Проблема оксида азота в неврологии

Современные методы первичной и вторичной нейропротекции, означающей поддержание эффективного церебрального кровотока, метаболизма и такой их результирующей как интегративная деятельность головного мозга, включают использование антиоксидантов и антигипоксантов, нейротрофических факторов, ингибиторов цитокинов и других веществ, способствующих поддержанию морфологически-функциональной адекватности церебральных структур.

В современной неврологии широко используются стимуляторы нейрометаболизма, такие как ноотропил, глицин, аплегин, глиатилин; антиоксиданты - аскорбиновая кислота, витамин С, витамин Е, эмоксипин, олифен, мексидол, реамберин, цитофлавин и другие фенольные производные янтарной кислоты; антиоксиданты - цитохром С, актовегин, церрулоплазмин и некоторые другие; блокаторы кальциевых каналов, к которым относятся нимодипин (Нимотоп), ингибиторы синтеза глутамата, препараты, в основе действия которых лежит снижение глутаматного выброса. Нейрометаболические препараты оказывают ноотропный эффект, оптимизируя метаболические процессы и увеличивая пластичность нейронов головного мозга.

Нейропротективная терапия направлена на снижение глутаматной эксайтотоксичности, внутриклеточной гиперкальциемии и снижение синтеза оксида азота. К антагонистам глутаматных рецепторов относится сернокислая магнезия. Изучается влияние хорошо известных производных пирролидона (ноотропил) на ингибирование синтеза и высвобождения глутамата.

Из препаратов, обладающих нейротрофическими свойствами, в клинической практике используется Церебролизин. Другим препаратом нейротрофического действия является синтетический аналог фрагмента АКТГ гептапептид Семакс. К наиболее перспективным его свойствам относится способность тормозить глиальную реакцию воспаления, оказывать иммуномодулирующее действие, снижать синтез оксида азота и уменьшать проявления оксидантного стресса [7]. Семакс - синтетический аналог фрагмента адренокортикотропного гормона АКТГ 4-10, обладающий ноотропными и нейропротекторными свойствами и полностью лишенный гормональной активности. Семакс довольно быстро (при интраназальном введении - за 4 минуты) проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает мощное трофотропное действие на холинергические нейроны как в нормальной среде, так и в неблагоприятных - из-за недостаточности кислорода и глюкозы - условиях. Причем направленное действие препарата сопровождается повышением активности ацетилхолинэстеразы специфических структур головного мозга, что объясняется непосредственным влиянием Семакса на нейрональный геном. Точнее, на транскрипцию гена, кодирующего одну из изоформ фермента, что объясняет ноотропный эффект семакса.

Кроме того, Семакс влияет на процессы отсроченной гибели нейронов (по сути, отдаленных последствий ишемии): избыточное образование оксида азота, оксидантный стресс, трофическую дисфункцию, апоптоз, активацию микроглии и связанного с нею дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера. Иначе говоря, препарат способствует устранению дисбаланса провоспалительных и противовоспалительных пептидергических систем мозга, одновременно увеличивает содержание триггеров воспалительного ответа и избирательно влияет на уровень нейтротрофинов в цереброспинальной жидкости (что, к слову, подтверждает его тропность к глиальной ткани).

Благодаря непосредственному воздействию Семакса на молекулярные триггерные механизмы и его опосредованному влиянию через восстановление баланса цитокинов и повышение уровня противовоспалительных факторов, угнетается образование оксида азота, что, в свою очередь, приводит к ингибированию процессов перекисного окисления липидов, активации синтеза супероксиддисмутазы и снижению продукции вторичного мессенджера - циклического гуанозин-3',5-монофосфата (цГМФ). Уменьшение уровня цГМФ влечет за собой уменьшение дисфункции глутаматных рецепторов, обусловленной избытком внеклеточного глутамата.

Весьма перспективным является также использование при легких когнитивных нарушениях сосудистого генеза нейропротективных препаратов. В этой связи в литературе обсуждается возможность применения антагониста NMDA-рецепторов мемантина, который широко используется для лечения первично-дегенеративных и сосудистых поражений головного мозга [13, 27]. В патогенезе деменций различного генеза особое значение придается активации глутаматергических NMDA-рецепторов. В нормальных условиях активация NMDA-рецепторов связана с пластичностью структур центральной нервной системы и играет определенную роль в таких процессах, как обучение и память [79]. Однако при патологических состояниях избыточная длительная активация этих рецепторов может приводить к гибели нейронов. На супраспинальном уровне MNDA-рецепторы локализованы в гиппокампе, коре больших полушарий головного мозга (особенно в передних отделах), таламусе, полосатом теле, мозжечке и стволе головного мозга, на спинальном - в основном в области задних рогов в substantia gelatinosa и в небольшом количестве - в сером веществе спинного мозга.

В патогенезе легких когнитивных нарушений изменения, обусловленные оксидантным стрессом, играют большую роль [29].

Повышение в условиях ишемии уровня внеклеточного глутамата приводит к активизации глутаматных рецепторов и избыточному поступлению ионов кальция в клетки, нарушению функционирования митохондриальных структур с формированием оксидантного стресса [14, 31]. Таким образом, целью нейропротективной терапии при сосудистых заболеваниях головного мозга на клеточном и молекулярном уровнях является уменьшение образования свободных радикалов, снижение процессов перекисного окисления липидов, эксайтотоксичности и избыточного поступления ионов кальция в клетки [14].

Считается весьма перспективным использование антагонистов NMDA-рецепторов, к которым относится мемантин, еще до развития выраженного когнитивного дефекта, достигающего степени деменции (на этапе «brain-at-risk») [79]. При этом особое значение приобретает способность этой группы препаратов оказывать нейропротективный эффект.

Нейропротективные свойства мемантина были подтверждены в эксперименте - на фоне введения мемантина выраженность ишемических повреждений уменьшается в среднем на 25 % [15], а по некоторым данным - на 36 % [45]. В настоящее время получены данные, свидетельствующие о способности мемантина уменьшать выраженность не только ишемических, но и реперфузионных повреждений нейронов [16].

