Проблема оксида азота в неврологии

Симпатоадреналовая активность вызывает стимуляцию еще одной важной оси - ренин-ангиотензиновой. Выделяют системную ренин-ангиотензиновую систему и аналогичную тканевую систему. Тканевая ренин-ангиотензиновая система играет даже более значительную роль в формировании патологических процессов, чем системная. Наиболее важные ее эффекты связаны с активацией рецепторов ангиотензина I и II типов [223]. Стимуляция рецепторов I типа приводит к образованию внутриклеточных мессенджеров - диацилглицерола и инозитол-3-фосфата, что приводит к освобождению ионов кальция из внутриклеточных депо и активации протеинкиназы С, митоген-активируемых протеинкиназ, тирозинкиназ, интенсификации процессов свободно-радикального окисления, а также является причиной индукции генов раннего реагирования, стимулирующих апоптоз. Стимуляция рецепторов II типа вызывает повышение синтеза факторов роста, главным образом трансформирующего ростового фактора-бета (ТРФ-в), который вызывает угнетение системы плазмина, играя существенную роль в процессах атеротромбогенеза. Имеются данные, что NO принимает участие в регуляции секреции ангиотензина-II, вызывая ограничение функции ренин-ангиотензиновой системы, а также способствует поддержанию водно-электролитного баланса в организме [273, 313].

Наиболее впечатляющее сходство в функционировании клеток нервной и иммунной систем было продемонстрировано в исследованиях последнего десятилетия. Так, было показано, что содержащаяся в макрофагах аминокислота аргинин после претерпевает после стимуляции макрофагов (эндотоксином, г-интерфероном) окислительные превращения, в процессе которых образуются нитриты и нитраты, а в качестве промежуточного продукта выступает оксид азота. Как свободнорадикальное соединение, содержащее неспаренный атом азота, NO обладает высокой реакционной способностью. Наиболее ярким примером этого в иммунной системе является «убойная сила» макрофагов, с которой они обезвреживают фагоцитированные ими патогенные агенты [1].

Как уже указывалось выше, эффекты NO дозозависимы, известно, что большие количества оксида азота участвуют в патофизиологических каскадах глутаматной экзайтотоксичности и реакциях оксидантного стресса [830], что способствует повреждению нейронов и лежит в основе патогенеза многих неврологических заболеваний (церебральная ишемия, нейродегенеративные болезни, боковой амиотрофический склероз, демиелинизирующие заболевания ЦНС) [919]. Было показано, что процессы, аналогичные тем, что происходят в макрофагах при фагоцитозе, имеют место в аргининсодержащих нейронах мозга, для которых возбуждающим нейротрансмиттером служит глутамат, а в качестве вторичного мессенджера используется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). При действии глутамата, опосредованном через NMDA-рецепторы (наиболее полно изученный подтип глутаматных рецепторов с высоким сродством к аминокислоте N-метил-D-аспартату) открываются потенциалзависимые кальциевые каналы аргининсодержащих нейронов мозга, что позволяет ионам кальция проникать в клетку [616]. В цитоплазме нейрона они связываются со своим рецептором кальмодулином, который в присутствии восстановленного НАД·Ф активирует нейрональную изоформу NO-синтазы, катализирующий окислительные превращения аргинина до его промежуточного продукта - оксида азота. NO, выделяясь из клетки, взаимодействует с соседними нейронами. Рецепторной мишенью оксида азота является атом железа в активном центре (имеющем структуру гема) молекулы фермента гуанилатциклазы [1]. Связываясь с железом, NO инициирует конформационные изменения молекулы фермента, что приводит к его активации и в конечном счете к продукции цГМФ в клетках-мишенях. Таким образом, механизм действия оксида азота на клетку-мишень сходен с механизмом действия нейротрансмиттеров, опосредуемым через вторичный мессенджер. Именно поэтому NO в настоящее время рассматривается как нетрадиционный нейротрансмиттер мозга [316, 517, 919].

Особенно велика роль NO как медиатора иммунонейроэндокринной системы в патофизиологических процессах, происходящих в очаге острой церебральной ишемии [11, 384, 546, 630]. В ишемизированном участке мозга глутаматергические нейроны вместо физиологической порции нейротрансмиттера выделяют поток глутамата, который обрушивается на NO-синтезирующие нейроны - присходит так называемый глутаматный каскад [391]. В этом случае воздействие нейротрансмиттера напоминает таковое при постсинаптической потенциации нейрона: разряды, следующие один за одним с высокой частотой, не позволяют потенциалзависимым кальциевым каналам закрываться, что ведет к повышенному поступлению кальция в клетку и как следствие к повышению синтеза и выделения из нейрона оксида азота [716]. Выделение больших количеств NO приводит не к продукции цГМФ, а к гибели окружающих нейронов. В этом случае NO-синтезирующие нейроны ведут себя как макрофаги. Подобного рода факты были экспериментально подтверждены в опытах на культуре нейронов коры головного мозга куриных эмбрионов. Добавление NMDA в культуру даже на короткое время вызывало гибель 90 % нейронов, тогда как ингибиторы синтеза оксида азота (метил-, нитроаргинин, гемоглобин) эффективно защищали нейроны, снижая их гибель на 73 % [819]. Окончательный путь нейротоксичности оксида азота, видимо, активируется в присутствии супероксидного аниона и NO, образующих полиокиси (NO2, N2O3, N2O5) и пероксинитрит (ONOO-), высокореактивный оксидантный компонент, который при разложении образует другие токсичные радикалы - гидроксиловый и активированный диоксид азота [811, 931].

В то же время существует гипотеза, что NO может защищать нейроны при токсическом воздействии глутамата, повышая синтез цГМФ, а акже блокируя NMDA-рецепторы за счет связывания нитрозониум-иона (NO+) с их регуляторным центром. Кроме того известны вазодилятирующий и антиагрегантный эффекты NO при церебральной ишемии [86, 131]. Таким образом, это лишний раз подтверждает двоякую роль оксида азота при ишемическом повреждении мозга, что свойственно многим природным модуляторам.

