Сучасний стан проблеми етіології, патогенезу, клініки, лікування та профілактики розповсюджених дерматозів та косметологічних ушкоджень шкіри

Рефлексотерапія впливає на принципово важливі процеси, які відбуваються в організмі - функціонування систем других клітинних посередників, мозкову гемодинаміку, функціональні процеси в центральних регулювальних системах організму, але такі її можливості нечасто використовувалися в дерматологічній практиці, у тому числі при лікуванні хворих на вогнищеву алопецію.

Вищезазначені патогенетичні обґрунтування базуються у тому числі на основі онтогенетичного аналізу з висновком про те, що складна та множинна іннервація вуха пояснюється тим, що окремі частини вушної раковини формуються із анатомічно різних утворень у процесі ембріогенезу, і лише потім зливаються в єдине ціле у вигляді зовнішнього вуха. У зв`язку з цим на поверхні вуха виникають ділянки зі змішаною іннервацією гілками різних нервів, і тому ці «гібридні» області вуха потенційно повинні володіти найбільш виражені рефлексогенні здатності. У процесі ембріогенезу вушна раковина людини формується із зябрового апарату, який складається з п`яти пар зябрових карманів і такого самого числа зябрових дуг та щілин.

Першими утворюються зяброві кармани у вигляді випинання ендодерми. Назустріч ендодермальним виступам утворюються ектодермальні витинання утворюються ектодермальні випинання, утволюючи зяброві щілини у ділянці шиї. Ділянки мезенхіми закладені між сусідніми зябровими карманами і щілинами, розростаючись, утворюють на передньо-боковій поверхні шиї валикоподібні потовщення - зяброві дуги. У процесі ембріогенезу перша зяброва щілина перетворюється в зовнішній слуховий прохід, а зі складки шкіри, яка оточує зовнішній слуховий прохід, тобто із першої та другої зябрових дуг, розвивається вушна раковина. В утворенні вушної раковини беруть участь і друга зяброва дуга, а також ряд інших елементів зябрового апарату. Розміщення зябрових елементів зародків майбутнього зовнішнього вуха на шиї призводить до того, що чутлива соматична іннервація шкіри вуха формується за рахунок нервових гілок шийних нервів, тобто шийного сплетіння. Місцем виникнення зябрового апарата є передній - оральний відділ кишки, що пояснює участь в іннервації блукаючого нерва. Зябровий апарат тісно пов`язаний з глоткою та початковим відділом кишкової трубки. Тому в іннервації беруть участь блукаючий (Х) та язикоглотковий (IХ) нерви. Так, як перша жаберна дуга дає початок верхній та нижній щелепі, то логічно, що в її іннервації приймають участь гілки n. trigeminus. Оскільки із зябрового апарату виникають ряд важливих органів ділянки обличчя та шиї (верхня та нижня щелепи, язик, мигдалики, євстахієва труба, середнє та зовнішнє вухо), то у формуванні його іннервації беруть участь різні нерви, які в майбутньому переходять на органи, що виникають із елементів зябрового апарату. Отже, еволюційні, анатомо-фізіологічні та функціональні особливості вушної раковини дають підстави вважати цей метод як один із найбільш доцільних у вистемі комплексного лікування хворих на вогнищеву алопецію.

З метою посилення ефектів рефлексотерапії, особливо на рівні міжклітинних взаємовідношень та взаємовідношень клітин із компонентами екстрацелюлярного матриксу, доцільним є комплексування цього методу лікування з препаратами, які б впливали на процеси метаболізму. Останніми роками перевага надається препаратам природного походження, доведена їх висока ефективність, навіть при таких тяжких захворюваннях як злоякісні пухлини. Це обумовлено складовими частинами екстрактів відповідних лікарських рослин, дія яких ще до кінця не з'ясована. Одним із препаратів, що впливає на метаболізм, є стандартизований екстракт тропічного дерева Ginkgo biloba - єдиного представника рослин класу гінкгових, що займають проміжне положення між хвойними та листяними деревами, і який використовується частіше як ноотропний засіб для попередження погіршення мозкової діяльності. Але є повідомлення і про його можливості стосовно регуляції інших метаболічних процесів, перш за все тих, які виникають при гіпоксіях.

Таким чином, складний характер патогенезу вогнищевої алопеції із залученням до патологічного процесу численних порушень у різних системах, органах, тканинах, клітинах, диктує необхідність проведення таким хворим лікування з урахуванням стану факторів міжклітинних взаємовідношень і можливістю комплексного впливу на виявлені порушення з боку різних систем організму.

1.5 Кандидоз

Етіологічним чинником кандидозу шкіри є гриби роду Candida. Але навіть стосовно їх таксономічної належності щодо цієї проблеми є багато суперечностей. Цей рід включає близько 150 видів грибів, які відносять до дейтероміцетів у зв'язку з відсутністю статевої стадії розвитку. Різні види Candida знаходяться в різноманітних екологічних нішах - об'єктах зовнішнього середовища, на поверхні медичного інструментарію, предметах домашнього побуту, іграшках, посуді, навіть у кремах для рук. У великій кількості вони виявляються в молочних продуктах, здатні сапрофітувати на багатих цукром фруктах та овочах. Candida albicans (С. albicans) виділяють від домашніх та інших ссавців, сумчастих, птахів; у людини переважно колонізує поверхні слизових ротоглотки та піхви, а ШКТ є головним резервуаром інфекції. У 40 % здорових жінок цим видом Candida колонізована вульвовагінальна ділянка. На шкірі людини С. albicans колонізує ділянки епідермісу, розташовані в місцях підвищеної вологості, перш за все в складках.

Із усіх видів Candida, сім із них - визнані з медичної точки зору найбільш важливими. Термін «дріжджі» у використанні до таксономії грибів не є офіційним, і частіше за все він належить до грибів сімейства Saccharomycetaceae. Для С. albicans, у яких з 2 тисяч генів лише 100 (5 %) мають молекулярну гомологію із Saccharomyces, таксономічним є споріднення з «дріжджоподібними» організмами, які розмножуються переважно брунькуванням клітин.

Гриби роду Candida відносят до мікроорганізмів, зустріч з якими у людини відбувається в перші години (хвилини) життя. У цьому разі джерелом зараження майже для 57 % є матері новонароджених, що страждають на піхвове кандидоносійство.

