per os, использование никардипина и АТ877 не привело к статистически значимому результату. Есть основания предполагать, что эффект от лечения нимодипином обусловлен не столько уменьшением вазоспазма, сколько протективным действием на нейроны, так как в нескольких испытаниях нимодипина не было обнаружено разницы между группами лечения и контроля в отношении частоты сужения артерий при повторной ангиографии [61, 192, 463]. Другой АК, никардипин, вводимый внутривенно, не оказал влияния на исход заболевания [37], несмотря на статистически значимое уменьшение частоты эпизодов отсроченной ишемии мозга и уменьшение частоты вазоспазма по данным ангиографии или транскраниальной допплерографии [325, 736].

Эффективность АК отмечена и при САК травматической этиологии: показано, что АК улучшают прогноз (в плане уменьшения смертности и случаев серьезной нетрудоспособности) на протяжении 3-х месяцев после тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), и наиболее значительно - в подгруппе пациентов с травматическим САК [42].

Диуретики. Тиазидные диуретики, которые также относятся к антигипертензивным препаратам, приводят к повышению нейрональной NO-синтазы в maculae densa и эндотелиальной NO-синтазы в почечных сосудах [134].

Индапамид, помимо диуретического действия оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет своих антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO, уменьшая его разрушение. Комбинированное лечение небольшими дозами иАПФ (Престариум) и индапамида (Арифон) сопровождалось увеличением базального освобождения NO [139, 306, 937].

Блокаторы -адренорецепторов. Доксазозин, который является селективным конкурентным блокатором постсинаптических 1-адренорецепторов, в экспериментальных исследованиях вызывал эндотелийзависимую вазодилатацию, увеличивая NO через антиоксидантный эффект [308, 539].

b-адреноблокаторы. Терапия эндотелиальной дисфункции направлена на восстановление равновесия основных вазорегулирующих факторов, ограничении действия одних эндотелиальных медиаторов, компенсации дефицита других и восстановлении их функционального баланса. В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональную активность эндотелия. Наличие способности влиять на NO-зависимую вазодилатацию показано для нитратов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, а также для новых b-адреноблокаторов последнего поколения, обладающих дополнительными вазодилатирующими свойствами.

Небиволол (Небилет) - первый из b-адреноблокаторов, вазодилатирующее действие которого связано с активацией высвобождения из эндотелия сосудов NO [11]. В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал вазодилатирующую активность эндотелия, тогда как b-адреноблокаторы второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус [79]. При изучении фармакологических свойств небиволола было показано, что он представляет собой рацемическую смесь D- и L-изомеров, причем D-изомер оказывает b-адреноблокирующее действие, а L-изомер стимулирует выработку NO.

Сочетание блокады b-адренорецепторов и NO-зависимой вазодилатации обеспечивает не только гипотензивный эффект небиволола, но и благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функцию миокарда. Ранние исследования вазодилатирующего действия небиволола у здоровых добровольцев показали, что при остром внутривенном или внутриартериальном введении он вызывает дозозависимую вазодилатацию артериальных и венозных сосудов, опосредованную через NO. Вазодилатирующий эффект небиволола проявлялся в различных регионах сосудистого и микроциркуляторного русла и сопровождался увеличением эластичности артерий, что было подтверждено и у пациентов с АГ [12]. Доказательства NO-зависимого механизма вазодилатирующего эффекта небиволола были получены не только в экспериментальных исследованиях, но и в клинических условиях с помощью тестов с ацетилхолином, ингибитором аргинин/NO системы [913, 933]. Гемодинамическая разгрузка миокарда, оказываемая небивололом, снижает потребность миокарда в кислороде, способствует повышению сердечного выброса у больных с диастолической дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью [183]. Именно способность модулировать сниженную продукцию оксида азота, обладающего ангиопротективными и вазодилатирующими свойствами, является основой антиатеросклеротического действия препарата.

В современных исследованиях, посвященных изучению вазодилатирующего эффекта небиволола у больных с АГ, было показано, что небиволол в дозе 5 мг в сутки в сравнении с бисопрололом в дозе 10 мг или атенололом в дозе 50 мг в сутки вызывает достоверное снижение индекса сосудистой резистентности, увеличение сердечного индекса, повышение микрососудистого кровотока в различных отделах сосудистого русла, при отсутствии различий в степени снижения АД и отсутствии этих эффектов у атенолола и бисопролола [415, 916].

Таким образом, небиволол обладает клинически значимыми преимуществами среди других b-адреноблокаторов. Наличие NO-зависимого вазодилатирующего эффекта небиволола у больных с АГ может иметь большое значение с позиции протективной роли оксида азота против кардиоваскулярных факторов риска и особенно развития атеросклероза. Восстанавливая равновесие в системе оксида азота, небиволол может устранять дисфункцию эндотелия у больных с АГ как в артериальном, так и микроциркуляторном русле и оказывать органопротективное действие, что явилось целью нашего исследования.

Эстрогены. В постменопаузе повышается риск возникновения артериальной гипертензии. У женщин 45-54 лет, страдающих климактерическим синдромом, увеличивается частота АГ до 52,4 % [401, 836, 927, 962]. Предполагается, что женские половые гормоны играют важную роль в защите эндотелия [141, 482, 591, 853] (рис. 8).