Как известно, интегративную роль в регуляции воспалительной реакции играет иммунонейроэндокринная система. Помимо нейромедиации, оксид азота выполняет функции медиатора воспаления. Как известно, развитие асептического воспаления носит двухфазный характер, при этом каждая фаза ассоциирована с определенными изоформами NO-синтазы. Ранняя фаза воспалительной реакции характеризуется повышением продукции медиаторов воспаления: гистамина, брадикинина, простагаландинов и лейкотриенов [132]. На данном этапе происходит стимуляция продукции оксида азота с помощью нейрональной изоформы NOS, локализованной в чувствительных нервах. Параллельно усиливается продукция NO посредством эндотелиальной изоформы NOS. В клетках сосудистого эндотелия оксид азота активирует растворимую гуанилатциклазу, что приводит к усиленному образованию цГМФ. Последний вызывает релаксацию гладкомышечных клеток сосудов, в результате чего увеличивается сосудистая проницаемость [194]. Эндотелиальные клетки становятся «протекающими», что способствует экссудации жидкости, белков плазмы и лейкоцитов. Обе конститутивные (eNOS и nNOS) и индуцибельная изоформы NO-синтазы имеют отношение к продукции NO в ранней фазе воспаления. Поздняя (замедленная) фаза воспаления связана с лейкоцитарной активностью и инфильтрацией. В ее развитие вносит вклад только оксид азота, продуцируемый с помощью индуцибельной изоформы NOS, локализованной в лейкоцитах. На этой стадии воспалительного процесса NO стимулирует синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов - интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, лейкотриенов, хемокинов, которые в свою очередь стимулируют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [314, 632].

Будучи включенным в механизмы воспаления, оксид азота выполняет как провоспалительную, так и противовоспалительную функции. Это связано с тем, что развитие воспаления детерминировано генерацией оксида азота, синтезируемого при участии индуцибельной NOS. В то же время NO-синтаза контролирует биосинтез интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11 и ИЛ-13, которые относятся к противовоспалительным цитокинам. В этом смысле оксид азота оказывается подлинным регулятором воспаления, что лишний раз доказывает его отношение к медиаторам регуляторной иммунонейроэндокринной системы [914]. Представления о двойственной роли оксида азота в развитии воспаления (NO-парадокс) основываются на результатах, полученных на различных экспериментальных моделях, включая опыты на животных, лишенных кодирующего iNOS гена. Уровень экспрессии индуцибельной NOS и высокая продукция оксида азота являются триггером для коротко- и долгосрочных сигналов, которые в отношении развития воспалительного процесса могут носить как активирующий, так и ингибирующий характер. Направленность эффекта определяется пятью факторами:

состоянием метаболических путей, обеспечивающих индуцибельную NOS субстратами и кофакторами;

состоянием других путей, которые могут модулировать индукцию и активность iNOS;

молекулярными мишенями, с которыми взаимодействуют оксид азота и его производные (нитраты, нитриты, пероксинитрит);

локальными факторами, такими как восстановленное (redox) состояние клетки в условиях дефицита кислорода;

функциональной активностью эндогенных защитных и антиоксидантных механизмов [332].

Резюмируя вышеизложенные факты, можно судить о многогранной роли оксида азота в функционировании регуляторной иммунонейроэндокринной системы. Несомненна его стресс-лимитирующая роль, обеспечивающая ограничение стресс-реализующей реакции, а, следовательно, и уменьшение выраженности таких механизмов нейронального повреждения как глутаматная экзайтотоксичность и оксидантный стресс. Чрезвычайно важны нейропротективный, вазодилятирующий и антиагрегантный эффекты NO, прежде всего при развитии церебральной ишемии. Интересна активность оксида азота как медиатора воспаления, которая требует дальнейшего изучения.

При этом всегда в реализации тех или иных эффектов NO прослеживается двойственность, зависящая от многих перечисленных выше факторов. Так, кроме нейропротективного и стресс-протективного, оксиду азота свойственно и нейротоксическое действие; он участвует как в провоспалительных, так и в противовоспалительных каскадах реакций. Дальнейшее углубленное изучение роли NO в иммунонейроэндокринных взаимодействиях откроет перспективы для новых терапевтических стратегий в лечении неврологической и соматической патологии.

Методы лечения заболеваний нервной системы с учётом изменений в системе оксида азота

Немедикаментозные методы

На рубеже XX века было доказано, что в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (в т.ч. инсульт) особое место занимает эндотелиальная дисфункция. Ведущими гуморальными эндотелиальными модуляторами дилатации являются системы брадикинина и NO. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развития эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях многообразны и связаны, главным образом, с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатоадреналовой системы (САС) и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой действия систем брадикинина и NO.

В последнее время появляется все больший интерес к немедикаментозным методам лечения, которые могут заменить либо существенно ограничить потребность в лекарственных препаратах и при этом влиять на разнообразные стороны патологического процесса, способствовать регуляции нарушенного гомеостаза, улучшению функционального состояния органов и систем, активизации защитных сил организма. Нефармакологические вмешательства (диета, физические нагрузки, отказ от курения), направленные на коррекцию эндотелиальной дисфункции, рекомендованы для пациентов АГ [990].

Диета. Рациональное питание особенно важно для лиц зрелого и пожилого возраста. Избыток потребляемых продуктов чрезвычайно вреден для сердечно-сосудистой системы, так как существует прямая связь между избыточным весом и возникновением сердечно-сосудистых заболеваний. Чаще наблюдается избыточное потребление жиров, углеводов, также имеет значение общий избыток энергетической ценности и нерегулярность питания. При этом развитие атеросклероза связывают с избыточным потреблением животных жиров, богатых насыщенными жирными кислотами, и простых углеводов, что ведет к нарушениям обмена веществ, в частности холестерина. При подобном нарушении липидного обмена нарастает концентрация холестерина в крови, что способствует формированию атероматозных изменений на сосудистой стенке [191]. Эти явления усугубляются активацией окислительных процессов в сосудистой стенке. Поэтому, в профилактике атеросклеротического повреждения эндотелия важным является употребление продуктов, содержащих антиоксиданты: морковь, помидоры, шпинат, тыква, абрикосы, брокколи, апельсины, брюссельская капуста, грейпфрут, киви, цветная капуста, растительное масло и др. В экспериментальных исследованиях было выявлено, что диета с высоким содержанием жира приводит к развитию гипертонии за счет повышенного образования свободных радикалов кислорода (супероксид анионов), инактивирующих NO [91].

