Сучасний стан проблеми етіології, патогенезу, клініки, лікування та профілактики розповсюджених дерматозів та косметологічних ушкоджень шкіри

У дерматології значенню впливу порушень обміну мікроелементів на виникнення функціональних порушень шкіри при багатьох її захворюваннях завжди приділялася велика увага як в минулі роки (праці 60 - 80-х років ХХ століття), так і в сучасний період.

За даними В. В. Горбунцова [2006], зниження вмісту показників Ca та Mg сироватки крові може бути підставою до віднесення хворих маласезіозом до групи ризику виникнення запальних та запально-алергічних поширених форм цього захворювання або супутніх алергічних чи псевдоалергічних хвороб. Автор вважає також доцільним та необхідним відповідним пацієнтам призначати препарати Ca та Mg як засоби загальної неспецифічної та гіпосенсибілізувальної терапії. В той самий час, корелятивний аналіз не виявляв у досліджених хворих обумовленості змін виключно одним, або результатом дії декількох окремих визначених факторів за типом синдрому або симптомокомплексу, який би залежав від змін окремих показників мінерального обміну. У хворих маласезіозом при домінуванні пітиріазу, негнійного фолікуліту рівень Na сироватки крові був підвищеним. З урахуванням зв'язку рівня іонів Na з концентрацією його хлориду та характером потовиділення припускається першопричинне значення цих змін мінерального обміну в розвитку маласезіозу шкіри.

Я. О. Зайченко [2008] при обстеженні волосся на мікроелементний спектр у 47 дітей, віком від 7 до 11 років, які мешкали в екологічно несприятливому районі, виявив лише тенденцію до зниження таких життєво важливих біоелементів, як: Са (у 74 %), І (у 100 %), Сu (у 98 %), Se (у 36 %), Cr (у 43 %), S (у 26 %); спостерігав також дисбаланс ессенціальних (Zn - у 28 %, K - у 66 %, Fe - у 66 %, Mn - у 43 %) і т. зв. «умовно ессенціальних» (Cl - у 15 %, Br - у 28 %) біоелементів. Мікроелементи потрапляють в організм трансдермальним, інгаляційним та пероральним шляхами, і у разі розвитку мікроелементозу (патологічні процеси, спричинені надлишком, дефіцитом чи дисбалансом мікроелементів) розвиваються дерматопатії, які проявляються дистрофічними змінами її придатків (волосся, нігті). Як зазначалося вище, вони входять до складу багатьох ферментів та гормонів (наприклад, Zn міститься більш ніж у 200 ферментах і структурі гормонів тимусу, а також бере участь в «упаковуванні» інсуліну). З'ясована роль окремих мікроелементів як модуляторів певних процесів, що відбуваються в шкірі чи її придатках: Zn - модулятор росту волосся; Cr, Co - регулятори металолігандних відносин. При лабораторному дослідженні аналізу крові у 53 % дітей виявлено виражену залізодефіцитну анемію, у 51 % - підвищення ШОЕ, у 85 % - абсолютний лімфоцитоз із зсувом нейтрофілів вправо. На думку автора, такі зміни з боку загального аналізу крові можуть свідчити про наявність інтоксикації в організмі дітей з порушеннями імунної системи. На шкірі обстежених дітей при цьому виявлялися: дистрофічні зміни власне шкіри (у 68 % - виражена сухість, блідість, зниження тургору); дистрофічні зміни придатків шкіри (наявність повздовжніх борозенок - у 49 %, дифузне порідіння волосся, його сухість та ламкість - у 55 %). У 19 % обстежених дітей діагностувалися клінічно сформовані дерматози (вітиліго, іхтіоз, вогнищева алопеція, невус волосистої частини голови). На мікроелементний обмін в організмі обстежуваних дітей пригнічувальну дію здійснювали несприятливі фактори зовнішнього середовища та ксенобіотики, оскільки антагоністичної взаємодії мікроелементів не було (гальмування абсорбції один одного в ШКТ).

Дистрофічні зміни шкіри та її придатків можуть залежати від дефіциту Са, І, Cu, Se, Mn, S та дисбалансу Zn, K, Fe, Cr.

При довготривалому дефіциті Cu ускладнюється перебіг алергодерматозів та вітиліго. На думку автора, при дефіциті Se (який є антагоністом токсичних мікроелементів - кадмію, свинцю, талію, ртуті) якраз і проявляється токсична дія ксенобіотиків на есенційний обмін біоелементів. Дисбаланс Fe призводить до порушень в різноманітних системах адаптації, а Cr - до розвитку астеноневротичних розладів та ускладнень перебігу алергодерматозів.

Зниження вмісту Fe і Zn та збільшення кадмію у волоссі хворих на псоріаз, на думку Д. Г. Башмакова [2002], також свідчить про інтоксикацію організму під впливом несприятливих екологічних факторів. Навіть, незважаючи на те, що показники рівня тяжких металів не перевищують ПДК, накопичення їх у волоссі може викликати певні зрушення імунного статусу.

Г. М. Беляев і В. Н. Гребенюк [2001] в оригінальному дослідженні щодо значення Са та відповідної дієти при псоріатичному артриті зробили надзвичайно важливий висновок. Незважаючи на те що при цьому захворюванні має місце відкладання Са в періартикулярних тканинах, це якраз свідчить про недостатність його в їжі, а також і в організмі. Але навіть якщо в їжі Са достатньо, він може не всмоктуватися достатньою мірою при недостатній кількості соляної кислоти в шлунку (що частіше усього і спостерігається у віці після 60 років). Підвищення Са в крові при псоріатичному артриті, на думку авторів, свідчить про його переміщення з одного місця в інше, бо його «скрізь» недостатньо. Надлишок Са в організмі може призвести до надмірної кислотності організму. При цьому також утворюються вільні радикали - токсичні речовини, здатні до руйнування живої матерії. З мікроелементів, які мають антиоксидантні властивості, за даними цих дослідників, є Se, Zn, Cr, а найбільш ефективним у цьому разі є призначення вітамінних та мінеральних комплексів.

Таким чином, аналіз публікацій стосовно складу та функцій металів в організмі людини свідчить перш за все про те, що практично не існує патологічного стану, де б порушення з боку мікроелементів не впливали на його появу/розвиток чи перебіг. Ураховуючи, що дефіцитом чи надлишком мікроелементів страждає близько 80 % населення Землі, і те, що вони впливають на «стратегічні» ланки гомеостазу (функціонування клітинних мембран, активність ферментів, гормонів і т. ін.), проблема мікроелементозів залишається однією з актуальних у медицині.