Препарат обычно хорошо переносится больными, лишь в единичных случаях может отмечаться двигательное беспокойство, нарушения сна и головокружение. Возникновение побочных реакций чаще всего обусловлено слишком быстрым увеличением суточной дозы препарата. Рекомендуется постепенно в течение 3-4 недель увеличивать дозу мемантина: от 5 до 20 мг/сут. [36]. Учитывая хорошую переносимость и безопасность мемантина, лечение может быть весьма продолжительным - до одного года.

В экспериментальных условиях неоднократно было показано, что нейрометаболические препараты способствуют увеличению выживаемости нейронов в условиях гипоксии или при моделировании нейродегенеративного процесса [3, 11].

Сосудистые препараты можно разделить на три основные фармакологические группы:

ингибиторы фосфодиэстеразы: эуфиллин, пентоксифиллин, винпоцетин, препараты гинкго билобы и др. Сосудорасширяющий эффект данных препаратов связан с увеличением в гладкомышечных клетках сосудистой стенки содержания цАМФ, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов. При этом данные препараты оказывают воздействие в основном на сосуды микроциркуляторного русла и не вызывают эффекта обкрадывания [3, 11];

блокаторы кальциевых каналов: циннаризин, флюнаризин, нимодипин, оказывающие вазодилатирующий эффект благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. По некоторым данным, блокаторы кальциевых каналов оказывают наиболее выраженный эффект на сосуды вертебрально-базилярного бассейна [3, 11];

блокаторы a2-адренорецепторов: ницерголин. Данный препарат устраняет сосудосуживающее действие медиаторов симпатической нервной системы: адреналина и норадреналина [3, 11].

Важно отметить, что ишемия и гипоксия имеют патогенетическое значение не только при сосудистой мозговой недостаточности, но и при нейродегенеративном процессе. Поэтому применение сосудистых препаратов оправданно не только при хронической ишемии мозга, но и на начальных стадиях БА. Многие сосудистые препараты обладают также дополнительными метаболическими и антиоксидантными свойствами (например, стандартизованный экстракт гинкго билобы - Танакан) [3, 11].

Весьма перспективным препаратом нейрометаболического действия является Актовегин, представляющий собой высокоочищенный депротеинизированный гемодиализат, который получают методом ультрафильтрации из крови телят. Препарат содержит низкомолекулярные соединения массой до 5000 Дальтон, такие как биологически активные аминокислоты, пептиды, нуклеозиды и олигосахариды, а также ряд ценных микроэлементов, при этом биохимический состав Актовегина является строго стандартизованным [79].

На экспериментальных моделях было показано, что биологически активные компоненты Актовегина оказывают положительное влияние на внутриклеточный метаболизм. Под воздействием Актовегина увеличивается трансмембранный транспорт глюкозы и кислорода, что приводит к увеличению выживаемости клеточных культур при различных неблагоприятных воздействиях [16, 20]. Кроме того, очень важным качеством Актовегина является его способность активизировать антиоксидантные ферменты, в первую очередь супероксиддисмутазу и, таким образом, защищать клетки от повреждения активными формами кислорода, образующимися в условиях гипоксии.

Положительный ноотропный эффект препарата был продемонстрирован в серии клинических исследований с применением двойного слепого метода. Так, по данным B. Saletu и соавт., терапия Актовегином способствует статистически и клинически значимому уменьшению выраженности мнестических и интеллектуальных расстройств при лёгких когнитивных нарушениях возрастного характера [32]. Ноотропный эффект Актовегина был подтверждён также электрофизиологическими методами исследования: на фоне терапии данным препаратом была зафиксирована оптимизация когнитивного вызванного потенциала Р300 [33]. О положительном эффекте Актовегина при лёгких и умеренных когнитивных нарушениях сосудистой и дегенеративной природы свидетельствуют также другие исследователи [10, 24, 129, 330]. По данным рандомизированных исследований, Актовегин благоприятно влияет на когнитивные функции не только у больных с легкими и умеренными нарушениями, но и при деменции. Так, в серии работ было показано, что на фоне терапии Актовегином отмечается положительная динамика мнестических и других когнитивных функций у пациентов как при БА, так и при сосудистой деменции [8, 919].

В повседневной клинической практике Актовегин успешно применяется на протяжении 35-ти лет. Препарат безопасен в применении и обладает хорошей переносимостью.

Патогенетически оправданным и целесообразным является сочетанное проведение вазоактивной и метаболической терапии. В настоящее время в распоряжении врача имеется несколько комбинированных лекарственных форм, в состав которых входят действующие вещества с вазоактивным и метаболическим эффектами. К числу таких препаратов относятся инстенон, винпотропил, Фезам и некоторые другие.

Фезам представляет собой комбинированный сосудисто-метаболический препарат, который содержит 25 мг циннаризина и 400 мг пирацетама. Как уже указывалось выше, циннаризин является блокатором кальциевых каналов, который в наибольшей степени воздействует на микроциркуляцию в вертебрально-базилярном бассейне. Поэтому применение Фезама оказывает наиболее благоприятный эффект при симптомах вертебрально-базилярной недостаточности, таких как вестибулярные расстройства, головокружение и неустойчивость при ходьбе. Следует отметить, что помимо вазоактивных свойств, циннаризин оказывает также симптоматический эффект в отношении системного головокружения, поэтому Фезам может использоваться не только при недостаточности мозгового кровообращения, но и с симптоматической целью при периферической вестибулопатии. Входящий в состав препарата пирацетам эффективно способствует нормализации когнитивных функций и памяти, редукции остаточных явлений неврологического дефекта, психопатологической и депрессивной симптоматики, устранению нарушений вегетативной регуляции, астенизации, инсомнии, улучшению общего самочувствия и работоспособности. Фезам назначается по 1-2 капсулы 3 раза в день в течение 2-3 месяцев.