Установлено, что благоприятный эффект на функцию сосудистого эндотелия оказывают полиненасыщенные жирные кислоты, антиоксидантые витамины (особенно токоферол и аскорбиновая кислота), фолиевая кислота, а также L-аргинин. Они улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию как у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний, так и у здоровых без факторов риска [88, 139, 900]. Высокое потребление соли подавляет действие NO в периферических резистивных сосудах на моделях АГ у животных [92]. В клинических исследованиях у пациентов с сольчувствительной АГ показано снижение продукции NO [903].

Биологическая ценность растительных жиров в значительной степени определяется содержанием в них полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). В последние годы препараты ПНЖК всё шире применяют для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а именно атеросклероза. Полиненасыщенные жирные кислоты присутствуют в фосфолипидном слое клеточных мембран в тканях всего организма, а их количество и соотношение зависят от характера питания. Механизм профилактического и лечебного эффекта ПНЖК обусловлен следующими факторами 222:

ПНЖК уменьшают содержание в крови триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности, а также холестерина и беталипопротеинов, также возможно повышение уровня липопротеинов высокой плотности;

ПНЖК ингибирует циклооксигеназный путь обмена арахидоновой кислоты, и как следствие этого, снижается продукция тромбоксана, усиливается синтез простациклина, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов;

повышается активность эндотелиального расслабляющего фактора - оксида азота, что также понижает агрегационную активность тромбоцитов и улучшает сосудодвигательную функцию эндотелия.

Большое значение для профилактики атеросклероза имеет режим питания - кратность и время приема пищи в течение дня. Это объясняется тем, что интенсивность и характер обменных процессов, протекающих в организме, подчиняются суточным ритмам.

Кроме этого при атеросклерозе целесообразно назначение витаминов С, Е, и РР, рекомендуется дробное питание малыми порциями с низкой энергетической ценностью.

Физическая активность. Как у мужчин, так и у женщин существует обратная корреляционная связь между уровнем физической активности и частотой сердечно-сосудистых заболеваний, эта зависимость сохраняется и после устранения других факторов сосудистого риска 3, 34. Среди пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями смертность ниже в группе больных, выполняющих тренирующие программы 5. Ряд авторов рекомендует выполнение физических упражнений для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний 916. Проведенное исследование 67 по изучению сосудистых эффектов физических тренировок у больных после ангиопластики показало, что у тренирующихся больных после операции происходило более значимое ослабление вазоконстрикции коронарных сосудов, улучшение сосудистого ответа при пробе с ацетилхолином и аденозином. В эксперименте 48 эндотелиальная функция улучшалась у тренирующихся животных путем повышения эндотелиальной выработки оксида азота. Таким образом происходит адаптация сосудистой системы к физическому напряжению, что благоприятно сказывается на ее структурно-функциональном состоянии.

Интенсивная работа мышц ускоряет сгорание” атерогенных материалов, стимулирует функцию щитовидной железы и скорость окислительных процессов, что препятствует развитию атеросклероза. Активная дозированная физическая деятельность способствует снижению уровня холестерина у больных атеросклерозом.

Физические упражнения вызывают увеличение NO, как у нормотоников, так и у пациентов с АГ [191, 395]. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что после физических нагрузок происходит повышение эндотелиальной NO-синтазы, увеличение продукции NO. Также на фоне физических нагрузок было выявлено существование обратной связи: увеличение эндотелиального NO стимулировало экспрессию супероксиддисмутазы, которая защищает NO от разрушения свободными радикалами кислорода [936]. Обоснованное устранение гипокинезии должно осуществляться с учетом исходного состояния здоровья и возраста. В современных условиях для профилактики ЦВП приобретают значение активные виды отдыха - туризм, плавание в бассейне, регулярные пешие прогулки.

Отказ от курения. Курение является одной из причин возникновения и прогрессирования ишемической болезни сердца, цереброваскулярной патологии, нарушений периферического кровообращения 9.

Никотин вызывает избыточную инактивацию оксида азота, что приводит к нарушениям сосудистого тонуса с преобладанием вазоконстрикции, способствует выделению надпочечниками катехоламинов, что повышает адгезивность тромбоцитов, склонность к тромбообразованию, повышает проницаемость сосудистой стенки для липопротеидов. Неблагоприятно влияет на сосудистую систему окись углерода, которая негативно влияет на транспорт гемоглобина и приводит к гипоксическим явлениям в тканях, повышает проницаемость эндотелия 100.

Токсические химические соединения и тяжелые металлы, содержащиеся в сигаретном дыме, быстро поступают в системный кровоток, вступают в непосредственный контакт с сосудистым эндотелием и повреждают его, в результате чего инициируются системные структурные и функциональные изменения сосудистой системы 91.

Курение является одним из факторов риска кардиоваскулярных заболеваний и вызывает повреждение эндотелиальной функции [88, 97]. Доказано нарушение вазомоторной активности эндотелия коронарных артерий у курильщиков с длительным стажем курения. Эндотелиальная дисфункция коронарных артерий курильщиков восстанавливалась при назначении L-аргинина, являющегося субстратом синтеза NO [198]. При гиперхолестеринемии длительное курение усиливает эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения окисления ЛПНП [969]. Нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, вызванное курением, может быть обратимым у начинающих курильщиков [109]. Пассивное курение также повышает кардиоваскулярный риск [88, 101]. В эксперименте показано, что эндотелиальная дисфункция, вызванная пасcивным курением, уменьшалась при применении L-аргинина [101].

Отказ от вредных привычек, в частности, курения, способствует улучшению функции эндотелия и профилактике склеротических, воспалительных, пролиферативных, гемостатических сосудистых изменений 11.

