Сучасний стан проблеми етіології, патогенезу, клініки, лікування та профілактики розповсюджених дерматозів та косметологічних ушкоджень шкіри

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сучасний стан проблеми етіології, патогенезу, клініки, лікування та профілактики розповсюджених дерматозів та косметологічних ушкоджень шкіри

Вступ

Згідно з «Типовими…» і «Робочими…» навчальними програми в медичних та фармацевтичних вищих навчальних закладах III-IV рівнів акредитації істотна увага приділяється самостійній позааудиторній роботі студентів (СПРС) та їх науково-дослідній роботі (НДРС). У існуючих на теперішній час методичних розробках із цих видів навчального процесу як правило рекомендується вивчення літературних джерел інформації у вигляді підручників чи монографій. У той самий час за об'єктивних обставин ці джерела не можуть у достатньому обсязі надати студентам знання/вміння з відповідних дисциплін у зв'язку із тим, що за період від «планування - написання - рецензування - видання» фундаментальних науково-навчальних робіт у сучасній науці отримуються істотні новітні досягнення, результати яких, перш за все, публікуються в інших літературних джерелах (дисертації або їх автореферати, статті у фахових журналах та збірниках наукових праць, описи патентів та ін.).

Тому актуальним є видання відповідного навчального посібника для СПРС та НДРС із важливих тем, що стосуються захворювань шкіри та косметологічних проблем, який стане, безумовно, корисним майбутнім фахівцям із різноманітних медичних та фармацевтичних спеціальностей.

Інтеграція робіт з вищих медичних навчальних закладів різних регіонів України (д-р мед. наук, проф. Бочаров В. А., д-р. мед. наук, проф. Пекліна Г. П. (м. Одеса); канд. мед. наук, доц. Куц Л. В. (м. Суми); канд. мед. наук, доц. Гладчук В. Є. (м. Донецьк); канд. мед. наук. Бочарова В. В. (м. Запоріжжя) та різних спеціальностей (відповідно кафедри: загальної та клінічної фармакології, дерматовенерології та клінічної імунології; професійних захворювань та радіаційної медицини; дерматовенерології, косметології та естетичної медицини) на нашу думку може дозволити значно розширити можливості використання цього посібника як в навчальних, так і в наукових розділах роботи студентів. Новітня інформація, наведена в цьому посібнику (в тому числі бібліографічні дані - 1274 літературних джерел), буде корисною і для молодих науковців (магістрів, аспірантів)не лише за спеціальністю «Дерматовенерологія», «Технологія парфумерно-косметичних засобів», але й широкого кола інших фахівців.

М.О. Дудченко - доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, завідувач кафедри шкірних та венеричних хворобз курсом фтизіатрії, ВДНЗ України «Українська медична стоматологічна академія».

1.Сучасний стан проблеми етіології, патогенезу, клініки лікування та профілактики поширених дерматозів та косметологічних ушкоджень шкіри

Під час самостійної позааудиторної та науково-дослідної роботи студенти в сучасний період навчання повинні орієнтуватися на новітні досягнення, які були зроблені в фундаментальній та клінічній медицині (і, зокрема - в дерматокосметології) в останні роки. При цьому необхідно також вміти користуватися як вітчизняними, так і зарубіжними джерелами наукової інформації з різноманітних джерел її опублікування, дотримуватися правил бібліографії при написанні рефератів, курсових та дипломних робіт (що наведено в «Списку використаної та рекомендованої сучасної літератури). Під час цих видів самостійної роботи актуальним є також набуття навичок із формування певних висновків, критичного відношення до дискутабельних питань, вміння аналізувати та визначати перспективи подальших досліджень (що наведено у відповідних підрозділах до кожної з проблем захворювань шкіри чи її косметологічних ушкоджень, які розглядаються у цьому посібнику).

1.1 Псоріаз

Проблема етіології та патогенезу псоріазу, незважаючи на багаторічні дослідження, залишається не з'ясованою. У той самий час, навіть самі сучасні діагностичні методи не лише не заперечують, але й з нових позицій все частіше підтверджують т. зв. «теорії» псоріазу, на яких базувалися розробки минулих років.

На сьогодні псоріазом хворіє 2-3 % населення Землі (тобто, близько 200 млн чоловік), а щорічно вперше діагностується псоріаз приблизно у 5 млн. Сучасною особливістю цього захворювання є більша частота ускладнень перебігу (артропатія, еритродермія), що нерідко призводить до інвалідності, а у разі провокування супутніх хвороб від проведеного лікування тяжких форм псоріазу щорічно вмирає до 10 тисяч людей в усьому світі.

Як і раніше, генетичним факторам розвитку псоріазу приділяється велика увага. Більше того це захворювання зареєстровано в базі даних чоловічих генів та генетичних захворювань (Online Mendelian Interitance in Man). За наявності псоріазу в одного з батьків імовірність захворювання дитини становить до 25 %, у обох - до 60 %. Більше 60 % хворих псоріазом є носіями алелі HLA-Cw 0602 (хромосома 6р21), і захворювання у них характеризується раннім початком, серед здорових людей - не більше 15 %. У той самий час сучасні дослідження свідчать про те, що лише генетичних відхилень для початку та підтримки псоріазу недостатньо.

Серед інших причин, які можуть спровокувати початок або рецидив захворювання, найчастіше зазначають мікротравми, інфекції, стреси, реакцію на лікарські препарати, кліматичні зміни.

Фокальна інфекція, якій у попередні роки приділялося величезне значення, згідно останніми даними дійсно відіграє відповідну роль у патогенезі псоріазу. Прискорена проліферація кератиноцитів, швидше за все обумовлена помилковим впливом механізмів антибактеріального захисту шкіри, в першу чергу це стосується загальновизнаного впливу бета-гемолітичних стрептококів (насамперед тих, що викликають тонзилярні інфекції) на ініціацію та рецидиви псоріазу.

Тимчасово локалізовані в мигдаликах стрептококи продукують токсини, які є суперантигенами, що активують Т-лімфоцити, розміщені як безпосередньо в мигдаликах, так і в лімфатичних вузлах шкіри. При цьому відбувається відбір пептидоглікан-специфічних Т-лімфоцитів завдяки контактам пептидоглікану з моноцитами та перетворенням їх у дендритні клітини; інші Т-лімфоцити або стають алергічними, або гинуть. У той же час L. Zaba вважає, що вирішальну роль у підтримці псоріазу відіграють зрілі дендритні клітини, які активно виділяють ФНП-альфа та презентують гіпотетичний псоріатичний антиген. Важливою обставиною є та, що такі дендритні клітини є в шкірі хворих на псоріаз без наявності висипки (препсоріаз), а в шкірі здорових людей вони хоча й виявляються, але в істотно меншій кількості.