Долгое время витамину Д3 отводилась роль гормона-регулятора гомеостаза Ca++ и фосфора в организме [1, 116, 418], однако за последнее время накоплены убедительные данные о его роли во многих других биохимических процессах, в том числе в нервной системе [317, 418]. Физиологические концентрации кальцитриола в мозге составляют порядка 10 пМ, он способен проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер и связываться с ядерными рецепторами витамина Д3 [319, 424]. Ядерные рецепторы витамина Д3 обнаружены в нейронах мозга, в глиальных клетках, а также в спинном мозге и периферической нервной системе [12, 513, 624, 834, 940]. В мозге идентифицированы мембранные рецепторы витамина Д3 [20], а также ферменты активации и метаболизма витамина Д3 (Рис. 1) [38, 44]. Это позволяет рассматривать витамин Д3 как паракринный и аутокринный гормон-нейростероид, играющий важную роль в нервной системе [52, 77, 515, 618, 734]. В настоящей статье обсуждаются современные сведения о роли и механизмах нейропротекторного действия витамина Д3. Нейропротекторное действие витамина Д3 связывают с подавлением кальцитриолом уровня Ca++ в мозге [5, 118, 721]. Известно, что высокий уровень Ca++ усиливает нейротоксичность [37], которая подавляется при введении кальцитриола [5, 521]. Вызываемое им снижение уровня Ca++ в мозге достигается двумя путями: кальцитриол стимулирует в мозге экспрессию Ca++-связывающих белков парвалбумина и калбиндинов D9k и D28k [13, 215, 217, 728, 939], а также ингибирует экспрессию Ca++-каналов L-типа в гиппокампе [217, 628]. Оба данных процесса эффективно защищают нейроны от токсического повреждения на фоне снижения уровня кальция в клетках [13, 425, 627]. Второй механизм нейропротекторного действия витамина Д3 связан с ингибированием в мозге g-глутамилтранспептидазы - ключевого фермента метаболизма глутатиона [118, 159]. Усиливая антиоксидантную защиту мозга за счет повышения уровня глутатиона, кальцитриол в концентрациях 1-100 пМ вызывает снижение содержания пероксида водорода и оказывает выраженное нейропротекторное действие при повреждении мозга ионами железа и цинка [912, 1022], в модели ишемии мозга, а также при введении глутамата, 6-гидроксидофамина и других нейротоксических агентов [5, 221, 737, 943]. С точки зрения нейропротекции большое значение имеет взаимодействие витамина Д3 с активными радикалами кислорода и азота. В концентрациях 0.1-100 нМ кальцитриол защищает нейроны от непосредственного действия супероксида и пероксида водорода [119, 213, 626]. В свою очередь, в мозге активные радикалы кислорода и азота влияют на эффекты витамина Д3, подавляя ассоциацию ядерных рецепторов витамина Д3 с ДНК (синглетный кислород, супероксид и пероксинитрит - необратимо, а пероксинитрит - частично обратимо) [1023]. В отличие от них, оксид азота NO подавляет ассоциацию рецепторов с ДНК обратимо, что позволяет рассматривать NO в качестве природного модулятора геномных эффектов витамина Д3 в мозге [1023]. При этом кальцитриол способен снижать уровень NO, ингибируя в спинном и головном мозге экспрессию индуцибельной синтазы NO [918, 1019]. Таким образом, один из важных механизмов нейропротекторного действия витамина Д3 связан с ингибированием в мозге продукции радикала-оксиданта NO [18].

С другой стороны, нейропротекторная роль витамина Д3 в значительной мере обусловлена индукцией им синтеза ряда нейротрофинов [612]. В нейронах мозга, глиальных и шванновских клетках кальцитриол стимулирует экспрессию фактора роста нервов, нейротрофина NT-3, глиального нейротрофного фактора, а также нейротрофинового рецептора p75NTR [2, 77, 113, 175, 301, 732, 943]. Кальцитриол стимулирует нейритогенез, а его недостаток приводит к снижению в мозге экспрессии p75NTR и указанных нейротрофинов [175, 516].

Индукция нейротрофинов обусловливает нейропротекторное действие витамина Д3 при ишемии мозга [942], а также его общие антинейродегенеративные свойства [108]. В частности, болезнь Паркинсона подавляется при введении витамина Д3 [221]. При болезни Альцгеймера в мозге резко снижено количество ядерных рецепторов витамина Д3 [139], однако после введения витамина Д3 и вызванной им индукции фактора роста нервов протекание болезни Альцгеймера существенно замедляется [6, 921]. Закономерно, что хроническое введение витамина Д3 крысам снижает интенсивность нейродегенерации в гиппокампе при старении [24]. Все это указывает на важность антинейродегенеративной активности витамина Д3 при оказании им своего нейропротекторного действия. Наконец, за последнее время получены убедительные данные об участии витамина Д3 в иммунологических процессах, защищающих нервную систему [391, 410, 830]. Можно сказать, что в нервной системе кальцитриол играет роль иммуносупрессора, являясь индуктором противовоспалительных цитокинов интерлейкина 4 и трансформирующего ростового фактора, а также подавляя экспрессию астроцитами провоспалительных цитокинов интерлейкина 6, фактора роста опухоли и макрофаг-колониестимулирующего фактора [18, 91, 145, 919]. Кальцитриол также снижает в мозге экспрессию белков главного комплекса гистосовместимости II класса и кофактора СD4, которые играют важную роль при аутоиммунных процессах в нервной системе [3, 78]. В модели экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс и мышей кальцитриол ингибирует, а дефицит витамина Д3 - усиливает аутоиммунное повреждение нервной системы [3, 619]. При этом нейропротекторное действие кальцитриола снижено у мышей, нокаутных по гену интерлейкина 4 [30], и опосредовано ядерными рецепторами витамина Д3, поскольку у животных, нокаутных по гену данных рецепторов, кальцитриол как нейропротектор-иммуносупрессор оказывается неэффективен [30]. Таким образом, указанные выше иммуномодулирующие свойства витамина Д3 являются еще одним механизмом его протекторного действия в нервной системе.

В целом, на основании данных, приведенных в настоящем обзоре, можно заключить, что биологические функции витамина Д3 в организме включают мощное нейропротекторное действие, осуществляемое параллельно по нескольким различным механизмам, известным в настоящее время. С учетом многообразия механизмов действия в нервной системе, рассмотренных в статье, нейростероидный гормон витамин Д3 и его аналоги могут служить перспективной основой для создания новых терапевтических средств-нейропротекторов [210, 376, 431].

Апитоксинотерапия. В настоящее время внимание специалистов восстановительной медицины и гериатров направлено на изучение перспективных возможностей метода апитоксинотерапии, в основе которого лежит многогранное действие апитоксина (секрета специальных желез рабочих пчел) на организм пациента [178, 192]. Известно, что апитоксинотерапия, применяемая в комплексном лечении, способствует улучшению состояния пациентов различного профиля: в гериатрической кардиологии, при хронической цереброваскулярной недостаточности, в клинике внутренних болезней [977].