Адаптация к гипоксии. По данным экспериментальных исследований различные типы адаптации, такие как адаптация к физической нагрузке, гипоксическим тренировкам, мягким стрессорным воздействиям, оказывают стимулирующее действие на эндотелиальную выработку NO 512. Из этих методов адаптация к гипоксии наиболее эффективно усиливает эндотелийзависимую релаксацию сосудов 183 и оказывает гипотензивное действие 214. В литературе 115 описан метод интервальных гипоксических тренировок у больных с АГ различной степени тяжести под контролем уровня АД и суточной концентрации стабильных метаболитов NO в моче. Перед началом курса лечения проводили пробу на переносимость гипоксии: вдыхание 10 % кислородной смеси параллельно с мониторированием насыщения гемоглобина крови кислородом, ЭКГ, АД, ЧСС, клинического статуса. При отсутствии негативных эффектов в дальнейшем использовали газовую смесь с 12-10 % содержанием кислорода во вдыхаемом воздухе при парциальном давлении 753 мм рт.ст. Данную смесь больные вдыхали в интервальном режиме, чередуя с дыханием атмосферным воздухом (по 3 мин.). Общее время сеанса составляло 20-60 мин, курс лечения состоял из 20 сеансов ежедневно. В динамике данной терапии у больных с АГ происходило увеличение синтеза NO и снижение систолического и диастолического АД.

Несмотря на актуальность проблемы предупреждения и ограничения нейродегенеративных процессов, лежащих в основе болезни Альцгеймера (БА) и других тяжелых заболеваний центральной нервной системы, их возможности лечения и профилактики пока недостаточны. В связи с большим количеством побочных эффектов лекарственных препаратов, положительно влияющих на когнитивную функцию больных с БА, серьезное внимание в настоящее время уделяется средствам, которые могли бы повысить адаптивный потенциал и мобилизовать защитные системы организма. Уже сейчас ясно, что эндогенные системы защиты мозга могут ограничивать прогрессирование БА в течение длительного времени после начала заболевания. К средствам, которые могут мобилизовать системы самозащиты организма, относятся природные адаптогены и различные виды адаптации, такие как адаптация к диетическим ограничениям, активация физической и умственной деятельности, адаптация к гипоксии. В работе 93 представлены данные в пользу гипотезы, что с помощью немедикаментозной активации эндогенных протекторных систем организма можно предупредить когнитивное снижение, вызванное нейродегенеративным повреждением мозга, путем воздействия на ключевые звенья патогенеза этого повреждения.

Озонотерапия. Одним из современных немедикаментозных методов лечения является озонотерапия. Лечение озоно-кислородными смесями - качественно новое решение актуальных проблем лечения ЦВП. Для озонотерапии характерна простота применения, высокая эффективность, хорошая переносимость, практически отсутствие побочных действий.

Точками влияния озона в организме человека являются ненасыщенные жирные кислоты, свободные аминокислоты, аминокислоты в пептидных связях 16.

Выявлено, что терапевтические дозы озона стимулируют антиоксидантную систему и снижают интенсивность ПОЛ 127, 948. Т.е., озонотерапия восстанавливает динамическое равновесие между ПОЛ и антиоксидантной системой защиты, что снижает повреждающее действие липопротеидных комплексов и их способность проникать в сосудистую стенку и активизировать макрофаги.

Отмечен сосудорасширяющий эффект озонотерапии, что связывают с активацией NO-синтетазы. Выявлена возможность реакций озона с аминокислотами, которые являются предшественниками биологически активных веществ (дофамин, норадреналин, адреналин) 79. Они мобилизуют жирные кислоты и глюкозу, обладающие вазоактивным действием.

Получены данные о снижении агрегационной активности тромбоцитов при лечении озоном 28.

Вследствие указанных эффектов озонотерапия находит применение в коррекции нарушенных функций сосудистого эндотелия. Озон влияет одновременно на несколько звеньев патогенеза ЦВП: поддержание равновесия в оксидантно-антиоксидантной системе, регуляция эндотелиальной NO-продукции, влияние на тромбоциты по снижению их адгезивно-агрегационной активности 231. Применение озонотерапии приводит к улучшению кислородного обеспечения тканей, ослаблению вазоконстрикции и торможению атеросклеротического процесса 422.

В ходе исследования больным с НСХЦИ назначали озонотерапию с применением озонированного физиологического раствора курсом 8-10 процедур. На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика по данным транскраниальной ультразвуковой допплерографии, что выражалось в снижении асимметрии скорости кровотока по магистральным церебральным артериям на 15-20 %, стабилизации тонуса сосудов, уменьшении турбулентности кровотока, явлений венозной дисциркуляции.

Происходила существенная динамика показателей микроциркуляции: снижение периваскулярного и внутрисосудистого индексов (р<0,05). Положительная динамика сосудистого индекса связана с увеличением диаметра артериол и плотности функционирующих капилляров. Снижение внутрисосудистого индекса свидетельствует о значительном улучшении кровотока в микрососудах. При этом кровоток стал более гомогенным, увеличилась его скорость. Наряду с этими изменениями в динамике озонотерапии происходило нарастание NO-продуцирующей функции эндотелия по данным его стабильного метаболита - нитрита.

Одновременно озонотерапия приводила к снижению (р<0,05) концентраций ДК, МДА, т.е. происходило подавление процессов ПОЛ. Показатель морфологии эритроцитов достоверно изменялся в динамике лечения, что отражало изменение показателей поверхностной цитоархитектоники и барьерных свойств клеток. Также улучшались микрореологические свойства эритроцитов.

Таким образом, озонотерапия вследствие выраженного позитивного влияния на микроциркуляторное русло и структурно-функциональные свойства эритроцитов и эндотелия значительно расширяет терапевтические возможности при хронической ЦВП.

Медикаментозные методы

Основными причинами дефицита NO могут быть: сниженное содержание в эндотелиоците его предшественника - L-аргинина, снижение экспрессии и/или активности eNOS, недостаток кофакторов синтеза NO, повышение уровня эндогенных ингибиторов NOS, повышенное образование свободных радикалов кислорода, окисленных ЛПНП, ослабление действия NO. Вполне естественно возникла необходимость устранения в терапевтических целях дефицита NO.