В экспериментах на животных и в клинических исследованиях подтверждено, что уменьшение эстрогенов приводит к дисфункции эндотелия [426]. Доказаны положительные эффекты эстрогенов на эндотелиальную функцию: посредством коррекции липидного спектра крови, увеличения ЛПВП и уменьшения ЛПНП [145]; улучшения ацетилхолиновой сосудистой реактивности [946], в том числе в коронарных артериях у женщин с начальными признаками ИБС; cтимуляции активности NO-синтазы [77]; увеличения базального уровня NO [148, 189, 250]. Несмотря на то, что эстрогены проявляют ряд эндотелийзависимых эффектов, связанных с вазодилатацией и NO, известно также их протромботическое и провоспалительное действие, что может нейтрализовать другие положительные эффекты [152].

ЭСТРОГЕНЫ:

СНИЖАЮТ РИСК 1-ГО КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО СОБЫТИЯ НА 50 % У ПРЕЖДЕ ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

ПОВЫШАЮТ УРОВЕНЬ ЛПВП И СНИЖАЮТ УРОВЕНЬ ЛПНП

ПОВЫШАЮТ ЭЛАСТИЧНОСТЬ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

УВЕЛИЧИВАЮТ ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМУЮ ВАЗОДИЛАТАЦИЮ

ОКАЗЫВАЮТ ПРЯМОЕ ИНГИБИТОРНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА АТЕРОГЕНЕЗ, ТРОМБОЗ, ВАЗОСПАЗМ

ИМЕЮТ ПОВЫШЕННЫЙ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ

СПОСОБСТВУЮТ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ

СТИМУЛИРУЮТ ОБРАЗОВАНИЕ NO

Рис. 8. Механизмы вазопротекторного действия гормонозаместительной терапии эстрогенами

Статины. Современная стратегия первичной и вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения основана на коррекции факторов риска [3, 1001], в т.ч. гиперлипидемии и дислипидемии, как ведущих предикторов неблагоприятных исходов болезни [15].

ЛПНП, особенно их окисленные формы, тормозят экспрессию eNOS, снижают уровень NO, способствуют образованию свободных радикалов кислорода и, кроме того, ограничивают поступление L-аргина из внеклеточного пространства в клетку [131, 1016], поэтому для устранения дефицита NO целесообразно применение при отмеченных заболеваниях диетических и фармакологических воздействий, нормализующих липидный обмен.

Эволюция терапевтических подходов, направленных на нормализацию липидного профиля, привела к активному внедрению в клиническую практику статинов - конкурентных ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - фермента, катализирующего синтез эндогенного холестерина в печени и дистальных отделах тонкой кишки [6]. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происходит компенсаторное увеличение образования ЛПНП-рецепторов на гепатоцитах, которые захватывают атерогенные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и выводят их из системной циркуляции [87]. В итоге липидный профиль плазмы изменяется следующим образом: снижается содержание общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, повышается содержание антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [810].

Помимо ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы статины обладают также рядом важных плейотропных эффектов [9, 67, 693, 1012], таких как: противовоспалительное действие; улучшение функции эндотелия; торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки; антиагрегантный эффект; стимуляция фибринолиза; антиоксидантный эффект.

Перечисленные эффекты не зависят от их гипохолестеринемической активности [510], их значение возрастает по мере получения все больших доказательств в пользу воспалительной теории атерогенеза [1011]. Статины снижают содержание в плазме С-реактивного белка, ингибируют экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости на макрофагах, эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, стимулированных интерфероном g [126]. Кроме того, они подавляют синтез важных провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли , интерлейкина 1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и ИЛ-8 [138, 814]. Следует помнить, что эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи повышенного содержания маркеров воспаления и риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений [555, 676].

Улучшение коронарного кровотока под влиянием статинов происходит благодаря участию препаратов в нормализации местного сосудистого гомеостаза, в т.ч. на уровне выработки оксида азота (NO-зависимая дилатация) [710]. В дополнение к этому, антиагрегантный эффект, способность стабилизировать атеросклеротические бляшки и уменьшать их в объеме вызывает повышение миокардиальной перфузии [818].

Антиоксидантный эффект статинов ассоциируют с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов [194]. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП, а, следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, снижает их цитотоксичность, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что также тормозит атерогенез [20].

Терапия статинами показана любым пациентам с дислипидемией с целью первичной профилактики ИБС и инсульта, а лицам с уже перенесенным мозговым инфарктом такая терапия необходима вдвойне, так как подобная тактика существенно снижает смертность [661, 722]. Тем не менее, статины по-прежнему недостаточно широко используются в клинической практике. Например, в мире более 200 миллионов человек нуждаются в гипохолестеринемической поддержке, однако их получают менее 25 млн. [209]. Поэтому определенный интерес представляют фармакоэкономические исследования, доказывающие важность комбинированной лекарственной терапии с использованием статинов с целью профилактики неблагоприятных исходов при заболеваниях органов кровообращения [300]. Например, в США у 8,2 млн. больных с дислипидемией на фоне сахарного диабета или клинических проявлений ИБС статины при добавлении их в состав комбинированной многоступенчатой терапии дополнительно снижают количество серьезных сердечных осложнений, требующих госпитализации, на 71 тыс. случаев ежегодно, что существенно снижает расходы на лечение этой категории больных [930, 972]. Таким образом, главный фактор, сдерживающий широкое применение статинов - их высокая стоимость, - оказывается несостоятельным.