Основными показаниями к применению апитоксинотерапии в вертебрологической практике являются заболевания опорно-двигательной системы (остеохондроз позвоночника с болевым нейрососудистым или радикулярным синдромами - патогенетическое действие; последствия травм позвоночника и спинного мозга, последствия переломов - симптоматическое действие. Остеохондроз позвоночника - это хроническое заболевание, в большинстве случаев возникающее и развивающееся в среднем возрасте и прогрессирующее среди лиц старших возрастных групп населения [175]. Оно относится к ряду деструктивно-дистрофических заболеваний опорно-двигательной системы, имеющих высокую медико-социальную значимость и оказывающих существенное влияние на качество жизни пожилого человека [444]. На сегодняшний день остеохондроз позвоночника имеет неуклонную тенденцию к увеличению частоты встречаемости у гериатрических пациентов [776, 979].

На сегодняшний день накоплен большой объем информации об апитоксинотерапии и молекулярных механизмах действия апитоксина на организм пациента. Однако, в научной литературе находится немного сообщений о влиянии апитоксинотерапии в комплексном лечении остеохондроза позвоночника на одну из важнейших нейрорегуляторных систем организма - гуанилатциклазную мессенджерную систему, ключевым звеном которой является молекула оксида азота - NO.

Оксид азота является действующим компонентом активаторов растворимой формы гуанилатциклазы - одного из ключевых ферментов гуанилатциклазной мессенджерной системы [173, 480, 803]. Роль оксида азота в этой системе заключается в том, что при взаимодействии с гемом гуанилатциклазы молекула нитрорадикала способствует быстрому образованию вторичного мессенджера - циклического гуанозинмонофосфата, большинство эффектов которого опосредовано через ц-ГМФ-зависимую протеинкиназу, именуемую протеинкиназой G [181].

Доказано, что восстановительное лечение остеохондроза позвоночника с применением метода апитоксинотерапии достоверно оказывает патогенетическое влияние на нормализацию биохимических сдвигов в гуанилатциклазной мессенджерной системе.

Тетрагидробиоптерин. Jay Zweier (Государственный университет Огайо, США) и его коллеги обнаружили, что снижение уровня тетрагидробиоптерина (BH4) усиливает постишемическую дисфункцию эндотелиальной синтазы оксида азота, а инфузия BH4 частично восстанавливает эндотелийзависимый коронарный кровоток при инфаркте миокарда.

Исследователи подвергали изолированные сердца крыс воздействию ишемии различной продолжительности и определяли изменения NO-зависимой вазодилятации и сопоставляли эти данные с активностью синтазы оксида азота и концентрациями BH4 в миокарде.

При ишемии миокарда концентрация BH4 снижалась на 85 %, 95 % и 97 % через 30, 45 и 60 минут ишемии, соответственно. Также по мере увеличения продолжительности ишемии на 58 %, 86 % и 92 %, соответственно снижалась активность синтазы оксида азота.

Важно отметить, что инфузия BH4 усиливала активность синтазы оксида азота в не ишемизированном миокарде и частично восстанавливала активность фермента после ишемии. Воздействие BH4 во время постишемической реперфузии также подавляло выработку супероксида и улучшало коронарный кровоток.

Zweier и его коллеги пришли к заключению, что полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение BH4 или воздействие на его метаболизм может стать важным подходом к лечению, позволяющим после ишемии а также при других, ассоциированных с оксидантами сердечно-сосудистых заболеваниях, восстанавливать возодилятаторную функцию эндотелия и функцию синтазы оксида азота миокарда. Мы можем предполагать, что описанный метод лечения патогенетически оправдан при различных неврологических заболеваниях, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, что требует дальнейших исследований в данном направлении.

Мелатонин. Испанские химики из Университета Гранады (Испания) разработали несколько многообещающих синтетических соединений, которые в будущем, возможно, смогут помочь замедлить или полностью остановить прогрессирование болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваний. Эти соединения, в частности синтезированный метаболит мелатонина, ингибируют индуцируемую синтазу оксида азота (iNOS), который является сигнальной молекулой, активирующей иммунную систему, и играет важную роль в функционировании головного мозга. Но слишком высокое содержание NO может спровоцировать гибель клеток мозга. Некоторые ученые считают, что повышенный уровень NO связан с развитием болезней Альцгеймера и Паркинсона. Как и мелатонин, новые синтетические соединения, по-видимому, способны преодолевать биологические барьеры, подавлять продуцирование NO и предотвращать связанное с ним повреждение клеток головного мозга.

Генная терапия. Несомненный интерес представляет возможность переноса eNOS-гена в ЭК сосудов, обнаруживающих сниженный уровень NO («генная терапия») [19], но на данном этапе этот метод не вышел за рамки экспериментальных исследований.

Искусственные сосуды. Американские ученые из Университета Райса в Хьюстоне, Техас, предложили использовать в качестве материала для искусственных кровеносных сосудов химически модифицированный полиуретан. В отличие от других материалов он выделяет оксид азота, который оказывает целый ряд благоприятных эффектов на сосуды, в том числе препятствует закупорке их тромбами.

Искусственные сосуды, которые используются, в частности, при таких операциях, как аортокоронарное шунтирование, должны быть не менее 6 миллиметров в диаметре, иначе они легко тромбируются. Оксид азота, выделяющийся при контакте модифицированного полиуретана с водой, препятствует склеиванию пластинок между собой и образованию тромбов. Причем, действие его, в отличие от антикоагулянтов, направленно - то есть, развивается непосредственно в сосуде. Кроме того, оксид азота замедляет рост гладкомышечных клеток, которые при пролиферации еще больше уменьшают диаметр кровеносного сосуда. Вначале оксид азота выделяется сразу в большом количестве, а затем постоянно, поддерживая вазодилатирующий эффект. Как отмечают исследователи, данные эффекты обеспечиваются именно оксидом азота, а не самим полиуретаном. В опытах пластик для изготовления сосудов, полностью лишенный оксида азота, не оказывал подобного действия на сосуды. В качестве материала для искусственных сосудов полиуретан мягче и лучше взаимодействует с окружающими тканями.