Стосовно проблеми «псоріатичний антиген» передбачається, що основним кандидатом на цю роль є частки бета-стрептококового M-протеїну, які мають корелятивні залежності від аутоантигенів - пептидів епідермальних кератинів К14, К16 та К17. Така сама роль в останні роки надається ліпополісахаридам, рівень яких у крові хворих на псоріаз значно збільшений, що посилює відповідне навантаження на моноцити та дендритні клітини крові. Ліпополісахариди разом з пептидогліканами здійснюють синергічний ефект, що ще більшої мірою дає підставу пошуку невідомого «псоріатичного антигену» саме всередині моноцитів та дендритних клітин, які залучаються до патологічного процесу при псоріазі. Хронічне навантаження цими антигенами призводить до перепрограмування (толеризації) фагоцитів крові (моноцитів, дендритних клітин), які припиняють сприймати фрагменти бактеріальних продуктів (т. зв. R-фагоцити). Вважається, що ініціація та підтримка псоріазу може залежати від пептидогліканів «псорагенних бактерій», і у такому разі участь R-фагоцитів у гомеостатичному (шляхом запалення) поновленні пулу дермальних фагоцитів перетворює нормальну шкіру в препсоріатичну, а у разі локального запалення є головною умовою ініціації та підтримки псоріатичної висипки. Окрім мікрофлори ШКТ, джерелом надходження таких пептидогліканів у кровоток, як і зазначалося вище, можуть бути тимчасові локальні інфекції, наприклад, тонзилярна. Істотну роль у патогенезі псоріазу надають колонізації кишечнику бета-гемолітичними стрептококами на фоні підвищеної проникливості стінок кишечнику для протеїнів цих бактерій.

У плані ролі інфекцій, обговорюється й вірусна теорія псоріазу з урахуванням того, що в клінічно здорових осіб виявлені псоріатичні антигени та антитіла, що свідчить про можливість вірусоносійства та латентні інфекції; навіть визначена експресія в епідермісі деяких протоонкогенів - ретровірус myc, foc, Ki ras, alb.

Значення інфекційної патології тісно залежить від імунологічних зрушень, які виявлені у хворих на псоріаз. М. Ю. Песляк пропонує гіпотезу, згідно з якою псоріаз можна розглядати як системний процес, у патогенезі якого важливе значення відіграють порушення хемостатусу перепрограмованих R-фагоцитів. Інші автори вважають, що псоріаз - це лише локальний прояв системного псоріатичного процесу, який може залежати від трафіку активованих Т-лімфоцитів, які направляються з лімфоїдної тканини кишечнику в шкіру або суглоби та ініціюють та підтримують патологічний процес. Пропонувались й інші моделі ролі порушень імунної системи в патогенезі псоріазу. Є дані про те, що бластоцитоз може викликати дисбіотичні відхилення в кишечнику та порушення його бар'єрної функції. У такому разі токсичні речовини життєдіяльності бластоцит та мікрофлори надходять у кровоток і підтримують хронічну аутоінтоксикацію, яка, в свою чергу, порушує роботу імунної системи. Доведена наявність бета-стрептококового пептидоглікану в псоріатичній висипці виключно всередині дермальних та епідермальних моноцитів, а можливо - й дендритних клітинах, що трактується як один із провідних ланцюгів ескалації псоріатичного процесу.

Крім вищезазначених імунологічних зрушень, при псоріазі встановлені функціональні порушення з боку Т-лімфоцитів. Клітинно-опосередкована імунна відповідь з боку Тh1-лімфоцитів супроводжується експресією гама-інтерферону, інтерлейкіну-2 та ФНП-альфа (NNFб). Інтерферони (IF) та інтерлейкіни (IL), які в місцях псоріатичної висипки продукуються не лише Т-хелперами, але й антигенпрезентуючими клітинами епідермісу, з одного боку, є регуляторами проліферації кератиноцитів, з іншого - є агентами запалення, що є одним із механізмів підтримки хронізації псоріазу. Крім того, в епідермісі знайдені імунні комплекси, які фіксують комплемент і є причетними до утворення мікроабсцесів Мунро. Щодо первинних псоріатичних вогнищ ушкодження - більшою мірою припускається аутоімунна агресія як причина початку захворювання.

Велику роль також надають апоптозу і припускаються, що порушення запрограмованої загибелі клітин стосуються не лише кератиноцитів, але й клітин запального інфільтрату, у тому числі - й імунокомпетентних. Клітини запального інфільтрату на стадії прогресування вульгарного псоріазу подані лімфоцитами (CD4+ та CD8+). Надається велике значення експресії білків bcl-x та bcl-2, підвищення рівня експресії яких розглядається як фактор, що перешкоджає апоптозу.

Про значення порушень ліпідного обміну при псоріазі відомо давно, і про це свідчать порушення взаємовідносин насичених та ненасичених жирних кислот, судинної патології. Але низка робіт присвячена також порушенням у хворих на псоріаз обміну вуглеводів - гіперглікемія, мінерального обміну - зниження рівнів загального та іонізованого кальцію і магнію, зміни співвідношення натрію і калію. Важливе значення в обмінних розладах мають порушення антитоксичної, глікогеноутворювальної, сечовиноутворювавльної та інших функцій печінки.

На сьогодні заново звертаються до проблеми молекулярно-біохімічного патогенезу псоріазу, яка пов'язана з клітинною регуляцією біохімічних процесів циклічними нуклеотидами. Зазначається також наявність досить виразних змін із боку циклічних нуклеотидів як сироватки крові, так і осередків ушкодженої та видимо незміненої шкіри; при цьому вміст цАМФ (інгібітор мітотичного ділення) знижується, а цГМФ (внутрішньоклітинний стимулятор клітинної проліферації) - підвищується. При псоріазі має місце порушення співвідношення цАМФ/цГМФ, що може мати одне з ключових значень для патогенезу цього захворювання, оскільки ці другі клітинні посередники є універсальними, і від їх функціонального стану залежать впливи на організм пацієнтів інших молекулярних систем, у тому числі цитокінів, ейкозаноїдів, нейромедіаторів та ін. Це тим більш важливо тому, що в останні роки зроблено відкриття, які диктують необхідність розгляду проблеми ролі циклічних нуклеотидів, як регуляторів трофогенів.