Необхідно обов'язково звертати велику увагу на те, що порушення обміну мікроелементів і вітамінів тісно пов'язані (синергізм/антагонізм), але при виборі вітамінно-мінеральних препаратів необхідно базуватися на індивідуальних достовірних дослідженнях. Дослідження мікроелементів (більш сучасний термін - біоелементи) можуть мати велике значення і в оцінці передпатологічних станів, в організації лікувально-профілактичних заходів, а також для прогнозу перебігу захворювання.

Хронобіологічні аспекти при екземі

Періодичні процеси (т. зв. біологічні ритми) спостерігаються на всіх рівнях організації живого, причому - від молекул до системних структур, тобто часова організація фізіологічних процесів - це фундаментальна закономірність життєдіяльності організму. Хвилеподібність захищає біосистему від перевтоми, що виникає при т. зв. «стаціонарній діяльності». У свою чергу, немає сумніву, що біоритми мають у своєму арсеналі і пристосувальну функцію, яка дозволяє організму краще адаптуватися до регулярних змін зовнішнього середовища.

З цієї точки зору гомеостаз можна розглядати як постійне урівноваження ритмів біологічних процесів із ритмами різноманітних впливів на організм. Нормальна часова організація фізіологічних процесів є необхідною умовою оптимальної життєдіяльності. «Поломка» біоритмів може призвести до розвитку патологічних зрушень.

З позицій взаємодії організму та середовища виділяють два типи коливальних процесів: 1) адаптивні ритми (біоритми), тобто коливання з періодами, які є близькими до основних геофізичних циклів і роль яких полягає в адаптації організму до періодичних змін зовнішнього середовища; 2) фізіологічні (робочі) ритми - коливання, які віддзеркалюють діяльність фізіологічних систем організму. Як і для інших коливальних процесів, біологічні ритми мають основні специфічні характеристики: 1) період (термін повного циклу функції або процесу живої системи); 2) амплітуда (максимальне чи мінімальне відхилення від середньодобового рівня ритму); 3) акрофаза (термін, коли досліджувана функція або процес досягають свого максимального значення упродовж повного циклу); 4) міні-фаза - термін, коли досліджувана функція або процес досягають свого мінімального значення протягом циклу.

Добовим (циркадним, циркадіанним) ритмам з періодом (24 ± 4) години надається найбільше уваги, і це не є випадковим, оскільки більшість фізіологічних та біохімічних процесів людини закономірно змінюються упродовж доби. Біологічна доцільність природних добових коливань фізіологічних функцій заключається в забезпеченні високої активності, стійкості та працездатності людини вдень, а також відповідного відпочинку та відновлення вночі. Причому становлення циркадної часової системи відбувається за певною генетичною програмою і корелює з онтогенезом.

На думку одних вчених, у здорової та хворої людини відмічається однакова циркадна ритміка функціональних процесів, бо її добовий хід визначається єдиними геліогеофізичними факторами. Різниця в біоритмах здорового та хворого організмів полягає лише у величині базисного рівня, або в амплітудному розмаху коливань досліджуваного функціонального показника.

На думку інших авторів, все-таки мають місце істотні відмінності між біоритмами у здорових та хворих осіб, так як у разі захворювання порушення не тільки торкаються ушкоджених органів та тканин, але й поширюються на інші системи.

Незважаючи на те, що більшість біологічних процесів, які відбуваються в організмі людини, мають свої певні ритми, дослідження їх потребують подальшого вивчення, особливо в плані використання в системі комплексного лікування та профілактики захворювання при хронічних дерматозах. Це особливо стосується біохімічних ритмів організму, яких на сьогодні налічується не менше 300.

Дослідження хронобіологів дозволили з'ясувати біоритмологічні коливання секреції гормонів, складу крові і т. д., що дозволило більшою мірою зрозуміти механізми розвитку різних захворювань.

Так, вдалося встановити, що збільшення частоти серцевих нападів відбувається вранці і головним чинником цього є підвищення зсілості крові у ранкові години. У разі гіперхолестеринемії або схильності до злипання еритроцитів утворення тромбу стає більш ймовірним, що й викликає закупорення серцевої артерії. Це дозволило розробити рекомендації про необхідність прийомання аспірину вранці пацієнтами з серцево-судинними захворюваннями.

Обмін мікроелементів також залежить від хронобіологічних закономірностей.

Так, відомо, що максимальне виділення кортизолу в період з 9.30 до 14.30 призводить до посиленого виведення з організму К. Рівень К в крові досягає свого максимуму між 7 та 8 годинами вечора.

Найбільший вміст Na в організмі спостерігається в організмі людини в обід та ранніх післяобідніх годинах. Високий рівень Na в крові підтримує альдостерон, і у разі зменшення його секреції зменшується і концентрація Na.

Вихід Са із організму посилюється в нічні години (лежача поза тіла є найбільш сприятливою для роботи нирок). У цьому зв'язку приймати препарати Са у разі його недостатності в організмі еобхідно перед сном.

Щодо біологічного ритму вітамінів відомо, що їх концентрація в крові починає зростати і досягає максимуму через 2-3 години. Але надалі вони швидко виводяться з організму (за винятком вітаміну Е). Це диктує необхідність підтримувати в крові рівну концентрацію вітамінів упродовж доби і розділяти їх денну дозу на рівні порції. З обміном таких мікроелементівЮ як Са та Р, тісно пов'язаний вміст вітаміну D в організмі.

У той самий часнеобхідно враховувати, що внутрішні коливальні процеси існують на всіх рівнях організації живої системи - від молекулярного до організменого, і найменшою системою, що здатна до генерації та підтримки аутоколивальних процесів, є клітина. Так, ритми з періодом від кількох хвилин до кількох годин виявлені для характеристик клітинних мембран, їх проникливості для іонів, води, біологічно активних речовин.

Іонні потоки в клітинах, анаболічні та катаболічнні процеси, енергетичний потенціал також мають певні закономірності до змін упродовж доби. Вищезазначене, на думку деяких вчених, дозволяє зробити висновок про те, що генератором біоритму є клітина в цілому, яка як самопідтримувальна система і є власне «біологічним годинником». Молекулярний механізм біологічних годинників пов'язують з циркадіанною періодичністю синтезу матричної РНК та білка.

Клітини генерують ритми на рівні тканин та клітинних популяцій, а їх синхронізацію (тобто, об'єднання в цілісну часову структуру організму) здійснюють, напевно, загальнорегуляторні системи, такі, як нервова та ендокринна.

