Бронхолегенева дисплазія у дітей: ризик розвитку, прогнозування наслідків та їх профілактика

Вплив вродженої діафрагмальної грижі на розвиток БЛД свідчив про єдину етіологію в розвитку даних захворювань. По-перше, вроджена діафрагмальна грижа негативно впливала на амплітуду дихальних рухів, що сприяло притоку крові до серця плода та стимуляції альвеоляризації легеневої тканини і росту судин; по-друге, ймовірну асоціацію вродженої діафрагмальної грижі з гальмуванням онтогенезу легень. Доведена достовірна кореляція наявності діафрагмальної грижі з підвищенням TGF-в1 у крові (r = 0,804; р < 0,05), що дозволяє зробити висновок про гальмівний вплив вродженої діафрагмальної грижі на легеневий онтогенез. Залежність формування БЛД від наявності внутрішньоутробної пневмонії зумовлена негативним впливом запальних цитокінів на послідовність та диференціювання росту альвеол і створення аберантних альвеолярних капілярів. Припущення підтверджувалося достовірною кореляцією рівня TGF-в1 у крові (r = 0,663; р < 0,05) з наявністю внутрішньоутробної пневмонії. Окрім того, наявність гемодинамічно значущої ВАП суттєво впливало на розвиток БЛД (р = 0,001). Дані збігалися з дослідженнями вчених про роль перевантаження малого кола кровообігу та інтерстиційного набряку при гемодинамічно значущій ВАП у формуванні БЛД [122]. Низький онкотичний тиск плазми крові та висока проникність капілярів, характерні для недоношених, імовірно, сприяли пропотіванню рідини в альвеолярний простір, інактивації сурфактанту, пролонгації респіраторного дистрес-синдрому та порушенню дифузії газів. Отримані дані дозволяють визначити послідовність виявлення маркерів БЛД, починаючи з періоду планування вагітності. Так, у перинатальному періоді важливо звертати увагу на наявність у плода вродженої діафрагмальної грижі та внутрішньоутробної пневмонії. На неонатальному етапі - сурфактантна терапія. Ведення респіраторного дистрес-синдрому повинно бути «щадним» для запобігання інтерстиціальної емфіземи. Швидкого визначення гемодинамічної значущості та ефективного лікування для запобігання розвитку БЛД потребувала гемодинамічно значуща ВАП.

4.2 Оцінка ролі генетичних та середовищних факторів у формуванні БЛД

Вагомий відсоток близнюків у генеральній сукупності (24,1 ± 2,7 %) дозволив використати близнюковий метод для оцінки спадковості БЛД. Аналіз відносної ролі спадкових та середовищних факторів був проведений у вибірки дітей - 30 пар близнюків (60 дітей; 24,1 ± 2,7 %): 54 пацієнтів (90,0 ± 3,9 %) основної групи та 6 спостережуваних (10,0 ± 3,9 %) групи порівняння. Усі шість близнюків групи порівняння були із пар, де одна дитина страждала на БЛД. Критерій Пірсона з корекцією Йєтеса довів відсутність різниці в розподілі вибірки при порівнянні з генеральною сукупністю (ч2 = 0,458; р < 0,05). Розподіл близнюків по групах представлений у табл. 4.8.

Різниці в групах близнюків за зиготністю не виявлено. Однаково часто в основній групі та групі порівняння виявлені монозиготні (р = 0,317) та дизигнотні (р = 0,754) близнюки. Доведена відмінність за жіночою статтю серед монозиготних близнюків (р < 0,05).

Таблиця 4.8 Розподіл близнюків за статтю, зиготністю та групами (основна група та група порівняння)

Примітка. Різниці достовірні (Х 1- р < 0,05).

Частка спадковості за бронхолегеневою дисплазією обчислювалася за формулою Хольцингера (формула 4.1).

де Н - частка впливу спадковості на розвиток бронхолегеневої дисплазії; СMz, СDz-парна конкордатність монозиготних та дизиготних пар.

Частка спадковості за БЛД визначається в інтервалі 0,3 < 0,46 < 0,7 та показувала рівномірний вплив спадкових і середовищних чинників.

Частка впливу факторів середовища складала 0,54 (формула 4.2).

де Е - частка впливу факторів середовища; Н - частка впливу спадковості на розвиток бронхолегеневої дисплазії.

Так, при формуванні бронхолегеневої дисплазії мали значення як середовищні, так і спадкові фактори.

Серед близнюків виявлено 24 конкордантні пари (80 ± 7,4 %) та 6 дискордантних пар (20 ± 7,4 %; р < 0,0001). 9 пар із 16 монозиготних близнюків, були конкордантні по БЛД у неонатальному періоді (парна конкордатність складала 0,562). Із 10 пар дизиготних близнюків 7 пар були конкордантні по БЛД (парна конкордатність - 0,7). Парна конкордатність за БЛД серед всіх близнюків (n = 30 пар) складала 0,8, що свідчило про достатній спадковий вплив на розвиток захворювання (формула 4.3).

де С - парна конкордатність; С та D - кількість конкордантних та дискордантних пар.

Отже, нами доведено, що на розвиток бронхолегеневої дисплазії впливають як спадкові фактори, так і фактори середовища, що диктує необхідність подальшого вивчення спадковості, а саме поліморфізму генів-індукторів біологічного контролю онтогенезу легень та відповідальних за пневмофіброз.

4.3 Вплив поліморфізму гену ММП-1 на формування БЛД у передчасно народжених дітей

У ході роботи 60 близнюків були обстежені на наявність тригерного поліморфізму (інсерції) гену ММП-1 у 1607 положенні. Обчислювалися частоти алелей та частоти алельних сполучень та їх співвідношення рівновазі Харді-Вайнберга за критерієм ч2.