Незважаючи на те що вищезазначені факти ролі тих чи інших систем у патогенезі псоріазу, безумовно, мають велике значення, все таки за нервовою системою залишається головна регуляторна роль. Клінічний досвід показує величезну роль емоційно-стресових розладів у розвитку цього захворювання (майже у 70 % пацієнтів перша поява симптомів захворювання пов'язана з певними стресовими ситуаціями), що навіть дозволило виділити окрему дисципліну - психодерматологію. Крім психологічних порушень, стан вегетативної нервової системи також може мати патогенетичне значення в розвитку хвороби. Цей відділ нервової системи бере участь в реалізації деяких механізмів емоційних впливів на шкіру. Зокрема, в умовах дисфункції альфа- та бета-адренорецепції на різних стадіях псоріазу судинний компонент, як в ушкодженій, так і в неушкодженій шкірі хворих, виступає на перший план. Одне з провідних місць в патогенезі захворювання належить нейропептидам, які при псоріазі виконують роль зв'язувального ланцюга між неврологічними та запальними реакціями.

Виникнення чи загострення псоріазу під час вагітності, в клімактеричному періоді, у хворих інфантилізмом свідчать про важливість ендокринних порушень при цьому захворюванні. У пацієнтів знаходять різноманітні ендокринопатії - порушення глюкокортикоїдної та андрогенетичної функції надниркових залоз, зниження функції щитоподібної залози, зміни рівнів паратгормону та кальцитоніну. Зазначені ендокринні порушення також нерідко залежать від складних взаємовідносин між нервовою та ендокринною системами у хворих на псоріаз, у зв'язку з цим даний дерматоз розглядається також як «хвороба адаптації». Зміни в гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковій системі залежать від її надзвичайної лабільності, у зв'язку з цим вона першою включається в процес регулювання адаптивної поведінки організму.

Л. А. Орбелі та А. Г. Гінецинський ще в минулому сторіччі відмітили, що подразнення постгангліонарних волокон симпатичного нерва відновлюють скорочення втомленого подразненням рухового нерва посмугованого м'яза. Цей ефект обумовлено прямою дією симпатичної нервової системи на обмін речовин м'язової тканини і не обумовлений судинними впливами. Тобто в синаптичних закінченнях симпатичних нервів передбачається наявність специфічних трофогенів. Відкриття третього (метасимпатичного) відділу вегетативної нервової системи і розгляд деяких відомих біологічних сполук (яким притаманні функції медіаторів запалення - ейкозаноїди, у тому числі алергічного - гістамін, нейромедіаторів - серотонін, інших внутрішньоклітинних посередників - циклічні нуклеотиди) як важливих медіаторів адаптивно-трофічної функції (трофогени) диктує необхідність подальших досліджень ролі нервової системи в патогенезі псоріазу.

Адаптаційно-трофічні аспекти проблеми псоріазу

Серед чисельних причин Т-клітинної активації в псоріатичних бляшках припускається можливість того, що вона може бути спричинена антигенними детермінантами, які з'являються у разі деструкції клітин (наприклад, механічної - реакція Кебнера; локалізація висипки в області найбільш травмованих ділянок). Таким чином, дослідження суті реакції Кебнера при псоріазі є актуальною проблемою і потребує детального вивчення як у патофізіологічному, так і практичному аспекті.

Порівняння літератури, присвяченій цій проблемі з новітніми відкриттями в фундаментальних науках, дає підставу з інших позицій розглянути роль ушкоджувальних факторів у механізмах розвитку патофізіологічних змін при феномені Кебнера у хворих на псоріаз - як вже відомих, так і нових.

Під самим поняттям «трофіка» розуміють сукупність процесів живлення клітин та позаклітинних елементів різних тканин, що забезпечують ріст, дозрівання, збереження структури та функції органів і тканин та всього організму в цілому. При цьому трофіка проявляється в постачанні до клітин та елементів тканин, утилізації, оптимальної врівноваженості процесів асиміляції та дисиміляції молекул, які становлять внутрішнє середовище клітини.

Залежні від трофічного забезпечення організму органи, тканини та клітини можуть перебувати в різному трофічному стані (ейтрофія, гіпертрофія, атрофія, дистрофія). Дистрофія (трофічні розлади) може бути місцевою, системною та загальною, як вродженою, так і набутою у разі дії ушкоджувальних впливів на організм факторів зовнішнього та внутрішнього середовищі.

Стосовно трофічних змін у шкірі дані були отримані ще в минулому в перших експериментах із вивчення дистрофій у працях корифеїв фізіології, таких, як І. П. Павлов, В. Гаскела, Л. А. Орбелі, А.Д.Сперанський, І. В. Давидовський та ін. Неодноразово змінювалася точка зору на природу цих процесів: одні вчені вважали, що існують спеціальні трофічні гілки в складі вегетативних нервів, інші - що нервово-трофічна функція забезпечується відомими симпатичними та парасимпатичними гілками. Обговорювалася також точка зору, згідно з якою у випадках гіпоксії функціональні впливи, які стимулюють діяльність органа та викликають підвищення енергозатрат, можуть випадати, але при цьому зберігаються більш давні (т. зв. ембріогенні) нервово-трофічні впливи, що забезпечують збереження обміну речовин у тканинах на відносно стійкому, хоча й зниженому рівні.

Ці факти стали підставою формування важливого для патології положення про існування стереотипної форми нейрогенних розладів трофіки - нейродистрофії. Переконливими свідченнями цього були клінічні спостереження нейрогенних атрофій при денервації органа, нейрогенних трофічних виразок, трофічних ушкоджень шкіри у формі зміненого ороговіння, росту волосся, регенерації епідермісу, депігментацій, місцевих асиметричних ліпоматозів.