В последние годы, в свете новых данных об активном участии воспаления в атеросклеротическом процессе, стало возможным по-новому взглянуть на концепцию патогенеза атеросклероза. Получены доказательства активного участия в атерогенезе различных клеток, и в первую очередь иммунокомпетентных клеток крови. К настоящему времени стало очевидно, что воспаление играет ведущую роль на всех этапах патологического процесса, инициирует начальные изменения, способствует прогрессированию заболевания и развитию осложнений.

Поиск и создание лекарственных препаратов, блокирующих эндогенный путь синтеза холестерина, осуществлялись в рамках прежней концепции атерогенеза. Статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень холестерина крови. В то же время получено много данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови. В эксперименте показано, что эти соединения оказывают прямое действие на основные звенья воспаления при атерогенезе: подавление образования молекул адгезии, торможение прилипания лейкоцитов к поверхности эндотелия, снижение секреторной активности и пролиферации макрофагов в атеросклеротической бляшке, блокирующее действие на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, и другие процессы. Однако до конца не ясно, насколько эффекты, обнаруженные в эксперименте, проявляются в клинических условиях.

Пока еще мало известно о клиническом значении нелипидных свойств статинов. И поэтому самый главный вопрос - о целесообразности назначения этих препаратов при низком уровне холестерина в крови, остается открытым.

Тем не менее, уже сегодня можно констатировать, что так называемые нелипидные эффекты данной группы препаратов имеют большое значение. В стабилизации процессов, происходящих в легкоранимых атеросклеротических бляшках, они могут предотвратить развитие серьезных осложнений ишемической болезни сердца [231, 248, 337, 402, 906]. Общая характеристика статинов Появление в клинической практике ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (наиболее часто употребляемое название - статины) стало выдающимся событием в кардиологии конца ХХ столетия.

Первым препаратом из группы статинов, вошедшим в клиническую практику в 80-х годах, был ловастатин, но уже к концу 90-х годов в распоряжении клиницистов было 6 препаратов: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин. В 2001 году церивастатин был изъят из применения, производство его прекращено, поэтому в настоящее время в клинической практике используют 5 препаратов. Еще два лекарственных препарата - розувастатин и питавастатин - находятся на стадии клинических исследований.

Несмотря на различия в химическом строении и путях метаболизма все представители статинов оказывают сходный фармакологический эффект, проявляющийся в частичном обратимом ингибировании ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к снижению скорости синтеза холестерина в клетках печени. Захват липопротеидов из плазмы крови увеличивается, это ведет к уменьшению содержания в крови липо-протеидов, содержащих апо-В и апо-Е белки (к ним относятся прежде всего липопротеиды очень низкой (ЛПОНП) и низкой (ЛПНП) плот-ности, а также триглицериды).

Более чем 20-летний опыт применения статинов показал, что преобладающим большинством пациентов, эти препараты хорошо переносятся. Проведено большое количество многоцентровых клинических исследований, в которых участвовало в общей сложности более 100 000 пациентов, длительность наблюдения достигла 5-ти лет и более. По результатам этих исследований, не было указаний на развитие тяжелых побочных эффектов, непосредственно связанных с приемом лекарственного средства. Также не подтвердились опасения о возможности влияния статинов на центральную нервную систему, сон, об отрицательном влиянии на умственную деятельность человека. Более того, результаты исследований последних лет показали, что статины при длительном приеме способствуют предотвращению развития деменции и синдрома Альцгеймера [40].

Абсолютным противопоказанием для назначения статинов остается беременность и кормление грудью, поскольку высока вероятность, что снижение синтеза холестерина и других биологически активных соединений - производных мевалоновой кислоты - могут принести вред плоду. Назначение статинов противопоказано больным с любой формой паренхиматозного заболевания печени в активной фазе. Однако в литературе отсутствуют данные о наличии у них истинной гепатотоксичности и связи обострений или ухудшений течения хронических паренхиматозных заболеваний печени с приемом статинов [6].

Статины имеют множество терапевтических свойств, не связанных с их гиполипидемическим действием. Речь идет о так называемых плеотропных, т.е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия.

Одним из важных свойств эндотелия является его барьерная функция, предупреждающая проникновение липидов, микробов в сосудистую стенку. Так, под влиянием симвастатина у животных с наследственной гиперхолестеринемией происходило достоверное снижение проникновения синей краски Эванса через эндотелий грудной и брюшной аорты, снижалась также возможность проникновения через эндотелий окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Дисфункция эндотелия характеризуется дисбалансом между сосудорасширяющими и сосудосуживающими медиаторами, действующими на сосудистую стенку, при этом, как правило, уменьшается количество вазодилататоров, к которым относится оксид азота (NO) и простациклин, и увеличивается количество вазоконстрикторов - эндотелина-1 и ангиотензина II. Улучшение функции эндотелия на фоне приема статинов реализуется двояко: опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий, вследствие усиления сосудорасширяющих и снижения активности сосудосуживающих стимулов в стенке сосудов (вне зависимости от воздействия на липидный спектр крови) [9, 15 ,127]. Доказано, что статины обладают способностью восстанавливать функцию эндотелия и тем самым способствовать нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий. Следует подчеркнуть, что это свойство статинов проявляется уже при малых дозах и для этого не требуется продолжительных сроков лечения [298].

