Проблема оксида азота в неврологии

АтД

Сочетание АГ и АтД

І группа

17,206,38

16,983,78

13,573,92

14,631,97*

13,602,97

11,640,98*

2 группа

16,201,14

15,726,18

25,364,79

24,823,63*

17,743,86

18,671,25*

Примечание: * - р0,05 между І и ІІ группами больных

Роль возрастных изменений в формировании эндотелиальной дисфункции изучена у больных ЦИИ І и ІІ групп с разделением на подгруппы до 59 лет включительно и старше и по полу (табл. 8).

Таблица 8

NO-ИРЭ по возрастным и половым группам, (Mm, %)

Группа больных	Мужчины	Женщины
	40-59 лет	60-79 лет	40-59 лет	60-79 лет
І группа	16,193,85^	13,072,72	29,161,78*^	11,02,11* **
ІІ группа	25,584,67	20,474,44	34,433,53*	22,114,98* **

Примечание:

* - р0,05 между возрастными группами внутри І и ІІ групп

** - р0,05 между І и ІІ группами

^ - р0,05 между мужчинами и женщинами внутри І и ІІ групп

Оказалось, что NO-гипореактивностью отличаются лица старше 60 лет при сравнении внутри І и ІІ групп, причём максимально выражена эта разница у женщин І и ІІ групп, что свидетельствует о большем страдании NO-синтеза с возрастом у лиц женского пола. Кроме того, выявлено преобладание NO-реактивности в І группе у женщин по сравнению с мужчинами до 60 лет, тогда как старше 60 лет эти различия нивелируются.

Сравнительный анализ NO-реактивности между І и ІІ группами больных ЦИИ показал значимое преобладание NO-ИРЭ у женщин старше 60 лет во ІІ группе. Суммируя вышеизложенное, можно выделить несколько факторов, влияющих на те или иные показатели NO-системы у больных ЦИИ: возраст, пол, сопутствующая АГ и изменения липидного состава крови. Это подтверждает существование эндотелийзависимых механизмов патогенеза ЦИИ. Показатели NO-системы наиболее вариабельны у женщин, являются зависимыми от возраста и назначаемой терапии. В связи с этим в ходе исследования была изучена связь NO-реактивности эндотелия и степени тяжести больных ЦИИ (табл. 9).

Сравнительный анализ показал существенные различия NO-ИРЭ у больных І и ІІ групп. Преобладание этого показателя наблюдается в подгруппах В, С и D во ІІ группе, тогда как гипореактивность NO-системы по уровню конечных метаболитов оксида азота оказалась отличительным признаком у больных І группы тех же степеней тяжести.

Таблица 9

NO-ИРЭ у больных І и ІІ групп ЦИИ по степеням тяжести, (Mm, %)

Группа больных	Степень тяжести ЦИИ
	А	В	С	D
І группа	27,375,75^	15,522,10*	13,092,61*^	3,022,46*^
ІІ группа	23,898,48	26,03,23*	25,574,91*	14,104,64*

Примечание:

* - р0,05 между І и ІІ группами

^ - р0,05 внутри І и ІІ групп

Интересно проследить влияние степени тяжести ЦИИ на выраженность изменений в эндотелиальной NO-системе и уровень её ответной реакции на происходящие изменения в сосудистом русле. Так, при внутригрупповом анализе показателя NO-ИРЭ выявлены следующие особенности: при относительно удовлетворительном состоянии больных отмечена NO-гиперреактивность с тенденцией к снижению в І группе и к нарастанию во ІІ группе у больных средней степени тяжести. При усугублении тяжести состояния больных в І группе продолжается снижение NO-ИРЭ до критической отметки 3,022,46 %, что говорит о практически полном истощении NO-системы у больных ЦИИ в критическом состоянии. Больные ІІ группы также отличаются прогрессированием изменений NO-ИРЭ с нарастанием степени тяжести ЦИИ, эти изменения носят характер тенденции (р0,05), что свидетельствует о более благоприятной динамике вазорегулирующей функции эндотелия и её меньшей чувствительности к повреждающим воздействиям под влиянием проводимых лечебных мероприятий у больных ІІ группы.

С учетом литературных данных и результатов собственных исследований нами предложена схема структурно-функциональных изменений сосудистого эндотелия у больных ЦИИ

Таким образом, выявленные изменения в системе оксида азота у больных ЦИИ характеризовались динамикой, зависимой от возраста, пола, периода заболевания, степени тяжести обследованных больных, что указывает на эндотелийзависимые механизмы патогенеза ишемического инсульта. Общая закономерность заключалась в нарастании концентрации оксида азота после лечения. Отмечено, что дополнительное включение в лечебный комплекс данных пациентов раствора L-лизина эсцината и раствора тиотриазолина влияет на вазорегулирующую активность сосудистого эндотелия.

Одним из важнейших физиологических факторов, которые определяют специфику лечения острых нарушений мозгового кровообращения является гематоенцефалический барьер (ГЭБ). Этот специальный механизм был эволюционно создан для обеспечения автономности мозга от организма вцелом.

Теоретически и экспериментально обоснованная морфологическая организация ГЭБ включает несколько уровней клеточных систем. Первый уровень представляет собой двухмембранный слой эндотелиоцитов; второй - базальную мембрану, имеющую как фибриллярные, так и клеточные (перициты) компоненты; третий уровень представлен астроцитарной «муфтой», образованной отростками астроцитов, которая покрывает 85-90 % поверхности церебральной капиллярной сети.

В отличие от общей системы циркуляции крови, морфологически капилляры головного мозга отличаются прочными межэндотелиальными связями, отсутствием пор и фенестр между эндотелиоцитами, сплошной базальной мембраной. Диффузия ионов и метаболитов в направлении кровь-мозг осуществляется на очень коротком расстоянии. Кроме того, каждый сегмент сосуда часто образован единичной эндотелиальной клеткой. Эндотелиоцити, плотно контактируя друг с другом, образуют своеобразный капиллярный канал с очень тонкой стенкой. Эндотелий ГЭБ разграничивает кровь и нервную ткань мозга, которые отличаются как морфологически, так и функционально.

Одной из существенных отличительных черт эндотелия капилляров мозга является низкая степень трансцитоза (пиноцитоза). Диффузия метаболитов, медикаментов между системой циркуляции крови и нейронами обеспечивается активными транспортными системами эндотелий-астроглия-межклеточное пространство-нейрон. Плотные межэндотелиальные контакты неповрежденного ГЭБ ограничивают диффузию в мозг частиц более 10-15 нм в диаметре.