Супрахіазматичним ядрам гіпоталамусу на сьогоднішній час відводиться роль головного синхронізатора циркадіанної часової організації людини. Саме в них виявлена чітка циркадіанна періодичність, навіть при їх видаленні з організму, і саме таке їх видалення викликає розпад добової ритміки. Необхідно також зазначити, що ритми супрахіазматичних ядер тісно пов'язані з діяльністю ще однієї структури головного мозку - епіфіза, який ритмічно синтезує 2 нейрогормони - серотонін та мелатонін. Таким чином, в організмі ієрархічно об'єднані всі коливальні системи (т. зв. «мультиосциляторна модель» біоритмологічної організації живих систем). Кожний з осциляторів має власний ритм, але він же одночасно є синхронізатором для осциляторів більш нижчих рівнів (тобто, від супрахіазматичних ядер гіпоталамусу - аж до циркадіанних коливань власне клітин; передбачається, що цей процес генетично детерміновано).

Стосовно до хворих на екзему необхідно особливо наголосити на тому, що супрахіазматичні ядра гіпоталамусу є одночасно не лише пейсмейкерами біоритмів людини, але й т. зв. умовним «центром сверблячки». Не менш важливим для хворих екземою є і та обставина, що (як зазначалося вище) ритми супрахіазматичних ядер тісно пов'язані з ритмами епіфіза. Ритмічність секреції останнім мелатоніну відіграє важливу роль у підтримці інших біологічних ритмів організму людини («сон-бадьорість», «температури тіла»), а також забезпечує фотоперіодичні реакції - здатність організму визначати тривалість світового періоду (т. зв. «сезонний біоритм»).

Залежно від впливу зовнішніх періодичних факторів центральні синхронізатори адаптують їх під свої ендогенні ритми, що дозволяє організму підготуватися заздалегідь до постійних змін зовнішніх умов. Надалі ці синхронізатори «залучають» всі біоритми організму з близьким до них періодом (розбудова та керування періодичною програмою). Періодичні програми окремих органів та систем пов'язуються одна з іншою, встановлюються фазові відносини між їх біоритмами т. зв. «внутрішня часова упорядкованість».

Внутрішня часова упорядкованість організму є тісно зв'язаною з коливальними процесами зовнішнього середовища, що забезпечує їх єдність, а також ефективність адаптаційних процесів. У разі штучного порушення як зовнішнього, так і внутрішнього компонентів цієї організації, настає т. зв. десинхроноз із подальшою дезорганізацією функцій органів та систем аж до розвитку захворювання.

Експериментальні хронофармакологічні дослідження показали, що дія лікарських засобів не однакова залежно від часу їх використання і залежить від декількох груп факторів: 1) біоритми чутливості до ксенобіотиків та біологічно активних речовин; 2) біоритми активності систем, що метаболізують та виводять з організму лікарські засоби; 3) біоритми напруження та послаблення фізіологічних функцій, у зв'язку з чим лікарський засіб, який був прийнятий в ту чи іншу фазу, діє по-різному. Хронобіологічний підхід до лікування хворих може підвищити його ефективність, знизити дозу препарату, мінімізувати ускладнення перебігу захворювання та побічні ефекти терапії.

На сьогоднішні є достатньо великий досвід проведення хронотерапії в кардіології, пульмонології, гінекології та інших спеціальностях. У дерматовенерології з урахуванням біоритмів нерідко використовуються кортикостероїди, фізіопроцедури.

Пропонуються певні закономірності використання біоритмотерапії:

1) «імітація» біоритму вмісту певної біологічно активної речовини в організмі (використовується при терапії кортикостероїдами);

2) «нав'язування» біоритму (лікування розпочинають із т. зв. «ударних» доз препарату);

3) «хроностезія» - визначення часу максимальної чутливості до препарату;

4) «хроноефективність» - визначення часу максимальної ефективності дії препарату;

5) «хронотоксичність» - визначення часу максимальної та мінімальної токсичності препарату;

6) «хронокінетика» - визначення біоритму фармакокінетики лікарського препарату;

7) визначення часу максимальних порушень показників тієї системи, на яку спрямовується дія лікарського засобу;

8) корекція десинхронозу.

Одним із біоритмів, який найбільш часто використовується з метою хронотерапії, є імітація природного ритму вмісту глюкокортикоїдів. Як правило, екзогенні глюкокортикоїди використовують в активну фазу добового ритму їх ендогенної продукції, що дозволяє попередити: пригнічення ендокринної функції кори надниркових залоз та розвиток синдрому відміни препарату; негативний вплив на роботу м'язів, порушення добового ритму ниркової екскреції електролітів.

Принцип хроностезії найбільш часто використовується при застосуванні АКТГ. Максимальна чутливість кори надниркових залоз до впливу цього гормону виявляється ранком (тобто, під час акрофази добового ритму її функціональної активності). Саме це й диктує необхідність використання АКТГ близько 7 години ранку.

Існують добові коливання чутливості лімфоцитів крові здорових людей та хворих на хронічні запальні захворювання до імунних препаратів. Причому, в одних пацієнтів підвищена чутливість спостерігається вранці, в інших - увечері. Якщо такі препарати як тактивін, тималін, тимаген використовувати під час підвищеної чутливості до них лімфоцитів крові, це забезпечує підвищення ефективності лікування з 50  до 80 % при одночасному зниженні сумарної дози препарату в 2 рази.

При екземі показаним є використання антигістамінних препаратів. У той самий час необхідно враховувати, що організм здорових людей о 23-й годині в 1,5-2 рази чутливіший до гістаміну, ніж у ранкові години (передбачають, що це пов'язано з добовим ритмом утворення гістаміну, максимум якого припадає на вечірні години доби). Отже, ефективність антигістамінних засобів буде різною залежно від часу їх приймання (прийомання антигістамінних препаратів о 19-20 годині, тобто найближче до акрофази добового ритму утворення гістаміну, обумовлює нейтралізацію найбільшої кількості гістаміну та підвищує ефективність протиалергічної терапії).

За наявності виразної еритеми та набряку шкіри, мокнуття хворим на екзему призначаються сечогінні препарати. Найбільш ефективним є прийання сечогінних засобів у ранкові години (тобто, знову ж таки, під час акрофази видільної функції нирок), що підвищує діуретичну реакцію та знижує втрату К із сечею.

Нестерпна сверблячка шкіри і постійне розчухування вогнищ ушкодження (навіть уві сні) нерідко супроводжується появою піодермітів у хворих на хронічну істинну екзему. Це спонукає до призначення антибіотиків. У той самий час, наявність стану полісенсибілізації у таких хворих потребує ретельного відношення до профілактики розвитку алергічної реакції на антибіотики. Найбільш виразною така реакція відмічається при їх вечірньому використанні. Це перш за все пов'язане з добовим ритмом утворення гістаміну, акрофаза якого припадає на період 22-24 години. У цей час години відмічається і активація проліферації клітин організму людини. Враховуючи, що антибіотики можуть впливати на різні фази мітозу, їх використання в ці години може супроводжуватися негативними ефектами з боку імунокомпетентних клітин (як ті, що найбільш інтенсивно проліферують). Це обов'язково необхідно враховувати і вибирати такі антибіотики, у яких основна частина добової дози вводиться ранком, або в першій половині дня.