Заключение

Открытие высокоактивного межклеточного посредника - оксида азота (NO) позволило прояснить многие неясные вопросы жизни клеточного сообщества в организме человека и животных. В 1992 году NO в знак большого интереса к нему исследователей был назван молекулой года. В 1998 году Р. Фуршготт, Л. Игнарро и Ф. Мурад за работы по выяснению механизмов, связанных с участием NO, получили высшую оценку мировой науки - Нобелевскую премию. Однако, как это всегда бывает на пути познания, новое порождает еще больше вопросов. По-видимому, NO еще долго будет привлекать внимание исследователей, и можно надеяться, что будут получены новые интересные и значимые результаты. Предпосылкой для проведения исследования послужило большое количество данных о роли молекулы оксида азота в организме человека. Возможно, в настоящее время это один из самых активно разрабатываемых вопросов в биохимии.

На сегодняшний день известно, что молекула оксида азота, являясь короткоживущим соединением (срок жизни молекулы составляет около 10 сек.), активно участвует в процессе регуляции тонуса сосудистой системы, выполняя роль так называемого «эндотелиального релаксирующего фактора». Достижения последних лет в изучении структуры и функции эндотелия сосудов открыли совершенно новые его свойства, что способствовало внедрению новых форм лекарственных средств.

Эндотелий оказался огромной эндокринной железой, вырабатывающей широкий спектр биологически активных веществ, которые участвуют во многих механизмах гомеостаза, в том числе и в регуляции местного кровотока. В физиологическом состоянии биологически активные вещества эндотелия создают условия для адекватного местного кровотока, синтезируя мощные антикоагулянты, являющиеся и вазодилятаторами. Активность эндотелия в норме обеспечивает трофику органов и выполняет защитную функцию благодаря наличию в эндотелии высокоорганизованных механизмов саморегуляции.

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы, причем часть из них (ренин-ангиотензиновая система) оказывают влияние на всю сердечно-сосудистую систему. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т.п.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме.

Молекулярные основы функционирования и дисфункции сосудистого эндотелия - сложная и не до конца изученная проблема. Однако многочисленные исследования, проведенные в последние годы, убедительно свидетельствуют о ведущей роли в этих процессах системы оксида азота. Значение указанной системы определяется, с одной стороны, многогранным участием NО в осуществлении эндотелием своих функций, с другой - возможностью коррекции возникающих нарушений путем воздействия на различные звенья этой системы.

В настоящей книге мы попытались показать основные направления и достижения науки в изучении системы оксида азота, выделить основные функции, механизмы синтеза, ингибирования NO и его производных, раскрыть новейшие теории участия данного соединения в патогенезе многих заболеваний организма и обосновать возможности его применения в лечении многих катастроф организма. Не вызывает сомнения тот факт, что система оксида азота в организме является чрезвычайно важной для поддержания гомеостаза и нормального функционирования всех без исключения систем организма.

Современный научный мир активно занимается проблемой оксида азота, постоянно появляются новые данные о его участии в до сих пор не познанных разделах медицины, остается множество вопросов, на которые еще предстоит ответить. Значение оксида азота и необходимость коррекции его метаболизма у больных с разнообразной неврологической патологией не представляет сомнений. Мы надеемся, что информация, изложенная в данной книге, позволит читателю максимально глубоко оценить и понять всю многогранность и важность функционирования системы оксида азота в организме.

Список литературы

Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. - Новосибирск: Наука, 1991. - 237 с.

Акмаев И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1998. - Т. 98, №3. - С. 54-56.

Акмаев И.Г., Гриневич В.В. Нейроиммуноэндокринология гипоталамуса. - М.: Медицина, 2003. - 168 с.

Акопов С.Э., Канканян А.П. Инактивация оксида азота (NO) полиморфноядерными лейкоцитами как механизм развития поражений пародонта // Стоматология. - 1996. -Т. 76, № 2. - С. 12-14.

Албертс А., Брей Д., Льюис Р. и др. Молекулярная биология клетки: В 3 т.: Пер. с англ. 2-е изд. М.: Мир, 1994.

Андреева А.А., Опарина Т.И., Евсюкова И.И., Арутюнян А.В. Влияние острой гипоксии на образование окиси азота у доношенных новорожденных // Педиатрия. - 1999. - № 5. - С. 9-11.

Арзамасцев А.П., Северина И.С., Григорьев Н.Б., Граник В.Г. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы NO-синтетаз. Веста РАМН 2003; 12: 88-95.

Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза. - М.: Триада-Х, 2000.

Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения // Клин. фармакол. И терапия. - 2001. - Т.3, N10.

Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Взаимосвязь психоэмоционального состояния и иммуной системы // Успехи физиол. Наук. - 2004. - Т. 35. - С. 49-64.

Ашмарин И.П., Стукалов П.В., Ещенко И.Д. и др. Биохимия мозга. С-Пб. Университет. 1999. 328 с.

Банин В.В., Алимов Г.А. (1992) Эндотелий как метаболически активная ткань: синтетические и регуляторные функции. Морфология, 2: 10-35.

Баснакьян А.Г., Басков А.В., Соколов Н.Н., Борщенко И.А. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции. Вопросы медицинской химии, № 5, 2000.

Белоусов Ю.Б. Дженерики - мифы и реалии // Remedium. 2003. № 7 - 8. С. 4-9.

Беляевский А.Д., Тараканов А.В., Милютина Н.П., Шаршов Ф.Г., Полосмаков В.Э. Глутамат-индуцированная нейротоксичность оксида азота и ее коррекция бемитилом при геморрагическом инсульте (www.medi.ru).

Березов Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин М.: Медицина, 1998.

Беридзе М.З., Урушадзе И.Т., Шакаришвили Р.Р. (2001) Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте. Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение), 3: 35-40.

Болдырев А.А. Двойственная роль свободнорадикальных форм кислорода в ишемическом мозге // Нейрохимия. - 1995. - Т. 12, вып. 3. - С. 313-317.

Болдырев А.А., Куклей М.Л. (1996) Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. Нейрохимия, 3: 271-278.

Болезни нервной системы (4-е издание) / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина, 2005.

Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Межд. медицинский журнал, 2001: №3.