Нарушение проницаемости клеточной системы барьера приводит к изменению церебрального метаболизма, функциональным расстройствам и к органическому дефекту нервной ткани.

Активная позиция ГЭБ при церебральной ишемии доказана - зарегистрирована экспрессия церебральным эндотелием антигенов основного комплекса гистосовместимости и молекул клеточной адгезии. Совместно с глией эндотелий продуцирует Са2+-независимую изоформу фермента синтетазы оксида азота, которая в больших концентрациях появляется только при патологических состояниях в ЦНС.

В последние десятилетия появились работы, которые свидетельствуют о динамическом характере структурно-функциональных изменений в мозговой ткани в результате острой ишемии, а также механизмах их трансформации в инфаркт мозга. Однако, несмотря на это, ряд вопросов, которые касаются патогенеза ишемического инсульта, остаются недостаточно изученными. К ним относятся функциональные изменения ГЭБ и сосудистого эндотелия в виде эндотелиальной дисфункции.

Исходя из этого, мы исследовали содержание оксида азота в спинномозговой жидкости (СМЖ) по уровню концентрации его стабильного метаболита - нитрита и содержанию суммы конечных метаболитов NО (нитраты+нитриты) у 121 больного в остром периоде ЦИИ.

В зависимости от назначенной медикаментозной терапии все больные были случайным образом до лечения разделены на 2 группы: 1-я группа (n=61): недифференцированная терапия+дифференцированная с назначением базисного комплекса лекарственных препаратов; 2-я группа (n=60): недифференцированная терапия+базисная диференцийована+1000 мг раствора ЦДФ-холина в/в струйно 2 раза в течение 10 суток, с последующим пероральным приемом по 2 мл 3 раза в сутки в течение 20 суток.

Оценка тяжести инсульта проводилась с учетом оригинальной шкалы (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 1991), все больные разделены на 4 подгруппы по степени тяжести:

А (n=10) - больные с ЦИИ в относительно удовлетворительном состоянии (средний балл по оригинальной шкале: 43,0±0,01);

В (n=53) - больные с ЦИИ в состоянии средней степени тяжести (средний балл по оригинальной шкале: 38,83±0,29);

C (n=42) - больные с ЦИИ в тяжёлом состоянии (средний балл по оригинальной шкале: 33,65±0,45);

D (n=16) - больные с ЦИИ в крайне тяжёлом состоянии (средний балл по оригинальной шкале: 24,38±2,48).

О содержании оксида азота в СМЖ у больных в остром периоде ЦИИ судили по концентрации его стабильного конечного метаболита - нитрита (NО2). Согласно полученным результатам, общее содержание нитрита у больных в 1-й и 2-й группах в динамике лечения и в контроле имело отличия (таблица 10).

Таблица 10

Динамика содержания нитрита в СМЖ у больных обеих

групп (М±m, мкмоль/л)

Группа больных	1-е сутки	10-е сутки
1 группа	4,02±0,18*	1,36±0,12*
2 группа	4,01±0,20	1,65±0,09
Контроль	1,86±0,06

Примечание: * - р<0,05 относительно контроля

Как видно из представленных данных, уровень NО2 у больных 1-й и 2-й групп на 1-е сутки заболевания превышает контрольные значения более чем в 2 раза, а на 10-е сутки наблюдения - критически снижается в обеих группах ниже контроля. Вместе с этим, значение NО2 во 2-й группе наблюдения сохраняется на уровне, значительно приближенном к контролю. Это может свидетельствовать о более благоприятном ответе эндотелия церебральных сосудов путем продукции сосудорасширяющего агента - NO во 2-й группе больных.

Для более детальной оценки состояния NO-системы эндотелия церебральных сосудов у больных в остром периоде ЦИИ исследовано содержание NО2 в зависимости от степени тяжести заболевания (таблица 11).

Таблица 11

Динамика содержания NО2 в СМЖ в зависимости от

степени тяжести заболевания (М±m, мкмоль/л)

Группа больных	Сроки исслед.	Степень тяжести
		А	В	С	D
1 группа	1-е сутки	2,51±0,30	3,16±0,27	4,55±0,31*	6,33±0,29*
	10-е сутки	1,19±0,66	1,21±0,18*	1,52±0,16*	1,76±0,39
2 группа	1-е сутки	2,39±0,51	3,12±0,33	4,67±0,32	6,27±0,18*
	10-е сутки	1,44±0,15	1,47±0,21	1,78±0,24	2,09±0,25*
Контроль	1,86±0,05

Примечание: * - р<0,05 относительно контроля

Анализируя полученные данные, видно, что в группе больных с относительно удовлетворительным состоянием на 1-е сутки заболевания уровень NО2 в СМЖ максимально приближен к контрольным значениям; в динамике прослежено его снижение (р<0,05). В группе больных средней степени тяжести отмечено повышение NО2: в 1-й группе - на 1-е сутки его содержание значительно больше контроля (р<0,05), а после лечения он снижается достоверно меньше контрольных значений; во 2-й группе этот показатель изначально повышен с тенденцией к снижению в динамике. Больные с тяжелой и крайне тяжелой степенью заболевания характеризовались очень высоким уровнем NО2 (p<0,05 к контролю) в обеих группах, в динамике отмечено снижение данного показателя.

Таким образом, выделены группы больных с наиболее грубыми изменениями в NO-системе - это тяжелая и крайне тяжелая степень ЦИИ, которая указывает на начальную гиперстимуляцию продукции NO и снижение инактивации его при тяжелых церебральных катастрофах.

Известно, что как при начальных стадиях хронических церебральных ишемий, так и самих инсультах происходят зависимые от пола и возраста нарушения синтеза эндотелиальных вазодилататоров и вазоконстрикторов, что приводит к изменению сосудодвигательной функции эндотелия.

В ходе исследования представилось целесообразным изучить содержание NО2 в СМЖ у больных с ЦИИ по половым и возрастным группам (таблица 12).