Частоти виявлення алельних варіантів поліморфізму 1607insG гену ММП-1 у групах представлені в табл. 4.9.

Із даних таблиці видно, що у обстежуваних основної групи була більш розповсюджена алель А (59,2 ± 4,7 %; р < 0,05), у той час як алель а складала 40,7 ± 4,7 %. Виявлені достовірні різниці в частотах алельних сполучень з переважанням домінантних гомозигот (АА) у близнюків основної групи (р < 0,001). Рецесивні гомозиготи (аа) по 1607insG гену ММП-1 частіше спостерігались у групі порівняння (р < 0,001).

Таблиця 4.9 Частоти алелей та алельних сполучень поліморфізму гену (1607insG) ММП-1 у близнюків основної групи та групи порівняння

Примітка. Різниці достовірні (Х 1 - р < 0,01; Х 2 - р < 0,001).

Для оцінки відповідності даних щодо частоти зигот, що трапляються в популяції у дітей з бронхолегеневою дисплазією проведено зіставлення частот алельних варіантів, що спостерігалися і очікувалися за порівнянням Харді-Вайнберга (табл. 4.10).

Таблиця 4.10 Частоти алельних сполучень поліморфізму гену (1607insG) ММП-1 у близнюків з БЛД (основна група; n = 54)

Примітка: 1. Різниці не достовірні (Х0 - р > 0,05); 2. Різниці достовірні Х2 - р < 0,01.

У групі хворих на БЛД в основному частоти алелей відповідали рівнянню Харді-Вайнберга. Достовірних різниць між спостереженими і очікуваними частотами за домінантними (АА) і рецесивними гомозиготами (аа) виявлено не було (ч2(АА) = 0,007; ч2(аа) = 0,018; р > 0,05). Проте, визначені різниці в частотах гетерозиготної алелі Аа, що спостерігалися й очікувалися (ч2 = 0,029; р < 0,01). Гетерозиготний варіант алелі Аа траплявся в 2 рази рідше, ніж очікувалось (0,259/0,424), що порушувало рівняння Харді-Вайнберга. Помірне порушення рівняння Харді-Вайнберга за рахунок рідкості гетерозиготних алелей могло бути зумовлене полігенним наслідуванням схильності до БЛД або зниженням життєздатності гетерозиготних носіїв, наявністю коморбідної патології, з тригерним впливом гену ММП-1 та популяційними відмінностями.

Отже, у ході дослідження виявлено переважання домінантних гомозигот (АА) та гетерозигот (Аа) по інсерції гуаніну у 1607 положенні у дітей з БЛД (р < 0,001) та доведений вплив АА поліморфізму гену ММП-1 (1607insG) на формування бронхолегеневої дисплазії. Дані особливості, імовірно, були підґрунтям до інтрацелюлярної та інтерстиціальної активації пневмофіброзу за рахунок підвищеної експресії ММП-1. Проте, виявлена висока ймовірність неменделевського полігенного наслідування схильності до бронхолегеневої дисплазії, що підтверджується помірним порушенням рівняння Харді-Вайнберга.

За допомогою дисперсійного аналізу Краксела- Уоліса виявлено, що на формування бронхолегеневої дисплазії впливала наявність домінантної гомозиготи (АА) по інсерції гуаніну у 1607 положенні (KW = 4,01; ранг - 1,68; p = 0,045). Наявність гетерозигот (Аа) по інсерції гуаніну у 1607 положенні достовірно не впливала на розвиток бронхолегеневої дисплазії, проте наближалась до достовірного критерію (KW = 3,73; ранг - 1,53; p = 0,053). Наявність гетерозигот (Аа) по гену ММП-1 (1607insG) збігалося із порушенням рівняння Харді-Вайнберга за рахунок рідкості гетерозиготних алелей, що підтверджувало можливість зниження життєздатності гетерозиготних носіїв.

Обговорення отриманих даних. Узагальнюючи анамнестичні дані можна зробити висновок, що вплив чинників формування БЛД починався з пренатального, внутрішньоутробного періодів та реалізувався сповільненням онтогенезу легень. Найбільш схильні до розвитку БЛД були діти від матерів, старших за 40 років, які не виношували вагітності в анамнезі, а для запліднення використовувались екстракорпоральні методи. Суттєвим фактором формування захворювання була кореляція невиношування вагітностей з нозологічними формами, пов'язаними з внутрішньоматковою активацією запалення (хоріоамніоніту, ГРЗ, внутрішньоутробною пневмонією). Передчасні пологи асоціаціювалися з підвищенням рівня прозапальних цитокінів сімейства IL-1, IL-6, IL-8, TNF [3]. Запалення гальмувало нормальний морфогенез легень, за рахунок розчинних медіаторів, які порушували експресію декількох генів, критичних для розвитку БЛД [3], що підтверджувалось кореляцією загрози зриву даної вагітності у матерів основної групи із рівнем VEGF у крові дітей з БЛД (r = -0,476; р < 0,05). Запалення починалось у внутрішньоутробному періоді, сприяло загрозі зриву та передчасним пологам, тривало в неонатальному періоді, зумовлюючи пролонгацію киснезалежності за рахунок сповільнення онтогенезу та дисбалансу речовин інтерстицію, підтримання синдрому бронхіальної обструкції, а також формуванню пневмофіброзу як компонента БЛД. Серед станів, що стосувалися патології вагітності, у дітей основної групи достовірно частіше виявлялося маловоддя (р = 0,046), яке сприяло «обкраданню» трахеї та легень, зменшенню внутрішньоальвеолярного секрету, гальмуванню альвеоляризації та синтезу сурфактанту, а також сповільненню потоншення інтерстицію. Отримані нами дані збігаються з проведеними раніше вченими Німеччини морфологічними дослідженнями щодо зниження маси легень і ДНК у клітинах мезенхіми щурів при штучному маловодді, за рахунок недостатності проліну як головного протеїну колагену, порушення структури мезенхіми, активації ММП-1, яка стимулює деградацію колагену [23, 24, 25, 28]. У перинатальному періоді предикторами БЛД були вроджена діафрагмальна грижа та відкрита артеріальна протока. На формування бронхолегеневої дисплазії впливала наявність домінантної гомозиготи (АА) по інсерції гуаніну у 1607 положенні.