З урахуванням вищесказаного останніми роками все більше уваги приділяється можливості використання ліків рослинного походження для лікування цього захворювання.

Препарати рослинного походження мають таку саму перевагу, що і їх основні компоненти знаходяться в оптимальному для організму співвідношенні, вони більш істотно вступають в обмін речовин, ніж синтетичні комплекси.

Серед лікарських рослин у загальній медичній практиці і в дерматології зокрема є достатній досвід ефективного використання т. зв. адаптогенів - радіоли рожевої, аралії маньчжурської, ехінацеї, жень-шеню, елеутерококу. Останніми роками стали відомі й інші механізми дії багатьох із цих препаратів, перш за все імуномодулювальна. Це дозволило використовувати їх у більш широкій практиці, у тому числі - при захворюваннях шкіри.

В той самий час продовжується пошук «нових» лікарських засобів рослинного походження з науковим обґрунтуванням їх механізму дії та досвідом практичного використання. Одними з таких препаратів є лікарські засоби з шоломниці байкальської. Перше масове використання в нашій країні зареєстровано під час Великої Вітчизняної війни у зв'язку з частими стресами, які призводили до виникнення неврозів та підвищення артеріального тиску.

Шоломниця байкальська - трав'янистий багаторічник, який частіше росте в Забайкаллі, Бурятії, Приамур'ї та Південному Примор'ї. Вона росте у степових районах, інколи на піщаних ґрунтах, у цьому випадку її корені найбільш довгі та розгалужені; трапляється на щебенистих і кам'янистих схилах, берегах річок, як правило, на відкритих місцях. В Україні росте у ботанічних садах та колекціях садівників-любителів.

З лікарською метою заготовляють корені шоломниці байкальської, але лише після повного обсіменіння рослини (з вересня до пізньої осені). Викопують лише дорослі особини з 5-6 стеблами. Для природного відновлення заростей залишають 2-3 рослини з плодами на 10 м2. Заготівля на одному і тому самому місці допускається один раз на 10 років. У коренях і кореневищах рослини містяться флавоноїди, глікозид скутеларин, сапоніни, ефірна олія, дубильні та смолисті речовини.

У науковій медицині шоломницю байкальську застосовують у вигляді спиртового екстракту коренів, який має седативні (заспокійливі), гіпотензивні (знижує артеріальний тиск) і протисудомні властивості. За силою заспокійливої дії препарати рослини перевищують валеріану. Призначають ці засоби при гіпертонічній хворобі І і II ступенів, функціональних розладах нервової системи, особливо позитивно вони впливають при підвищеній збудливості, а також при серцево-судинних неврозах. Існують дані про ефективне лікування препаратами шоломниці пізніх токсикозів у вагітних.

Флавоноїди обумовлюють широкий спектр цілющих властивостей шоломниці.

Так, байкалін пригнічує перекисне окиснення ліпідів у 375 разів сильніше, ніж вітамін Е. Флавоноїд вогонін проявляє нейропротекторну та анксиолітичну дії, маючи виражену спорідненість до активних бензодіазепінових центрів ГАМК-ергічних рецепторів. Цією та іншими особливостями можна пояснити багатогранний механізм дії флавоноїдів. Антиоксидантні властивості шоломниці байкальської настільки потужні, що дозволяють її з успіхом використовувати навіть при лікуванні хворих на онкопатологію, які отримували хіміо- та променеву терапію.

Таким чином, широкий спектр біологічно активних речовин, які містить шоломниця байкальська, практичний досвід її використання в клініках внутрішніх та нервових хвороб, диктують необхідність подальшого вивчення механізмів дії препаратів з цієї лікарської рослини і в дерматовенерологічній практиці.

Аналіз останніх публікацій свідчить про можливість більш широкого використання препаратів шоломниці байкальської у зв'язку з наявністю в цій рослині не лише флавоноїдів, але й інших важливих біологічно активних речовин.

Зокрема, шоломниці байкальської екстракт - препарат, розроблений науковцями та клініцистами з України і Росії, виготовляється в Полтавській області. Шоломниця байкальська, як зазначалось вище, містить не лише флавоноїди, але й стероїдні сапоніни (7 %), які мають адаптогенні властивості, регулюють водно-сольовий та мінеральний обміни, здійснюють протизапальну дію, використовуються при атеросклерозі, посилюють діяльність гормонів, ферментів за рахунок емульгувальної дії; використовують як сечогінний, проносний засіб, а також як сировину для синтезу кортикостероїдних препаратів. При поглибленому вивченні в експерименті доведена не лише протизапальна, але й антиалергічна дія цього препарату, а також його антитромбічні та антибактеріальні властивості.

Дослідження, які останнім часом проведені в Японії, а також в Королевському університеті в Белфасті, Оксфордському університеті та Трініті-коледжу в Дубліні, продемонстрували, що еотаксин, який полегшує знаходження імунними клітинами місця локалізації інфекції, запобігає трансформації основних клітин (винищувачів) в дендритні клітини, що призводить до підвищеної алергічної відповіді. Раніше вважали, що еотаксин служить лише як аттрактант для імунних клітин при алергічних реакціях. Але на сьогодні з'ясовано, що еотаксин інгібує (сповільнює) перетворення моноцитів у дендритні клітини, що доводить його роль в тяжкості алергічних реакцій, а він сам може стати мішенню для зовсім нового класу антиалергічних засобів. Еотаксин продукується фібробластами людини. Екстракт кореня шоломниці байкальської ефективно інгібує продукцію цього токсину (при дозі байкалеїну в шоломниці байкальській 1,8 мкг/мл спостерігається майже 50 % його інгібування). Це дозволяє віднести даний фітопрепарат до антиалергічних засобів нового покоління.

Експериментальні дослідження показали, що використання екстракту шоломниці байкальської внутрішньо (через зонд у шлунок мишей упродовж 5 днів в дозі 1 мл/кг об'ємом 0,2 мл дистильованої води курсом протягом 5 днів) здійснювало стимулювальний ефект як на гуморальний, так і клітинний імунітет; крім того, курсове введення цього екстракту при імунізації тварин еритроцитами барана викликало збільшення фагоцитарної активності перитонеальних макрофагів та здатність препарату стимулювати спонтанну бласттрансформацію лімфоїдних клітин. Останніми роками також вдалося встановити, що екстракт шоломниці байкальської потенціює вплив багатьох мікроелементів, зокрема, і Mg - важливого регулятора біоритмів людини, який бере участь в контролі фази відпочинку та розслаблення.

Таким чином, перспективним є напрямок одночасного використання в системі комплексного лікування хворих на екзему мінеральних комплексів та шоломниці байкальської (особливо - з дотриманням фізіологічного біоритму «секреції гормонів кори надниркових залоз» з урахуванням наявності стероїдних сапонінів у його складі).