Возможны два основных способа повышения синтеза NO: увеличение концентрации в клетке L-аргинина и/или повышение экспрессии eNOS. Введение самого NO в организм путем ингаляции также возможно и применяется в некоторых случаях, однако нестойкость (быстрое разрушение) NO и, главное, узкий диапазон между низкой концентрацией NO во вдыхаемом воздухе, которая дает лечебный эффект, и концентрацией, выше которой NO выступает как очень токсичный газ, делают этот метод достаточно рискованным и доступным лишь в некоторых клиниках, обладающих необходимым опытом и имеющих соответствующее оборудование.

Нитраты. Снижение или отсутствие эндогенной продукции NO при эндотелиальной дисфункции считают одной из ключевых причин развития атеросклеротических и ишемических изменений, прежде всего в коронарном русле, следствием которых становятся проявления различных вариантов течения ИБС. Экзогенное поступление донаторов оксида азота обеспечивает постоянное поддержание необходимых концентраций этого соединения в венечном бассейне, что замедляет развитие описанных осложнений и патогенетически обосновывает необходимость применения подобных препаратов, к числу которых относятся органические нитраты.

Несмотря на то, что нитраты не назначаются неврологами в клинической практике, мы посчитали необходимым остановиться на общих моментах этого метода лечения в рамках настоящего труда, посвященного проблеме оксида азота. Нитраты используются в медицине более 100 лет, с тех пор, как в 1879 г. W. Murrell сообщил об эффективности применения 1 % раствора нитроглицерина для купирования и предупреждения приступов стенокардии [102, 182], но проблемы безопасности и эффективности их использования при лечении ишемической болезни сердца (ИБС) продолжают дискутироваться [339]. Несмотря на широкое использование нитратов для лечения больных с ИБС, не так много доказательств, на которых основывается практика их применения [14, 75].

Нитраты - это эндотелийнезависимые вазодилататоры, положительные эффекты которых определяются как снижением потребности миокарда в кислороде, так и улучшением перфузии миокарда [61, 76]. Применение нитратов за счет уменьшения преднагрузки приводит к уменьшению объема левого желудочка и снижению АД. Эти изменения в основном и обуславливают уменьшение потребности миокарда в кислороде. Снижение давления в аорте может быть также вызвано увеличением растяжимости крупных артерий. При стабильной стенокардии применение нитратов сопровождается антитромботическим и антиагрегантным действием [182]. Нитраты расширяют крупные эпикардиальные коронарные артерии и коллатеральные сосуды [17]. Наиболее часто среди органических нитратов используются нитроглицерин (глицерил тринитрат), изосорбид динитрат (ИСДН) и изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН). Эти препараты выпускаются в виде разных лекарственных форм [91].

После приема ИСДН и нитроглицерина отмечается высокий «метаболизм первого прохождения через печень» [988]. Для нитроглицерина период полужизни в плазме составляет от 1 до 4 минут, для ИСДН - около 40 минут [311, 712]. Основные метаболиты ИСДН - изосорбид-2-мононитрат и 5-ИСМН - обладают биологической активностью, время их полужизни в плазме составляет 2 и 4 часа соответственно [120]; 5-ИСМН не имеет «метаболизма первого прохождения через печень» и обладает высокой биодоступностью [19].

Прием длительно действующих нитратов в виде монотерапии рекомендуется для уменьшения выраженности стенокардии и/или ишемии миокарда в случае плохой переносимости в-блокаторов или их низкой эффективности (рекомендация класса I; уровень доказательности С). Кроме того, если применение антагонистов кальция в виде монотерапии или в сочетании с в-блокаторами недостаточно эффективно, рекомендуется заменять антагонисты кальция длительно действующими нитратами (рекомендация класса IIа; уровень доказательности С).

Оправданным считается использование комбинации длительно действующих нитратов и в-блокаторов. Нежелательное повышение симпатического тонуса и рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов уменьшается при комбинации их с в-блокаторами. У больных со стабильной стенокардией напряжения нитраты улучшают переносимость физических нагрузок, увеличивают период до развития приступа стенокардии и снижения сегмента ST при выполнении теста с нагрузкой на тредмиле. При комбинации нитратов с в-блокаторами или антагонистами кальция отмечается усиление антиишемического действия [315, 516].

Для профилактики приступов стенокардии используются длительно действующие нитро-препараты - изосорбида динитрат, 5-ИСМН, трансдермальные пластыри с нитроглицерином или мазь с нитроглицерином.

В современных рекомендациях по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST применение нитратов рассматривается как рекомендация класса I, имеющая уровень доказательности С [24, 325].

Назначение нитратов для устранения ишемии и ее последствий обычно начинается с применения сублингвально таблеток или спрея с нитроглицерином, а затем применение нитратов продолжается в виде внутривенного капельного введения. Прием длительно действующих нитратов, включая 5-ИСМН, - альтернативный подход к использованию этой группы препаратов [125]. Эффективность применения нитратов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний недостаточно изучена в крупных расширенных клинических испытаниях. Тем не менее, в большинстве клинических рекомендаций по лечению разных клинических форм ИБС нитраты занимают вполне определенное место [13, 125, 958]. Несмотря на противоречивые мнения об эффективности применения нитратов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, по-видимому, следует согласиться с тем, что нитраты еще долго будут применяться при ИБС в связи с их доказанной эффективностью для уменьшения симптомов заболевания.

Таким образом, при комбинированном лечении стабильной стенокардии как наиболее частой формы течения ИБС одной из ключевых задач является профилактика как ангинозных приступов, так и эпизодов безболевой ишемии миокарда, которые чаще регистрируются у лиц пожилого возраста. С этой целью в течение многих лет используются мононитраты.

Терапия мононитратами, восполняя дефицит эндогенного оксида азота, восстанавливает нормальное функционирование описанных выше NO-зависимых процессов, направленных на поддержание сосудистого гомеостаза, в том числе на восстановление механизмов эндотелиальной цитопротекции и на поддержание активности неизмененных эндотелиоцитов, продолжающих вырабатывать местные вазотропные факторы.

L-аргинин. В настоящее время одним из наиболее эффективных, безопасных и легко осуществимых в любой поликлинике методов повышения уровня NO, устранения его дефицита и вызываемой этим дефицитом дисфункции эндотелия сосудов является введение в организм L-аргинина.