Враховуючи вище сказане доведено, що факторами ризику в формуванні БЛД у передчасно народжених дітей у Харківському регіоні є: несприятливий акушерський анамнез (віку матері ? 40 років, схильність матері до невиношування вагітностей), маловоддя в перинатальному періоді, АА алельний варіант поліморфізму гену ММП-1 (1607insG), вентилятор-асоційоване ураження легень і недостатність сурфактанту (характерні для КФ-БЛД), вроджені і постнатальні інфекції, метаболічні і кислотно-лужні порушення, гіперволемія малого кола кровообігу у дітей з ДНМТ і ЕНМТ (притаманні для НФ-БЛД).

1. Медико-статистичний аналіз впливу соціально-біологічних факторів пренатального періоду на розвиток бронхолегеневої дисплазії // Вісник наукових досліджень. - 2012. - № 3. - С. 148-150. (Співавт.: Сенаторова Г.С., Галдіна І.М).

2. Роль соціальних факторів у психофізичному розвитку дітей, хворих на бронхолегеневу дисплазію // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. - 2011. - №2 (8). - С. 148-151. (Співавт.: Сенаторова Г.С., Черненко Л.М., Муратов Г.Р., Крижанівська О.М.).

3. Особливості фізичного розвитку дітей з бронхолегеневою дисплазією // Здоровье ребенка. - 2013. - № 3(46). - С. 55-58.

4. Гендерні та сімейні аспекти бронхолегеневої дисплазії у дітей // Експерементальна медицина. - 2013. - № 2(59). - С. 115-119.

5. Оцінка впливу супутньої патології на формування бронхолегеневої дисплазії у новонароджених // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. - 2014. - Т. 6. - №3. - С. 5-10.

6. Пат. на корисну модель 84773 Україна, МПК A61Р 5/44, G01N 33/49 Спосіб діагностики нової форми бронхолегеневої дисплазії у дітей / Г.С. Сенаторова, О.Л. Логвінова (UA). - № а2013 07379; Заявл.11.06.2013; Опубл. 25.10.2013, Бюл. № 20.

7. Діагностика формування бронхолегневої дисплазії у новонароджених: методичні рекомендації / Міністерство охорони здоров'я України. Харківський національний медичний університет. - Х.,2014. - 23 с. (Співавт.: Сенаторова Г.С., Сенаторова А.В.).

8. Бронхолегенева дисплазія: неонатальний та постнеонатальний моніторинг: навчальний посібник. - К., 2015. - 249 с. (Співавт.: Сенаторова Г.С., Лапшин В.Ф., Муратов Г.Р., Башкірова Н.В.).

РОЗДІЛ 5. ОЦІНКА ПЕРЕБІГУ БЛД У ДІТЕЙ ХАРКІВСЬКОГО РЕГІОНУ

5.1 Фізичний розвиток та клінічні особливості респіраторної системи у дітей з БЛД

За даними провідних дослідників БЛД, клінічні дані вважаються інформативними щодо діагностики захворювання [22, 123, 192]. У літературі визначені клінічні ознаки БЛД, до яких входять ціаноз, задишка, тахіпное, апное та фізикальні дані. Разом з тим, на практиці мала місце індивідуальна варіабельність виразності критеріїв, а деякі критерії були характерні і для коморбідної патології: захворювань центральної нервової системи, органів дихання (пневмонії, обструктивного бронхіту, постінтубаційного стенозу). Тому, важливий аналіз не тільки наявності симптому або фізикальної ознаки, а й їх інтенсивності, що дозволило б поліпшити специфіку клінічних критеріїв БЛД.

Показники фізичного розвитку мали таку динаміку: у групі порівняння недостатню масу тіла до віку виявлено у 34,1 ± 7,4 % дітей, відставання в рості - 23,8 ± 6,6 % обстежених, ІМТ нижче середніх показників був у 35,7 ± 7,48 % дітей. У достовірно більшої частини дітей з БЛД мали місце затримка збільшення у масі тіла (73,9 ± 2,8 %; р < 0,0001), росту (54,8 ± 3,2 %; р < 0,001) та зниження індексу маси тіла (67,5 ± 3,03 %; р < 0,001).

При центильному аналізі більшість дівчаток мали масу тіла меншу за медіанні стандартні значення (рис. 5.1).

Тенденція «наздоганяти» середні показники виявлена тільки на 28 місяці життя. До трьох років життя медіана маси тіла у пацієнтів жіночої статі, хворих на БЛД, дорівнювала середнім показникам маси тіла.

У всіх дітей чоловічої статі і в основній групи маса тіла не досягала медіанних значень до 16 місяців життя (рис. 5.2). З 16 місяців КВ визначена помірна тенденція «наздоганяти» у масі тіла, а з 30 місяців життя у хлопчиків доведено більш стрімке додавання у масі. Незважаючи на цю тенденцію, у 36 місяців корегованого віку 75 % хлопчиків мали масу тіла меншу за середні стандартні значення.