Тромбоциты у больных гиперлипидемией более чувствительны к веществам, вызывающим их агрегацию, чем тромбоциты у лиц с нормальным содержанием холестерина. Статины могут влиять на функции тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в мембране, тем самым изменяя ее свойства. Оказывая влияние на продукцию эндотелием NO, статины могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и косвенно увеличивать биодоступность NO, независимо от уровня холестерина [207].

Статины снижают содержание изопростаноидов, являющихся маркерами оксидативного стресса и сильными активаторами тромбоцитов [16, 113, 323, 577, 835]. Известно, что статины опосредованно влияют на систему свертывания крови. Так, симвастатин, флувастатин и церивастатин снижают экспрессию моноцитами человека тканевого фактора и суммы фрагментов тромбина [16]. Они могут смещать фибринолитический баланс внутри сосудистой стенки в сторону повышения фибринолитической активности. Недавно было показано, что симвастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазминогена на поверхности эндотелиальных клеток, а ловастатин повышает активность тканевого активатора плазминогена и понижает активность ингибитора активатора плазминогена-1 в культивируемых эндотелиальных клетках, причем производимый эффект зависел от дозы препарата [14].

Пролиферация и миграция гладкомышечных клеток являются ключевыми процессами в атерогенезе, патогенезе рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, окклюзии венозных шунтов после операции коронарного шунтирования и васкулопатии трансплантанта у больных после пересадки сердца [712]. Исследования in vitro показали, что большинство статинов уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию [151]. Наибольшую антипролиферативную активность обнаружили у церивастатина, в меньшей степени - у симвастатина, флувастатина, ловастатина и аторвастатина. Подобные результаты были получены и в отношении влияния статинов на апоптоз гладкомышечных клеток. Аторвастатин, симвастатин и ловастатин (но не правастатин, обладающий гидрофильными свойствами) могут вызывать апоптоз гладкомышечных клеток. Это действие статинов обусловлено их ингибирующим влиянием на изопреновую модификацию белков. Результаты исследования in vivo показали, что ловастатин, симвастатин и флувастатин (но не правастатин) препятствуют гиперплазии интимы в экспериментальной модели пролиферации интимы у кроликов с нормальным содержанием холестерина в крови.

В настоящее время нет ответа на вопрос, почему различные представители статинов обладают разной антипролиферативной и проапоптотической активностью. Различия в действии могут быть обусловлены различной способностью препаратов проникать в клетки.

Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови, независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток [276]. В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявлятся в антиангиогенном действии [32].

Появление ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзимА-редуктазы (ГМГ- КoA-редуктазы) - статинов, совершило переворот в лечении гиперлипидемий. Статины стали препаратами, наиболее часто назначаемыми для лечения этого состояния, что обусловлено их эффективностью в снижении ЛПНП, а также безопасностью применения. Статины нельзя рассматривать только как гиполипидемическое средство. Механизмы, не зависящие от снижения ЛПНП, могут играть важную роль в достижении положительного клинического эффекта при их использовании, поэтому необходимо рассматривать статины не только как лекарственные средства, предназначенные для уменьшения уровня липидов, но и как средства, необходимые для улучшения прогноза и течения ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Среди статинов в последние годы в Украине появились более доступные высококачественные дженерики, аналогичные по эффективности и безопасности оригинальным препаратам, к числу которых относятся Вазилип (симвастатин) и Аторис (аторвастатин) [138, 439].

Антиоксиданты. Как известно, реактивные формы кислорода (супероксид-анион, гидроксильный радикал, гидроперекисный радикал, перекись водорода) продуцируются в больших количествах при сосудистых нарушениях, сопровождающихся дисфункцией эндотелия [56, 117, 768]. Они (особенно супероксид-анион) обладают способностью тормозить экспрессию и снижать активность eNOS, а также связывать и инактивировать NO, уменьшать его содержание в клетке [1, 95]. Сдвиг физиологического равновесия между NO и О2 в сторону последнего нередко ведет к образованию высокотоксичного пероксинитрита (ONOO-), вызывающего повреждение мембран и ДНК клетки, мутации, апоптоз, способствующего развитию воспалительных процессов и других нарушений [5, 46, 679]. Вполне обоснованным поэтому является применение при заболеваниях, связанных с дефицитом NO, различного рода антиоксидантов [10, 42, 812].