Таблица 12

Динамика содержания NО2 в СМЖ у больных

с распределением по полу и возрасту (М±m, мкмоль/л)

Группа больных	Сроки исслед.	Возраст
		Мужчины	Женщины
		40-59 лет	60-79 лет	40-59 лет	60-79 лет
1 группа	1-е сутки	3,81±0,240	3,66±0,17	3,99±0,23*	3,78±0,33*
	10-е сутки	1,34±0,54	1,21±0,15*	1,56±0,14*	1,38±0,31
2 группа	1-е сутки	3,89±0,31	3,52±0,22	3,96±0,18	3,77±0,29*
	10-е сутки	1,58±0,44	1,47±0,26	1,63±0,51	1,56±0,34*
Контроль	1,86±0,05

Примечание:

* - р<0,05 относительно контроля

** - р<0,05 между 1-й и 2-й группами больных на 10-е сутки

^ - р<0,05 между возрастными группами

Проведенный анализ уровня нитрита показал, что в исследованной выборке пациентов с ЦИИ в возрасте 40-59 лет концентрация NО2 в СМЖ характеризовалась достоверно более высокими значениями по сравнению с группой больных 60-79 лет и контрольными значениями как у мужчин, так и у женщин. Это можно объяснить компенсаторной активацией эндотелиального синтеза оксида азота в условиях растущих требований к вазорегуляции на фоне сопутствующих сосудистых факторов риска.

Вместе с этим, обнаружены достоверно высокие концентрации нитрита в СМЖ обеих полов всех возрастных групп сравнительно с контролем, которые указывает на компенсаторное напряжение синтетических возможностей эндотелия и повышенную активацию NO. При этом, не отмечены статистически значимые отличия между мужчинами и женщинами по содержанию NО2 в середине возрастных групп. При анализе динамики содержания нитрита во 2-й группе больных установлена тенденция к снижению этого показателя после лечения во всех возрастных категориях (p>0,05). 1-я группа отличалась похожей динамикой, однако здесь наблюдались статистически достоверные отличия со 2-й группой на 10-е сутки у женщин всех возрастных групп, а также существенное снижение NО2 у лиц 60-79 лет обеих полов в динамике наблюдения с приближением к контрольному показателю.

Таким образом, распределение больных по полу и возрасту позволило обнаружить тонкие изменения в содержании стабильного метаболита NO в СМЖ у больных с ЦИИ. Обнаружена более выражена динамика с приближением к контрольным значениям изменений в системе NО у лиц младшего возраста (40-59 лет) и на фоне лечебных мероприятий во 2-й группе исследования.

Также была изучена суммарная концентрация стабильных метаболитов NО = NО2+ NО3 (нитрит+нитраты) в СМЖ у больных с ЦИИ.

При анализе корреляционных взаимоотношений между уровнем нитрита и содержанием нитритов+нитратов обнаружены положительные связи между этими показателями как в 1-й группе (r=0,77; р<0,05), так и во 2-й (r=0,88; р<0,05); в динамике лечения характер связей не изменялся. Обнаружена отрицательная достоверная корреляция суммарного уровня стабильных метаболитов NO в СМЖ и возраста больных с ЦИИ в дебюте заболевания (r=-0,63; р<0,01).

Установленные корреляционные связи дают возможность подтвердить представленные выше зависимые от возраста механизмы истощения NO-системы, контролируемой эндотелием церебральных сосудов.

Представленные выше результаты свидетельствуют об эндотелийзависимых механизмах патогенеза ишемического инсульта. Общая закономерность заключалась в снижении концентрации оксида азота в СМЖ в динамике лечения.

Все это стимулировало нас к поиску методов коррекции выявленных нарушений. Дополнительное включение в лечебную программу больных с ЦИИ раствора ЦДФ-холина приводило к более значимой позитивной динамике неврологического статуса обследованных больных, выявлен его эндотелиопротекторный эффект, который выражался в стабилизации показателей системы оксида азота в спинномозговой жидкости, что свидетельствует о коррекции эндотелиальной функции и нормализации деятельности гематоэнцефалического барьера.

Черепно-мозговая травма

Патогенез черепно-мозговой травмы (ЧМТ) сегодня представляется весьма сложным, затрагивающим практически все основные функции головного мозга, - биоэлектрогенез, синтез и высвобождение нейротрансмиттеров, а также обмен макромолекулярных соединений. Причем в основе развития последствий ЧМТ лежит своеобразный воспалительный процесс, протекающий с участием как специфических медиаторов воспаления (интерлейкинов, простагландинов, биогенных аминов и др.), так и нейромедиаторов, обеспечивающих специфические функции головного мозга [46, 729, 949]. В последнее время установлено наличие взаимосвязи между системами контроля функции нейронов и иммунологической системой - как лимфоцитарным звеном, так и факторами гуморальной природы [50, 151].

Известно, что ЧМТ сопровождается значительным высвобождением нейротрансмиттеров, например глутаминовой кислоты, и увеличением внутриклеточного содержания ионизированного кальция [52, 755]. Следует подчеркнуть, что глутаминовая кислота - один из важнейших медиаторов, обеспечивающих патогенетические изменения при ЧМТ [56]. В экспериментах показано, что в условиях модели ЧМТ у крыс антагонисты рецепторов глутамата и антагонисты пуриновых рецепторов оказывают нейропротекторный эффект в отношении двигательных нарушений, объема повреждения ткани мозга.

Следует подчеркнуть, что в патогенезе ЧМТ первичную роль играет экспрессия цитокинов, которые могут индуцировать активность iNOS [47, 358, 509, 1004].

Оксид азота - один из универсальных медиаторов биологических эффектов в мозге, и его продукция возрастает в условиях воспроизведения ЧМТ [58]. Доказано, что все три изоформы фермента: индуцибельная, эндотелиальная и нейрональная формы синтазы оксида азота - увеличивают свою активность в посттравматическом периоде. При этом экспрессия индуцибельной формы синтазы максимальна в течение 6 часов с момента перенесенной ЧМТ пациентами, с пиком - в период между 8 и 23 часами. Экспрессия индуцибельной формы синтазы отмечается в нейронах, макрофагах, нейтрофилах, астроцитах и олигодендроцитах. В различные периоды времени посттравматического периода источниками данного фермента выступают различные клеточные компартменты.