Рис. 5.1. Перцентільний графік маси до віку у пацієнтів жіночої статі, хворих на бронхолегеневу дисплазію (n = 83)

Рис. 5.2. Перцентільний графік маси до віку у чоловіків, хворих на бронхолегеневу дисплазію (n = 123)

У дівчаток з бронхолегеневою дисплазію відставання у довжині тіла спостерігалось до 15-ти місяців корегованого віку (рис. 5.3).

Рис. 5.3. Перцентільний графік довжини/зросту до віку у дівчаток, хворих на бронхолегеневу дисплазію (n = 83)

З 1 року 3 місяців динаміка росту у дівчаток починала прискорюватися. З 2 років медіана росту у пацієнтів жіночої статі, хворих на БЛД, збігалася з середніми показниками росту у дівчаток, рекомендованими ВООЗ.

У хлопчиків, хворих на БЛД, прискорення росту починалось тільки з 24 місяців КВ та досягало середніх показників тільки у 3 роки (рис. 5.4).

Таким чином, динаміка росту дітей з БЛД відображала його гальмування до 15-24 місяців життя, зі значним прискоренням росту до 2-го року життя. У 36 місяців життя 50 % пацієнтів з БЛД мали середні та високі показники росту.

Діти з БЛД достовірно частіше мали затримку та надмірну затримку росту, маси тіла та показників індексу маси тіла (табл. 5.1). Отримані дані закономірні, ураховуючи достовірно низький SpO2 та ЕНМТ при народженні пацієнтів основної групи. Можливим чинником затримки фізичного розвитку було хронічне порушення гемодинамики та забезпечення трофіки тканин.

Рис. 5.4. Перцентільний графік довжини/зросту до віку у чоловіків, хворих на бронхолегеневу дисплазію(n = 123)

У постнеонатальному періоді оцінка дихальної системи та серця проводилась тричі: у всіх дітей (генеральна сукупність) під час надходження до центру діагностики та лікування бронхолегеневої дисплазії (період А) (середній вік дітей основної групи 3,7 ± 2,4 місяці КВ, обстежуваних групи порівняння - 4,4 ± 2,6 місяців КВ; р>0,05) та у віці 12-18 місяців (період В). Після 36 місяців корегованого віку всіх хворих на БЛД визначався наслідок захворювання.

При надходженні до центру діагностики та лікування БЛД (3,7±2,4 місяців коригованого віку) однією із основних скарг дітей основної групи була задишка. Частота виявлення симптому задишки представлена в табл. 5.2. Достовірно частіше у дітей основної групи задишка з'являлась при фізичному навантаженні та в покої. Виразність даного симптому помірно залежала від тяжкості БЛД (r = 0,976; р < 0,05) та мінімально - від форми захворювання (r = 0,346; р < 0,05).

Таблиця 5.1 Стандартні відхилення показників фізичного розвитку в період А дітей з БЛД (основна група; n=206) та пацієнтів, які народжені недоношеними, мали дихальні розлади в ранньому неонатальному періоді, але не сформували БЛД (група порівняння; n=43)

Примітка. Різниці достовірні (Х0 - р > 0,05; Х1 - р < 0,05; Х3 - р < 0,001; Х4 - р < 0,0001).

Таблиця 5.2 Частота виявлення симптому задишки у дітей основної групи і групи порівняння (період А)

Примітка. Різниці достовірні (Х2 - р < 0,01; Х3 - р < 0,001; Х4 - р < 0,0001).

Сорок вісім (23,3 ± 2,3 %) хворих на БЛД мали обструктивні порушення дихання, що було зумовлено підвищеним опором на рівні бронхів, зниженням сили видиху на тлі зменшення еластичності легеневої тканини та гіпотонії міжреберних м'язів, наявність задишки корелювала з формою БЛД (КФ-БЛД - r = 0,899; р < 0,05; НФ-БЛД - r = 0,298; р < 0,05).

У 99 (48,1 ± 3,2 %) пацієнтів задишка була рестриктивного типу. Рестриктивна задишка при фізичному навантаженні корелювала тільки з новою формою БЛД (r = 0,987; р < 0,05), що була зумовлена зменшенням легеневої поверхні за умов невідповідності підвищеної потреби у вентиляції, різкому обмеженні максимальної вентиляції легень (нерозвинений альвеолярний простір, порушення вентиляції за рахунок гіпертрофії стінки бронхів). У дітей з КФ-БЛД з рестриктивною задишкою кореляцію не доведено (r = 0,156; р > 0,05). Ранговий дисперсійний аналіз показав маркерну роль наявності задишки при фізичному навантаженні та епізодів задишки у спокої в клінічній діагностиці БЛД(KW(n = 249) = 97,57; ранг - 8,36; р = 0,0001).

Кашель спостерігався у 36 (17,4 ± 1,2 %) дітей основної групи, та був нечастим, протягом доби; у чотирнадцяти пацієнтів (6,7 ± 0,7 %) кашель спостерігався зранку, що пов'язано з добовим ритмом функціонування війчастого епітелію. У 28 (13,5 ± 1,3 %) пацієнтів основної групи кашель посилювався зі зміною метеоумов (при підвищенні вологості повітря). У дітей групи порівняння під час обстеження кашлю виявлено не було. Симптом кашлю в дітей основної групи корелював тільки із задишкою в покої (r = 0,394; p < 0,05). Відсутність кашлю за наявності задишки при фізичному навантаженні, на нашу думку, пов'язано з локальним дистальним ураженням респіраторного тракту (дрібних бронхів), так як в дрібних бронхах рецептори кашлю відсутні. У цих випадках основою скаргою матерів була задишка, а кашель діагностовано при подразненні рецепторів n.vagus у кашльових рецепторних зонах (гортань, голосові зв'язки, біфуркація трахеї, ділянка розділення дольових бронхів). Наявність кашлю помірно залежала від віку дитини (r = -0,122; p < 0,05) та прямо корелювала з тяжкістю БЛД (r = 0,343; p < 0,05).