Трофічні розлади клініцисти спостерігають не лише при порушеннях цілісності нервів, але й при функціональних розладах нервової діяльності. Особливо часто трофічні порушення такого ґенезу спостерігаються на шкірі, та у внутрішніх органах у вигляді запалення, екземи, тканинних подразнень. Ці зміни не могли бути обумовлені лише за рахунок вазомоторних реакцій або за рахунок «атрофії від бездіяльності».

Незважаючи на те, що на цей час відсутні достовірні докази існування окремої трофічної іннервації (тобто таких спеціалізованих нейронів, які регулюють лише обмін речовин у тканинах та розвиток клітин, і не змінюють їх діяльності в нормальних умовах), все-таки встановлено, що як в нормі, так і при патології відмічається поєднання функціональних та метаболічних регуляторних впливів, що знаходить відповідну реакцію в ультраструктурних змінах клітин. Зміни функції та адекватне новому стану метаболічне забезпечення супроводжується перебудовою біогенезу внутрішньоклітинних структур, у якому, як правило, бере участь генетичний апарат клітини.

Підсумовуючи вищесказане, можна констатувати, що під поняттям «нейротрофічний вплив» необхідно розуміти розуміти взаємодію між клітинами і тканинами, клітинами однієї популяції (нейрон-нейрон) та різних популяцій (нейрон-ефекторна клітина). При цьому значення взаємодій клітин однієї популяції заклечається в підтриманні їх оптимальної для організму кількості в межах детермінованого регіону, координації функції та розподіл навантаження відповідно до принципу функціонально-структурної гетерогенності, збереження функціональних можливостей органу та їх оптимального структурного забезпечення, а значення взаємодій клітин різних популяцій - в забезпеченні їх живлення та дозрівання, відповідно одна до одної за рівнем диференціювання, функціональними структурними можливостями, взаєморегуляцією, що визначає цілісність органа на основі взаємодії різних тканин і т. п. Міжклітинні взаємодії нервово-трофічного характеру здійснюються за допомогою руху нейроплазми від ядра до периферії нейрона та у зворотному напрямку.

Під поняттям «детермінований регіон» розуміють певну регіонарну трофічну мікросистему, яка складається з нейрона та іннервованими ним клітинами, а також - клітин-сателітів (глія, шванівські клітини, клітини сполучної тканини). При цьому в даній мікросистемі іннервовані структури зі свого боку також здійснюють трофічні впливи на нейрон, що їх іннервує. Ця система функціонує як єдине утворення, і її єдність забезпечується міжклітинними взаємодіями за допомогою трофічних факторів, які отримали назву «трофогени» або «трофіни». Ушкодження зазначеного трофічного контуру у вигляді порушення, або навіть блокади двосторонньо спрямованого аксоплазматичного струму, що транспортує ці трофічні фактори, призводить до виникнення дистрофічного процесу не лише у відповідній структурі (наприклад, шкірі), але й у відповідному нейроні.

Трофогени - це речовини білкової (але, можливо, й нуклеїнової, а можливо - й іншої) природи, які виділяються із закінчень аксона та надходять в синаптичну щілину, а з неї переміщуються в іннервовану клітину. Це різноманітні за своїм складом та властивостями білки (наприклад, фактор росту нервів, фактор росту фібробластів та ін.). У найбільшій кількості ці речовини, як правило, знаходять в нервовій системі в стані розвитку (ембріональний період), а також - при регенерації нервів після їх ушкодження.

Передбачається, що біосинтез трофогенів регулюється агентами, які звільнюються при ушкодженні мембран нейронів, або їх природної стимуляції (а також у випадках пригнічення активності нейронів). У плазматичній мембрані нейронів містяться сіалогліколіпіди (гангліозид), які посилюють ріст та регенерацію нервів, підвищують стійкість нейронів до ушкодження, викликають гіпертрофію нервових клітин, які збереглися. Гангліозиди активують утворення трофогенів та інших клітинних посередників. До регуляторів цього процесу відносять також класичні нейромедіатори, які змінюють рівень інших внутрішньоклітинних посередників. У свою чергу, цАМФ і відповідно цГМФ-залежні протеїнкінази можуть впливати на ядерний апарат та змінювати активність генів, які визначають утворення трофічних факторів.

Таким чином, відомі факти про одне з ключових місць цАМФ/цГМФ у патогенезі псоріазу може мати нову інтерпретацію. Відомо, що підвищення рівня цАМФ в інтра- або екстрацелюлярному середовищі інгібує мітотичну активність клітин, а зниження його рівня сприяє поділу клітин. Зворотний вплив на проліферацію клітин здійснює цГМФ.

Найбільш визнаними можна вважати таку модель функціонування трофогенів. Трофогени надходять в клітину-мішень шляхом ендоцитозу і безпосередньо включаються в структурно-метаболічні процеси, або впливають на генетичний апарат, чим обумовлюють експресію чи репресію певних генів. При цьому у разі безпосереднього включення формуються одразу порівняно короткочасні зміни обміну речовин та ультраструктур клітини, а при опосередкованому включенні (через генетичний апарат) - довгострокові та стійкі зміни властивостей клітин-мішеней. При деяких імунних розладах можуть відбуватися не лише метаболічні порушення, але й розлади елімінації мутантних клітин.

Ймовірно, трофогени різних класів, що забезпечують проліферацію та дозрівання клітин-мішеней, реалізують вплив здебільшого через різні циклічні нуклеотиди. Нервово-трофічні впливи визначають ступінь диференціювання тканини.

Трофічні функції властиві не лише кінцевим нейронам, але й центральним та аферентним, і у разі відповідних дисфункцій це лежить в основі т. зв. «загального нейродистрофічного синдрому» (який у тому числі, характеризується й змінами з боку шкіри).

Особливо тяжкі зміни обміну речовин, у тому числі й у шкірі, відбуваються при ушкодженнях еферентних нервів. У свою чергу, тканини-мішені також ретроградно можуть здійснювати трофічні впливи на ефекторні нейрони, а через них - на вставні центральні та аферентні нейрони. Тому нервово-трофічна функція може порушуватися як при ушкодженні власне нервової системи, так і при патологічних процесах у регулювальних органах. Це призводить до виразних розладів обміну речовин, структури та діяльності нервової системи, які, зокрема, проявляються у формі дистрофії.

Передбачається також, що виникнення власне нервово-трофічних розладів, які пов'язані з нейроплазматичним струмом, можливе: 1) при зменшенні (припиненні) або 2) збільшенні надходження в регулювальні клітини трофогенів, а також - у випадку надходження «ненормальних» патогенних трофічних факторів або - патотрофогенів (наприклад, дегенерини, бета-амілоїд).