Пероральное и парентеральное введение L-аргинина больным эссенциальной АГ восстанавливает уровень NO, снижает АД, улучшает системную и почечную гемодинамику. Такой эффект был получен, в частности, при внутривенной инфузии в течение 1 мин 20-30 г L-аргинина [31]. В других наблюдениях гипотензивный эффект и снижение сосудистого сопротивления в почках в ответ на инфузию L-аргинина (0,5 г/кг) происходили у больных гипертонической болезнью как с нормальными функциями почек, так и с почечной недостаточностью [417]. Особенно благоприятным в этом плане оказалось применение L-аргинина у больных, у которых, помимо сниженного уровня NO, имело место повышенное содержание эндогенного ингибитора eNOS - так называемого несимметричного диметиларгинина. Показательно, что гипотензивный эффект L-аргинина сопровождался увеличением содержания NO в выдыхаемом воздухе.

Дефицит L-аргинина играет важную роль и в патогенезе легочной гипертензии [233]. Было показано, что он является первичным медиатором физиологического уменьшения сопротивления легочных сосудов при рождении ребенка [34]. Возникновение легочной гипертензии у новорожденных обусловлено низким уровнем NO в эндотелии легочных сосудов, вызванным сниженным содержанием L-аргинина в плазме крови [305], сниженным транспортом его в ЭК [136], сниженной чувствительностью к NO [337]. Инфузия L-аргинина (0,5 г/кг в течение 30 мин) новорожденным детям с легочной гипертензией восстанавливала сниженный уровень NO, уменьшала сосудистое сопротивление в легких, уровень системного и легочного АД, увеличивая при этом сердечный выброс, а также парциальное давление кислорода и системную оксигенацию [358, 309].

Хроническая ишемия легких [140] и системная гипоксия [401] также сопровождаются сниженным образованием NO, вызванным торможением активности eNOS под влиянием возросших уровней ингибиторов этого энзима [742]. L-аргинин восстанавливал синтез NO и нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию при этой патологии [141].

Благоприятный эффект L-аргинина наблюдали у больных с заболеваниями периферических сосудов, вызванными сужением или блокировкой артерий нижних конечностей и других участков тела [403]. Внутривенная инфузия аргинина в дозах 12,6 г ежедневно в течение 7 дней или 30 г в течение 60 мин повышала сниженный уровень NO у таких больных, уменьшала выраженность перемежающейся хромоты [321, 642]. Прием с пищей L-аргинина (6,6 г ежедневно в течение 2 недель) давал тот же эффект - увеличение свободной от боли и общей длительности ходьбы на 66 и 23 % соответственно [43].

NO играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса и кровообращения в головном мозге; его недостаток приводит к возникновению церебральной ишемии, способствует развитию обширных инсультов [44] и других поражений мозга [78]. Введение L-аргинина увеличивает региональный кровоток при фокальной церебральной ишемии, сохраняет ткани мозга в период ишемии-реперфузии [31]. Имеются также данные о том, что L-аргинин защищает микроциркуляцию и прилегающие ткани печени; кишечника и легких при ишемии-реперфузии [31], оказывает благоприятное влияние при преэклампсии [45], сосудистых заболеваниях почек и почечной недостаточности, при которых уровень NO снижен [28, 32, 46, 78, 417].

Положительные результаты этого метода лечения были получены у больных с сердечной недостаточностью, сопровождающейся сниженным уровнем L-аргинина, сниженным синтезом NO и повышенным содержанием эндогенного ингибитора eNOS - АДМА [31]. Парентеральное введение L-аргинина восстанавливало уровень NO, повышало реакции кровотока на эндотелийзависимые вазодилататоры, снижало системное сопротивление сосудов и среднее АД, увеличивало ударный объем желудочков и сердечный выброс [31]. L-аргинин, принимаемый в дозе 5,6-12,6 г внутрь ежедневно на протяжении 6 недель, снижал уровень сосудосуживающего эндотелина-1 в плазме, увеличивал растяжимость артерий и кровоток в ответ на физическую нагрузку, улучшал общее функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при сердечной недостаточности [48]. В других исследованиях 4-х недельное введение L-аргинина перорально (8 г/сут) также улучшало NO-зависимую вазодилатацию у больных с сердечной недостаточностью, причем этот эффект увеличивался на фоне выполнения умеренных физических упражнений [439]. Позднее было показано, что пероральное введение аргинина (15 г ежедневно в течение 5 недель) восстанавливало нарушенную гемодинамику в почках больных с сердечной недостаточностью [50], а внутривенная инфузия аргинина (30 г в течение 30 мин) улучшала работу сердца и гемодинамику при резко выраженной сердечной недостаточности [50]. Благоприятный эффект у этих больных давала и ингаляция NO [50].

Не менее благоприятное влияние L-аргинин оказывает и на коронарное кровообращение, в нарушениях которого дефицит NO играет существенную роль [31, 51]. В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крыс внутрикоронарная инфузия L-аргинина и нитропруссида натрия (донора молекул NO, образующихся при диссоциации этого соединения в организме) снижала тонус сосудов сердца, вызывая их расширение и повышение коронарного потока, сократимости миокарда и ЧСС. Повышение сократимости миокарда и ЧСС в значительной степени было обусловлено увеличением коронарного потока [252]. В других экспериментах добавление 3 ммоль L-аргинина к перфузату изолированного сердца в период ишемии и реперфузии защищало миокард от вызываемого реоксигенацией повреждения [153]. L-аргинин расширял сосуды сердца у молодых людей со сниженным уровнем NO и нарушениями коронарного кровообращения [54]. Прием аргинина (9 г/сут) в виде пищевой добавки в течение 6 месяцев снижал уровень эндотелина-1 на 30 % и увеличивал реакции коронарного кровотока на эндотелийзависимые вазодилататоры у больных с необструктивными нарушениями кровообращения в сердце [505, 656]. Внутривенная инфузия L-аргинина давала тот же эффект у больных со стенокардией с нормальной коронарной артериограммой [157].

Имеются данные о том, что отмеченные эффекты L-аргинина зависят от стадии развития коронарных нарушений. Так, аргинин увеличивал эндотелийзависимую вазодилатацию на ранних стадиях этих нарушений у молодых больных, а у пожилых людей, особенно на фоне гиперхолестеринемии, этот эффект аргинина был менее выраженным [1025].