При подальших етапах вивчення проблеми екземи студентами під час їх самостійної та науково-дослідної роботи рекомендується використати досвід порівняльного налізу повідомлень (який надано в цьому розділі) про механізми дії лікарських препаратів, що наводять фахівці різних медичних спеціальностей. З метою удосконалення лікування хворих на екзему інші механізми розвитку цього алергодерматозу можна розглянути використовуючи порівняльний аналіз із механізмами розвитку атопічного дерматиту (наступний розділ).

1.3 Атопічний дерматит

Проблема атопічного дерматиту набуває останніми роками все більшого медико-соціального значення у зв'язку із неуклінним зростанням поширеності захворювання, яке в різних країнах світу становить від 6 до 25 %. Відмічається більш рання маніфестація (одразу ж після народження або в перші 2 місяці життя майже у 50 % спостережень), збільшення частоти тяжких форм із безперервно рецидивним перебігом, торпідних до традиційної терапії. Атопічний дерматит є першим проявом «атопічного маршу» та вагомим фактором ризику розвитку бронхіальної астми і полінозу. Це генетично детерміноване алергічне запалення шкіри, в основі якого лежать, перш за все, імунні механізми, які призводять до ушкодження усіх шарів епідермісу та клінічно характеризуються сверблячкою, віковою морфологією висипки, локалізації, стадійності та схильністю до хронічного перебігу. Розпочинаючись в ранньому віці, атопічний дерматит швидко набуває хронічного перебігу, існує роками, призводячи до великих страждань хворих; наявність сверблячки, порушень сну, запалення шкіри та косметичного дефекту істотно знижують якість життя пацієнтів.

Стосовно спадкової схильності до алергії необхідно зазначити, що це основний фактор, який проявляється особливостями генетично запрограмованої системної імунної відповіді на антиген і порушеннями генетичного контролю продукції цитокінів (особливо IL-4), що супроводжується підвищенням продукції IgE та генералізованою гіперчутливістю.

Місцеві механізми формування атопічного дерматиту також генетично обумовлені, що характеризується накопиченням клітин Лангерганса в шкірі хворих зі зміною їх будови та розміщення в епідермісі, збільшенням кількості високоафінних рецепторів на їх мембранах і зниженням ролі в підтримці мітотичної активності кератиноцитів, що, у свою чергу, посилює гіперпроліферацію епідермісу. Підвищення сухості шкіри і порушення її бар'єрної функції залежать від дефіциту церамідів з генетично детермінованою патологією синтезу ліпідів.

Необхідно зазначити, що першими в осередок ушкодження потрапляють нейтрофіли і моноцити, які необхідні, перш за все, для забезпечення фагоцитозу. Причому моноцит лише 48 годин знаходиться в периферичній крові і при попаданні в сполучну тканину трансформується в макрофаг, через 7 днів - в епітелоїдну клітину, ще через 7 днів - в гігантську багатоядерну клітину Пирогова-Лангханса, ще через 2-3 тижні - в гігантську клітину чужерідних тіл.

Поліморфноядерні лейкоцити та моноцит/макрофаг називають відповідно системами поліморфноядерних лейкоцитів (ПЯЛ) та мононуклеарних фагоцитів (СМФ), і ті й інші є фагоцитами, але ПЯЛ більшою мірою відповідають критеріям т. зв. «професійних» фагоцитів, оскільки макрофаг спроможний виконувати й антигенпрезентуючу функцію, у разі чого його фагоцитоз є незавершеним. За даними патогістологів антигенпрезентуючі властивості стосовно більшості пошкоджуючих факторів притаманні не лише макрофагам, а також дендритним клітинам, такою клітиною в шкірі є клітина Лангерганса. Ця клітина як і макрофаг, захоплює опсонізовану чужорідну молекулу і в подальшому переміщується зі шкіри по лімфатичних судинах у лімфатичні вузли. У цей період захоплена нею чужорідна молекула фрагментується в лізосомах, ці фрагменти з'єднуються з генами гістосумісності, виставляються на поверхню мембрани у вигляді комплексу, який і розпізнає Т-хелпер і надсилає сигнал до В-клітини, що призводить до трансформації останньої в плазматичну клітину з подальшою секрецією необхідних антитіл (імуноглобулінів). З клітиною Лангерганса під час її міграції відбувається також декілька трансформацій. За даними Г. С. Цераідіса і співавт. [2004]: «… мігруючи з крові в дерму, моноцити, активовані молекулами колонієстимулювальних факторів і інтерлейкінами, втрачають здатність до фагоцитозу і трансформуються в антигенпрезентуючі клітини, набуваючи морфології дендритних клітин. Спочатку вони локалізуються навколо мікросудин дерми та називаються периваскулярними дендритними гистіоцитами дерми. Ці клітини далі мігрують в середні шари епідермісу, при такій локалізації вони були названі дендритними антигенпрезентуючими клітинами Лангерганса». У той самий час дослідження цієї унікальної субпопуляції дендритних клітин, розміщених в епідермісі, шляхом використання сучасних молекулярно-біологічних досліджень з визначенням протоспецифічного маркера цих клітин - молекули СD1a, які у великій кількості експресуються на поверхні клітинної мембрани та їх відростків, і функціями яких є презентація небілкових (ліпідних) антигенів та участь у формуванні цитоплазматичних гранул Бірбека, дозволило отримати більш конкретні дані, які свідчать про те, що в шкірі хворих на атопічний дерматит ці клітини наявні в двох функціональних станах, що й обумовлює відмінності їх морфологічних властивостей. У стадії загострення реєструється 1-й функціональний тип, для якого характерне збільшення числа, переважне розміщення в поверхневих шарах епідермісу, менший розмір, округла форма з відсутніми цитоплазматичними відростками; для 2-го функціонального типу характерними є відростчата форма, наявність цитоплазматичних відростків, які змінюють свою спрямованість у стадію загострення з латеральної на вертикальну і розміщуються переважно в базальному та нижніх рядах шипуватого шару епідермісу. Передбачається, що в локусах ушкодженої шкіри хворих на стадії загострення атопічного дерматиту підвищується чисельна щільність клітин Лангерганса, вони зміщуються до поверхневих шарів епідермісу, і при цьому знаходяться в різних функціональних станах, що пов'язано зі змінами імунофенотипічних властивостей: розмір, форма, наявність та спрямованість відростків.