На відміну від істинних грибів Candida відрізняються відсутністю аскоспор, а від інших видів - наявністю псевдоміцелію у вигляді ланцюга з подовжених клітин, кожна з яких має власну клітинну стінку. Ці дріжджоподібні гриби є аеробами і для свого живлення використовують білки, пептони, амінокислоти. У цьому зв'язку добрими поживними середовищами для них є гідролізати дріжджів, сироватки та кров'яні середовища, найбільш поширеними для діагностики цих грибів є середовища Сабуро та пивний сусло-агар, де вони вирощуються при температурі 30-37 °С. Для С. albicans характерними особливостями є формування ростових трубок, які передують появі нових гіфів та дріжджевих форм, а також утворення хламідоконідій (спор з подвійною щільною оболонкою) на кінцях або коротких бокових відростках гіфів. Ці хламідоспори служать Candida для витривалості несприятливих умов. Для поверхневих кандидозів шкіри характерним є те, що у вогнищах ушкодження переважають бластоспори.

Згідно із сучасними даними існує як мінімум 3 аспекти щодо ролі Candida в житті людини, і ці мікроорганізми розглядають як представників нормальної мікрофлори, збудників кандидозів, учасників мікробних асоціацій при інфекціях. У той самий час ще недостатньо вивчена роль таких асоціацій та можливості впливу на них різноманітних засобів.

Дослідження останніх років дозволяють припустити можливість внутрішньоутробного інфікування плода від хворої матері. Але частіше джерелом можуть бути люди, хворі на кандидоз або кандидоносії, домашні тварини, птиця, не виключено й розвиток професійних кандидозів у робітників фруктово-консервної промисловості, заводів з випуску антибіотиків і т. п. Ці гриби знаходяться на багатьох предметах зовнішнього середовища та продуктах харчування.

Аналіз останніх досліджень та публікацій свідчить про те, що факторами агресії у грибів роду Candida є деякі складові частини клітини, ендотоксини, ферменти. Незв'язані ліпіди, які виділені з клітин С. albicans, викликають лейкоцитарну та виразну макрофагально-епітеліоїдно-клітинну реакцію. Протеолітичні ферменти та гемолізини сприяють адгезивності та дерматонекротичній активності збудника кандидозу.

На думку В. П. Федотова та співавт. [2008], при хронічних формах кандидозу шкіри та слизових оболонок найбільш частим і взаємозв'язаним дефектом субклітинного рівня є модифікація мембран Т-лімфоцитів та нейтрофілів, яка проявляється зниженням експресії функціонально значущих рецепторів, що призводить до неадекватного сприйняття сигналів цими клітинами та неповноцінного імунного реагування. Тобто останніми роками звертається особлива увага на вибіркове інгібування клітинного та гуморального ланцюгів імунної відповіді. Але всеж таки, завдяки відсутності формування стійкого імунітету, при кандидозах шкіри показники імунних зрушень мають здебільшого лікувально-профілактичне значення, ніж безпосередньо верифікаційне.

Щодо факторів ризику, що сприяють розвитку кандидозу, також можна спостерігати як мінімум 3 аспекти: вплив екзогенних факторів (сприяють проникненню грибів в організм), роль ендогенних чинників (викликають зниження резистентності макроорганізму), і ті властивості грибів, що забезпечують їх патогенність.

Результатом інфікування не завжди є захворювання, а збудник інфекції може бути або знешкоджено в організмі людини, або може сформуватися мікробоносійство.

З точки зору імунології C. аlbicans серед інших грибів викликають найбільшу цікавість у зв'язку з його властивостями: це «безпечний» та досить частий мешканець шкіри та слизових оболонок; швидко реагує на ослаблення імунної системи; для його проникнення достатньо, щоб організм був просто перевтомлений, не кажучи вже про дефекти поліморфноядерних лейкоцитів (ПЯЛ) - нейтрофілів і Т-клітин, похилий вік, недоїдання, імуносупресія, алкоголізм, діабет, недостатність діяльності інших ендокринних залоз та ін.

На сьогодні особливо важливе місце надається біоценозу слизових оболонок та шкіри як факторам, що мають вагоме значення в місцевій імунологічній реактивності макроорганізму. Але більшість робіт у цьому відношенні стосується хронічних та рецидивних форм вульвовагінального кандидозу та інших інфекцій, які передаються переважно статевим шляхом, що дозволило в свій час зосередити увагу на тому, що при цьому захворюванні підвищується концентрація цитокінів Тh1-типів (IL-2, IL-12, IFг) поряд із підвищенням у крові вмісту гістаміну.

Необхідно зазначити, що гриби, на відміну від бактерій, містять у клітинних стінках значно більше вуглеводних компонентів, але меншу кількість білків та ліпідів. Саме тому антигенні властивості клітин грибів менш виразні, ніж бактеріальних, і, як наслідок, «напруга» специфічного імунітету при грибкових інфекціях є меншою, титри Ig G антитіл у сироватці крові хворих невисокі, але, як правило, накопичуються Ig E антитіла (реагіни) та формується стійка гіперчутливість сповільненого типу.

Глікопротеїди та протеоглікани клітин грибів сенсибілізують організм, причому білкова частина відповідає за гіперчутливість сповільненого типу, а вуглеводна - за гіперчутливість негайного типу. Особливо важливим є те, що при руйнуванні (частковому або повному) гриба у вогнищі запалення з нього виділяються вільні ліпіди, які можуть проявляти агресивні властивості за рахунок своєї поверхневої активності, блокуючи при цьому фагоцитарні та інші клітини.

За мікогенну сенсибілізацію також відповідальні такі структури гриба, як спори (конідії). Алергізації хворих сприяє й колонізація епітеліальних тканин бактеріями, які проявляють антагоністичні властивості щодо грибів, і цим пояснюється те, що окремі мікози виникають на фоні проведення інтенсивної антибактеріальної терапії. У такому разі грибкові інфекції є як суперінфекціями. При цьому посилюється можливість пенетрацї через епітелій та подальша інвазія підлеглих тканин. Цей процес залежить, як правило, від наявності та активності в клітинах грибів гідролітичних ферментів, які можуть розмежовувати (гіалуронідаза) та/або руйнувати (карбогідрази, протеази) клітини покривних тканин.

Важливою особливістю грибів є т. зв. дерматотропізм - здатність викликати переважно ушкодження шкіри та її придатків, що пояснюється їх особливістю живлення. Підвищена вологість шкіри призводить до мацерації рогового шару, що знижує резистентність епідермісу і «відкриває» ворота для проникнення гриба. Цьому також сприяє підвищене потовиділення в окремих частинах тіла.