При місцевій нейрогенній дистрофії, що виникає в результаті порушення локальної іннервації, як правило, розвивається прогресуючий виразковий процес. Окрім місцевої дистрофії, можливий генералізований дистрофічний процес, який формується при ушкодженні вищих вегетативних центрів. Нерідко виникають однотипні зміни при різних хронічних нервових ушкодженнях, і у цьому випадку вони мають назву «стандартної форми нервової дистрофії», не виключено, що в механізмах її виникнення приймають беруть участь патотрофогени.

Незважаючи на те, що дефіцит трофогенів або зміна їх властивостей є одним із найбільш важливих механізмів розвитку нейрогенної дистрофії, він не є єдиним. Так, наприклад, мають значення впливи на клітини-мішені нейромедіаторів, які самостійно можуть здійснювати регулювальний вплив на утворення та звільнення трофогенів із нервових закінчень та клітин-мішеней через циклічні нуклеотиди або інші посередники. Крім того, дія нейромедіаторів обов'язково включає метаболічний компонент, спрямований на трофічне забезпечення посиленої функції клітини.

Важливе значення має також випадіння функції або її послаблення, що впливає на обмін речовин. Крім випадіння трофічних і нейромедіаторних впливів, у розвитку дистрофії мають значення розлади органного кровообігу та мікроциркуляції, зміни реактивності стосовно до ендокринних впливів кінінів та ейкозаноїдів.

У сучасний період велике значення надається т. зв. «клітинам-диригентам» у регуляції процесу запалення. У той самий час роль нервової системи взагалі та її трофічних впливів зокрема у цьому процесі є предметом дискусії. На думку одних авторів, саме нервова система «організує» процес запалення. Інші автори вважають, що лише ушкодження нервової системи, і в першу чергу - розлади її трофічної функції, визначають розвиток запалення, особливо - негативних наслідків.

При порушенні нервово-трофічних впливів у тканинах виникають умови, які сприяють розвитку запалення, хоча б з тієї причини, що знижується її стійкість до різних альтеруючих агентів. А при ушкодженні тканини порушуються нервово-трофічні впливи, що ще більше сприяє розвитку запалення.

Не виключено, що такий механізм має місце і при феномені Кебнера. Так, альтеруючий агент та викликане ним місцеве ушкодження тканин може змінити стан рецепторів еферентних та аферентних нервових закінчень, тіл нейронів, у результаті чого перебудовуються транспорт, звільнення та дія трофогенів, функціональні та метаболічні впливи нейромедіаторів. Зміни нервово-трофічних впливів не лише сприяють виникненню запалення, але й є обов'язковим механізмом формування його місцевих проявів. Крім того, стан нервової системи багато в чому визначає не лише ймовірність виникнення запалення, але й ступінь виразності первинного ушкодження тканини. Ці дані підтверджуються результатами клінічних спостережень, в яких зниження загальної резистентності організму сприяло збільшенню частоти виникнення та тяжкості перебігу запального процесу. І навпаки, нормалізація нервово-трофічних впливів обумовлює більш легкий перебіг та завершує запалення.

Незважаючи на те що значення нервової системи як у формуванні місцевих та загальних проявів запалення, так і його динаміки, не викликає сумнівів, остаточно не з'ясовані конкретні механізми нейрогенних впливів та їх значення в розвитку альтеративних, судинно-ексудативних та проліферативних процесів.

Передбачається, що у процесі альтерації в зоні запалення можуть спостерігатись явища двох видів, які відрізняються за характером змін нервової регуляції тканини та значенням у діяльності клітин.

У результаті прямого або опосередкованого (порушення кровообігу, гіпоксія, ацидоз, ферментативні процеси) пошкодження рецепторів, провідників та нейронів, а також їх синаптичних контактів пре- та постсинаптичних утворень певною мірою, фактично, формується «денервація», точніше своєрідна функціональна та структурна ізоляція ушкодженої тканини від нервових впливів. Це попереджає надходження інтенсивних, у тому числі ноцицептивних (біль, сверблячка, печія) сигналів з вогнища запалення та обмежує ефекти нейромедіаторів, які посилено звільнюються при порушенні цілісності нервових закінчень. Такі зміни нервової регуляції клітин найбільш характерні для зони вираженої альтерації, яка локалізується в центрі вогнища запалення. У динаміці запалення в периферичній зоні діяльність нервових апаратів зберігається, відбувається їх подразнення та формуються різноманітні місцеві трофічні рефлекси, аксон-рефлекси і рефлекси, що замикаються на різних рівнях ЦНС. Саме в цій зоні реактивних змін тканини проявляється вплив ЦНС, різних її рівнів, а також - ендокринної та інших систем.

Відомо, що в одних випадках (дія ушкоджувального фактора на «денервовану» тканину чи орган) альтерація посилюється та пролонгується в часі, а проліферативна фаза, особливо по периферії вогнища запалення, стає слабшою. У той самий час, описано багато випадків, коли в умовах «денервації» при місцевих ушкодженнях прояви альтерації, а також судинно-ексудативні зміни менш виразні, ніж у звичайних умовах. Але разом із тим посилення запального процесу все-таки відбувається внаслідок ослаблення репарації тканини, найбільш виразної на периферії вогнища запалення. Не виключено, що нервові впливи в запальній тканині мають неоднакове значення в місці безпосередньої дії ушкоджувального агента та області, що його оточує, де формуються різноманітні реакції клітин, міжклітинної речовини та мікросудин на це ушкодження.

Зміни нервових впливів та нейротрофічної функції у вогнищі запалення впливають на мікроцируляцію та формування судинно-ексудативних процесів. Але і ці конкретні механізми до кінця не з'ясовані. Є дані про те, що при стимуляції симпатичних нервів відбувається посилення вільнорадикальних процесів, а вже радикали кисню та продукти перекисного окиснення ліпідів у тканинах вогнища запалення безпосередньо можуть різко збільшити проникність стінки мікросудин та ушкоджувати ендотеліальні клітини.