У здорових осіб у шкірі ці клітини розміщуються відносно в рівних кількостях у базальному та нижніх рядах шипуватого шару між епітеліоцитами (при цьому не утворюючи з ними міжклітинних з'єднань); форма у 93,6 % - відростчата з латеральною (боковою) спрямованістю цитоплазматичних виростів, що контактують між собою; середня кількість відростків, яка припадає на 1 клітину Лангерганса, становить 2,600 ± 0,045, щільність в 1 мм2 шкіри 300,58 ± 3,50, розміри 21,20 ± 0,26 мкм. У хворих на атопічний дерматит на стадії помірно вираженого загострення в локусах ушкодження шкіри спостерігається зміщення клітин Лангерганса до поверхневих рядів шипуватого та зернистого шарів; розміщення цих клітин є нерівномірним, групами від 3 до 12 в полі зору мікроскопа з наявністю ділянок, в яких ці клітини відсутні; розміри менші, ніж у здорових осіб на 18 % (17,34 ± 0,20 мкм), чисельна щільність - вища (468,26 ± 6,20), частина клітин (22,6 %) мають округлу форму без цитоплазматичних відростків, у 77,4 % відростки спрямовані переважно вертикально, частина з них проникає глибоко в дерму, при цьому контактуючи зі стінкою гемокапілярів; у частини - відростки скорочені, латерально спрямовані і не анастамозують один з одним; кількість відростків менша (2,100 ± 0,062). У хворих на стадії ремісії чисельна щільність клітин Лангерганса в епідермісі зменшувалася (порівняно зі стадією загострення), але була на 15 % вищою, ніж у здорових осіб; більша частина клітин (90,5 %) мала відростчату форму.

Після зв'язування антигенів клітини Лангерганса (як зазначалося раніше) мігрують по лімфатичних судинах у паракортикальні зони лімфатичних вузлів, де представляють антиген CD4+ Т-лімфоцитам. При атопічному дерматиті, швидше всього, порушується антигенпрезентуюча функція дендритних клітин; вони набувають здатності представляти антигени-алергени безпосередньо в шкірі і несуть високоафінні рецептори до IgE. Крім того, описано декілька типів дендритних клітин, які наявні в крові: дендритні клітини 1-го типу (експресують на своїй поверхні CD11c) та плазмоцитоїдні дендритні клітини (мають фенотип CD4+CD37IL-3Ra+++HLA-DR+) - беруть активну участь у противірусному імунітеті, продукуючи IF-альфа та бета, і їх кількість при атопічному дерматиті є низькою. Особливу увагу приділяють ще одному різновиду дендритних клітин, які отримали назву «запальні дендритні епідермальні клітини» і наявні у великій кількості при атопічному дерматиті, контактному дерматиті та псоріазі. Ці клітини під дією медіаторів гострої фази запалення залучаються в епідерміс, викликаючи ініціацію хронічної фази атопічного дерматиту, яка характеризується гіперчутливістю сповільненого типу, поляризацією імунної відповіді за Th1-шляхом та підвищеною продукцією IFг, IL-2, IL-12. Звертається особлива увага, що саме з цими клітинами разом одночасно при взаємодії прозапальних клітин утворюються цитокіни IL-5, IL-6, IL-8 та деякі хемокіни, які посилюють міграцію еозинофілів та макрофагів у вогнище запалення.

З факторів ризику атопічного дерматиту найбільш вагомими є патологія органів травлення, а також порушення екології та мікрооточення. Найбільш причинно-значущими алергенами є аліментарні. І на цій, фактично, стартовій сенсибілізації шляхом перехресних реакцій формується гіперчутливість до інших алергенів. У більш дорослому віці і в дорослих збільшується значущість аероалергенів (побутових, епідермальних, пильцевих) та бактеріальних. Серед останніх значна роль належить золотистому стафілококу, який у 90 % випадків є основним мікроорганізмом, що колонізує ушкоджені ділянки шкіри і виділяє екзотоксини з властивостями суперантигенів (тобто таких, які інгібують апоптоз, стимулюють проліферацію Т-лімфоцитів), що прискорює хронізацію алергічного запалення.

Як вже зазначалося, для гострої фази атопічного дерматиту характерний розвиток Тh2 імунної відповіді з високою продукцією IL-4, IL-13 та зниженням рівня синтезу IL-15, IFг. Ці імунологічні порушення призводять до збільшення продукції IgE, який фіксується за допомогою Fc-фрагментів до специфічних високоафінних рецепторів на мембранах тучних клітин та базофілів.

Зв'язування алергену зі специфічними рецепторами на мембрані тучних клітин настає при повторному його надходженні до організму, що викликає дегрануляцію тучних клітин та «запуск» ранньої фази алергічної реакції (сверблячка, гіперемія, висипка на шкірі) за рахунок медіаторів запалення, що ними виділяються, та хемокінів. Посилення міграції еозинофілів та макрофагів до вогнища ушкодження (що й визначає темпи хронізації захворювання) здійснюється за допомогою IL-5, IL-6, IL-8.

Дослідження останніх років свідчать про те, що у хворих на атопічний дерматит генетично обумовлено також значне збільшення кількості «еозинофілів-довгожителів» (стійких до апоптозу), що сприяє збільшенню термінів їх циркуляції від 1 місяця (в нормі) до 3 місяців.

Наступний процес переключення з Тh2 на Тh1 - шлях, пов'язаний із підвищеною продукцією IL-12, що, в свою чергу, супроводжується підвищеною продукцією IFг.

У 80-90 % хворих відмічається значна колонізація шкіри стафілококами, які секретують бактерицидні токсини - суперантигени, що викликають поліклональну активацію Т-лімфоцитів та макрофагів, які й продукують надлишок прозапальних цитокінів. Суперантигени бактерій та вірусів активують Т-лімфоцити шляхом прямої взаємодії з TCR-в ланцюгом та молекулою МНС ІІ класу, при чому вони діють не лише як антигени, але й як алергени. Крім того, вони підвищують експресію на стимульованих Т-лімфоцитах шкірного лімфоцитарного антигену (СLA), стимулюючи тим самим інфільтрацію ними шкіри. З генетичних факторів мають значення також збільшення частоти деяких антигенів HLA, мутація гена FcR1 на довгому плечі 11 хромосоми, генетично детермінована гіперімуноглобулінемія Е та інші генетичні поломки.

У нашій країні та за її межами продовжується приділятись увага різноманітним розділам проблеми діагностики атопічного дерматиту: впливу стану кишкової мікрофлори, імунологічним основам, у тому числі методам алергодіагностики, сенсибілізації до різноманітних алергенів, ролі специфічних антитіл, а також - дослідженням вегетативного статусу, соціально-гігієнічним аспектам, значенню певних ділянок шкіри та ін. Особливо важливим вважається проведення своєчасної діагностики можливих ускладнень перебігу атопічного дерматиту, у тому числі за допомогою нових методів експрес-діагностики, гістоморфології та дослідження регуляторних сполук.