Але необхідно пам'ятати, що імунні та алергічні реакції мають певні відмінності, і останні характеризуються появою нової якості, яка й визначає свій особливий аспект у вивченні об'єкта дослідження та ставить перед собою завдання. Ще за часів С. Pirquet алергії було надано визначення «набута специфічна зміна здатності до реагування». При цьому алергія все-таки є різновидом імунної реакції організму, але вона супроводжується ушкодженням власних тканин.

Алергіди (allergida; алергія + від грецького eides - подібний - загальна назва висипань алергічної природи. Як правило, це віддалена від основної ділянки ураження висипка на шкірі у вигляді еритематозних плям, міхурців, запальних папул, які супроводжуються сверблячкою. Ці морфологічні елементи часто утворюються у хворих епідермофітією, еритразмою, кандидозом шкіри, хронічною рецидивною піодермією. У випадках, коли висипка алергічної природи виникає у хворих мікозами, вони називаються мікоалергіди (mycoallergida; міко- + алергіди, син. мікіди), у хворих піодерміями - піоалергіди (pyoallergida; піо- + алергіди; син. піеміди). При кандидозній інфекції шкіри алергіди інколи називають левуридами (від французького Levures - дріжджі). Клінічні форми левуридів дуже різноманітні, неоднаковою також може бути і тяжкість ушкодження.

Висловлюється думка, що для появи левуридів необхідним є існування в організмі хворого сенсибілізувального осередку у внутрішніх органах, на слизових оболонках або шкірі. До факторів ризику виникнення алергічних станів при кандидозах відносять також генетично детерміновану схильність, ендокринопатії, хронічні соматичні захворювання, нераціональна антибактеріальна терапія, дистрофічні процеси, порушення імунологічного статусу.

Необхідно також враховувати, що гриби роду Candida спроможні викликати й «суто» кандидозний процес, у той же час вони можуть виконувати і роль додоткових алергенів (з іншою інфекцією, ліками, параспецифічними факторами). Тобто кандидозна інфекція може або попередньо створювати сенсибілізацію організму, або доповнювати та посилювати алергічні стани.

Деякі автори взагалі пропонують назвати цей стан «алергічним синдромом», причому ступінь його тяжкості у хворих на кандидоз може перевищувати тяжкість основного захворювання (розвиток алергічного васкуліту, тромбофлебіту, мікотичної екземи та ін.). Не виключно, що в ряді випадків має місце і т. зв. вторинна сенсибілізація, тобто Candida сприяє сенсибілізувальному впливу на організм різних мікроорганізмів (стрептококів, мікобактерій туберкульозу та ін.), ліків та інших факторів. Виникнення алергічного синдрому може істотно вплинути не лише на клінічні симптоми кандидозу як первинної патології, на фоні яких він розвинувся, але й спроможні обумовлювати ускладнений перебіг основного та супутніх захворювань.

У хворих поверхневими кандидозами шкіри клінічні прояви сенсибілізації організму можуть існувати у вигляді або лише сверблячки, або сверблячки одночасно з левуридами. При цьому сверблячка шкіри спостерігається трьох видів: безпосередньо у вогнищі ушкодження, перифокально і на віддалених ділянках. Серед левуридів переважає висипка еритематозно-сквамозного характеру та у вигляді плям, але трапляються також везикули та папули. У пацієнтів з наявністю одночасно і сверблячки, і алергідів у вигляді висипки на шкірі найбільшою мірою спостерігаються порушення психофізіологічного стану у вигляді емоційної лабільності, тривожності або депресії різного ступеня.

На сьогодні розроблено багато нових методів дослідження шкіри. Стосовно багатьох тестів, що виявляють рівень сенсибілізації організму до алергену, останніми роками все частіше з'являються критичні повідомлення з урахуванням того, що таким тест-дослідженням часто притаманна недостатність та некоректність аналітичних характеристик. Навіть вивчення рівня потенційної гіперчутливості з використанням Іg Е-стандартів ВОЗ (найбільш точні тести) потребують одночасної ідентифікації як змін вмісту специфічних до токсинів Іg Е, так і значущих (діючих) концентрацій. Необхідно зазначити, що не лише Іg Е, але й Іg G є молекулами взаємовідносин з рецепторами цитокінів, крім того, Іg G, як і колаген, є важливим фактором процесу опсонізації.

Найбільш характерним для алергічних реакцій є все-аки не моно-, а полівалентна сенсибілізація, і це стосується не лише відомих екзогенних алергенів, але й ліків та бактеріальних алергенів.

Істотна роль у механізмах, що здатні сенсибілізувати організм, при багатьох дерматозах надається патології шлунково-кишкового тракту (ШКТ). У цьому зв'язку приділяється увага можливості комплексного нормалізуючого впливу на функціональний стан органів травлення, імунної системи та шкіри, методів, що дозволяють здійснити корекцію інтерстиціального транспорту та лімфатичного дренажу екзо- та ендотоксинів.

Останніми роками саме бактеріальній та мікотичній інфекціям надається важливе значення у можливості розвитку імунодефіцитних станів не лише при дерматозах, але й при багатьох інших захворюваннях. У той самий час більшість дослідників звертають увагу на необхідність комплексного підходу до вивчення того чи іншого імунологічного феномену як на рівні конкретних клітин окремих тканин, так і на організменому рівні.

Функціональна неповноцінність системи фагоцитувальних клітин може сприяти неповній елімінації імунних комплексів, утворених у результаті патологічного процесу при дерматозі.

Як і при інших хронічних захворюваннях шкіри, існує необхідність звернути увагу на генетичні аспекти схильності до алергізації у хворих на кандидози шкіри.

У той самий час, ряд авторів звертають увагу на можливість розвитку не лише алергічних, але й псевдоалергічних реакцій на лікарські засоби у пацієнтів із захворюваннями шкіри. Незважаючи на те, що у 70 % випадків побічних ефектів приймання медикаментозних препаратів їх оцінюють як алергічні реакції, вони за клінічними проявами дуже подібні на псевдоалергічні. Важливою обставиною є те, що попередня сенсибілізація має певне значення тільки для розвитку алергічних реакцій, а не псевдоалергій.

Одним із найбільш тяжких проявів сенсибілізації може вважатися розвиток екземи при існуванні вогнища кандидозного ушкодження на шкірі. Але, незважаючи на багаточисленні дослідження патогенезу такого виду мікробної екземи, ще до кінця не з'ясовано значення як екзогенних, так і ендогенних чинників її розвитку. Розвиток екземи нерідко пов'язаний з наявністю мікотичної та стрептостафілококової інфекції шкіри. Вирішальне значення тих чи інших ендогенних чи екзогенних впливів на розвиток екземи необхідно вважати суперечливим, бо частіше всього вони виступають в складних взаємовідносинах.