Розподіл обстежених за симптомом ціанозу представлений у табл. 5.3. Ціаноз у покої був маркерною ознакою дітей з БЛД (лУілкса 0,979; F(1,618) = 12,97; p < 0,0003). Також виявлена пряма кореляція ціанозу у спокої з тяжкістю БЛД (r = 0,902; р < 0,05). Частіше ціаноз в покої був у дітей з КФ-БЛД (27; 60,0 ± 3,7 % проти 27;18,0 ± 1,8 % у дітей з НФ-БЛД; р < 0,001).

Таблиця 5.3 Частота виявлення симптому ціанозу в дітей основної групи і групи порівняння (період А)

Примітка. Різниці достовірні (Х1-р<0,05; Х2- р<0,01).

Шістнадцять (7,7 ± 2,2 %) пацієнтів уночі мали епізоди раптової задишки, ціанозу, що супроводжувались апное. На нашу думку, це було зумовлено зривом адаптації хеморецепторів респіраторного центру до зростаючої гіперкапнії в умовах порушеної дифузійної здатності легень. Усі 16 пацієнтів були з тяжкою бронхолегеневою дисплазією.

Частота виявлення симптому тахіпное та апное у обстежених представлена в табл. 5.4. Симптом тахіпное спостерігався у більшості хворих на БЛД (188; 81,1 ± 1,9%; р < 0,05). Достовірно частіше у хворих основної групи спостерігалось тахіпное під час неспокою (р < 0,0001) та постійне тахіпное (р < 0,0001). Чим більше було виражено тахіпное, тим більшу маркерну роль воно мало (лУілкса 0,703; F(2,617) = 130,36; p < 0,0000). Апное також було притаманно для БЛД (лУілкса 0,986; F(1,618) = 8,5; p < 0,0036) та корелювало з наявністю легеневої гіпертензії у дітей основної групи (r = 0,867; p < 0,05).

Таблиця 5.4 Частота виявлення симптому тахіпное та апное у дітей основної групи і групи порівняння (період А)

Примітка. Різниці достовірні (Х1-р < 0,05; Х2 - р < 0,01; Х3 - р < 0,001; Х4 - р < 0,0001).

Через трахеостому дихало 5 (2,8 ± 0,7 %) дітей з БЛД. У групі порівняння пацієнтів носіїв трахеостоми не було. Носійство трахеостоми корелювало з необхідністю проведення тривалої ШВЛ (r = 0,192; p < 0,05) та тяжкістю захворювання (r = 0,358; p < 0,05) та було одним із факторів високого ризику летальності серед дітей через БЛД (KW(n = 249) = 62,95; ранг - 2,87; р = 0,0001). З одного боку, трахеостомія проводилась пацієнтам з тяжким і середньо тяжким ступенем бронхолегеневої дисплазії, з іншого боку, при носійстві трахеостоми була відсутня участь мертвого простру, функція якого полягала в очищенні, зволоженні, зігріванні повітря. Так, збільшувався ризик загострення БЛД, а загострення захворювання було одним із найвагоміших чинників летальності (KW(n = 249) = 619; ранг - 8,31; р = 0,0001). Усі діти основної групи помирали під час загострення бронхолегеневої дисплазії (100 %).

Симптом набухання шийних вен виявлений у 17 (8,35 ± 1,3 %) хворих на БЛД і корелював з летальністю і тяжкістю захворювання (r = 0,403; p < 0,05), що свідчило про підвищення внутрішньогрудного тиску в даної категорії пацієнтів. У групі порівняння даний симптом не виявлений (0 %).

При огляді форма грудної клітки у дітей основної групи була переважно циліндрична (табл. 5.5). Проте, для групи порівняння характерною була циліндрична грудна клітка (р < 0,05). Натомість, для БЛД притаманні дзвоноподібна грудна клітка за рахунок втягування нижніх відділів грудної клітки при диханні (лУілкса 0,837; F(2,617) = 67,365; p < 0,0000) та формування бочкоподібної грудної клітки (лУілкса 0,837; F(2,617) = 30,724; p < 0,0000). Серед передчасно народжених пацієнтів з дихальними розладами в ранньому неонатальному періоді, які не сформували БЛД, бочкоподібної грудної клітки виявлено не було (р < 0,001). Наявність бочкоподібної грудної клітки у дітей з БЛД також залежала від тяжкості захворювання (r = 0,385; p < 0,05).

Таблиця 5.5 Форма грудної клітки у дітей основної групи і групи порівняння (період А)

Примітки: 1. Різниці достовірні (Х1-р < 0,05; Х2 -р < 0,01; Х3- р < 0,001; Х4- р < 0,0001); 2. У дітей мало місце поєднання сагітального сплощення грудної клітки з циліндричною або бочкоподібною, або дзвоноподібною формами грудної клітки, що пояснювало переважання варіантів над кількістю обстежених.