Через 2 дня с момента травмы головного мозга в ткани мозга пациентов, погибших от ЧМТ, обнаружена активность iNOS [59]. Активность фермента преобладает в нейтрофилах и микроглии/макрофагах зон, окружавших очаги некроза в коре головного мозга, а также в глубоких отделах коры и зубчатой извилине гиппокампа, соседствующей с участком геморрагии. Кроме того, активность выявляется также в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов артерий малого калибра и артериолах, окружавших участок некроза. Подобная картина не обнаруживается через 8 суток с момента ЧМТ. Полученные результаты показывают, что iNOS играет ключевую роль в цереброваскулярной патологии и вторичном повреждении ткани мозга. При этом интенсивная продукция оксида азота может иметь существенное значение во вторичной гибели нейронов в посттравматическом периоде.

Исследования экспериментальной травмы мозга также свидетельствуют о двойственной патогенетической роли iNOS [49]. Вскоре после действия травматического агента активность данного фермента, сопровождающаяся накоплением пероксинитритов, может рассматриваться в качестве патогенного фактора, а применение ингибиторов iNOS - фармакопротективного.

Следует также отметить, что дезоксигемоглобин, карбоксигемоглобин и оксигемоглобин легко взаимодействуют с NO с образованием устойчивых комплексов или превращением NO в нитрат. Гемоглобин можно рассматривать как важный фактор модуляции уровня оксида азота в организме, а HbNO оказывается одним из промежуточных соединений между синтезом и местом приложения действия NО и влияет на его эффекты в норме и патологии [57, 760, 961]. Поэтому в патогенезе ишемического травматического повреждения ткани мозга существенными могут быть компоненты, связанные с гемической гипоксией.

Оксид азота принимает активное участие в возникновении и прекращении судорожных реакций [957]. Так, на высоте судорожного припадка содержание NO в коре мозга в 3-5 раз превышает контрольную величину.

Генерирование свободных радикалов представляет собой один из наиболее важных механизмов последующих нарушений в ткани головного мозга при его травме [64]. Мишенью нейротоксических эффектов продуктов ПОЛ в нервной ткани является дофаминергическая система мозга [48, 155, 760]. Снижение активности данной системы, отмечающееся в процессе старения, связано с накоплением в результате стрессорных реакций токсических катехолэстрогенов и последующими нейродегенеративными изменениями дофаминергических нейронов [532, 857]. Подобная нейродегенерация обусловливает снижение двигательной активности, повышение мышечного тонуса, угнетение активности репродуктивной системы и другие признаки старения [62, 88, 163].

Широкий спектр биорегуляторных эффектов сосудистого NO указывает на то, что снижение его уровня в эндотелиоцитах под влиянием тех или иных факторов должно вызывать существенные изменения их функций и системы кровообращения в целом. Эти нарушения включают: снижение эффектов эндотелийзависимых вазодилататоров и повышение вазоконстрикторных влияний, рост АД, нарушения системной и региональной гемодинамики, функций сердца, увеличение экспрессии адгезивных молекул эндотелия, агрегации тромбоцитов; прилипание их и лейкоцитов к сосудистой стенке; пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток с образованием неоинтимы, синтез внеклеточного матрикса и др.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы. Клиническую картину составляют, главным образом, двигательные нарушения в виде брадикинезии, ригидности и тремора. Впоследствии к ним присоединяется постуральная неустойчивость, когнитивные нарушения и вегетативная недостаточность. Заболевание впервые было описано Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. под названием «дрожательный паралич».

Распространенность БП с учетом возраста во всем мире составляет 1 %, средний возраст дебюта - 60-65 лет, в 5-10 % случаев заболевание начинается в возрасте до 40 лет; мужчины и женщины болеют одинаково часто [2].

Заболевание носит преимущественно спорадический характер, однако при наличии БП у ближайших родственников риск развития заболевания увеличивается в два раза. С наследственными факторами связано лишь небольшое количество случаев БП (5-10 %) [1]. Возможно, генетическая предрасположенность увеличивает чувствительность нигростриарной системы к влиянию внешних повреждающих факторов и процессов старения.

В основе заболевания лежит дегенерация нигростриарных нейронов черной субстанции и снижение уровня дофамина в базальных ганглиях, избыток глутамата и ацетилхолина, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина [5].

Патоморфологические исследования при БП обнаруживают дегенерацию и депигментацию нигростриарных нейронов, нейронов голубого пятна и характерные внутриклеточные включения, являющиеся продуктами дегенерации белков, - тельца Леви [67]. Повреждение нигростриарных нейронов при БП происходит преимущественно по механизму апоптоза и связано с нарушениями внутриклеточного метаболизма: окислительным стрессом, эксайтотоксичностью глутамата и аспартата, избыточным поступлением внутрь клеток ионов кальция, возрастанием активности внутриклеточных протеаз, нарушением митохондриального дыхания с энергетическим дефицитом нейронов.

Определенный интерес в патогенезе паркинсонизма представляет оксид азота. NO имеет значение в реализации оксидантного стресса. Посмертное изучение нейронов, содержащих NO-синтазу, у больных, страдавших болезнью Паркинсона, показывает их селективное поражение. Гипотеза, согласно которой оксидантный стресс является важнейшим звеном развития паркинсонизма, появилась на основании открытия того, что 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) служит селективным токсическим агентом нигро-стриарной системы; это позволило создать экспериментальные модели паркинсонизма на животных [526, 653]. В дальнейшем стало известно, что окисление МФТП до его активного метаболита до МФП+ приводит к повреждению митохондриального аппарата клетки и генерации оксидантного стресса. Кроме того, оксидантный стресс при паркинсонизме может быть спровоцирован дофамином. Самоокисление дофамина ведет к появлению цитокинов, которые сами по себе являются токсическими агентами.

Тем не менее, конкретный пусковой механизм, взаимодействие и последовательность патогенетических факторов нейродегенерации остаются неясными [6].

Рассеянный склероз

оксид азот кровообращение неврология

Известно, что избыточная продукция реактивных форм кислорода тесно взаимосвязана с воспалением и развитием оксидантного стресса клеток - одного из механизмов повреждения ткани мозга у больных с рассеяным склерозом. Окислительные реакции в свою очередь влияют на активность фермента матриксной металопротеиназы-9 (ММП-9), что приводит к прямому или опосредствованному повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), повышению проницаемости аутореактивных Т-клеток через барьерно-транспортную систему головного мозга. В таком случае возникает реактивация антигенспецифических Т-клеток, что усугубляет развитие воспаления, демиелинизации и аксональной дегенерации в пределах ЦНС [932, 1023]. Свободные радикалы могут активировать также соответствующие факторы транскрипции, такие как ядерный транскрипционный фактор-капа В, который регулирует экспрессию многих генов, играющих важную роль в механизмах развития PC (фактора некроза опухоли-б, синтазы оксида азота, внутриклеточных и сосудисто-клеточных молекул адгезии) [11].