О. Ю. Сергеєв і Ю. В. Сергеєв [2003] при хронічному кандидозі шкіри та слизових оболонок відмітили наявність зниження кількості рецепторів до ліпополісахаридів на Т-лімфоцитах-хелперах, що може свідчити про зниження імунної відповіді та резистентності не лише до Саndida, але й до бактеріальних патогенів взагалі. Відмічено також підвищений вміст лімфоцитів із рецепторами до антигену С. аlbicans у цих хворих. Вважається, що збереження та збільшення антигенного навантаження на імунокомпетентні клітини може обумовити підвищену експресію рецепторів до цих антигенів. Природа і структура рецепторів, а також антигенні детермінанти відповідних їм лігандів С. аlbicans залишаються невивченими, в той самий час в обстежених хворих спостерігається зниження експресії інтегринів на лімфоцитах.

Основне значення в патогенезі алергічних захворювань належить все є таки реакціям клітин імунної системи на алерген. При чому інтенсивність та направленість таких реакцій залежить не лише від характеру, дози та тривалості дії алергену, але й від стану імунної системи і факторів (цитокіни, ейкозаноїди, гормони та ін.), які регулюють взаємодію різних імунокомпетентних клітин. Але необґрунтоване (без ретельного імунологічного обстеження) використання імунотропної терапії (стимулювальної, депресивної, модулювальної) може навіть посилити ступінь сенсибілізації. Зокрема, мікогенна алергічна сверблячка може посилюватися при призначенні антибактеріальних, гормональних та деяких інших медикаментів.

Сверблячка, як прояв алергізації інфекційного дерматозу, може призводити до функціональних розладів нервової системи: порушення сну, невротизації хворих, аж до розвитку депресій. Останнім також сприяє «косметичний» дефект на шкірі - наявність висипки в основному вогнищі ушкодження і на віддалених ділянках шкіри.

Висловлюється думка, що для появи левуридів необхідним є існування в організмі хворого сенсибілізуючого осередку у внутрішніх органах, на слизових оболонках або шкірі.

Таким чином, у хворих на поверхневі кандидози шкіри клінічні прояви сенсибілізації організму можуть існувати у вигляді або тільки сверблячки, або сверблячки одночасно з левуридами (алергічною висипкою на шкірі).

Імунокорегувальна терапія кандидозу

На сьогодні спостерігається зростання захворюваності на кандидоз шкіри, що характеризується в'ялим рецидивним перебігом, стійкістю навіть до адекватної етіотропної терапії. Найчастіше це залежить від порушень імунологічної резистентності організму хворих. У цьому зв'язку наголошується на необхідності комплексного підходу, який включає призначення етіотропних хіміотерапевтичних препаратів - для елімінації збудника, а також імуномодулювальнох засобів - для нормалізації функціональної активності показників імунної системи хворих.

У дерматологічній практиці, де ця проблема є особливо актуальною, і вже відмічено позитивні ефекти при корекції імунорегуляторних порушень у хворих на різні хронічні як інфекційні, так і неінфекційні дерматози. При цьому найбільш часто використовуються такі імуномодулятори: пептиди натуральні (тактивін, тималін, мієлопід); пептиди синтетичні (тимоген, імунофан); ліпополісахариди бактеріальні (пірогенал, продігіозан); протеоглікани бактеріальні та їх синтетичні аналоги (мурамілдипептид, лікопід, рибомуніл); цитокіни (рекомбінантні інтерлейкіни, колонієстимулювальні фактори, лейкінферон); інтерферони (людський лейкоцитарний інтерферон, рекомбінантні інтерферони альфа та бета); індуктори інтерферонів (циклоферон, неовір, аміксин, ридостін) та ін.

Показники імунологічних досліджень рекомендується використовувати при призначенні диференційованої тактики лікування хворих на кандидоз.

В. П. Федотов та співавт. [2004] при лікуванні хворих із клінічними проявами кандидозного вульвіту, вульвовагініту та уретриту рекомендують враховувати тривалість захворювання, ступінь змін певної кількості лімфоцитів та нейтрофілів, а також функціональну активність лімфоцитів (ФАЛ). У разі тривалості захворювання до 2 років та при незначному зниженні певної кількості лімфоцитів і нейтрофілів, пригніченні ФАЛ у системі комплексного лікування хворим додатково призначали спленін та калію оротат. Якщо ці патологічні процеси надували хронічного рецидивного характеру перебігу з тривалістю більше 2 років, ушкодженням не лише геніталій, але й слизових оболонок роту, прямої кишки, шкіри (у тому числі з проявами левуридів), пригнічення ФАЛ мало виразний характер, а певної кількрсті лімфоцитів, нейтрофілів, а інколи й моноцитів у периферичній крові було різко зниженим, до імунотерапії додатково призначали гіпосенсибілізувальний та симптоматичні види лікування.

З урахуванням того, що в патогенезі кандидозу інтерферон відіграє одну з ключових ролей, увага перш за все приділяється його використанню для лікування відповідних хворих, або безпосередньо, або за допомогою індукторів його синтезу.

Г. Н. Дранник [2010], зокрема, рекомендує звертати увагу на те, що інтерферони (IF) відносять до сімейства глікопептидів і діляться на 2 типи: тип I - це IFб та в, тип II - IFг. IFб (складаються з 20 білків) продукуються в основному лейкоцитами та макрофагами, IFв (відомо I та II типи, продукуються в основному фібробластами, тому їх ще називають «фібробластними»). На сьогодні IFв2 ідентифікується з інтерлейкіном-6. Здатність продукувати альфа бета-інтерферони володіють також Т- та В-лімфоцити, ендотеліальні та епітеліальні клітини, ЕК-клітини.

Тип II інтерферонів одержав назву гама-інтерферону. Він продукується активованими Т-лімфоцитами хелперами 1-го типу та NК-клітинами.

Виділяють такі біологічні ефекти інтерферонів: противірусний, антипроліферативний (протипухлинний), імуномодулювальний, антибактеріальний, усі вони мають важливе значення як у дерматології, так і у венерології.