Характерною особливістю БЛД була раптова поява синдрому бронхіальної обструкції при занепокоєнні, фізичному навантаженні, зміні метеоумов (лУілкса 0,737; F(1,617) = 32,564; p < 0,0000). Синдром бронхіальної обструкції залежав від тяжкості захворювання (r = 0,731; p < 0,05), зворотно корелював з віком хворого (r = -0,207; p < 0,05) та БЛД (r = 0,186; p < 0,05). Достовірно частіше синдром бронхіальної обструкції спостерігався у хворих на КФ-БЛД (лУілкса 0,987; F(2,617) = 3,88; p < 0,021). У пацієнтів з НФ-БЛД бронхообструктивний синдром виявлявся рідше, ніж у дітей з КФ-БЛД (19 пацієнтів; 9,2 ± 1,4 %; р < 0,05).

Дані фізикального обстеження представлені в табл. 5.6.

Таблиця 5.6 Дані фізикального обстеження у дітей основної групи і групи порівняння (період А)

Примітка. Різниці достовірні (Х1 - р < 0,05; Х2 - р < 0,01; Х3 - р < 0,001; Х4 - р < 0,0001).

Залежності симптому ригідності грудної клітки від форми БЛД не виявлено (r = 0,056; p > 0,05). Проте, доведена кореляція ригідності грудної клітки та смертності дітей з БЛД (r = 0,446; p < 0,05), що свідчило про залежність несприятливого наслідку від ступеню ущільнення легеневої тканини. Симптом голосового тремтіння був достовірною ознакою КФ-БЛД (KW H (n = 249) = 164,61; ранг - 6,97; р = 0,0001).

Коробковий перкуторний звук був маркерним щодо БЛД (KW (n=249)=357,14; ранг - 15,17; р = 0,0001). Укорочення перкуторного звуку в базальних відділах легень характерно для БЛД (KW(n = 249) = 36,64; ранг - 4,06; р = 0,0001). Вкорочення легеневого звуку при перкусії в нижніх відділах у період ремісії БЛД, на нашу думку, зумовлено високим відсотковим відношенням пневмофіброзу саме в базальних відділах, що доведено кореляцією із локалізацією пневмофіброзу в нижніх сегментах легень за даними рентгенографії органів грудної клітки (r = 0,678; p < 0,05). Для пацієнтів з БЛД опущення нижніх меж легень (KW(n = 249) = 57,52; ранг - 5,7; р = 0,0001), обмеження рухомості легеневих полів (KW(n = 249) = 52,8; ранг - 5,4; р = 0,0001) та крепітація (KW(n = 249) = 74,6; ранг - 6,9; р = 0,0001) притаманні ознаки.

Феномен крепітації ми пояснюємо збереженням індурації стінок альвеол за рахунок пролонгації запалення, зменшенням дихальної екскурсії ділянок легень, порушенням кровообігу та гальмуванням відтоку венозної крові й лімфи у хворих на БЛД. Напевне, у цих ділянках існувала застійна трансудація альвеол, що й зумовлювало крепітацію.

За допомогою дисперсійного аналізу 44 клінічних показників визначені респіраторні маркери БЛД: задишка при фізичному навантаженні та епізоди задишки у спокої (лУілкса 0,982; F(1,607) = 10,81; p = 0,001), бочкоподібна (лУілкса 0,984; F(1,607) = 9,5; p = 0,002) або дзвоноподібна грудна клітка (лУілкса 0,857; F(1,607) = 100,6; p = 0,0001), крепітація (лУілкса 0,923; F(1,607) = 50,44; p = 0,0001).

Таким чином, найважливішу маркерну роль у діагностиці БЛД грали наявність задишки при фізичному навантаженні та епізоди задишки у спокої, деформація грудної клітки за типом дзвоноподібної або бочкоподібної та крепітація. Носійство трахеостоми, наявність симптому набухання шийних вен та ригідності грудної клітки - доведені предиктори несприятливого наслідку БЛД. Отримані в ході дослідження клінічні дані, на нашу думку, додадуть специфічності діагностиці респіраторних особливостей перебігу БЛД у дітей та допоможуть визначити прогноз захворювання.

5.2 Оцінка кислотно-лужного, електролітного станів крові та газообміну дітей з бронхолегеневою дисплазією

За клінічними даними можливо припустити особливості ремоделювання легень після впливу несприятливих чинників неонатального періоду. Разом з тим, поглиблена діагностика ремоделювання легень та їх наслідків недосконала без оцінки кислотно-лужного, електролітного станів крові та газообміну.

У дітей основної групи (період А) SpO2 складала 94,23 ± 0,2 %, що було достовірно нижче, ніж у дітей групи порівняння (97,09 ± 0,1 %; р = 0,0001). У генеральній сукупності зниження рівня SpO2 був маркерним щодо БЛД (лУілкса 0,920; F(2,617) = 26,66; p < 0,0000) та залежав від тяжкості захворювання (r = 0,811; p < 0,05). Відсотковий вміст оксигемоглобіну в артеріальній крові у дітей з різними формами БЛД представлений на рис. 5.5.

Рис. 5.5. Відсотковий вміст оксигемоглобіну в артеріальній крові у дітей з різними формами БЛД та у дітей групи порівняння (n = 249)

Примітка. Різниці достовірні (Х2 - р < 0,01; Х3 - р < 0,001;

Х4 - р ? 0,0001)

Медіанні показники SpO2 у хворих на НФ-БЛД та КФ-БЛД достовірно не відрізнялись (р > 0,05). Низька SpO2 була предиктором летальності від БЛД (лУілкса 0,920; F(2,617) = 26,61; p < 0,00001).

Дослідження кислотно-лужного стану альвеолярної крові, електролітів крові здійснювались у вибірки пацієнтів із генеральної сукупності, до якої входили 96 обстежуваних. Серед них 85 (88,4 ± 3,3 %) спостережених пацієнтів основної групи та 11 (11,6 ± 3,3 %) дітей групи порівняння. Критерій Пірсона з корекцією Йєтеса довів відсутність різниці в розподілі вибірки при порівнянні з генеральною сукупністю (ч2 = 4,04; р = 0,044).