В связи со способностью супероксид-аниона тормозить экспрессию и снижать активность eNOS, а также связывать и инактивировать NO, уменьшая его содержание в эндотелиальных клетках, вполне обоснованным является применение при заболеваниях, сопровождающихся дефицитом NO, разного рода антиоксидантов. Справедливость данного положения уже показана на практике при применении таких антиоксидантов, как СОД, витамины С и Е [161, 436, 864]. К этому можно добавить, что торможение мощного генератора свободных радикалов кислорода ксантиноксидазы оксипуринолом существенно повышает эффект эндотелийзависимых вазодилататоров (в частности, ацетилхолина) у пациентов с гиперхолестеринемией [665]. Аналогичный эффект на коронарных артериях больных ИБС вызывает торможение квинаприлом ангиотензинпревращающего фермента [966] в связи со снижением при этом активности NADH/NADPH-оксидаз; основным активатором этих оксидаз выступает, как уже отмечалось, ангиотензин-2. Кроме того, в наших исследованиях показано влияние препарата тиотриазолин на систему оксида азота, процессы свободнорадикального окисления на уровне белкового и липидного обмена у больных с церебральным ишемическим инсультом [166].

В последние годы изучается действие янтарной кислоты, ее солей и эфиров, представляющих собой универсальные внутриклеточные метаболиты. Янтарная кислота, содержащаяся в органах и тканях, является продуктом пятой реакции и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот. Антигипоксическое действие янтарной кислоты обусловлено ее влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, а также за счет увеличения содержания в мозге гамма-аминомасляной кислоты при функционировании шунта Робертса. Янтарная кислота в организме в целом нормализует содержание гистамина и серотонина и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца. Противоишемический эффект янтарной кислоты связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи - цитохромоксидазы.

В настоящее время продолжается изучение использования производных янтарной кислоты с целью уменьшения выраженности ишемических повреждений головного мозга. Одним из таких препаратов является препарат «Мексидол». Мексидол является антиоксидантом - ингибитором свободных радикалов, мембранопротектором, уменьшает активацию перикисного окисления липидов, повышает активность физиологической антиоксидантной системы в целом. Мексидол является также антигипоксантом прямого энергизирующего действия, активируя энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшая энергетический обмен в клетке. Препарат обладает гиполипидемическим действием, уменьшая уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.

Мексидол оказывает модулирующее влияние на мембраносвязанные ферменты, ионные каналы - транспортеры нейромедиаторов, рецепторные комплексы, в том числе бензодиазепиновые, ГАМК и ацетилхолиновые, улучшает синаптическую передачу и, следовательно, взаимосвязь структур мозга. Кроме этого, мексидол улучшает и стабилизирует мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, корригирует расстройства в регуляторной и микроциркуляторной системах, улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоциов, улучшает деятельность иммунной системы.

Терапия экзогенным оксидом азота. Терапия экзогенным оксидом азота плазмохимического генеза - новый метод лечения в медицине. Метод NO-терапии раневой, воспалительной, сосудистой и другой патологии является абсолютно новым и впервые предлагается к использованию. Экзогенный оксид азота плазмохимического генеза содержится в высоко- и низкотемпературных (от 4000 до 20°С) газовых потоках, генерируемых из атмосферного воздуха.

Лечебная эффективность экзогенного оксида азота основана на свойствах эндогенного NO как полифункционального физиологического регулятора и заключается в нормализации микроциркуляции за счет вазодилатации, антиагрегантного и антикоагулянтного действия NO; бактерицидном действии как собственным, так и опосредованным пероксинитритом, образующимся в тканях при взаимодействии NO с супероксид-анионом; индукции фагоцитоза бактерий нейтрофилами и макрофагами; активации антиоксидантной защиты; улучшении нервной проводимости (нейротрансмиссии); регуляции специфического и неспецифического иммунитета; прямой индукции пролиферации фибробластов, роста сосудов, синтеза коллагена, образования и созревания грануляционной ткани, пролиферации эпителия; регуляции апоптоза и предотвращении патологического рубцевания.

Таким образом, важнейшим преимуществом NO-терапии в отличие от большинства физических и медикаментозных лечебных факторов является воздействие полифункционального NO на все фазы единого воспалительно-регенераторного процесса, что и обусловливает высокую эффективность лечения в различных областях медицины.

Другим достоинством NO-терапии является возможность локального воздействия на патологический очаг, что позволяет избежать нежелательных общих эффектов как, например, при использовании нитропрепаратов - медикаментозных доноров NO. Присоединяя манипулятор аппарата к эндоскопическим приборам, пункционным иглам и дренажным трубкам можно обрабатывать не только открытые раневые или язвенные поверхности, но и глубокие раневые карманы, очаги в плевральной и брюшной полостях, в просвете полых органов. Ещё одним преимуществом NO-терапии является способность экзогенного NO диффундировать не только через раневую поверхность, но и через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, т.е. возможность неивазивного воздействия на глубокие очаги и сосудисто-нервные пучки.

И, наконец, важным достоинством является возможность сочетания теплового воздействия на ткани воздушной плазмой с последующей NO-терапией. Высокотемпературные воздушно-плазменные потоки непосредственно используются для коагуляции раневой поверхности с одновременной её стерилизацией, а также гемо-, лимфо-, аэро- и холестазом, деструкции (испарения) новообразований и больших масс некротизированных тканей, рассечения.