За даними сучасних досліджень, ефекти інтерферонів у своїй основі мають різні механізми. Противірусний ефект цих препаратів складається з: активації латентної ендорибонуклеази, яка призводить до порушення вірусної РНК; пригнічення синтезу білків вірусної оболонки. Ці механізми інтегрально реалізують противірусній ефект, який призводить до пригнічення реплікації вірусів. Антипроліферативний (протипухлинний) ефект інтерферонів пояснюється такими механізмами: активацією цитотоксичних клітин, посиленням експресії пухлиноасоційованих антигенів, модуляцією продукції антитіл, інгібуванням дії протипухлинних росткових факторів, інгібуванням синтезу РНК та білків пухлинної клітин, сповільненням клітинного циклу з переходом у фазу «спокою», стимулюванням пухлинних клітин до дозрівання, будуванням стримуювального контролю за проліферацією, гальмуванням створення нових судин у пухлині, інгібуванням метастазування, біостимуляцією активності цитостатиків (зміною метаболізму та зниженням кліренсу), подоланням резистентності до ліків (за рахунок інгібування генів множинної резистентності).

Дуже логічно, що механізми противірусного та протипухлинного ефектів у тій чи іншій формі «працюють» і за наявності у пацієнтів інших захворювань, у тому числі і кандидаінфекції. Але стосовно кандидозу шкіри більшу роль відіграють імуномодулюючий та антибактеріальний ефекти IF.

Окрім вищезазначеного, необхідно враховувати також те, що імуномодулюючий ефект препаратів інтерферону опосередковується за рахунок посилення експресії антигенів гістосумісності класів I та II; регуляції чутливості до цитокінів; активації цитотоксичних ефекторних клітин, а в основі антибактеріального ефекту IF лежить здатність інтерферонів індукувати активність деяких ферментів у пошкодженій клітині. Так, індукція індоламін-2-3-дезоксигенази призводить до зниження внутрішньоклітинного вмісту L-триптофану, що, у свою чергу, є причиною загибелі бактеріальної клітини у зв'язку з порушенням метаболізму; індукування NO-синтетази призводить до продукції NO-потужного бактерицидного фактора, що сприяє пошкодженню бактеріальної клітини.

За даними О. К. Поздєєва [2008], інтерферони відносять до глікопротеїдів, що продукуються різними клітинами під дією відповідних стимулів; ці автори виділяють також 3 типи інтерферонів. Альфа (або лейкоцитарний) виробляється лейкоцитами при вірусних інфекціях або стимуляції молекулами дволанцюгової РНК; розподіляється на альфа-2А- та альфа-2В-інтерферони, що є рекомбінантними продуктами і використовуються як протипухлинні агенти. Бета (або фібробластний) виробляється фібробластами у відповідь на стимули, аналогічні при індукуванні альфа-інтерферону. Гама (або імунний) виробляється природними кілерами (NK-клітини), активованими антигенами чи митогенами і Т-лімфоцитами, переважно при запальних автоімунних станах; індукує експресію глікопротеїнів класів І та ІІ головного комплексу гістосумісності, характеризується противірусним ефектом, модулює синтез антитіл і цитокінів, посилює антибактеріальну та протипухлинну активність макрофагів, стимулює диференціювання мієлоідних ростків. Поділяється на 2 типи: I - утворюється у відповідь на обробку клітин вірусами, вірусною дволанцюжковою РНК та полінуклеотидами, II - продукованим лімфоцитами та макрофагами, активований деякими індукторами (діє як цитокін).

IFг (зокрема): знижує експресію манозозв'язувального рецептора макрофагів і відповідно - фагоцита, що перешкоджає поглинанню гриба і руйнуванню клітин, нездатних до завершеного фагоцитозу; стимулює кисневі радикали при руйнуванні фагоцитованих грибів; за його участі відбувається індукція ферменту iLds (система оксиду азоту макрофагів; за його участі також відбувається регуляція клітинної імунної відповіді). За рахунок продукції IFг-лімфоцити стимулюють Th1- і NK-клітини, підвищують активність фагоцитозу, пригнічують Th2-відповідь.

Особливо перспективним є вивчення ефективності індукторів інтерферону, які поєднують антибактеріальні та імунокоригувальні властивості. Ці засоби в організмі людини включають продукцію власних інтерферонів (т. з. «ендогенна інтерферонізація»), причому переважно в лімфоїдних органах і тканинах, тобто в місцях, де імунорегуляторні процеси відбуваються найбільш інтенсивно.

На думку В. П. Федотова та співавт. [2004], провідне значення в сучасній імунокоригувальній терапії кандидозів необхідно надавати індукторам ендогенного інтерферону, причому найбільш перспективними в даному класі імуномодулюючих препаратів є низькомолекулярні інтерфероногени - похідні 10-карбоксиметилен-9-акриданону (акридоноцтової кислоти - АОК).

Ці похідні відрізняються своєю низькою токсичністю, відсутністю алергенного, мутагенного і ембріотоксичного впливу на організм людини, а також відсутністю метаболічного розщеплення в печінці та кумуляції в організмі. Для цих препаратів також характерні висока ліпофільність (обумовлена плоским гетероароматичним кільцем), гідрофільність (за рахунок кільцевої кетогрупи та бокового залишку оцтової кислоти в атомі азоту); така їх своєрідна хімічна будова дозволяє передбачати високу біологічну активність, обумовлену як легким проникненням в органи і тканини організму, так і можливим впливом на рецепторний апарат клітини і на метаболічні реакції організму.

Незважаючи на те, що АОК має високу інтерфероногенну активність, розроблені й інші індуктори ендогенного інтерферону - неорганічні та органічні солі, складні ефіри, які гідролізуються в організмі до вільної кислоти. У той самий час, навіть комбінація двох інтерфероногенів, що мають різні механізми дії, хоча й призводить до посилення синтезу інтерферону та синергічного посилення їх противірусної дії, але не запобігає розвитку т. з. «феномена гіпореактивності» - відсутності індукції інтерферону у відповідь на повторне введення інтерфероногену.

При сучасних розробках імунокоригувальних видів лікування враховують те, що здатність до індукції інтерферону під дією «біологічних» (віруси, бактерії, токсини та ін.) та «хімічних» індукторів (солі важких металів, полімери, гетероароматичні сполуки) мають майже всі види клітин організму, але все ж таки під дією АОК інтерферон індукують виключно імунокомпетентні клітини - моноцити, макрофаги, лімфоцити та клітини Купфера печінки.

Необхідно також зазначити, що нестероїдні протизапальні засоби (наприклад, індометацин, капрофен) індукують високий рівень інтерферону під дією натрієвої солі АОК, хоча рівень викиду інтерферону зовсім не зв'язаний з інгібуванням ферменту циклооксигенази, що визначає протизапальний ефект цих препаратів. Тобто стосовно дії індукторів інтерферонів існують певні суперечності: з одного боку, відомо, що інгібітори циклооксигенази (наприклад, індометацин) пригнічують противірусний ефект інтерферону, але останні все ж таки знижують рівень вироблення простагландинів. Більш того, деякі з нестероїдних протизапальних засобів (наприклад, гетерилоцтові кислоти) є прямими індукторами інтерферонів.