Медіанні показники SpO2 у хворих на НФ-БЛД та КФ-БЛД достовірно не відрізнялись (р > 0,05). Низька SpO2 була предиктором летальності від БЛД (лУілкса 0,920; F(2,617) = 26,61; p < 0,00001).

Дослідження кислотно-лужного стану альвеолярної крові, електролітів крові здійснювались у вибірки пацієнтів із генеральної сукупності, до якої входили 96 обстежуваних. Серед них 85 (88,4 ± 3,3 %) спостережених пацієнтів основної групи та 11 (11,6 ± 3,3 %) дітей групи порівняння. Критерій Пірсона з корекцією Йєтеса довів відсутність різниці в розподілі вибірки при порівнянні з генеральною сукупністю (ч2 = 4,04; р = 0,044).

Результати аналізу дихальних газів у альвеолярній крові пацієнтів основної групи і групи порівняння зазначені у табл. 5.7. Так, для дітей з БЛД характерна відносно низька SpO2 та рvO2. Низький парціальний тиск кисню у венозній крові хворих на БЛД, імовірно, зумовлений дифузійними розладами за рахунок стовщення альвеолокапілярної мембрани на тлі фіброзу, шунтування крові у легенях, що важливо для розуміння патоморфологічних процесів у респіраторній і серцево-судинній системах при БЛД. Доведений більш високий рvСO2 у дітей основної групи, що підтверджувало низьку дифузійну здатність легень хворих. Високий рvСO2 корелював із дефіцитом буферних ензимів (ВЕ) (r = 0,493; p < 0,05) у дітей основної групи, підтверджуючи наявність як респіраторного ацидозу, так і відносного дефіциту компенсаторних ВЕ та енергетичного обміну. Достовірно більш низький гематокрит у дітей основної групи (р < 0,05), на нашу думку, був зумовлений дефіцитом еритропоетину на тлі дефіцитної анемії недоношених, дефіцитом гемопоетичних факторів (заліза, фолієвої кислоти, протеїнів), лабораторними «витратами».

Таблиця 5.7 Результати дослідження газів, кислотно-лужного стану та електролітів венозної крові у дітей основної групи і групи порівняння (період А)

Примітки: 1. Ме [Lq; Uq] - медіана та квартілі обчислювалися у межах однієї групи; 2. Різниці достовірні (Х1 - р < 0,05; Х2 - р < 0,01; Х3 - р < 0,001; Х4 - р < 0,0001).

Оскільки клінічною ознакою низького парціального тиску кисню в крові був ціаноз, нами проведений кореляційний аналіз ціанозу із параметрами вмісту О2 в артеріальній крові, виміряний за допомогою пульсоксиметрії та аналізу газообміну в артеріальній крові. Доведена кореляція SpO2 та рvO2 із наявністю постійного ціанозу у спокої (r = -0,432, p < 0,05; r = -0,563; p < 0,05). Водночас, ціаноз носо-губного трикутника та периферичний ціаноз під час неспокою не корелювали із SpO2 (r = 0,02, p < 0,05; r = -0,247; p > 0,05). рO2 не залежав від присутності ціанозу носо-губного трикутника (r = -0,096; p > 0,05). Це могло бути зумовлено наявністю у хворих тих стадій гіпоксії, коли зір не фіксував ціаноз (суб'єктивністю оцінки ціанозу), або викликано дисрегуляцією мікросудин шкіри (периферична вазоконстрикція), притаманної дітям, які народжені недоношеними. Невідповідність рівня SpO2 вираженості периферичного ціанозу в дітей з БЛД дозволяло припустити можливість порушень периферичного кровообігу у цієї категорії пацієнтів. Так, отримані дані підтверджують необхідність дослідження серцево-судинної системи, усім пацієнтам з БЛД, які мали ціаноз носо-губного трикутника, периферичний або генералізований ціаноз шкіри, виявлений під час огляду.

Вміст вуглекислого газу в повітрі, що видихали діти основної групи (n = 85), складав 38 [30,4; 49,4] мм рт. ст.; у пацієнтів групи порівняння (n = 11) PetCO2 дорівнював 38 [38; 39] мм рт. ст. У ході аналізу доведена відсутність маркерної сили для БЛД парціального тиску вуглекислого газу в повітрі, що видихалося, (KW(n = 96) = 1,36; р = 0,253). Середній рівень PetCO2 у дітей обох груп входив у межі нормативних показників (36-43 мм рт. ст.). Високий парціальний тиск вуглекислого газу в альвеолярній крові був характерною ознакою БЛД (KW(n = 96) = 4,04; ранг - 4,04; р = 0,044), проте з меншою ранговою вагою, ніж низький рvO2. Різниця рvСO2 з PetCO2 у дітей основної групи складала 0,2 [-11,1; 11,3], у групі порівняння - -3,5 [-4,0; -1,5], що не перевищувало 5 мм рт.ст. в обох групах і свідчило про адекватні вентиляційно-перфузійні співвідношення. Проте, звертали на себе увагу значні різниці у квартільних значеннях основної групи та значна дисперсія показників D [239], доводячи різнорідність показників відношення рvСO2 до PetCO2 у хворих на БЛД. У дітей основної групи вентиляційно-перфузійнє співвідношення СО2 було маркерною ознакою БЛД (KW(n = 96) = 8,27; ранг - 2,1; р = 0,044). Найімовірніше, даний феномен зумовлений збільшеним альвеолярним мертвим простором та можливим шунтуванням крові за рахунок перерозподілу вентиляції та скидом частини венозної крові під час підвищення тиску в легеневій артерії. Різниці між альвеолярно-перфузійним співвідношенням СО2 у дітей з різними формами БЛД не виявлено (KW(n = 96) = 3,34; р = 0,067). Проте, збільшення вентиляційно-перфузійного співвідношення СО2 корелювало із тяжкістю БЛД (KW(n = 96) = 7,95; р = 0,01) та було предиктором летальності хворих (KW(n = 96) = 9,1; р = 0,027). Результати рН венозної крові не відрізнялись у основній групі та групі порівняння (KW (n = 96) = 0,0144; ранг - 0,38; р = 0,78). Показник ВЕ в обох групах був у межах норми (від -3 до +2,5), незважаючи на достовірно менші його показники у дітей основної групи.