Болезнь Паркинсона

Лечение болезни Паркинсона (БП) направлено на коррекцию симптомов болезни и замедление прогрессирования заболевания. Основным методом лечения БП является фармакотерапия [10]. Всем пациентам на любых этапах болезни требуется также реабилитационная терапия, включающая психосоциальную помощь, физические упражнения, адекватное питание.

Симптоматическое лечение является наиболее хорошо разработанным направлением терапии БП. Поскольку основные двигательные проявления заболевания связаны преимущественно со снижением содержания дофамина в стриатуме, неудивительно, что при БП наиболее эффективны препараты, непосредственно корригирующие этот дефект. Существуют три принципиальные возможности восполнения дефицита дофамина в базальных ганглиях:

повышение содержания дофамина в головном мозге путем заместительной терапии;

применение средств, способных непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы (агонистов дофаминовых рецепторов);

применение средств, тормозящих распад дофамина (ингибиторы МАО-В и КОМТ) или его обратный захват.

Кроме того, при БП применяют препараты, блокирующие активность холинергических систем (холинолитики) и глутаматергических систем (амантадин) [1, 39, 72, 114].

Повышение содержания дофамина в мозге достигается с помощью введения аминокислотного предшественника дофамина - леводопы. Необходимость применения метаболического предшественника дофамина объясняется тем, что дофамин, в противоположность леводопе, не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Леводопа после прохождения ГЭБ захватывается пресинаптическими окончаниями нигро-стриарных нейронов и под действием ДОФА-декарбоксилазы метаболизируется в дофамин.

Поскольку около 80 % поступающей леводопы быстро метаболизируется в печени и слизистой кишечника, превращаясь в дофамин под влиянием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК), леводопу в настоящее время выпускают в виде комбинированных с ингибиторами ДДК (карбидопой или бензеразидом) препаратов. Ингибиторы ДДК тормозят преобразование леводопы в дофамин только на периферии, поскольку в обычно используемых дозах (до 150 мг в день) они не проникают через ГЭБ. Существенно не увеличивая продолжительность действия препаратов леводопы, ингибиторы ДДК значительно повышают ее биодоступность. В то же время сокращение содержания дофамина на периферии позволяет уменьшить ряд побочных действий препаратов леводопы (ортостатическую гипотензию, тошноту, рвоту). В ряде экспериментальных работ было показано, что как при однократном, так и длительном назначении бензеразид способен снижать концентрацию метаболитов леводопы в периферической крови в значительно большей степени, чем эквивалентные дозы карбидопы [15]. Наиболее существенной проблемой является то, что леводопа может стимулировать процессы оксидантного стресса и апоптоза. Это ставит под вопрос ее применение в лечении больных паркинсонизмом. Однозначного ответа нет, но это еще один серьезный факт в пользу как можно более позднего назначения Л-ДОФА-содержащих препаратов [39].

Важным разделом терапии БП является нейропротекция - защита дофаминовых нейронов от факторов, способствующих их дальнейшей дегенерации, т.е. замедление прогрессирования заболевания. Однако продвижения в этом направлении существенно затрудняются в связи с тем, что основой разработок нейропротекторных средств являются гипотетические представления о патофизиологических процессах, приводящих к дегенерации дофаминергических нейронов. Исходя из известных в настоящее время патогенетических механизмов развития БП, действие препаратов с предполагаемыми нейропротекторными свойствами направлено на уменьшение окислительного стресса с участием оксида азота, нивелирование влияния возбуждающих нейротрансмиттеров (в основном глутамата), а также воздействия на нигростриарную систему нейротоксинов. Согласно экспериментальным данным нейропротекторными свойствами обладают селегилин, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов. К сожалению, эти данные пока не получили убедительных подтверждений при клинических испытаниях [13].

Холинолитики (тригексифенидил, бипериден) явились первым средством для лечения БП, но в настоящее время сфера их применения все более сужается в связи с недостаточным лечебным действием и частыми побочными эффектами. В связи с тем что холинолитики отрицательно влияют на память и другие когнитивные функции, их не назначают больным с нейропсихологическими расстройствами и лицам пожилого возраста. Тем не менее, холинолитики могут быть эффективны у больных с выраженным дрожанием покоя и болезненной дистонией (на поздних стадиях БП) [1].

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) представляют собой разнородную по химическому составу группу препаратов, эффект которых связан с непосредственной стимуляцией дофаминовых рецепторов. АДР также назначают на любых этапах БП. Традиционно применяют на развернутой и поздней стадиях заболевания в комбинации с препаратами леводопы при недостаточной их эффективности, а также в целях коррекции двигательных флуктуаций. Длительный период полувыведения ряда АДР позволяет продлить период двигательной активности пациентов («включения»). В последние годы возрастает роль АДР в терапии ранних стадий БП. Так, в настоящее время доказано, что применение АДР на начальных этапах болезни в качестве монотерапии или в сочетании с небольшими дозами леводопы позволяет уменьшить риск или отсрочить появление флуктуации и дискинезий на более поздних стадиях заболевания. Данные свойства АДР связывают с продолжительным действием препаратов, а значит, и более физиологичным влиянием на дофаминовые рецепторы. Однако АДР уступают препаратам леводопы даже на ранних стадиях заболевания по соотношению «эффективность / частота побочных эффектов» [8, 13]. Для предупреждения развития дофаминергических побочных эффектов (тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии) дозы препаратов наращивают постепенно, в течение нескольких недель. В ряде случаев в начале лечения может быть рекомендован прием домперидона.