Шкіра забезпечена повним набором механізмів імунного захисту. Адаптивний імунітет є антигенспецифічним типом імунної відповіді і тісно пов'язаний з функцією імунологічної пам`яті. Активний імунний контроль здійснюється сукупністю клітин: антигенпрезентуючими (дендритні та ін.), лімфоцитами (резидентними та мігруючими), ендотеліоцитами - комплекс, який отримав назву «шкірно-асоційована лімфоїдна тканина (skin-associated lymphoid tissiu - SALT), в яку включають лімфоцити та лімфатичні вузли шкіри (за аналогією з кон'юнктивально-, бронхо- та гастроінтестинально-асоційованою лімфоїдною тканиною). Виникнення такої складної імунної реакції, як атопічний дерматит, пояснюється здатністю шкіри до повномаштабної імунної відповіді.

З позицій сучасної імунології, до клітинного складу т. зв. «імунних» клітин шкіри відносять не лише лімфоцити та антигенпрезентуючі, але й фіброцити, меланофаги, гістіоцити, фібробласти, і навіть власне кератиноцити. Цей клітинний склад при різних патологічних станах шкіри забезпечує необхідні функції захисту: фагоцитоз та елімінацію антигенного матеріалу, продукцію цитокінів та Ig різних класів. Усі ці елементи перебувають між собою в тісних взаємовідносинах, чим і забезпечують імунологічний захист організму від проникнення із зовнішнього середовища чужорідних антигенів різного походження.

Центральне місце в реалізації таких функцій належить лімфоїдній тканині шкіри, яка не є морфологічно фіксованим утворенням, а за своєю суттю - це постійно рециркулюючі через шкіру популяції лімфоцитів. За фізіологічних умов ці популяції локалізуються переважно навколо посткапілярних венул поверхневого судинного сплетіння шкіри, і їх значно менше міститься в епідермісі (не більше одного відсотка його клітин). Більша частина з них мігрує в дерму з периферичних лімфатичних вузлів, причому передбачається, що частина цих клітин є зрілими лімфоцитами, а інші проходять в дермі диференціювання. Не виключено, що важливу роль у цьому процесі відіграють кератиноцити, а також дендритні клітини, у тому числі й клітини Лангерганса.

В епідермісі та верхніх шарах дерми містяться переважно Т-лімфоцити, в середніх та глибоких - В-лімфоцити. Серед субпопуляцій (кластери диференціювання - CD) лімфоцитів практично всі основні з них знайдені в шкірі (CD1+, CD2+, CD3+, CD4+, CD8+). Крім того, на частині з цих клітин виявлені високоафінні органоспецифічні стосовно шкіри рецептори CD45R0+. З урахуванням цього і за аналогією з лімфоцитами, які мають афінітет до епітелію кишечнику та легенів, у останніми роками і запропоновано термін SALT (про який зазначалося вище).

Активовані лімфоцити виділяють оксид азоту (NO), який має цитотоксичні та цитостатичні властивості, і легко дифундуючи через мембрани клітин, інгібує розмноження як внутрішньо-, так і зовнішньоклітинних мікроорганізмів, блокує реплікацію вірусів, може пригнічувати й проліферацію власне самих активованих лімфоцитів. Але генерація NO не є виключно функцією лімфоцитів, бо таку саму властивість мають і макрофаги, дендритні клітини, клітини Лангерганса, кератиноцити. Основною функцією рециркулюючих лімфоцитів є розпізнавання та елімінація антигенного матеріалу.

Першим проявом функціональної активності лімфоцитів є міграція їх Т-популяції в шкіру. Пусковим механізмом початку такої міграції є розпізнавання L-селектину вуглецевим антигеном CLA, який експресується Т-клітиною. Експресія цього антигену викликається на Т-клітинах при сенсибілізації шкіри, пухлинній трансформації та під дією тромбоцитарного фактора росту.

Другим проявом активності рециркулюючих лімфоцитів є їх взаємодія з клітинами епідермісу (або безпосередньо при контакті з ними, або опосередковано - через цитокіни). Для цього процесу є необхідні молекули на клітинах-учасницях взаємодії: на епітеліальних - антигени HLA D/DR, які взаємодіють з CD25 рецепторами Т-лімфоцитів. До того ж на епідермальних клітинах є міжклітинні молекули адгезії-1 (ICAM-1), секреція яких стимулюється IFг. Велике значення надається також іншим імунним властивостям клітин шкіри. Якщо раніше кератиноцити розглядали лише як інертні мішені для протеолітичних агентів, що продукують інфільтруюче місце ушкодження лімфоцити та як клітини бар'єрного компонента шкіри, то на сьогодні їх чітко відносять до клітин імунної системи. Ці клітини можуть секретувати широке коло імунорегуляторних субстанцій (IL-1, IL-2, IL-6, тимічний сироватковий фактор, термінальну дезоксинуклеотидилтрансферазу, ICAM, хемотаксичні фактори для мононуклеарів, нейропептиди). У функціональному відношенні це т. зв. «додаткові» клітини для Т-лімфоцитів. Взаємодіючи з Т-лімфоцитами, як при безпосередньому контакті, так і через систему цитокінів, вони здатні ініціювати та підтримувати імунологічні реакції в шкірі (у тому числі - ЗРП). Т-лімфоцити, у свою чергу, активують кератиноцити.

Важливою обставиною у процесі взаємовідносин Т-лімфоцитів та кератиноцитів є наявність на останніх помірної експресії адгезивних молекул ICAM-1, які і забезпечують не лише фізичний контакт, але й міграцію Т-лімфоцитів, при цьому підтримують цілісність тканини та взаємодію клітин у процесі імунних реакцій. Серед індукторів експресії ICAM на кератиноцитах важлива роль належить гістаміну. Роль антагоністів такої експресії виконують кортикостероїди, УФО, IFб. При запаленні базальні кератиноцити максимально експресують ICAM-1, володіючи високою чутливістю до стимуляції TNFб і IFг та завдяки найближчому розміщеню до дермальних джерел цитокінів. Надбазальна експресія ICAM-1 може бути індукована УФО, а також вірусною інфекцією. Найбільш важливим лігандом ICAM є LFA-1, що призводить до індукції мобілізації Ca2+, секреції цитокінів, регуляції апоптозу Т- та В-лімфоцитів, модуляції кілерної активності NK-клітин, посиленню презентації антигенів для В-лімфоцитів. У разі порушення функціонування LFA-1 можуть розвинутися тяжкі імунодефіцитні стани. Крім лігандів, важлива роль належить також індукторам експресії ІСAМ-1. Їм притаманна певна тканинна специфічність: для кератиноцитів (крім гістаміну) - гістамінконтактні алергени, ретиноєва кислота, цисуронієва кислота, естрадіол, вірус папіломи; для фібробластів - IL-4, IL-6, цитомегаловірус; для клітин Лангерганса - IL-6 та ліпополісахариди. Отже, проблема етіопатогенезу атопічного дерматиту залишається бути актуальною, оскільки з'ясування різноманітних аспектів розвитку цього захворювання може сприяти розробленню нових методів лікування хворих та профілактики у них рецидивів захворювання. У цьому напрямі найбільша увага приділяється діагностичній цінності сучасних класів біосполук, які є маркерами різних сторін ЗРП.