Дуже важливою обставиною для розуміння сутності феномену Кебнера та подальшій появі висипки на шкірі може бути те, що дія радикалів кисню на мікроциркуляцію у вогнищі запалення реалізується і опосередковано, зокрема в результаті активації циклооксигеназних (ЦОГ) та ліпоксигеназних (ЛОГ) шляхів окиснення ейкозатетроєнової кислоти з посиленням біосинтезу ейкозаноїдів (простагландинів та лейкотрієнів), інгібування «антимедіаторів» запалення (альфа-1-антитрипсин) посилення утворення кінінів, руйнування міжклітинного матриксу та ін.

Вважається, що зміни не лише нервово-імпульсних, але й власне нервово-трофічних впливів мають велике значення в зміні властивостей мікросудин. Так, наприклад, у виникненні нейрогенного виразкового стоматиту бенруть участь і розлади імпульсної активності нерва, і порушення аксотоку, більш того, «денервація» тканин на різних рівнях викликала більш виразні трофічні та мікроциркуляторні розлади, ніж блокада аксотоку колхіцином.

Нейромедіатори та трофогени, які звільнюються при зміні нервових впливів, швидше за все можуть також модулювати надходження у вогнище запалення фагоцитів, впливаючи на адгезивні властивості ендотелію.

Крім того, трофогени контролюють чисельні інтра- та екстрацелюлярні процеси, і у цьому зв'язку при змінах нервових апаратів у тканинах вогнища запалення (ушкодження) можливі певні варіації в проліферативних явищах, які розвиваються в цій тканині. Принаймні, в експериментах доведено, що штучне ушкодження нервової системи на тому чи іншому рівні пролонгує та затрудняє завершення запалення.

Таким чином, розлади нервово-трофічних впливів, порушуючи гомеостатичні механізми, супроводжуються прогресуючим пригніченням та спотворенням метаболізму клітин і тканин зі зниженням їх здатності адекватно реагувати на ушкодження, що приводить до зниження адаптивних можливостей організму, органів і тканин, і значною мірою визначає виразність альтеративних змін та в'ялість репаративних процесів при запаленні.

У той самий час, проблема розвитку феномену Кебнера та інші особливості появи псоріатичної висипки практично не розглядалася в плані ролі трофогенів у цьому процесі.

З урахуванням отриманих даних про роль трофогенів при псоріазі необхідно внести корективи в плани лікування хворих та профілактики у них ускладнень і більш тяжкого ступеня перебігу захворювання.

Лікування псоріазу

Згідно зі стандартами, рекомендованих МОЗ України, терапія псоріазу повинна бути комплексною і враховувати створення відповідного режиму, організації соціальної адаптації, дотримання дієти та догляду за шкірою, проведення медикаментозного, фізіотерапевтичного та санаторно-курортного лікування.

Хворі перед початком лікування ретельно обстежуються, у тому числі із залученням лікарів суміжних спеціальностей. Враховується стадія псоріазу, сезонність, клінічна форма дерматозу, переносимість ліків, ефективність терапії, яка проводилася раніше, тривалість рецидивів та ремісій, чинники рецидивів.

Дотримання дієти та режиму харчування передбачає обмеження стpав, які містять тваринні жири, білки та вуглеводи, а також прянощі. Створюється індивідуальний режим роботи та відпочинку, надається велике значення нервово-психічному стану пацієнта в лікарні, вдома, на роботі. Рекомендується не вживати алкоголь, не палити тютюнових виробів, не приймати наркотичних засобів.

Ураховуючи можливість розвитку феномену Кебнера, хворим на псоріаз під час прийняття душу чи ванни рекомендується використовувати м'яку губку чи бавовняну салфетку, не застосовуючи тверді мила та розчинники для очищення шкіри, щоб запобігти її подразненню. Одяг також не повинен стискати тіло.

З урахуванням великого значення емоційно-стресових ситуацій та інших розладів з боку нервової системи показана седативна терапія (у разі виразних невротичних реакцій і не тривалий час) - бромід натрію, мікстура Бехтерева, сибазон, тазепам та ін.

Патогенетично обґрунтованим є призначення ліпотропних, гіпосенсибілізувальних, антигістамінних препаратів, а також гепатопротекторів - ессенціале, глутаргін та ін. Оптимальним є призначення, за наявності супутньої патології органів травлення, препаратів рослинного і тваринного походження (сирепар, лів-52 та ін.). Надається велике значення приймання вітамінів та мінералів, особливо у вигляді сучасних комплексних препаратів - три-ві, три-ві-плюс. З урахуванням порушень в системі «вільні радикали/антиоксидантний захист», які діагностуються у хворих псоріазом, велике значення надається антиоксидантній терапії.

Важливим методом лікування є місцева терапія. Залежно від стадії та форми захворювання використовують поетапно 1-2 % саліцилову мазь, 5 % крем карбодерм (у прогресуючу стадію), топічні кортикостероїдні препарати (переважно при обмежених формах, із використанням перерв між циклами лікування). У разі переходу процесу з прогресуючої в стаціонарну стадію проводиться більш інтенсивна місцева терапія з призначенням 2-5 % саліцилової, 2-5 % сірчано-дігтярної, 5 % іхтіолової, 5-10 % нафталанової мазей, 10 % крему «карбодерм» та ін. У разі виразної інфільтрації та гіперкератозу можливе використання мазей під оклюзійну пов'язку. Крім вищезазначених засобів, використовується скін-кап у вигляді аерозолю або крему, а також багато інших сучасних препаратів для місцевої терапії: «Псоріатен», дитрастік, бетасалік, сележель та ін.

Штучне ультрафіолетове опромінення рекомендується при зимовій формі псоріазу в стаціонарній та регресувальній стадіях, а у разі тяжких форм псоріазу, лікування яких стандартними методами ефекту не дає, використовують терапію довгохвильовими УФО у поєднанні з фотосенсибілізаторами - ПУФА, лазери.

Тяжкі форми захворювання з наявністю ускладнень, таких, як артропатія, еритродермія, остеопатія, потребують призначення більш інтенсивної терапії метотрексатом, циклоспорином, кортикостероїдними препаратами, дезінтоксикаційними засобами та ін.

При торпідних формах псоріазу потребують внесення коректив і місцеві методи лікування. Але останніми роками, особливо з урахуванням розробок різноманітних моделей патогенезу захворювання, використовуються препарати, що впливають на рівень цитокінів та антицитокінів, лейкотрієнів, простагландинів; також приділяється увага використанню фітотерапії, статинів, інгібіторів клітинного циклу та інших новітніх розробок.