Рассеянный склероз - воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, возникающее в результате развития аутоиммунных реакций к белкам миелина, характеризующееся демиелинизацией и аксональным повреждением ЦНС разной степени.

В настоящее время известно, что патогенез рассеянного склероза складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций. В патохимическом комплексе центральное место отводится активации процессов пероксидации липидов и угнетению антиоксидантных систем [84, 154]. Считается, что пусковым механизмом демиелинизации в ЦНС являются именно аутореактивные СD4-лимфоциты. В ткани мозга они реактивируются цитотоксическими Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, глиальными клетками и макрофагами и запускают каскад иммунных реакций: продукцию провоспалительных цитокинов, аутоантител, протеиназ, хемокинов, свободных радикалов, NO. Эти иммунологические и патохимические нарушения обусловливают образование рассеянных периваскулярных очагов воспаления, в первую очередь вокруг посткапиллярных венозных структур. Фокусы воспаления трансформируются в активные очаги демиелинизации и аксонального повреждения. В очаги воспаления врастают глиальные клетки, что приводит к образованию склеротических рубцов, которые и определяют название заболевания - РС. Аксоны повреждаются при воспалении, направленном против миелиновой оболочки: цитокины, активированные цитотоксические СD8-лимфоциты, глиальные клетки, протеолитические ферменты, протеазы, оксид азота, продукты перекисного окисления липидов, свободные радикалы [29].

Открытие свойств оксида азота - нейротрансмиттера и нейротоксина - позволило предположить его роль в гибели олигодендроцитов при демиелинизирующем процессе [126, 139].

Функции нейронального оксида азота чрезвычайно разнообразны: он опосредует эффекты возбуждающих аминокислот, является медиатором ноцицепции, термогенеза, обоняния, памяти, принятия пищи и воды, снижает тревожность, регулирует выход нейромедиаторов. Оксид азота также участвует в патогенезе воспалительных, аутоиммунных заболеваний [666, 698, 933] и в качестве свободного радикала вступает в процесс пероксидации липидов.

Именно поэтому вполне закономерно участие оксида азота в реализации клинических проявлений при рассеянном склерозе.

NO вступает в реакцию с супероксидным анион-радикалом с образованием пероксинитрита. Пероксинитрит вызывает деградацию белков, блокирует ряд нейрональных рецепторов, инактивирует фермент супероксиддисмутазу (СОД), что ведет к усилению свободнорадикального окисления и гибели клетки. Интенсивность синтеза оксида азота увеличивается при увеличении концентрации внутриклеточного кальция. Таким образом, изучение роли оксида азота во взаимосвязи с уровнем кальция и активностью супероксиддисмутазы в патогенезе рассеянного склероза представляет несомненный интерес.

В работе [629] установлена взаимосвязь между выраженностью когнитивных нарушений, изменениями в эмоционально-личностной сфере и вариантами течения рассеянного склероза. Новым является установление роли оксида азота, уровня кальция и активности супероксиддисмутазы в реализации когнитивных и эмоциональных нарушений при рассеянном склерозе. Выявлена взаимосвязь между уровнем нитритов в эритроцитах и наличием депрессивных расстройств. Разработаны дополнительные критерии диагностики тяжести процесса и его прогноза. Доказана патогенетическая роль выявленных изменений при рассеянном склерозе. Установлено повышение содержания нитритов в эритроцитах больных РС по сравнению с контрольной группой. В реализации пускового механизма пероксидации липидов нитриты и кальций играют значительную роль: увеличение концентрации ионов кальция ведет к активации NO-синтаз и выработке избыточных количеств оксида азота. Оксид азота в этой ситуации оказывает прямое апоптогенное действие, а также запускает каскад пероксидации липидов мембран с образованием токсичного для клеток пероксинитрита. В группе больных рассеянным склерозом с депрессивными нарушениями уровень нитритов достоверно выше, чем в группе больных без депрессивных нарушений. Следовательно, количество нитритов в эритроцитах взаимосвязано с наличием депрессивных расстройств.

В последнее время всё большее внимание в лечении рассеянного склероза уделяется таким считавшимся ранее неспецифическим синдромам, как астенический, тревожный и депрессивный [6]. Доказано, что психологические изменения, происходящие по мере развития заболевания, во многом обусловлены органическими процессами (в первую очередь, воспалением и демиелинизацией), протекающими в веществе головного и спинного мозга. Вырабатываемые иммунокомпетентными клетками, нейронами и клетками глии цитокины прямо, либо опосредованно (через продукты их метаболизма) оказывают влияние на баланс нейромедиаторов, что, в свою очередь, приводит к изменениям в психической сфере больного. Так, г-интерферон снижает синтез эндорфинов в головном мозге, а фактор б некроза опухоли (ФНО-б) непосредственно и через повышение синтеза оксида азота снижает синтез серотонина и блокирует его рецепторы.

Деменции

Сосудистая деменция является одной из наиболее частых причин деменции у пожилых [1, 164, 599, 843]. Это состояние диагностируется примерно у половины больных, госпитализированных по поводу деменции в странах Западной Европы и США. В 2000 г. в странах Европы было около 1,2 млн. больных сосудистой деменцией, к 2050 г., как ожидается, их число возрастет в 2,3 раза и достигнет 2,8 млн. [48]. Заболеваемость сосудистой деменцией, так же как и болезнью Альцгеймера, увеличивается с возрастом, причем в России и Японии это заболевание встречается чаще, чем болезнь Альцгеймера. В странах Западной Европы и Северной Америки распространенность болезни Альцгеймера составляет 2,6 %, сосудистой деменции - 1,5 %, в Азии, особенно в Японии, это соотношение носит обратный характер - соответственно 1 % и 2,2 % [28]. Продолжительность жизни пациентов с сосудистой деменцией после постановки диагноза составляет около 5 лет, что меньше, чем при болезни Альцгеймера (около 6 лет) [25]. Непосредственной причиной летального исхода являются пневмонии, инсульт (нередко повторный) или инфаркт миокарда.

Выраженность когнитивных нарушений при сосудистом поражении головного мозга варьирует от минимальных расстройств до деменции и определяется целым рядом до конца не изученных факторов, включая возраст больных.