Наблюдались также половые различия коронарных эффектов L-аргинина у больных с нарушениями кровообращения в сердце, их зависимость от длительности лечения [579]. Установлены антиаритмические влияния аргинина, в частности при фибрилляции предсердий [301, 600].

Несомненное значение имеет снижение уровня NO и развитие дисфункции эндотелия при атеросклерозе [361, 962]. Оценивая этот факт, следует иметь в виду ряд мощных атерогенных эффектов дефицита NO: увеличение агрегации тромбоцитов, прилипания лейкоцитов к эндотелиоцитам, экспрессии адгезивных молекул эндотелия, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, образования неоинтимы, синтеза внеклеточного матрикса, продукции свободных радикалов кислорода, торможения ими и окисленными ЛПНП eNOS и др.

Благоприятный эффект L-аргинина неоднократно отмечался и у людей с атеросклерозом [57, 63]. Так, например, одноразовое внутривенное введение 30 г аргинина больным с атеросклеротическим стенозом коронарной артерии восстанавливало нормальную реакцию сосудов на ацетилхолин, а внутрикоронарная инфузия 26 г аргинина в течение 8 минут вызывала расширение коронарного стеноза [31].

Необходимо подчеркнуть, что применение L-аргинина при нарушениях коронарного кровообращения не умаляет значения нитроглицерина и других нитровазодилататоров в терапии этих нарушений, тем более что все они, как теперь установлено, являются экзогенными источниками (донорами) NO, который опосредует их коронарорасширяющий эффект [15].

Следует отметить, что холестеринснижающая терапия статинами тормозит развитие атеросклеротических поражений сосудов в отчетливо меньшей степени, чем это делает L-аргинин. Различия связывают с повышением под влиянием статинов образования супероксид-аниона, подавляющего, как уже отмечалось, экспрессию и активность eNOS [67]. Очевидно, нитровазодилататоры, L-аргинин, холестеринснижающие и другие препараты должны взаимодополнять друг друга в зависимости от конкретной клинической картины и особенностей их коронарных эффектов при разного рода нарушениях кровообращения и деятельности сердца.

В клинических и эпидемиологических исследованиях на протяжении последних 50 лет выявлен ряд факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: гиперхолестеринемия, курение, сахарный диабет, толерантность к инсулину, ожирение, гипокинезия, старение и некоторые другие. Все они, как оказалось, сопровождаются дефицитом NO и вызываемой им дисфункцией эндотелия. Это обстоятельство послужило основанием для применения с профилактической и лечебной целью L-аргинина у таких субъектов.

Гиперхолестеринемия характеризуется сниженным уровнем NO и L-аргинина, увеличенной экспрессией аргиназы, повышенным образованием eNOS - ингибитора L-NAME, свободных радикалов кислорода, нарушением NO-зависимой вазодилатации, усилением эффектов вазоконстрикторных агентов, повышением агрегации тромбоцитов и адгезии лейкоцитов, дисфункцией эндотелия в целом [17, 118, 261, 602, 836]. Важно отметить, что многие эти нарушения возникают в самом начале развития гиперхолестеринемии и атеросклероза, в том числе у молодых людей без каких-либо субъективных жалоб [55].

Добавление L-аргинина к пищевому рациону (22 г/л с питьевой водой в течение 10-12 недель) уменьшает или полностью устраняет дефицит NO при гиперхолестеринемии, а также дисфункцию эндотелия в коронарных и церебральных артериях, грудной аорте, улучшает микроциркуляцию в конечностях, тормозит развитие атеросклероза [31]. В других наблюдениях добавление L-аргинина к диете (3-7 г/сутки в течение 4 недель) повышает уровень NO, восстанавливает функции эндотелия при гиперхолестеринемии [69].

Давно известно неблагоприятное влияние табака на деятельность сердечно-сосудистой и других систем организма. Табачный дым содержит большое количество свободных радикалов и прооксидантов. Это вызывает дисфункцию эндотелия в коронарных и периферических сосудах, включая артерии, артериолы, вены [31, 71]. Введение L-аргинина (22,5 г/л) с питьевой водой повышало уровень NO, предотвращало развитие дисфункции эндотелия, вызываемой экстрактом табачного дыма, у животных с нормо- и гиперхолестеринемией [702]. Внутривенная инфузия L-аргинина (30 г в течение 40 мин) курильщикам с большим стажем и симптомами ишемии миокарда восстанавливала у них функции коронарных сосудов [173].

Разного рода поражения сосудов, как известно, весьма характерны для сахарного диабета (диабетическая ангиопатия). Диабетическая ангиопатия является не только серьезным осложнением этого заболевания, но и фактором риска ряда других болезней сердца и сосудов. У таких больных обнаружена сниженная концентрация L-аргинина и NO в плазме крови [89, 706]. При этом существенное значение имеет тот факт, что в условиях гипергликемии и/или пониженной концентрации аргинина eNOS генерирует не столько NO, сколько супероксид-анион («дисфункция eNOS»), что ведет к образованию пероксинитрита [77, 1024]. Кроме того, под влиянием накапливающихся при сахарном диабете продуктов гликозилирования происходит усиленное разрушение NO.

Введение L-аргинина больным инсулиннезависимым сахарным диабетом устраняет дисфункцию эндотелия, вызванную дефицитом NO, снижает уровень среднего АД, агрегацию тромбоцитов, уровень малонового диальдегида (индикатора оксидативного стресса), восстанавливает эндотелийзависимую вазодилатацию [74, 776]. Всего этого можно было добиться разными способами введения аргинина в организм: 12,5 г/л в питьевой воде в течение 6 недель; одноразовая инъекция 3-5 г или внутривенная инфузия 30 г в течение 30 минут.

Дисфункцию эндотелия, связанную с дефицитом NO y больных ожирением, также удавалось устранить с помощью L-аргинина [179].