З метою нормалізації рівнів циклічних нуклеотидів призначаються препарати, які можуть впливати на фосфодіестеразу (теофілін, еуфілін, трентал, папаверин, АТФ), а також деякі антигістамінні засоби (тавегіл, фенкарол, дипразин). Крім вищезазначених методів лікування, використовуються також нестероїдні протизапальні препарати: напросин, індометацин, вольтарен, бруфен, моваліс, німід, але згідно з даними літератури ці препарати мають меншу ефективність, як протизапальні та анальгезуючі засоби.

Аналіз літератури свідчить про відсутність методів лікування псоріазу, які б мали здатність одночасно різними механізмами впливати на процес розвитку запалення шкіри при цьому захворюванні, і які б запобігали ускладненням перебігу патологічного процесу. Одним із таких препаратів можна вважати Ассалікс.

Ассалікс - це сухий екстракт кори верби з мінімальним вмістом саліцину, має виразну протизапальну дію; метаболізується саліцин з утворенням кінцевих продуктів, що аналогічні продуктам метаболізму ацетилсаліцилової кислоти, але на відміну від неї саліцин кори верби міститься у вигляді природної пролікарської суміші неактивних глікозидів. У кишечнику саліцин розщеплюється на салігенін і D-глюкозу та адсорбується у формі салігеніну (саліциловий спирт), який окислюється в крові та печінці з утворенням терапевтично активної саліцилової кислоти. Протизапальний та знеболювальний ефекти базується на пригніченні активності трьох прозапальних ферментів: циклооксигенази (ЦОГ), гіалуронідази, ліпоксигенази (ЛОГ).

Таким чином, з урахуванням того, що Ассалікс належить до групи «протизапальних та протиревматичних засобів» (згідно з наказом МОЗ України 14.03.05 № 106, реєстраційне посвідчення № UA/2788/01/01), є підстави для використання цього препарату природного походження при псоріазі. В той же час, в літературі є лише поодинокі публікації у відношенні до розробки відповідного методу лікування, частіше - в клінічній ревматології, і не з'ясовані конкретні механізми впливу цього лікарського засобу на патогенетичні ланки захворювання, з метою підвищення ефективності терапії, профілактики ускладнень, зменшення ступеню важкості та частоти його рецидивів.

Одним з ефективних методів при псоріазі є призначення сорбційної терапії (ентеросгель) - до переходу прогресуючої стадії захворювання в стаціонарну, а потім - імуноад'ювантної (лікопід) та колоногідротерапії за такими рекомендаціями: ентеросгель приймають внутрішньо по 1 столовій ложці запиваючи водою, за 1 годину до їди тричі на добу - 3 тижні; лікопід приймають по 1 таблетці (10 мг) внутрішньо 2 рази на добу упродовж 1- днів, потвм упродовж наступних 10 днів по 1 таблетці (10 мг) через день; колоно гідротерапію проводять у два етапи, при цьому на першому етапі використовується суміш з оксибутиратом натрію (в стаціонарну стадію псоріазу), на другому - суміш з біфідобактеріями (в регресивну стадію захворювання), усього на курс лікування - 5 - 6 процедур.

Безумовно, методи лікування псоріатичної хвороби потребують подальшого удосконалення.

1.2 Екзема

псоріаз профілактика етіологія

Проблема з'ясування патогенезу хронічних дерматозів, у тому числі екземи, незважаючи на низку сучасних методів дослідження, залишається невирішеним питанням стосовно їх етіології та з комплексом порушень, які виявляються при обстеженнях хворих.

Одним із сучасних підходів до вирішення проблеми багатьох захворювань є вивчення маркерів онкоспрямованості, запалення та ін.

Визначення біомаркерів набуває свого значення і при екземі, у тому числі з метою своєчасного виявлення формування дисбалансу між процесами перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту.

При оцінці стану ПОЛ необхідно досліджувати рівні їх первинних, вторинних та кінцевих продуктів комплексно (тобто відповідно дієнові кон'югати, триєнові кон'югати, малоновий діальдегід). До комплексу дослідження також обов'язково необхідно включати визначення вмісту у крові антиоксидантних ферментів (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонпероксидаза). Установлено також безпосередню пошкоджувалну дію на мембранні структури ендотеліоцитів - ключову клітину в розвитку запально-репаративної реакції. Крім пошкоджуючої дії на мембрани клітин продукти ПОЛ здійснюють виразну вазоконстрікторну активність (тобто, діють як агоністи запуску запально-репаративного процесу).

Як правило, для визначення біомаркерів використовується феномен того, що в більшості випадків кожний клітинний тип (або фенотипи клітинного типу) експресує конкретні поліпептиди, ідентифікація цих специфічних ознак широко використовується для діагностики захворювань - маркери хромосомні, імунні, пухлинні, ферментні та ін.

Так, Е. Г. Улумбеков та співавт. [2005] відмічають, що:

1) хромосомними маркерами Т-клітинної лімфоми є транспозиція (різновид хромосомної аномалії - 7, 14 або 11, або 9) з можливими онкогенами tcl-1, tcl-2, tcl-3;

2) HLA-маркери (експресія алоантигенів (ало-АГ) головного комплексу гістосумісності) можуть бути використані для діагностики герпетиформного дерматиту (АГ-Dw3), вульгарного псоріазу (АГ-Cw6), вульгарної пухирчатки (АГ-DR4 та АГ-AI0), а також реактивного артриту гонорейної етіології (АГ-В27), псоріатичного артриту (АГ-Bw38). У той самий час вищезазначені хромосомні маркери свідчать лише про відносний ризик розвитку або існування відповідного захворювання (від 4,8 до 18,0 %).

Широко використовується в імунодіагностиці також CD-маркери (CD - кластери диференціювання). Різні кластери (скупчення та/або об'єднання раніше не об'єднаних однорідних молекул) з'являються на лімфоцитах на різних етапах його диференціювання.

Використання імуноцитохімічних методів дозволяє встановити локалізацію як молекулярних структур, так і молекулярних сполук: імуноглобулінів, гормонів, ферментів, АГ, рецепторів. Сучасні удосконалення методичних прийомів (прямий та непрямий імуноферментний аналіз, цитохімічні методи, реакції з використанням комплексів «немічене антитіло (АТ)-фермент» та високочутливих систем для візуалізації місць зв'язування немічених АТ з АГ, створення гібридної технології отримання моноклональних АТ та ін.) дозволили конкретизувати відповідні молекулярні маркери.