Важливе значення має також те, що препарати, які відносяться до групи індукторів ендогенних інтерферонів, мають не тільки власний інтерфероногенний ефект, але й здійснюють інші механізми впливу на організм (наприклад, специфічне інгібування цАМФ-фосфодіестерази, що призводить до зниження вмісту в клітинах універсального другого посередника - цАМФ). Крім того, ці препарати можуть інгібувати зв'язування АТФ з мітохондріальним АДФ/АТФ-залежним транспортним білком, і, таким чином, безпосередньо діяти на віруси.

На сьогоднішній час накопичено певні дані за ефективність використання препаратів ендогенних інтерферонів, а також визначені певні обмеження, які лімітують їх використання в клінічній практиці.

До побічних ефектів інтерферонотерапії відносять розвиток таких станів: грипоподібного синдрому, цукрового діабеут, захворювань щитоподібної залози, синдрому депресії, автоімунного синдрому (ревматоїдний артрит, люпоматозний синдром), тромбоцитопенічної пурпури, пригнічення кістково-мозкового кровотворення, гемолітичної анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії, ішемічного коліту, мелени, сепсису, відшарування сітківки, погіршення слуху, імпотенції. Незважаючи на те, що більшість цих синдромів мають зворотний характер, вони все ж таки спостерігаються у 1,5 % пацієнтів, яким проводилась інтерферонотерапія.

Наступною проблемою використання препаратів інтерферонів є необхідність урахувань їх біоритмів впливу на організм. Так, ларифан індукує синтез IF через 6-8 годин після введення препарату, аміксин - через 18 годин, циклоферон діє трифазно: ранній вплив - через 4-8 годин, пік дії - на 18-й годині, поступове зниження - до 24-ї години з моменту введення препарату.

Виникає також необхідність ураховувати кінетику накопичення IF у сироватці крові та в різних органах.

Важливу роль відіграє також місце утворення IF: на індукцію аміксином, циклофероном, ларифаном IF синтезується в мозковій тканині; всі без винятку індуктори IF викликають їх утворення в печінці.

Біологічні ефекти рекомендацій для клінічного використання, спектр дії, показання, схеми та дози введення для різних препаратів IF та ендогенних інтерферонів різні. Більшість інтерфероногенів використовують не лише як противірусні чи протипухлинні препарати, але й з урахуванням їх імуномодулюючих ефектів (стимуляція чи інгібіція антитілоутворення, стимуляція факторів неспецифічного захисту та ін.), активуючої дії на стовбурові клітини кісткового мозку. З урахуванням цього продовжуються дослідження можливості індукції інтерфероногенами продукції не тільки інтерферонів, але й інших цитокінів, які контролюють гемопоез та імуногенез.

Саме ці особливості дозволяють використовувати інтерфероногени в широкій медичній практиці, зокрема, для лікування таких захворювань, як: грип, гепатит, нейроінфекції, ентеровірусні, цитомегаловірусна інфекції, герпес, хламідіоз, розсіяний склероз, червоний вовчак, ревматоїдний артрит, ендометріоз, імунодефіцитні стани та ВІЛ, сказ, герпетичні кератокон'юнктивіти. У той самий час більшість дерматологів підкреслюють, що їх необхідно призначати в системі комплексної загальної та місцевої терапії, такої самой думки дотримуються лікарі й інших спеціальностей.

Таким чином, індуктори інтерферону природного чи синтетичного походження сприяють продукції в організмі людини власних (ендогенних) інтерферонів, які мають значну перевагою над препаратами екзогенного інтерферону - не мають антигенності, не виникає тих негативних ефектів, які спостерігаються від препаратів екзогенного IF. Синтез ендогенного IF контролюється регуляторними механізмами (тобто є збалансованим за рахунок репресії/трансляції, що захищає організм від перенасичення інтерфероном). До того ж навіть однократне введення індукторів інтерферону забезпечує відносно тривалу циркуляцію ендогенного інтерферону.

Аналіз праць, де використовувались індуктори інтерферону, свідчить про те, що перевага віддається тим із них, які за рівнем безпеки, переносності та діапазону терапевтичних ефектів найбільш оптимально дозволяють досягти бажаного ефекту. Найбільшою мірою таким вимогам відповідає неовір (натрію 10-метилен-карбоксилат-9-акридон), який належить до групи низькомолекулярних синтетичних індукторів інтерферону. В Україні зареєстровано його аналог - Примавір® (криданімод), який зарекомендував себе у світовій практиці як препарат, що має високу якість та безпеку.

Цей препарат найбільшою мірою в дематовенерології використовувався при захворюваннях урогенітальної сфери. Основною метою його використання є необхідність спрацювання процесу інтерферонізації (пригнічення), який був відкритий ще в 1937 році, але природа та механізм якого стали зрозумілими лише після відкриття А. Айзексом та Ж. Ліндеманом у 1957 році інтерферону, що є білком із противірусними, протипухлинними та імуномодулюючими властивостями.

У процес елімінації різноманітних інфекційних агентів зазначені імунопрепарати можуть втручатися як безпосередньо, так і шляхом опосередкованої регуляції активності імунної системи: а) активують стовбурові клітини кісткового мозку, макрофаги та Т-лімфоцити; б) активують кілерні клітини; в) стимулюють утворення лімфоцитами альфа- та гамма-інтерферону; г) підвищують цитотоксичну активність моноцитів; д) нормалізують баланс між субпопуляціями Т-хелперних та Т-супресорних клітин.

Неовір використовувався при лікуванні негонококових/постгонококових уретритів, епідидимітів, простатитів (у чоловіків), цервіцитів, сальпінгітів, ендометритів (у жінок), які були спричинені внутрішньоклітинними мікроорганізмами - Micoplasma genitalium, Ureaplasma urealiticum, Trichomonas vaginalis, Chlamidia trachomatis. Стосовно до хламідійної інфекції показанням до використання цього препарату стало те, що хламідії можуть персистувати в мембранообмежених зонах епітеліальних клітин та фагоцитів, а облігатне внутрішньоклітинне паразитування, L-подібна трансформація, «антигенне маскування» призводять до неповноцінності імунної відповіді. Визначальну роль при цьому відіграють зниження фагоцитарної активності природних кілерів (CD16+), Т-хелперів (CD4+), В-клітин (CD72+, CD21+). Крім того, особливе значення для хронізації процесу має знижена здатність лейкоцитів до продукції альфа- та гамма-інтерферонів. Досвід численних досліджень стосовно цього свідчить про те, що використання неовіру дозволяє досягти етіологічного виліковування у 92 % жінок, редукції клінічної симптоматики, нормалізації показників лейкоцитів і ШОЕ, подовження міжрецидивного періоду. При цьому посилювалася раніше знижена здатність клітин крові до продукції альфа- та гамма-інтерферонів, нормалізувалася перетравлювальна функція ПЯЛ.