Амантадин является противовирусным препаратом, антипаркинсоническое действие которого было выявлено случайно при назначении для профилактики гриппа. Он оказывает умеренный эффект в отношении брадикинезии и ригидности, мало воздействует на тремор. Недавно была выявлена эффективность препарата в отношении дискинезий, осложняющих поздние стадии БП. Его можно назначать на ранних этапах заболевания в виде монотерапии или совместно с другими противопаркинсоническими препаратами на развернутых и поздних стадиях БП.

Ингибиторы МАО-В (юмекс, селегилин и др.) оказывают весьма умеренное воздействие на основные симптомы БП (брадикинезию, ригидность, тремор). Применяют в качестве монотерапии в дебюте БП или в сочетании с другими противопаркинсоническими препаратами на развернутых или поздних стадиях заболевания. Исходя из патогенетических механизмов БП с участием оксидантного стресса и апоптоза есть все основания для широкого применения препаратов ингибиторов МАО-В. Эти препараты обладают свойствами ингибировать явления апоптоза и снижать выраженность оксидантных процессов. Вместе с тем, следует учесть, что ингибиторы МАО-В не останавливают течение заболевания.

В связи с тем, что после блокирования ДДК активируется метаболизм леводопы посредством периферической катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), были разработаны и в последние годы активно изучались ингибиторы КОМТ - энтакапон (комтан) и толкапон. Ингибиторы КОМТ подобно ингибиторам ДДК уменьшают метаболизм леводопы на периферии и тем самым повышают ее биодоступность, а также пролонгируют период полувыведения леводопы, способствуя большему поступлению препарата в мозг [78].

Согласно клиническим исследованиям, ингибиторы КОМТ в сочетании с препаратами леводопы (комбинированный препарат Сталево) эффективны как на ранних стадиях БП, так и на поздних этапах заболевания. Наибольшее клиническое значение в настоящее время имеет эффект ингибиторов КОМТ при двигательных флуктуациях.

Общим правилом для лечения почти всеми противопаркинсоническими препаратами является необходимость постепенной отмены (даже в случаях отсутствия яркого эффекта), поскольку при внезапном прекращении приема этих средств (реже при уменьшении дозы или нарушении всасывания вследствие патологии ЖКТ) может развиться крайне тяжелое состояние - акинетический криз, требующий проведения как специфической, так и интенсивной терапии.

Лечебную программу каждого пациента разрабатывают индивидуально с учетом степени функциональной дезадаптации, возраста, выраженности отдельных симптомов болезни и наличия побочных эффектов терапии. Не следует стремиться к полной ликвидации симптомов болезни. Задачей терапии является максимальное восстановление повседневной активности при использовании минимальных доз безопасных для пациента препаратов.

Эпилепсия

В патогенетическую терапию судорожных расстройств необходимо включать препараты повышающие образование оксида азота (например, аргинин). С другой стороны, чтобы избежать прооксидантной активности NOS необходимо использовать вещества, снижающие активность комплекса Ca2+ - кальмодулин - антагонисты ионов кальция (АК), магния сульфат, который традиционно используют для купирования эпиприступов. В ряде небольших наблюдений обнаружен противосудорожный эффект АК с высокой липофильностью (нифедипин, никардипин, нимотоп), которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают положительный эффект у лиц, рефрактерных к стандартной терапии [141]. Свойствами АК обладают также барбитураты и дифенин. Положительный эффект АК видимо обусловлен подавлением образования супероксиданиона NO-синтазой, того же эффекта можно добиться введением супероксиддисмутазы. Возможно АК предпочтительнее для купирования судорожных пароксизмов, в то время как доноры NO (нитропруссид натрия, другие нитраты) - для профилактики приступов. Во избежание НАДФ-диафоразной активности NOS необходимо обеспечить достаточное поступление в мозг основного субстрата NOS - аргинина. В некоторых случаях НАДФ-диафоразная активность NOS, наоборот, окажется полезной (при супероксиданионной активности NOS), чему могут способствовать, например, соли тетразолия, метиленовая синь и др. Накопления гидроксильного и гидропероксильного радикалов можно избежать, назначая антиоксиданты, что широко используется при эпилепсии.

Бемитил. Избыточное высвобождение нейротрансмиттеров глутамата и аспарата в условиях циркуляторной гипоксии ведет к усиленному синтезу оксида азота и других свободных радикалов приводящих к гибели нейронов. В исследовании [16] определяли уровень нитрозогемоглобина (NOHb) и супероксидгенерирующей активности (СГА) в крови на фоне традиционной терапии и с применением бемитила. Обследовано 22 больных с латеральной внутримозговой гематомой, объемом излившейся крови от 50 см3 и более, дислокацией срединных структур мозга и признаками височно-тенториального и (или) аксиального вклинения ствола мозга. Всем больным в экстренном порядке проведено оперативное вмешательство. Во второй группе применен бемитил в дозе 15 мг/кг массы в течение 5-ти суток. Уровень NOHb определялся по методу И.И. Степуро и соавт. (1997), СГА по методу Misra et Fridovich (1972).