В.Р. Богданов, В.И. Зайцев, Я.В. Богданов «Фитокоррекция образования эндогенного оксида азота у мышей» (Экология - безопасность - жизнь, Кемерово, 1997).

Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы - две возможные формы стабилизации и транспорта оксида азота в биосистемах. Биохимия. 1998; 63 (7): 924-38.

Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестн. Рос. АМН. - 2000. - № 4. - С. 3-5.

Варич В.Я., Ванин А.Ф., Овсянникова Л.М // Там же. - 1987. - 32, вып 6. - С. 1062-1063.

Васильева Е.М., Баканов М.И., Марков Х.М. Влияние системы L-аргинин-NO на активность АТФаз и ПОЛ эритроцитов // Бюл. Экспер. биол. - 1999. - Т. 128, № 9. -С. 321-323.

Веденский А.Н. // Клиническая флебология. - М., 1988, С. 216.

Верещагин Е.И., Тарасов Р.С., Астраков С.В., Волков С.Г. Нейропротекция кетамином и допаминсберегающими препаратами в остром периоде черепно-мозговой травмы и терапии апаллического синдрома. Анестезиология и Реаниматология. - 2004. - №4. - С.47-51.

Виленский Б.С. Инсульт. - СПб., 1999.

Виничук С.М., Черенько Т.М. (2003) Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения. Изд-во ООО «Комполис», Киев, 120 с.

Волин М.С., Дэвидсон К.А., Камински П.М. и др. Механизмы передачи сигнала оксидант - оксид азота в сосудистой ткани. Биохимия. 1998; 63 (7): 958-65. Х.

Волошин Л.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндометиальная дисфункция при цереброваскулярной патологи. -Харьков. 2006. - С.92.

Волошин П.В., Воробйова Т.М., Гейко В.В. Концепція ролі імунонейроендокринної ланки в етіопатогенезі сучасних форм нервової та психічної патології // Укр. вісник психоневрології. - 2006. - Т. 14, вип. 3 (48). - С. 5-9.

Волошин П.В., Малахов В.О. (2003) Клітинно-мембранна дисфункція - вузловий патогенетичний механізм початкових стадій хронічних церебральних ішемій. Укр. вісник психоневрології, 11(3): 5-8.

Ганнушкина И.В., Коплик Е.В., Конорова И.Л., Антелава А.Л., Пирогова Г.В. Индивидуальная чувствительность к ишемии мозга и негативное влияние эмоционального стресса на ее течение // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2004. - Вып. 137. - №2. - С. 124-127.

Глинка Н.Л. // Общая химия. - М., 1960 С. 733.

Гоженко А.И., Насибуллин Б.А., Кохно Ю.С. Активность NO-синтазы слизистой оболочки желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Вестн. Рос. АМН. - 2000. - № 7. - С. 8-10.

Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях // Бюлл. Экспер. биол. мед. - 2000. - № 7. - С. 6-9.

Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. - М: МЕДпресс, 2000. - 416 с.

Горрен А.К.Ф., Майер Б. // Биохимия. 1998. 63, № 7. С. 870-880.

Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия - острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики // Кардиол. - 1997. - N 11.

Гриневич В.В., Акмаев И.Г., Волкова О.В. Основы взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем. - СПб.: Symposium, 2004. - 159 с.

Громов Л.А. Нейропептиды. - К.: Здоров'я, 1992. - 243 с.

Гуляева Н.В., Ерин А.Н. Роль свободнорадикальных процессов в развитии нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона и болезнь Альцгаймера) // Нейрохимия. - 1995. - Т. 12, вып. 2. - С. 315.

Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии // Журнал неврологии и психиатрии, 1999, №2. - С.65-70.

Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мясоедов Н.Ф. и др. (1997) Эффективность Семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта (клиническое и электрофизиологическое исследования). Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 6: 26-34.

Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / под ред. Н.Н. Яхно/. М., 2002. 85 с.

Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте // Автореф. дисс… докт. мед. наук. М., 1997.

Дамулин И.В. Значение сосудистых нарушений в патогенезе болезни Альцгеймера у пожилых // Лечащий врач. 2002. № 12. С.72-76.

Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств / под ред. В.Н. Штока. М., 2000.

Дмитренко Н.П., Кишко Т.О., Шандренко С.Г. // Укр. біохім. Журн. - 2001. - 73, N6. - С. 113-118.

Дмитренко Н.П., Шандренко С.Г., Кузьминский С.Н. и др. Биологическая активность нового препарата - акцептора оксида азота // Журн. АМН України. - 1996. - Т. 2, № 4. - С. 722-731.

Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т. и др. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда // Клин. мед. - 2000. - Т. 78, № 3. - С. 19-23.

Дубенко О.Е., Жмуро А.И., Лозик Т.И. (1999) Уровень эндотелина у больных кардиоэмболическим инсультом с хронической недостаточностью кровообращения. Український терапевтичний журнал, 1(1): 52-53.

Евсеев В.А., Миковская О.И. Нейроиммунопатология: иммуноагрессия, дизрегуляция, перспективы адаптивной иммунотерапии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - Т. 102, №5. - С. 60-64.

Жлоба А.А. Лабораторная диагностика нарушений свободнорадикального метаболизма. Методическое пособие. СПб.: Изд-во СПбГМУ им. И.П.Павлова, 2001.

Завалишин И.А., Захарова М.Н. Журнал неврологии и психиатрии, 1996, №2. - С. 111-114.

Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. (1998) Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология, 9: 68-80.

Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций // Клиническая фармакология и терапия. 1994. Т. 3. № 4. С. 69-75.

Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: Геотар-Мед, 2003. 160 с.

Зеленин К.Н. Оксид азота (II): Новые возможности давно известной молекулы // Соросовский Образовательный Журнал. 1997. № 10. С. 105-110.

И.В. Дамулин Когнитивные нарушения сосудистого генеза: клинические и терапевтические аспекты // Журнал «Трудный пациент» / Архив / №7-2006

К.C. Раевский «Оксид азота - новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы» (Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1997, T 123, N 5).

К.С. Раевский, В.П. Георгиев Медиаторные аминокислоты (Москва, 1986).

Казаков В.Н., Снегирь М.А., Снегирь А.Г., Гайдарова Е.В., Ивнев Б.Б., Натрус Л.В. Пути взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем в регуляции функций организма // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2004. - Т. 13, №1. - С. 3-10.