Когнитивные нарушения сосудистого генеза, не достигающие степени деменции, - так называемые сосудистые легкие (умеренные) когнитивные нарушения, в последнее время привлекают все большее внимание [2, 113, 201, 304, 944]. Подчеркивается значительная распространенность этих нарушений в популяции. При этом выделение легких сосудистых когнитивных нарушений крайне важно с практической точки зрения, поскольку на этой стадии цереброваскулярной недостаточности могут быть наиболее эффективными терапевтические мероприятия.

Распространенность легких когнитивных расстройств достигает 10 % среди лиц старше 65 лет, и у 10-15 % из них в течение года возникает развернутая клиническая картина болезни Альцгеймера [38, 42]. До настоящего времени существуют различные подходы к определению понятия «легкие когнитивные нарушения», к оценке клинических и прогностических аспектов этого состояния. Чаще всего под этим понятием подразумеваются случаи, когда у пациента имеются когнитивные нарушения, однако они по своей выраженности и характеру не соответствуют критериям деменции (или болезни Альцгеймера). Наиболее часто используются критерии, предложенные R. Petersen и соавт. [796], акцентирующие внимание на нарушениях памяти - при сохранности других когнитивных функций. Принципиально важным является то, что эта категория больных (несмотря на выявляемые при нейропсихологическом тестировании нарушения памяти и других когнитивных функций) не удовлетворяют критериям диагностики болезни Альцгеймера [38].

Диагностические критерии легких когнитивных нарушений: жалобы на снижение памяти; нормальное общее состояние интеллекта; отсутствие нарушений активности в повседневной жизни; нарушения мнестических функций; отсутствие деменции.

Предполагается, что поскольку в основе возникновения сосудистой деменции лежит инсульт, то продромальный период (подобно легким когнитивным нарушениям до развития клинической картины болезни Альцгеймера) для сосудистой деменции не характерен. Однако, с внедрением в клиническую практику КТ и МРТ головного мозга представления о характере и причинах возникновения сосудистой деменции претерпели существенные изменения.

В настоящее время показано, что более чем у половины больных с сосудистой деменцией, до ее развития имелись легкие когнитивные нарушения [53]. При этом примерно у 33-50 % больных с патоморфологически подтвержденной сосудистой деменцией в анамнезе отсутствуют указания на перенесенный в прошлом инсульт [13].

В настоящее время считается, что наиболее частыми вариантами сосудистой деменции является мультиинфарктная деменция и деменция, обусловленная поражением мелких сосудов. Для последнего варианта довольно характерно незаметное начало, медленное прогрессирование без возникновения острых эпизодов церебральных дисгемий. В клинической картине доминируют когнитивные расстройства лобного типа, а также экстрапирамидная симптоматика, обычно не уменьшающаяся на фоне назначения препаратов леводопы [18, 33, 1017].

Возникновение паркинсонизма у пациентов с субкортикальной артериосклеротической энцефалопатией обусловлено как инфарктами в области базальных ганглиев, так и диффузным поражением белого вещества полушарий головного мозга, особенно лобной локализации [524, 841]. В основе диффузных изменений белого вещества лежат микроинфаркты и демиелинизация [24].

Патоморфологической основой сосудистых легких когнитивных нарушений являются лакуны и микроинфаркты (в области базальных ганглиев, стволе головного мозга и мозжечке), периваскулярные крибриформные изменения и выраженные атеросклеротические изменения церебральных сосудов.

Несмотря на серьезный прогноз, все же следует подчеркнуть потенциальную обратимость сосудистых легких когнитивных нарушений при проведении адекватного лечения. В частности, у больных с выраженным стенозом сонных артерий после хирургического лечения отмечено существенное уменьшение глобального когнитивного дефекта (по шкале MMSE), нарушений памяти и внимания [9]. Избыточная активация глутаматных рецепторов, например, при ишемии, черепно-мозговой травме или эпилепсии сопровождается массивным поступлением в нейроны ионов кальция и натрия и приводит к деполяризации мембраны и активации вольтаж-зависимых кальциевых каналов, что в свою очередь сопровождается еще большим увеличением поступления ионов кальция в клетки.

Индуцированное глутаматом повышение содержания кальция в нейронах приводит к повышению активности ряда ферментов, включая протеинкиназу С, кальций/кальмодулин-зависимую протеинкиназу II, фосфолипазы, протеазы, NO-синтетазу, эндонуклеазы и орнитиндекарбоксилазу. Эти и другие ферменты в данной ситуации приводят к нарушению структуры белков, образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов. При этом важную роль играет митохондриальная дисфункция, поскольку повышение уровня кальция в митохондриях коррелирует с активностью образования свободных радикалов.

Эпилепсия

В патогенезе судорожно-пароксизмальных состояний существует много неясных звеньев, что затрудняет поиск эффективных средств и способов их лечения. Ранее коллективом авторов [18] было выделено патогенетическое звено клещевого энцефалита (КЭ) названное «синдром микромультилокулярного токсикоза» зависящее от выработки оксида азота в ЦНС и, возможно, играющее важнейшую роль в патогенезе КЭ. Морфологическими проявлениями этого синдрома являются: расширение сосудов, геморрагии, скопление лейкоцитов, макрофагов, глиальных клеток (т.е. продуцентов ОА), апоптоз, некроз клеток, их пикноз, гиперхроматоз, нейронофагия, выпадение нейронов. Были разработаны направления поиска новых лекарственных препаратов для лечения КЭ. Очаговым и хроническим формам КЭ нередко сопутствуют эпилептические припадки (генерализованные, фокальные, кожевниковские и др.). Глутамат, запускающий выработку оксида азота в нервной системе и приводящий к микромультилокулярному NO-зависимому токсикозу при КЭ, является одним из возбуждающих медиаторов ЦНС. Известно, что активация глутаматергической нейропередачи в мозге может приводить к судорожным пароксизмам. Можно предположить, что некоторые эффекты глутамата опосредуются ОА.