У той самий час, за даними А. Ю. Сергєєва та Ю. В. Сергєєва [2003], у разі використання неовіру з кларитроміцином у всіх хворих після лікування повністю зникали клінічні скарги, Chlamidia trachomatis не виявлялась у клітинній культурі, але через 3 місяці після лікування розвивались уретрити, виявлялася Chlamidia trachomatis, що розглядалось як реінфекція.

Неовір використовувався для лікування хламідійного уретриту в комбінації з доксицикліном, при цьому вдалося досягти позитивного результату, одночасно забезпечивши значно дешевший спосіб терапії порівняно з антибактеріальними препаратами останнього покоління.

При урогенітальних захворюваннях, що спричинені Mycoplasma hominis et genitalium, Ureaplasma urealiticum, неовір використовувався разом із макролідами, які пізніше змінювали на синтетичні тетрацикліни. Порівняно з контрольною групою хворих, які отримували тимоген, етіологічне виліковування було досягнуто у 80,7 % (у контролі - у 57,8 %); це свідчить про те, що неовір істотно підвищує ефективність етіотропної терапії, при цьому збуднику захворювання задається «подвійний» удар (антимікробний - вбиває або пригнічує функціональну активність патогену, а неовір підвищує функціональну активність імунної системи). Неовір з успіхом використовувався у випадках, коли штами герпесвірусу були резистентні до основних противірусних препаратів.

Є дані про те, що неовір ефективний і як монотерапія, зокрема, при хронічному генітальному герпесі, що був резистентним до терапії ацикловіром. Неовір вводили в міжрецидивному періоді, що дозволило досягти повної інволюції герпетичної висипки у всіх хворих, збільшення термінів ремісії вдвічі, зменшення виразності клінічної симптоматики аж до появи абортивних форм. Імуностимулювальний ефект неовіру підтверджувався підвищенням зрілих Т-лімфоцитів HLA-DR+, CD4+ лімфоцитів, цитотоксичних лімфоцитів CD8+, CD6+.

У хворих на гонококову інфекцію з терміном захворювання більше 2 місяців під час обстеження виявлено зниження коефіцієнта стимуляції нейтрофілів в 4 рази (пригнічення резерву фагоцитозу). Використання неовіру в комплексі з антибіотиками сприяло не лише етіологічному виліковуванню, але й більш повній реабілітації хворих, зниженню ризику розвитку дисбактеріозу та постгонорейних запальних процесів.

У системі комплексного лікування кандидозів шкіри, ускладнених левуридами, частіше всього рекомендується поєднувати антигрибкову терапію з неспецифічною десенсибілізацією, протизапальними та загальнозміцнювальними засобами. При тяжких проявах кандидозної алергії призначають кортикостероїди в помірних дозах, плазмаферез.

Стосовно імунотерапії кандидозної інфекції використовують різні методи: антимікотики у поєднанні зі специфічними імунопрепаратами (полівалентною вакциною з культур Candida, полісахаридних антигенів). Призначення кандидозної вакцини все ж таки потребує ретельного алергічного, серологічного контролю з Candida антигеном (у зв'язку з можливістю розвитку алергічної реакції).

Інтерферони та інтерфероногени використовувались і місцево при рецидивних вульвовагінальних кандидозах - ронколейкін, віферон. У той самий час, багато авторів відмічають, що в результаті такого лікування рівні інтерферонів у сироватці крові істотно не змінюються.

Отже, імуномодулятор неовір (Примавір®) є високоефективним препаратом, що має до того ж добру переносність, сприяє виразній нормалізації факторів неспецифічного імунітету (системи інтерферону та фагоцитозу). Важливою перевагою цього препарату є й те, що при введенні в організм він не має цитотоксичності, імунотоксичності та алергенності, мутагенності і канцерогенності, не здійснює тератогенного, ембріотоксичного впливу та не впливає на репродуктивність. Навіть при парентеральному введенні тваринам у дозах, які в 40-50 разів перевищують рекомендовані, випадків смерті, обумовленої дією препарату, не відмічалося.

У той самий час, коли стосовно його використання при кандидозах слизових оболонок наведена досить велика кількість праць, то кількість публікацій щодо його призначення при кандидозі шкіри недостатня.

Таким чином, потребують подальшого вивчення механізми впливу індукторів ендогенних інтерферонів у хворих на кандидоз шкіри (особливо за наявності кандидаалергідів), а також з'ясування можливості потенціювання їх дії за рахунок комплексного використання з іншими імуномодулюючими препаратами, перш за все з такими, які спроможні здійснювати і гіпосенсибілізувальний ефект.

1.6 Оперізувальний лишай

Незважаючи на численні дослідження оперізувального лишаю (Herpes zoster - HZ), залишаються недостатньо з'ясованими різноманітні чинники розвитку цього захворювання.

Як відмічають В. Е. Казмирчук та Д. В. Мальцев [2009], збудник захворювання належить до сімейства герпесвірусів: Varicella zoster virus - VZV. Звертається увага на те, що він може викликати два типи ушкодження (вітряну віспу - varicella та оперізувальний лишай - zoster), і цим підкреслюється складність подальших трансформацій патогенетичних механізмів патологічного процесу. За даними О. Liu et al. [2009], рецептором для проникнення VZV у клітину-мішень є ензим, що руйнує інсулін. Важливими факторами, що сприяють реактивації вірусу, є порушення з боку імунної системи.

Відмічається велика поширеність захворюваності на HZ в усіх країнах світу - коливається від 3 на 1 тисячу серед населення всіх вікових категорій, до 10 - на 1 тисячу осіб похилого віку. Загальна сприйнятливість та висока контагіозність збудника захворювання обумовлюють той факт, що зараження ним частіше відбувається впродовж перших двох десятиріч життя людини, а більше ніж 90 % осіб інфікується ще до настання пубертатного періоду.