Калуев А.В. (1999) Выполняют ли регуляторную роль в клетке взаимодействия активных форм кислорода с ДНК? Укр. биохим. журнал, 2: 104-108.

Калуев А.В., К.О. Еремин, Туохимаа П. Механизмы нейропротекторного действия витамина Д3 // Вестник биологической психиатрии (Электронный бюллетень Российского общества биопсихиатрии и Украинского общества биологической психиатрии), № 3, 2004. http://www.rmj.ru/index.htm.

Кириченко А.А., Новичкова Ю.Н., Никулина Ж.С., Оганесян К.О., Сметник В.П. Влияние терапии ливиалом на сердечно-сосудистую систему и липидный спектр крови в постменопаузе. Русский медицинский журнал 2001, том 9, № 9 (128): 377-381.

Корж А.Н. (2003) Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Междунар. мед. журн., 3: 10-14.

Краснов А.Ф. Ортопедия / А.Ф.Краснов, Г.П. Котельников, К.А. Иванова. Самара, 1998. С. 307-323.

Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология: руководство для врачей и биологов. - М.: Медицина, 2002. - 631 с.

Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона. М.: Медицина, 2002.

Крылов В.Н. Общие вопросы апитерапии пчелиным ядом / В.Н.Крылов // Пчелиный яд. Нижний Новгород, 1995. С. 175-176.

Кулакова Н.В., Невзорова В.А., Лукьянова П.Л., Гельцер Б.И. Биохимические маркеры воспаления и обструкции бронхов // Клин. мед. - 2000. - Т. 78, № 3. -С. 36-39.

Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И. и соавт. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования) // Кардиология. 2003. № 5(43). С. 42-47.

Ларионова Н.П., Самосудова Н.В., Реутов В.П., Чайлахян Л.М. Сравнительное исследование изменений структуры молекулярного слоя мозжечка лягушки Rana temporaria под влиянием L-глутамата и NO-генерирующего соединения. ДАН, 1999, т. 369, № 6, с. 836-840.

Лев Н.С. Патогенетическая роль оксида азота при бронхиальной астме // Рос. вестн. Перинатол. Педиатр. -2000. - № 4. - С. 48-51.

Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. - Санкт-Петербург: Наука, 2000.

Лишневская В.Ю. (2003) Эндотелиальная функция и возраст. Врачебная практика, 4: 5-10.

Лудянский Э.А. Пчелиный яд / Э.А. Лудянский // Апитерапия: руководство. Вологда, 1994. С. 24-40.

Лук'янчук В.Д., Савченкова Л.В., Бібік О.Ю. (2001) Окисний гомеостаз мозку при ішемії i досвід експериментальної фармакотерапії. Журнал АМН України, 4: 647-659.

Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. М.: изд-во МГУ. 1969.

Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М.: изд-во МГУ. 1973.

Лякишев А.А. Флувастатин - новый гиполипидемический препарат. Кардиология.-1995.-N11.-с.61-64.

Лямиш Н.П., Сенгихин В.И., Подкидышев Д.А., Манухина Е.Б. Нарушение продукции NO у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод ее коррекции. Кардиология 2001;9:17-21.

Малахов В.А., Белоус А.М., Пасюра И.М., Дорошенко Г.И. Клеточно-мембранные аспекты лечения и профилактики хронических церебральных ишемий и нейродегенеративных процессов. - Харьков: Ранок, 1999. - 172 с.

Малахов В.О. Початкові стадії хронічних церебральних ішемій (патогенез, клініка, лікування, профілактика). Харків, 2004, 228 с.

Маленюк Е.Б., Аймашева Н.П., Манухина Е.Б. и др. Вовлечен ли оксид азота в адаптационную защиту органов от стрессорных повреждений? // Бюл. Экспер. биол. мед. -1998. - Т. 126, № 9. - С. 274-277.

Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия 1998; 63:7:992-1006.

Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Смирин Б.В. и др. Продукция и депонирование оксида азота при адаптации к гипоксии. Изв. АН. Серия биол 1999; 2:211-215.

Манухина Е.Б., Малышев Н.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечнососудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестн. Рос. АМН. - 2000. - № 4. - С. 16-21.

Манухина Е.Б., Машина С.Ю., Торшин В.И., Горячева А.В., Хоменко И.П., Круглов С.В., Покидышев Д.А., Попкова Е.А., Пшенникова М.Г., Власова М.А., Зеленина О.М., Малышев И.Ю. Может ли адаптация к гипоксии помочь в борьбе с болезнью Альцгеймера? // Hyp. Med. J. 2004. Т. 12. N 1-2. С. 2-14.

Марков X.M. О биорегуляторной системе L-аргинин-оксид азота. Патол. физиол. экспер. тер. 1996;1:34-39.

Марков X.M. Оксид азота в физиологии и патологии почек. Вестн РАМН 1996; 7:73-78.

Марков X.M. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста. Рос. вестн. перинатол. педиатр. 2000; 45:4:43-47.

Марков Х.М. L-аргинин - оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов. Кардиология 2005; 6:87-95.

Марков Х.М. NO и СО - новый класс сигнальных молекул. Успехи физиол. наук 1996; 27:4:30-43.

Марков Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система. Успехи физиол. наук 2001; 32:3:49-65.

Марков Х.М., Надирашвили С.А. Возрастные особенности коронарных эффектов оксида азота. Рос. вестн. педиатр. 2004;4:13-15. 2.

Марков Х.М., Надирашвили С.А. О регуляции деятельности сердца системой L-аргинин-оксид азота. Пат физиол экспер тер 2003;4:9-11.

Мартюшев-Поклад А.В., Воронина Т.А. Стресс-лимитирующие системы и нейрональная пластичность в патогенезе психических и неврологических расстройств // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 15-25.

Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ишемической болезнью сердца // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2003. № 2(8). С. 88-90.

Мацко М.А. Соотношение некоторых медиаторов стрессреализующих и стресслимитирующих систем в остром периоде ишемического инсульта // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2004. - N 4. - С. 14-16.

Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10). Женева, ВОЗ. 1995.

Мещишен І.Ф., Польовий В.П. (2001) Механізм окиснювальної модифікації білків. Буковин. мед. вісник, 2: 18-25.