За дискримінантним аналізом характерними показниками кислотно-лужного стану та електролітів крові при БЛД були низькі значення
рvO2 (лУілкса 0,934; F(2,101) = 3,52; p = 0,03), високі рvСO2 (лУілкса 0,892; F(2,101) = 6,1; p = 0,003), низькі - Ht (лУілкса 0,906; F(2,101) = 5,22; p = 0,006) та рівень ВЕ (лУілкса 0,903; F(2,101) = 5,42; p = 0,005), а також високий рівень К+ плазми (KW H (n = 96) = 6,6; ранг - 2,57; р = 0,01). Високий рівень К+ сироватки крові ми пояснюємо перерозподілом К+ між внутрішньо- та позаклітиннми секторами на тлі гіпоксії у хворих основної групи. Це доведено кореляцією рівня К+ сироватки крові з рvO2 (r = 0,315; p < 0,05). Рівень К+ в плазмі крові залежав від тяжкості БЛД (r = 0,443; p < 0,05).

Таким чином, дослідження кислотно-лужного, електролітного станів крові та газообміну уточнювало ступінь ремоделювання легеневої тканини. Порівняно з клінічними критеріями гіпоксії, низький відсотковий вміст оксигемоглобіну більш інформативний додатковий критерій у діагностиці захворювання, визначення його ускладнень, та не виключено, прогнозу БЛД. Оцінка парціальних газів крові, за нашими дослідженнями, усупереч результатам Д.Ю.Овсяннікова, несе маркерні ознаки щодо БЛД, але метод інвазивний і рутинне його використання, з нашої точки зору, недоцільне [27]. У більшості пацієнтів з БЛД гіпоксія була помірна або короткочасна, що не призводило до ацидозу та інших значних метаболічних порушень, однак функція K+\Na++ насосу порушувалась, відображаючи мінімальний метаболічний дисбаланс. Отримані дані дозволяють припустити скорішу декомпенсацію газообміну та метаболізму при впливі несприятливих факторів у хворих основної групи.

5.3 Рентгенологічна оцінка стану респіраторної системи дітей з БЛД

Рентгенографічні методи вважаються інформативними прижиттєвими методами дослідження морфологічних змін легень [27]. Рентгенологічний аналіз дозволяє опосередковано визначати ознаки гіперінфляції, пневмофіброзу, реакцію інтерстицію, кістоподобних просвітлень, плевро-діафрагмальних та плевро-перикардіальних злук, що важливо не тільки для діагностики захворювання, а й для прогнозування його перебігу та визначення предикторів несприятливого наслідку захворювання. Вивченню рентгенологічних змін на етапі формування БЛД присвячено безліч робіт [15, 18, 291, 310]. Існують праці щодо особливостей діагностики тяжкості БЛД за рентгенологічними змінами [27, 35]. Тим не менше, недостатньо вивчені взаємозв'язки рентгенографічних даних між собою та з формою БЛД, клінічними і лабораторними ознаками БЛД, маркери ремоделювання легень. Досі не розроблені рентгенологічні критерії щодо прогнозу захворювання.

Достовірно частіше у дітей основної групи ніж у обстежуваних групи порівняння виявлялося посилення легеневого рисунка (р < 0,001) (табл. 5.8).

Таблиця 5.8 Порівняльна характеристика результатів рентгенологічного дослідження дітей основної групи і групи порівняння (період А)

Примітка. Різниці достовірні (Х1 - р < 0,05; Х2 - р < 0,01; Х3 - р < 0,001; Х4 - р < 0,0001).

Дифузне посилення легеневого рисунка за дрібнокомірковим типом спостерігалось у 144 (69,7 ± 2,4 %) хворих з НФ-БЛД та у 16 (37,0 ± 4,3 %) дітей з КФ-БЛД (р < 0,05), вказуючи на залучення інтерстицію. Усі спостереження дифузного посилення легеневого рисунка за великокомірковим типом належали пацієнтам з НФ-БЛД (315; 50,8 ± 2,1 %), що, на нашу думку, обумовлено меншим терміном гестації при народженні у даної категорії дітей, значною недорозвиненістю альвеол, фіброзними змінами міжчасточкових перетинок у поєднані з емфіземою легень.

Посилення легеневого рисунка лінійного типу достовірно частіше виявлялось у пацієнтів з КФ-БЛД (35;77,9 ± 3,6 %) ніж у дітей з
НФ-БЛД (103; 63,9 ± 2,5 %; р = 0,004). Дзвоноподібна та трапецеподібна форма грудної клітки частіше визначалась у хворих на БЛД, ніж у пацієнтів групи порівняння (р < 0,05). Бочкоподібна грудна клітка виявлена в 34 (21,4 ± 1,9 %) спостереженнях дітей з НФ-БЛД та в 12 (26,7 ± 3,9 %) рентгенологічних обстеженнях пацієнтів ...