За даними Д. Ф. Глузмана [2003], дослідження біомаркерів дозволяє отримати цінну інформацію: експресія маркерних антигенів зберігається в клітинах і в процесі їх злоякісної трансформації. На сучасному етапі в гематології діагностика гемобластозів проводиться комплексно з використанням біомаркерів відповідно до класифікації захворювань (аналіз ознак: морфологічних + імунофенотипічних + молекулярно-генетичних + клінічних). Це дозволило: 1) виділити прогностично значущі варіанти захворювань (за допомогою імунофенотипування з використанням відповідної панелі моноклональних АТ); 2) визначити маркери певних гематобластозних процесів, наприклад: мегакаріоцитарного диференціювання (експресія АГ CD41, CD42, CD61); мінімальні ознаки диференціювання при гострих мієлоїдних лейкозах (експресія хоча б одного з панмієлоїдних АГ: CD33, CD13, CD117); 3) повніше охарактеризувати природу клітин при хронічних лімфопроліферативних захворюваннях.

З урахуванням того, що і при багатьох дерматологічних захворюваннях спостерігаються імунологічні порушення, а при деяких - і «нестримний» мітоз клітин (псоріаз, паранеопластичні процеси), важливо використовувати відповідні маркерні дослідження, що проводяться в онкології та імунології і враховувати їх при лікуванні хворих.

Особливо важливим є вибір маркерів, які дозволяють ідентифікувати основні типи новоутворень (епітеліальні, сполучнотканинні, лімфоїдні, меланома та ін.) та діагностувати метастази пухлин (у тому числі мікрометастази), виявляти навіть ізольовані пухлинні клітини. До таких маркерів відносять цитокератини з низькою молекулярною густиною (CD45), меланомасоційований АГ (HMB-45) та ін. У більшості низькодиференційованих ракових пухлин виявляють цитокератини.

Н. М. Бережна та В. Ф. Чехун [2000] зазначають, що цитокератини дійсно мають певні особливості утворення (відомі пухлинні антигени), але, незважаючи на досягнення у діагностиці пухлин за допомогою онкомаркерів, залишається актуальною проблема пошуку нових можливостей «маркерного» дослідження.

Одним із методів маркерного дослідження є визначення мікроелементів за допомогою сучасних методів атомно-емісійного спектрального аналізу.

Життєдіяльність людини настільки залежить від функціональної повноцінності мікроелементного обміну, що навіть порушення дисбалансу з боку одного із 75 організмених «природних» хімічних елементів може спонукати до розвитку захворювання (наприклад, кальцію більш ніж 100), а з іншого боку - вміст багатьох мікроелементів у структурах та середовищах організму людини є взаємозалежним, що диктує необхідність комплексного обстеження пацієнтів.

Епідеміологічні дослідження останніх років стосовно поширення «металозалежних» патологічних станів, які проводились в Чешській Республіці, Польщі, Росії, Пакистані, Індії, Танзанії, Філіппінах, Новій Зеландії, США, в селах Амазонії та експедиціях в Антарктиді, показали надзвичайно велике зростання відповідної захворюваності людей в усіх регіонах світу. Є дані, що дефіцит Zn та Cu виявляється відповідно у 3,8 та 4 мільярдів населення Землі, Cr - у 3 мільярдів, Fe - у 1 мільярда. Особливо напружений стан стосовно порушень мінерального обміну в організмі людини спостерігається в промислово розвинутих регіонах. У ветеринарії також в останні роки все більше приділяють увагу цій проблемі. Вона є актуальною і для харчової промисловості та в дієтології.

Актуальність мікроелементних досліджень обумовлюється також тим, що метали є активними центрами більшості ферментів (металопротеїнази, фосфатази, пероксидази та ін.), беруть участь у складних структурно-функціональних відношеннях.

Дисбаланс мікроелементів може супроводжуватися порушеннями функцій рецепторів мембран різноманітних клітин, у тому числі імунокомпетентних (активація та інгібіція транскрипційного ядерного фактору каппа-В, мембранної Na-K-АТФази та ін.), впливає на показники синергізму чи антагонізму дії багатьох молекулярних систем.

Істотний вплив порушення мікроелементів можуть здійснювати й у відношенні експресії певних генів (наприклад, генів IL-4, IL-1в та ін.), молекул адгезії, наприклад, при ревматоїдному артриті, асоційованому з васкулітом.

Вплив на стан «ключових» мембранних ферментів (циклооксигенази, ліпоксигенази) супроводжується змінами як ейкозаноїдів, так і цитокінів, що сприяє розвитку запалення.

Порушення мікроелементного гомеостазу впливають як на процеси перекисного окиснення ліпідів, так і на повноцінність антиоксидантного захисту, але стосовно до захворювань шкіри (і зокрема екземи) це потребує додаткових досліджень. Дисбаланс мікроелементів впливає і на стан екстрацелюлярного матриксу.

У зв'язку з цим стає зрозумілим, що проблема порушень металолігандного гомеостазу набуває все більшого значення для широкого кола спеціалістів, про що свідчать публікації стосовно таких захворювань, як гіпертонічна хвороба, аутизм, паркінсонізм, анемії різного генезу, ревматизм та ревматоїдний артрит, захворювання нирок, легенів, в гастроентерології, неврології, онкології, ендокринології, у тому числі у дітей. Все частіше з'являються публікації щодо впливу мікроелементних порушень на патогенез аутоімунних захворювань.

Зміни вмісту окремих мікроелементів (гіперфосфатемія, гіперкальціємія та ін.) можуть служити маркером маніфестації хронічних захворювань. Це певною мірою стосується і перебігу дерматозів.

Безумовно, що і показники якості життя пацієнтів залежать від впливу порушень мікроелементного обміну на процеси, які визначають зовнішній вигляд шкіри.

Необхідно враховувати також те, що одні й ті самі мікроелементні препарати (наприклад, золота) можуть здійснювати корисні імуномодулювальні, протизапальні ефекти, але у разі їх безконтрольного використання можуть супроводжуватися ускладненнями, наприклад, тромбоцитопенією чи лімфоаденопатією.