Литературные сведения о роли NO в патогенезе судорожных расстройств противоречивы. С одной стороны показано, что судорожный эффект агониста глутаматных рецепторов каиновой кислоты сопровождается увеличением содержания NO в мозге [126]. С другой стороны отмечено, что эпилептические припадки индуцируются ингибитором NOS L-гуанидиноглутаровой кислотой, ее эффект контролируется L-аргинином [473]. Известно также, что концентрация супероксидного радикала - субстрата супероксиддисмутазы, который инактивирует NO, значительно повышается при гипервентиляции, которая, как известно, может провоцировать эпилептический приступ и используется для выявления эпиактивности на ЭЭГ. Интересно и следующее наблюдение: у группы экспериментальных мышей с отсутствием гена, кодирующего NOS, самцы (но не самки) превращаются в насильников и серийных убийц. Система NO-NOS по всей видимости контролирует поведенческие реакции человека, в этой связи любопытен взгляд на деструктивность (агрессивность) при таких состояниях как патологическое опьянение, сумеречные расстройства сознания, дисфории как на обусловленные нарушениями в этой системе.

Противоречивость роли NO при судорожных расстройствах, кажущаяся и обусловлена двойственной ролью NOS, которая, с одной стороны, вырабатывает нейропротекторный фактор NO, а с другой, в отсутствие аргинина генерирует супероксиданион.

В заключение отметим, что открытие в 1987 году образования NO в живом организме, играющего ключевую роль при многих физиологических и патологических процессах, позволило по-новому взглянуть на проблему эпилептогенеза и лечения пароксизмальных состояний.

Вегетативная патология

Суть синдрома вегетативной дистонии состоит в нарушении нейродинамического вегетативного регулирования функционирования внутренних органов и сосудов, а также в нарушении регуляции тонуса сердечно-сосудистой и цереброваскулярной систем [126, 159, 489]. Нарушения со стороны вегетативной нервной системы встречаются у 60-70 % школьников Москвы [26], у 70-80 % ликвидаторов аварии на ЧАЭС. Выделяют вегетативную дисфункцию по гипертоническому и гипотоническому типу [59]. Когда вегетативные нарушения превалируют в сердечно-сосудистой системе, следует говорить о нейроциркуляторной дистонии (астении, синдроме Д'Коста, маршевом сердце и др.) [26, 147]. Ввиду сопряженности вегетативных и психологических (эмоционально-вегетативных) нарушений часто говорят о психо-вегетативном синдроме [26]. Под этой весьма запутанной терминологией практические врачи в системе МКБ 10-го пересмотра в основном имеют ввиду соматоформные вегетативные нарушения. Патобиохимические исследования показали норадренергическую гиперактивность голубого пятна, структур лимбикоретирулярного комплекса, дисбаланс между тормозными и активирующими нейромедиаторами. В провоцировании вегетативных кризов отводится роль нарушениям обмена глутамата, оксида азота, недостаточность дофаминовых систем мозга и др.

По современным воззрениям, этиопатогенез данного полиорганного страдания, часто называемого «болезнью-призраком», связан, во-первых, с наследственно-конституциональным фактором, а, во-вторых, с психогенными или психоэмоциональными факторами.

К наследственно-конституциональным факторам относят случаи, когда в раннем детстве для возникновения вегетативной дистонии имеет значени наследственная отягощенность, гипоксия плода во время беременности, интраперинатальная травма,. В последние годы показано, что наследственная предрасположенность детей к вегетативной дисфункции чаще передается по материнской линии, реже - по отцовской, либо обеим линиям. Ребенок повторяет как бы «нейровегетативный профиль», чаще матери. У детей с дистонией по гипертоническому типу кто-либо из родителей страдает такими заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, тиреотоксикоз. Если же ребенок страдает вегетативной дистонией по гипотоническому типу - чаще прослеживаются семейные заболевания язвенной болезнью желудка, респираторными аллергозами, бронхиальной астмой.

Внезапные стрессы (смерть близких, развод родителей, переезд в другой город и др.) или же дистрессы (состояния длительного эмоционального напряжения по причине неблагоприятного психологического климата в коллективе, семье, школе, несчастная любовь и др.) - все это может приводить к дистонии.

Физиологические факторы. Вегетативная дистония развивается вследствие хронических инфекций, возрастных эндокринных перестроек организма (пубертатный период, климакс, в том числе, и мужской), интоксикаций (табакокурение, у подростков часто пивной алкоголизм), а также вследствие аварии на ЧАЭС.

В последние годы показано, что вегетативная дистония является облигатным синдромом начальной, ранней цереброваскулярной недостаточности, т.е. начальных стадий хронических церебральных ишемий (начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга и начальной дисциркуляторной энцефалопатии согласно классификации Е.В. Шмидта (1965) и классификации П.В. Волошина и Т.С. Мищенко (2002), а с другой стороны, выступает как причинный фактор развития начальных стадий хронических церебральных ишемий [287, 788, 989].

Оксид азота и иммунонейроэндокринная система

В настоящее время патогенез многих заболеваний рассматривается с позиций дизрегуляции [409, 611, 827]. Этим продиктована актуальность углубленного изучения регуляторной системы и нарушения ее функций при многих соматических и неврологических заболеваниях, поскольку основными функциями этой системы являются поддержание гомеостаза и обеспечение адаптивных процессов [1016]. Регуляторная система представлена тремя звеньями: иммунным, нервным и эндокринным, взаимодействующими по принципу взаимной регуляции, которая обеспечивается нейротрансмиттерами, нейропептидами, гормонами, цитокинами, трофическими факторами через соответствующий рецепторный аппарат, и, с современных позиций, определяется как единая иммунонейроэндокринная система [123, 929]. Согласованное функционирование звеньев иммунонейроэндокринной системы определяет надежность их совместной деятельности, с другой стороны создается риск развития функциональных расстройств общей регуляторной системы при первичном поражении какой-либо из подсистем. Такие расстройства определяются как дизрегуляционная патология, патогенез которой может быть связан с первично нервными, эндокринными или иммунными механизмами [9].

Особенное значение в иммунонейроэндокринных взаимодействиях имеет тот факт, что нейроны головного мозга, подобно фагоцитам крови, продуцируют ряд регуляторных соединений (цитокины, простагландины, гормоны и родственные пептиды), а иммунокомпетентные клетки, в свою очередь, секретируют нейромедиаторы, нейропептиды и гормоны. На мембранах нервной и лимфоидной ткани присутствуют рецепторы к этим соединениям, а также экспрессируются аналогичные маркеры и антигены [119, 310, 419, 955].