Таким чином, аналіз даних, які були отримані при імунологічних дослідженнях у різні роки, нерідко має суперечливий характер, що впливає на вибір препаратів для проведення імунологічної корекції. Таке лікування нерідко супроводжується ускладненнями, побічними ефектами, навіть незважаючи на використання різноманітних диференційованих методик. Це диктує необхідність пошуку нових, патогенетично обґрунтованих підходів до призначення терапії, яка б впливала на ключові механізми взаємодії клітин, що беруть участь у розвитку ЗРП при атопічному дерматиті.

Рання діагностика та синхронізуюча терапія при атопічному дерматиті

До патогенезу атопічного дерматиту може залучатися велика кількість клітин умовно «імунного» та «неімунного» призначення, і важливе місце у їх взаємодії належить цитокінам. Цей клас молекулярних біосполук, перш за все, відіграє роль в аутокринних та паракринних міжклітинних відношеннях.

Якщо розглянути ці типи міжклітинних взаємодій стосовно атопічного дерматиту, можна прослідкувати таке: 1) клітини макрофагальної системи (які описували раніше) у хворих на атопічний дерматит, «працюючи» з атопенами (антигенами алергії), виконують антигенпрезентуючу (тобто, як представники антигенпрезентуючих клітин) функцію і одночасно експресують IL-1; 2) Th2, за допомогою свого спеціального рецептора (рецептор до МНС ІІ макрофага, умовно - «1-й рецептор»), який налаштований на розпізнавання макрофагального МНС ІІ, впізнає його разом з детермінантою антигену (епітоп); у цій молекулярній взаємодії бере участь також диференціювальний антиген Th2 (CD4+) - 1-й приклад «паракринної регуляції»; 3) «макрофагальний» IL-1 з'єднується з розміщеним на мембрані Th2 іншим рецептором (умовно - «2-й рецептор»), і в результаті такої взаємодії відбувається 2 події: секреція IL-2 «Th2 походження» (2-й приклад «паракринної» регуляції); вбудова в мембрану Th2-рецептора до власного IL-2 (умовно - «3-й рецептор») - 3-й приклад «паракринної» регуляції; 4) IL-2 «Th2 походження» виконує 2 функції: а) є сигнальною молекулою для трансформації В-лімфоцитів у плазматичні клітини з подальшим синтезом останніми Ig але не у фізіологічній пропорції (G, A, M, E, D), а вже в необхідній при атопічному дерматиті (значно підвищується синтез IgE, і дещо підвищується - IgG) - 4-й приклад «паракринної» регуляції; б) крім того, цей цитокін впливає на рецептор до власного IL-2, який раніше був вбудований на мембрані Th2 (1-й приклад «аутокринної» регуляції; власна стимуляція спрямована на створення такої кількості копій Th2, яка необхідна для забезпечення функціонування В-лімфоцитів/плазматичних клітин і секреції відповідної кількості IgE); 5) Th2, окрім IL-2, секретує й інші цитокіни, зокрема IL-10 «Th2 походження» переключає гуморальний імунітет на Thl-ланцюг, внаслідок чого Тh1 секретують свої цитокіни (крім того, такому переключенню сприяє і IL-12 «еозинофільного» походження) - 5-й та 6-й приклади «паракринної» регуляції; 6) серед різноманітних цитокінів «Thl-походження» велике значення для подальшого перебігу атопічного дерматиту має IF: а) IFг «Thl-походження» інгібує функції Th2; б) але цей самий цитокін стимулює макрофаги (7-й та 8-й приклади «паракринної» регуляції); 7) макрофаг, стимульований IF «Thl-походження», стає спроможним, серед своїх багаточисленних пошкоджуючих факторів (близько 60), секретувати і свій власний IF (тобто «макрофагального» походження), який буде виконувати різні функції: а) впливати на інші клітини (9-й приклад «паракринної» регуляції); б) за допомогою цього самого цитокіну - сам себе стимулювати (2-й приклад «аутокринної» регуляції).

Таким чином, у динаміці патологічного процесу обидві альтернативні субпопуляції Th роблять свій внесок у його патогенез (у біоптатах ушкодженої шкіри частіше знаходять цитокіни Th2, але тяжкість захворювання корелює з кількістю IF у тих самих біоптатах). Крім того, до осередку ушкодження направляється ціла низка інших клітин, які не лише виділяють найбільш притаманні їм медіатори запалення, але й цитокіни, і у такому разі навіть неімунокомпетентні клітини (у тому числі й кератиноцити) стають т. зв. «допоміжними» в плані виконання необхідної імунологічної функції (залучаються «їх» цитокіни та інші регуляторні молекули).

Як зазначалося на початку цього розділу, умовно можна підрахувати як мінімум 9 механізмів «паракринної», 2 - «аутокринної» регуляції міжклітинних взаємодій при розвитку запалення. Тобто, для надання діагностичного значення активності ЗРП на тому чи іншому етапі його розвитку найбільшою мірою як маркер активності підійшла б така сполука, яка б впливала на учасників подій інтегративно, або й сама була б активним про- чи протизапальним фактором. Критеріям саме такої сполуки найбільшою мірою на сьогодні відповідає неоптерин. Накопичуються дані про наявність взаємозалежності між змінами неоптерину, IFг та TNFб, яка може бути пояснена тим, що: основним індуктором (синтезу) неоптерину є IFг, а TNFб посилює його продукцію [81]; IFг також сприяє ефективному транспортуванню антигенів (і аутоантигенів) клітинами СМФ до лімфоцитів (що власне й лежить в основі вищезазначеного механізму індукції неоптерину та ініціювання імунної (аутоімунної) відповіді), а неоптерин, в свою чергу, стимулює синтез TNFб СМФ (макрофагами). Цьому факту є і перші науково-клінічні підтвердження. За даними Т. В. Марушко та співавт. [2006], у хворих на ревматоїдний артрит до лікування відмічалося практично однакове у кількісному відношенні зростання рівнів неоптерину та TNFб, після лікування, при досягненні клінічної та лабораторної ремісії, у крові нормалізувався вміст неоптерину, а рівень TNFб залишався достовірно підвищеним, що, на думку авторів, свідчить про більшу чутливість тесту з неоптерином при ранній оцінці зниження активності запального процесу та ефективності лікування пацієнтів.