Спочатку вірус пошкоджує епітеліоцити верхніх дихальних шляхів (формуючи при цьому вхідні ворота інфекції), а потім проникає в лімфатичні вузли та селезінку, звідки в подальшому надходить у кров. При цьому в організмі настає стан віремії. Вона прохпдить у вигляді висипки на шкірі, що супроводжується невисокою лихоманкою. Як правило, захворювання продовжується 3-5 днів і супроводжується нездужанням, свербедем шкіри, зниженням апетиту. Прояви на шкірі представлені макулопапульозними елементами, везикулами та кірками і свідчать про генералізацію процесу, і при цьому також відбувається тотальне ураження сенсорних гангліїв периферичної нервової системи. У подальшому збудник так і залишається в цих відділах нервової системи, де й зберігається впродовж усього життя, тобто перебуває у неактивованому стані. Такий тип інфікування називають криптогенним (дрімотним). Під впливом несприятливих факторів (порушення імунного статусу, переохолодження, похилий вік) вірус реактивується, як правило у сенсорних спінальних гангліях або чутливих вузлах черепно-мозкових нервів. Латентність вірусу пов'язують зі зміною у вірусному геномі. Для виникнення клінічних проявів HZ необхідна реактивація вірусу, яка також залежить від змін у вищезазначеному геномі. Після реактивації відбувається адсорбція вірусу, яка, у свою чергу, залежить від «тропізму» (тобто здатності вірусних білків до специфічної взаємодії зі специфічними рецепторами клітин-мішеней хазяїна). VZV частіш за все називають «нейротропним» і «дерматропним» вірусом одночасно, хоча він може також взаємодіяти з лейкоцитами, тромбоцитами та персистувати в моноцитах.

VZV належить до розряду т. зв. «одягнутих» вірусів. Це особлива оболонка, організована подвійним шаром ліпідів та специфічних вірусних білків, які утворюють вирости - шипи, що пронизують ліпідний шар. Після адсорбції відбувається злиття мембран вірусу та клітини хазяїна, в результаті чого білок оболонки VZV стає ніби частиною мембрани клітини хазяїна, а звільнений генетичний матеріал вірусу потрапляє в ядро клітини хазяїна. Швидкість цього процесу велика і за 1 хвилину у ядро потрапляє приблизно 3000 вірусних частин. Можуть бути різні форми взаємодії вірусу та клітин хазяїна залежно від тривалості перебування VZV в організмі і різні форми перебігу інфекційного процесу. Так якщо VZV в організмі хазяїна персистує нетривалий час, то інфекційний процес проходить у двох формах: «гострій» (короткий інкубаційний період, швидкий розвиток характерних симптомів) та «інапаратній» (безсимптомно). У випадках, коли має місце тривала персистенція VZV в організмі, інфекційний процес може проходити в трьох формах - «латентній», «хронічній», «повільній». Для латентної форми персистенція безсимптомна, і для неї характерне порушення повного циклу репродукції вірусу (вірус при цьому знаходиться в клітинах організму хазяїна у вигляді субвірусних структур). Вважається, що може відбуватися репродукція і зрілого вірусу з виділенням його у зовнішнє середовище. При хронічній формі персистенція супроводжується маніфестацією клінічної симптоматики впродовж тривалого періоду. При «повільній» формі інкубаційний період триває місяці і навіть - роки, а в наступному - спостерігається повільний проградієнтний перебіг із розвитком тяжких ускладнень. У типових випадках HZ характеризується однобічною везикулярною висипкою на шкірі грудної клітки або поперекової ділянки і супроводжується сильним болем. До нетипової локалізації відносять повіки, кінчик носа, проекції верхньощелепної та нижньощелепної гілок трійчастого нерва (язик, м'яке і тверде піднебіння). Але однобічні везикулярні ураження шкіри можуть спрочиняти також віруси простого герпесу (HSV) та Коксакі. У подібних випадках найкращим способом ідентифікації вірусу залишається культуральний, а також метод із використанням моноклональних антитіл та полімеразної ланцюгової реакції. При цьому для діагностики герпетичної інфекції використовують цитопатичну дію HSV на культуру клітин ембріональної нирки, нирки кролика і амніона людини. Для типування та ідентифікації індивідуального антигену HSV використовують моноклональні антитіла. Для експрес-діагностики мазок, отриманий із пошкоджених ділянок шкіри або слизових оболонок, забарвлюють за Романовським-Гімзе: знаходження в мазках багатоядерних гігантських клітин свідчить про наявність інфекції HSV чи НZV.

Таким чином, стосовно етіологічного чинника НZ є багато аспектів, які спричиняють різноманітний подальший перебіг герпесзостерної інфекції. Патогенез захворювання є складним і залучає численні системи та органів організму, першочерговими з яких є шкіра, нервова та імунна системи.

Роль нейроендокриноімунної регулювальної функції шкіри в ноци- та антиноцицептивних механізмах оперізувального лишаю

Багато суперечностей стосовно патогенезу НZ пояснюються тією обставиною, що більшість досліджень захворювання проводилася спеціалістами з огляду на значення проблеми для певного напряму медичної науки окремо (неврології, інфекційних хвороб, дерматології, офтальмології та ін.). Особлива увага зосереджувалася на нейротропності VZV, і цьому аспекту присвячувалися численні праці щодо патогенезу та лікування HZ, а також велике значення надавалось імунним порушенням при HZ. Але останніми роками бурхливий розвиток фундаментальних дисциплін дозволив зробити відкриття, які спонукають по-новому розглядати численні проблеми багатьох захворювань, у тому числі і НZ.

Одним із найбільш вагомих, як для науки, так і для практики, встановлених фактів стало отримання доказів про те, що всі три центральні регулювальні системи організму (нервова, ендокринна, імунна) є нерозривно зв'язаними за допомогою тісних молекулярно-рецепторних взаємовідношень, і ця єдність зазначається найчастіше скороченням «ЄНЕІРС» (єдина нейроендокриноімунна регулювальна система), яка має і свої локальні відділи в багатьох органах. Шкіра на сьогодні розглядається як один із органів, в якому найбільш яскраво виражені структурно-функціональні взаємодії ЄНЕІРС. Закінчення нервових волокон і клітини Меркеля, ендотеліоцити судин, імунокомпетентні клітини (клітини Лангерганса, епідермальні Т-лімфоцити, моноцити/макрофаги, тучні клітини), кератиноцити і меланоцити за певних умов здатні виробляти регуляторні пептиди, ідентичні таким у центральній нервовій, імунній та ендокринній системах.