Сниженные концентрации L-аргинина в плазме крови и синтез NO, обусловленная этим дисфункция эндотелия сопровождают, как выяснилось, и процесс старения организма [80, 482]. Было показано, что добавление аргинина к диете (1,2 г/л в питьевой воде) старым животным с наследственно обусловленной гипертонией снижало АД и общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшало массу миокарда левого желудочка и улучшало коронарную гемодинамику [583].

Необходимо отметить, что, помимо несомненных терапевтических эффектов L-аргинина, преимуществом данного метода лечения сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений является отсутствие в большинстве случаев нежелательных побочных эффектов. Достаточно широко применяется L-цитролин - эффективный предшественник синтеза L-аргинина [5]. Будучи нейтральной аминокислотой, L-цитролин не вступает в конкурентные отношения со щелочными аминокислотами для транспортных систем клеток; для превращения L-цитролина в L-аргинин необходим 1 моль аммиака в форме аспартата, его введение в организм не требует эквимолярных количеств соляной кислоты. Вводимый энтерально или парентерально L-цитролин показан, в частности, больным с повышенной концентрацией аммиака, нарушенным транспортом L-аргинина и повышенным катаболизмом его в кишечнике [15].

Говоря о механизмах лечебного действия L-аргинина у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, необходимо иметь в виду повышение внутриклеточной концентрации его в качестве субстрата для eNOS. При этом в эндотелиальных клетках увеличивается и количество промежуточного продукта метаболизма аргинина - гидрокси-L-аргинина, который обладает способностью облегчать процесс окисления аргинина NOS, а также тормозить активность аргиназы [34, 85]. Сам аргинин при увеличении его содержания в клетке способен преодолевать действие повышенных количеств этого фермента в плазме крови больных с сосудистыми заболеваниями [85].

Большое значение имеют антиоксидантные свойства L-аргинина (торможение им образования свободных радикалов кислорода и удаление их из эндотелия) [8, 66, 79]. Как уже отмечалось, эти радикалы (особенно супероксид-анион) обладают способностью подавлять экспрессию и активность eNOS, связывать и инактивировать NO. Их количество при многих болезнях сердца и сосудов существенно повышено [8, 45, 66].

Большое значение имеет также предохранение L-аргинином eNOS от тормозящих ее экспрессию окисленных ЛПНП [14, 31, 63]. Повышенный уровень аргинина преодолевает к тому же ограничение этими липидами поступления его самого в эндотелиальные клетки из внеклеточной среды [86].

Как щелочная аминокислота аргинин может способствовать деполяризации мембран эндотелиоцитов и регулировать рН в этих клетках, а также рН крови. Как регулятор связывания макромолекул с клетками крови аргинин в высоких концентрациях снижает вязкость крови. Как предшественник синтеза белков, мочевины, креатинина, полиаминов, пролина, глутамата аргинин играет важную роль в обмене веществ [5] (креатинин участвует в энергетическом метаболизме в мышечных и нервных клетках, полиамины - в пролиферации и диффренциации клеток, пролин - в синтезе коллагена и образовании внеклеточного матрикса, ремоделирования сосудов). Как стимулятор секреции инсулина, гормона роста, глюкагона и пролактина аргинин участвует в регуляции метаболизма глюкозы, белков и липидов [31]. Как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента аргинин снижает уровень ангиотензина-2 в плазме крови, вызывая гипотензивный эффект. Тормозя образование тромбоксана А2 и тромбоцитарнофибриновый комплекс, увеличивая образование плазмина и разрушение фибрина, аргинин стимулирует фибриногенолиз. Аргинин может непосредственно повышать парасимпатическую активность, тормозить прилипание лейкоцитов к неэндотелиальному матриксу, действовать как прямой вазодилататор безотносительно к NO [87].

Приведенные выше данные свидетельствуют о несомненном терапевтическом действии L-аргинина при целом ряде заболеваний сердечно-сосудистой системы. Вполне очевидно, что применение аргинина (и/или NO) при этих заболеваниях и их факторах риска может и должно найти свое место в системе лечебных и профилактических мероприятий. Вместе с тем ряд вопросов, касающихся кардиоваскулярных эффектов L-аргинина, способов его введения в организм и дозировки, побочных эффектов, взаимодействия с другими медикаментозными средствами, требует дальнейшего изучения в клинике и эксперименте.

Ингибиторы АПФ. Наиболее эффективным средством терапии эндотелиальной дисфункции являются ингибиторы АПФ. Обсуждаются, по крайней мере, два основных механизма влияния ингибиторов АПФ (иАПФ) на эндотелиальную функцию [88, 189, 212, 303] (рис. 6).

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА:

ПРЕПЯТСТВУЮТ РАЗРУШЕНИЮ БРАДИКИНИНА

СТИМУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА NO

ПОТЕНЦИРУЮТ АНТИАНГИНАЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ НИТРАТОВ

СТИМУЛИРУЮТ ОБРАЗОВАНИЕ ПРОСТАЦИКЛИНА, ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА ГИПЕРПОЛЯРИЗАЦИИ

ВАЗОДИЛАТАЦИЯ

Рис. 6. Сосудистые эффекты ингибиторов АПФ

Известно, что иАПФ (Аккупро, Берлиприл, Престариум и др.) приводят к увеличению тканевого брадикинина. Вазопротективные, антипролиферативные и антисклеротические свойства и, кроме того, острые вазодилататорные эффекты иАПФ можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными со свойствами иАПФ предотвращать расщепление брадикинина. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов, таких как оксид азота, эндотелийзависимый фактор гиперполяризации и простациклин. Эндотелиальный фактор гиперполяризации представляет собой нестойкий метаболит арахидоновой кислоты, его высвобождение зависит от концентрации внутриклеточного кальция и кальциймодуллина, и его влияние на эндотелийзависимое расслабление связано с размером сосудов и наиболее значительно в небольших артериях. Простациклин, образуясь в эндотелиальных клетках, активирует аденилатциклазу гладкомышечных клеток, увеличивая образование цАМФ, расслабляющий эффект которого усиливает вазодилатацию, вызываемую NO [102, 218, 396, 1006]. Усиление эндотелийзависимой релаксации в ответ на повышение локального брадикинина объясняет острые вазодилатирующие эффекты иАПФ у больных с гипорениновой АГ [808, 899, 1020].