Установлено, что у больных обеих групп уровень NOHb и СГА до операции увеличен на 6-8 % и 28-42 % и резко нарастал после удаления гематомы на 82-102 % и в 2-2,5 раза соответственно. У пациентов 1 группы NOHb оставался увеличенным на 67 % и 72 % на 5 и 10 сутки послеоперационного периода, а СГА на 153 % и 128 % соответственно. При включении бемитила в комплексную терапию инсульта (2 группа), напротив наблюдается прогрессивное снижение содержания NOHb и СГА. Уровень NOHb увеличенный после операции, нормализуется к 5-10 суткам, а СГА резко снижается относительно исходного фона, но остается увеличенным на 58 % и 46 % соответствено.

Таким образом, применение традиционной терапии не приводит к подавлению свободнорадикального окисления в крови в течение 10 суток послеоперационного периода. Высокий уровень NOHb и СГА отражает повышенную продукцию NO и супероксидного анион-радикал, характеризуя развитие «окислительного стресса» и указывает на высокую степень нейротоксичности. Позитивная динамика NOHb и СГА в крови при применении бемитила может свидетельствовать о снижении продукции NO и вторичных оксидантов в тканях мозга, а также снижении глутамат-индуцированной нейротоксичности оксида азота.

Нейропротекция. Есть основания полагать, что перспективным направлением интенсивной терапии при мозговом инсульте, субарахноидальном кровоизлиянии (САК) и тяжелой черепно - мозговой травме станет нейропротекция, под которой подразумевается профилактика и терапия вторичного поражения головного мозга, а именно - защита нейронов от повреждения, обусловленного действием таких агрессивных факторов, как ишемия, инфлюкс кальция, нейротоксичные субстанции (цитокины, свободные радикалы и т.д.). В патофизиологической цепочке от момента воздействия повреждающего фактора до необратимой гибели клеток существует множество точек для эффективного фармакологического вмешательства. Особенно активно изучаются эти препараты при ишемическом инсульте. Так, при исследованиях на животных многие нейропротективные препараты уменьшают объем инфаркта мозга при их назначении до или после ишемического инсульта [85].

Фактор ишемии действует и при геморрагическом характере инсульта. Это обусловлено, во-первых, развитием вторичного вазоспазма. Кроме того, по данным позитронной эмиссионной томографии, у больных с внутримозговым кровоизлиянием в ткани мозга, окружающей гематому, выявляется снижение мозгового кровотока и метаболизма при отсутствии существенного уменьшения экстракции кислорода из крови. Предполагается, что снижение кровотока и метаболизма вызвано не ишемией, а действием токсичных продуктов распада крови и (или) механическим сдавлением тканей мозга. Создано и испытывается большое количество нейропротекторных препаратов, действующих на разные звенья биохимического каскада, ведущего к апоптозу нейронов.

Адекватность максимально ранней и эффективной комплексной терапии хронической ишемии мозга и острого церебрального инсульта, наряду с выраженностью первичных сосудистых и вторичных нейроморфологических расстройств, состоянием коллатерального кровоснабжения, определяет собой тяжесть течения и выраженность клинических проявлений этих заболеваний. Последовательное развитие и церебральных и мультиорганных расстройств у пациентов с хронической ишемией мозга включает утрату мозгом регуляторных влияний, ведущее к расстройствам системного гомеостатического равновесия, вторичным постишемическим аутоиммунным расстройствам и нарушениям в системах церебральной и органной макро- и микроциркуляции и перфузии. Дестабилизация соматической сферы на фоне первичных церебральных расстройств уже вторично усугубляет нейророморфологические нарушения и клинические проявления хронической церебральной ишемии.

Особенности функционального состояния головного мозга в условиях острой и хронической ишемии, определяющие уровень реагирования церебральных структур как на ишемию и гипоксию, так и на нейропротекцию, должны лежать в основе эффективной терапии. В большинстве случаев ишемического и гипоксического поражения головного мозга имеет место снижение функциональной активности церебральных структур, т.е. церебральный гипометаболизм, но у почти 25 % больных имеет место электроэнцефалографическая картина церебрального гиперметаболизма, даже в условиях тяжелого поражения мозга. Именно исходя из особенностей функционального состояния головного мозга должны использоваться те или иные виды нейропротективной терапии.

Терапевтическая стратегия эффективной нейропротекции на первом этапе должна заключаться прежде всего в активации перфузионных механизмов при явлениях острой и хронической ишемии, а также в снижении постреперфузионных и постишемических повреждающих воздействий. Этот этап первичной нейропротекции включает методы коррекции реологических свойств крови и поддержания эффективной системной гемодинамики и перфузионного церебрального давления с использованием реопротекторных препаратов и стабилизаторов системного артериального давления. Первичной нейропротекцией является также воздействие на глутаматные кальциевые каналы и оксидантную систему со снижением постишемического глутаматного выброса и уровня свободнорадикального окисления и оксидантного стресса, которые в комплексе обладают наиболее выраженным мембраноразрушающим действием.