Мойбенко О.О., Юзьков М.Я., Коцюруба А.В. та т. Зміни системи оксиду азоту при гострій ішемії та реперфузії міокарда // Фізіол. Журн. - 2000. - Т. 46, № 6. - С. 3-11.

Мордвинцев П.К, Клещев А.Л., Ванин А.Ф. // Биофизика. - 1986. - 31, вып 5. - С. 877-881.

Мотавкин П.А., Шуматова Т.А., Андреева Н.А., Тиханский С.Н. Образование оксида азота нормальными и поврежденными нейронами узловатого ганглия и дорсального ядра блуждающего нерва // Цитология. - 2000. - № 2. - С. 172-175.

Невзорова В.А., Гельцер Б.И. Окись азота и геморегуляция легких // Пульмонология. - 1997. - № 2. - С. 80-85.

Неврология. Под редакцией М.Самуэльса. Москва, 1997.

Никушкин Е.В. (1989) Перекисное окисление в ЦНС в норме и при патологии. Нейрохимия, 1: 124-147.

Общая заболеваемость взрослого населения (18 лет и старше) по классам болезней за 2000-2004 г.г. Российская Федерация // Министерство здравоохранения и социального развития РФ / http://www.mzsrrf.ru/inf_cur/155.html.

Одинак М.М., Холин А.В., Литвиненко И.В., Дыскин Д.Е. (2001) Особенности формирования нейродеструктивных процессов и нейропротективная терапия при заболеваниях нервной системы. Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 11: 64-68.

Одыванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я., Цервес-Наварро Дж. // Усп. Совр. биол. 1997.117, № 3. С. 374-389.

Осипов А.Н. Изучение реакций активных форм кислорода (супероксидных и гидроксильных радикалов, перекиси водорода, гипохлорита) и окиси азота с биологически важными соединениями. Автореф. дис. д-ра биол. наук. М., 1999.

Осипов А.Н., Борисенко Г.Г., Казаринов К.Д., Владимиров Ю.А. Оксид азота, гемоглобин и лазерное облучение // Вестн. Рос. АМН. - 2000. - № 4. - С. 48-52.

Панкин B.3., Тихазе A.K., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология 2000; 7:48-61.

Паунова С.С., Кучеренко А.Г., Марков Х.М. и др. Тромбоцитарный оксид азота у детей с болезнями почек // Педиатрия. - 2000. - № 1. - С. 7-9.

Поленов С.А. Окись азота в регуляции функций желудочно-кишечного тракта // Рос. журн. Гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. - 1998. - Т. 8, № 1. - С. 53-60.

Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.В. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. М.: Медицина, 2002. - 168 с.

Попелянский Я.Ю. Позвоночный остеохондроз - болезнь антигравитационного приспособления взрослого (постхордального) человека / Я.Ю. Попелянский // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 2000. №7. С. 65-66.

Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиций биоэнергетики. Кардиология, 1998, N 12, С. 11-48.

Раевский К.С, Башкатова В.Г., Вицкова Г.Ю. и др. Судороги, вызываемые введением N-метил-D, L-аспартата, сопровождающиеся усилением генерации оксида азота и процессов перекисного окисления липидов в мозге крыс // Экспер. клин. фармакол. - 1998. - Т. 61, № 1. - С. 13-16.

Раевский К.С. // Бюл. Экспер. биол. - 1997. - Т. 123, №5. -

С.484-490.

Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии // Вестн. Службы крови России. - 2000. - № 2. - С. 53-57.

Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука. 1997. 156 с.

Реутов В.П., Сорокина Е.Г. // Биохимия. - 1998. - 63, вып. 7. - С. 1029-1040.

Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи биол. химии. 1995. Т. 35. С. 189-228.

Роль окислительного стресса в механизмах формирования демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе / Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, О.А. Кичерова, И.Д. Подлузская, О.А. Тенина, А.А. Соколова // Журнал «Неврологический вестник им. Бехтерева». - Т.XXXVIII, вып. 3-4. - 2006. - С. 40-45.

Роль оксида азота в особенностях клинических проявлений рассеянного склероза / О.А. Тенина, Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, О.А. Кичерова, О.Л. Маркина // IV терапевтический форум «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов»: Материалы форума. - Тюмень, 2005. - С. 75.

Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», Секция атеросклероза ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 2 (приложение). 36 с.

Рудакова А.В. Нужны ли статины в стационарах? Фармакоэкономический аспект проблемы // Атмосфера. Кардилогия. 2004. № 1.

Руководство по психиатрии / под ред. А.С. Тиганова. Т. 2. М.: Медицина, 1999. С. 57-117; 129-146.

Салей А.П., Рецкий М.И. Роль оксида азота в формировании мотивационного поведения и обучения //Вестник ВГУ. Серия: химия, биология, фармация. - 2003. - №1. - С. 75-80.

Сахарова А.В., Ложникова С.М. Ультраструктурная локализация NO-синтазной NADPH-диафоразы в периферическом нерве и ее изменение при дифтерийной полинейропатии // Вестн. Рос. АМН. - 2000. - №4. - С.44-48.

Серебровська З.О., БєліковаМ.В., Данилов М.М., Плис-ка О.І. (2000) Ендотеліни та серцево-судинна патологія. Укр. мед. часопис, 1(15): 102-106 (http://www.umj.com.ua/ arhiv/15/s. 15. l. 2000. 539.asp).

Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. Неврологический журнал, № 3, 2001.

Смердова Л.Н, Шандренко С.Г., Дмитренко М.П. I/ Совр. пробл. Токсикологии. - 2002. - № 4.

Смирин Б.В., Покидышев Д.А., Малышев И.Ю. и др. Депонирование оксида азота как фактор адаптационной защиты // Рос. физиол. Журн. Им. И.М.Сеченова. - 2000. -Т. 86, № 4. - С. 447-454.

Сомова Л.М., Плехова Н.Г. Оксид азота как медиатор воспаления // Вестник ДВО РАН. - 2006. - №6. - С. 7-80.

Сорокина Е.Г., Пинелис В.Г., Реутов В.П. и др. Оценка роли окиси азота в механизме повреждения мозжечка глутаматом. Междунар. конгресс патофизиологов. М., 1996.

...