Одним из важнейших медиаторов внутриклеточного и межклеточного взаимодействия в иммунонейроэндокринной системе является оксид азота [14, 117, 153, 716, 929]. Изучение свойств и биологической роли этой молекулы позволило установить, что оксид азота - газообразный мессенджер, играющий роль универсального модулятора разнообразных функций организма, включая регуляцию дыхания, поддержание иммунного статуса организма, сердечно-сосудистого гомеостаза, активности макрофагов, экспрессии генов, пластичности нервной ткани, памяти, высвобождения нейротрансмиттеров [11, 131, 167]. Оксид азота выполняет роль нейромодулятора не только в центральной нервной системе, но и в нервно-мышечных синапсах, хотя впервые он был выделен из эндотелия сосудов как вазодилятирующий фактор. Показана важная модулирующая роль оксида азота в стресс-реакции, некоторые исследователи даже выделяют оксид азота как отдельную «стресс-лимитирующую NO-систему» [10, 18].

Помимо вазодилятирующих, нейротрансмиттерных и стресс-лимитирующих свойств, несомненно участие NO в реакциях оксидантного стресса, глутамат-кальциевого каскада и воспаления [19, 300, 329]. Свойства оксида азота как эффектора в тех или иных реакциях иммунонейроэндокринной системы зависят от количества и места продукции данного соединения. Таким образом, оксиду азота, в зависимости от конкретных условий, свойственны и повреждающие, и защитные функции [4, 11, 104, 116, 830].

В последнее время установлена важная роль оксида азота в регуляции стресс-реализующей реакции иммунонейроэндокринной системы [101, 713]. Известно, что регуляторная система чутко реагирует на любое изменение гомеостаза, очевидна и ее реакция на стрессорное воздействие, каковым являются многие тяжелые неврологические (черепно-мозговая травма, острые нарушения мозгового кровообращения, прежде всего острая церебральная ишемия) и соматические заболевания (сепсис, шоки, политравма) [9, 112]. Запуск стресс-реакции иммунонейроэндокринной системы происходит за счет активации основных ее стресс-реализующих осей - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой [21]. Стрессорная реакция, которая первично являлась адаптивной, вскоре начинает принимать участие в механизмах патологического процесса: избыточные гормональные изменения вызывают комплекс циркуляторных и метаболических нарушений и замыкают порочные круги патогенеза той или иной болезни. Таким образом, первично компенсаторный акт становится «болезнью адаптации» [27].

Общий паттерн стресс-реакции можно представить следующим образом. Активация стресс-реализующей системы происходит с помощью провоспалительных цитокинов - интерлейкина-1-бета (IL-1в) и фактора некроза опухолей-альфа (TNF-б), при чем роль главного триггера стресс-ответа отводится интерлейкину-1-бета. Он действует непосредственно на нейросекреторные клетки гипоталамуса, стимулируя выработку кортиколиберина [5, 210, 296], который Г. Селье назвал «рилизинг-фактором стресса». Кортиколиберин, действуя на клетки гипофиза, стимулирует синтез в них проопиомеланокортина - общего предшественника адренокортикотропного гормона (АКТГ), меланоцит-стимулирующего гормона и в-эндорфина. Установлено также, что кортиколиберин может повышать экспрессию нейрональной NO-синтазы и стимулировать образование TNF-б [214]. Второй важной осью, участвующей в реализации стресс-ответа, является симпатоадреналовая система, которая активируется в ходе стресс-реакции [21]. Симпатическая активация стимулирующим образом действует на нейросекреторные клетки паравентрикулярных ядер гипоталамуса, вызывая усиленный синтез и выделение в кровь аргинин-вазопрессина (вазопрессина) и кортиколиберина. В то же время кортиколиберин действует на группы норадренергических нейронов и усиливает симпатоадреналовую активность. Как упоминалось выше, кортиколиберин действует на клетки гипофиза, стимулируя выработку АКГГ. Известно, что помимо кортиколиберина стимулирующим действием на АКТГ-клетки обладает и вазопрессин. С современных позиций эти два гормона рассматриваются как пусковые нейрогормоны, или либерины, для АКТГ. Кортикотропин в свою очередь вызывает стимуляцию стероидогенных клеток коркового вещества надпочечников и усиленную выработку глюкокортикоидов [5, 21].

Таким образом, главными эффекторными гормонами стресс-реакции являются глюкокортикоиды и катехоламины, между освобождением которых существуют положительные обратные связи [5]. В настоящее время повреждающее действие кортикостероидов на клетки связывают с угнетением экспрессии противоапоптозного фактора bcl-2, что приводит к интенсификации процессов апоптоза [20, 28]. Цитотоксическое действие катехоламинов на сегодняшний день связывают, тем, что они вызывают перевозбуждение клеток, приводя к состоянию «гипервосстановленности». При этом создаются условия для образования большого количества свободных радикалов, таким образом, активируются процессы свободнорадикального повреждения клеток [10, 11, 89].

Установлено, что оксид азота выступает как важный химический сигнал и выполняет одну из ключевых ролей в реализации нейроэндокринных ответов [18]. В гипоталамо-нейрогипофизарной системе крыс иммуногистохимическим методом было выявлено большое число крупных нейронов в супраоптическом ядре, в средних и боковых частях паравентрикулярного ядра, содержащих нейрональную изоформу NO-синтазы [513]. В этих же нейронах гистохимическими методами выявлена также высокая активность НАДФН-диафоразы, что указывает на совместную локализацию этого фермента с NO-синтазой. Установлено также, что NO оказывает ингибирующее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, подавляя ее функциональную активность, и тем самым ограничивая стресс-реакцию. Это осуществляется за счет ингибирования выработки вазопрессина [208]. В исследованиях гипоталамо-гипофизарной системы крыс было показано, что торможение активности нейрональной NO-синтазы способствует увеличению уровней вазопрессина и окситоцина. Ингибирование нейрональной изоформы NOS приводило к уменьшению синтеза оксида азота в нейронах, усиливалось освобождение вазопрессина и окситоцина. Таким образом, NO ингибирует активацию системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, вызываемую вазопрессином и обладает стресс-лимитирующим действием [10, 113, 828].

Установлено, что симпатоадреналовое звено стресс-системы опосредовано NO-ергической иннервацией. NO-ергические нейроны иннервируют надпочечники, их аксоны контактируют с хромаффинными клетками, продуцирующими катехоламины, и выделение NO происходит одновременно с высвобождением норадреналина. В небольших концентрациях оксид азота угнетает высвобождение катехоламинов из надпочечников и симпатических нервных окончаний [272], приводя к ограничению стресс-реакции.

...