Бронхолегенева дисплазія у дітей: ризик розвитку, прогнозування наслідків та їх профілактика

Проведений системний кореляційний аналіз 93 предикторів наслідків БЛД доводить залежність клінічних, параклінічних, патоморфологічних маркерів БЛД, що дозволяє до 18 місяців коригованого віку за даними клініко-лабораторного і інструментального аналізу у поліклініці і стаціонарі, без проведення біопсії легень, припустити формування того чи іншого наслідку захворювання.

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

В Україні зростають захворювання альтерованого онтогенезу, одним із яких є бронхолегенева дисплазія. Основною мішенню бронхолегеневої дисплазії вважаються легені та мале коло кровообігу, ступінь ураження яких впливає на наслідки захворювання. Інвалідизація, наявність коморбідних захворювань з одного боку і недостатня обізнаність про захворювання широкого кола педіатрів, частота помилок діагностики та ведення хворих на БЛД - з іншого боку у частини дітей визначають несприятливий катамнез [26, 28, 119]. Запобігання несприятливих наслідків бронхолегеневої дисплазії є складною та невирішеною на сьогодні задачею, що зумовлено різними патогенетичними механізмами захворювання та потенціальними можливостями щодо ремоделювання у дітей раннього віку, хворих на БЛД. Інвалідність, наявність коморбідних захворювань з одного боку і недостатня обізнаність о захворюванні широкого кола педіатрів, частота помилок діагностики та ведення хворих на БЛД - з іншого боку у частини дітей визначають несприятливий катамнез [26, 28, 119]. Саме це зумовлює актуальність системного аналізу предикторів, що дозволить розробити алгоритми прогнозу наслідків бронхолегеневої дисплазії та їх профілактику.

Метою нашого дослідження було наукове обґрунтування та розробка методів підвищення ефективності діагностики формування, прогнозування та профілактики несприятливих наслідків бронхолегеневої дисплазії у дітей на підставі аналізу структурно-функціонального стану респіраторної системи і серця, поліморфізму гену ММП-1 (1607insG), циклічних монофосфатів, глікозаміногліканів, ростових цитокінів у залежності від віку хворого. Для виконання поставленої мети проведений аналіз основних параметрів у 206 (86,56 ± 0,02 %) хворих на БЛД в періоді ремісії захворювання (основна група) та 43 (21,06 ± 2,92 %) передчасно народжених дітей, які мали дихальні розлади в ранньому неонатальному періоді, але не сформували БЛД (група порівняння).

Проведено дослідження частоти та особливостей її перебігу в Харківському регіоні, шляхом аналізу історії розвитку новонароджених та консультативних висновків за останні 8 років. Дослідження проводилися в центрі діагностики та лікування бронхолегеневої дисплазії у дітей на базі Обласної дитячої клінічної лікарні м. Харкова. Виходячи з того, що всі діти Харківського регіону з БЛД були направлені в центр, абсолютне число звернень за роками можна вважати певною мірою рівнем захворюваності на БЛД у регіоні. Аналіз архівних матеріалів показав, що за останні 8 років (з 2007 по 2014 рр.) захворюваність на БЛД передчасно народжених дітей Харківського регіону в період 2007-2014 рр. зросла з 2,01 % до 14,98 %. Визначено, що для дітей регіону пацієнтів чоловічої статі хворіють на БЛД частіше (1,5:1), а в структурі переважає легкий ступінь тяжкості (83,5 %) та нова форма захворювання (78,1 %). Регіональний епідеміологічний аналіз відображає відносно високу частоту БЛД у дітей з масою тіла 1250-1499 г (43,3 %) та ? 1500г (20,05 %), поряд з еквівалентною світовим дослідженням частотою розвитку захворювання у передчасно народжених дітей з масою тіла ? 1249 г. Дана тенденція зумовлена більш широким використанням щадних параметрів вентиляції та введенням сурфактанту дітям з ДНМТ і за останні роки. Можна зазначити, що смертність від БЛД (12,1 %) у Харківському регіоні не перевищувала показники, представлені РРТ і була дещо вищою за летальність від БЛД за результатами поданими ЄРТ [27, 119].

У ході дослідження підтверджена роль вентилятор-асоційованого ураження легень, недостатності сурфактанту, низької маси тіла (1253,8 ± 476,7 г, р < 0,0001) і малого гестаційного віку (29,4 ± 2,7 тижнів, р < 0,001), а також вродженої і постнатальної інфекції, метаболічних і кислотно-лужних порушень, гіперволемії малого кола кровообігу в етіології БЛД. Поряд з цим доведені фактори ризику формування БЛД у передчасно народжених дітей у Харківському регіоні, до яких належали вік матері ? 40 років, схильність матері до невиношування вагітностей, маловоддя в перинатальному періоді та АА алельний варіант поліморфізму гену ММП-1 (1607insG). Вплив чинників формування БЛД починався з пренатального, внутрішньоутробного періодів та реалізувався сповільненням онтогенезу легень. Найбільш схильними до розвитку БЛД були діти від матерів, старших за 40 років, які не виношували вагітності в анамнезі, а для запліднення використовувались екстракорпоральні методи. Суттєвим фактором формування захворювання була кореляція невиношування вагітностей з нозологічними формами, пов'язаними з внутрішньоматковою активацією запалення (хоріоамніоніту, ГРЗ, внутрішньоутробною пневмонією). Запалення гальмувало нормальний морфогенез легенів, за рахунок розчинних медіаторів, які порушували експресію декількох генів, критичних для розвитку БЛД, що підтверджувалось кореляцією загрози зриву даної вагітності у матерів основної групи із рівнем VEGF у крові дітей з БЛД (r = -0,476; р < 0,05). Запалення тривало і в неонатальному періоді, зумовлюючи пролонгацію киснезалежності за рахунок сповільнення онтогенезу та дисбалансу речовин інтерстицію, підтримання синдрому бронхіальної обструкції, а також формування пневмофіброзу як компонента БЛД. Маловоддя (р = 0,046) сприяло «обкраданню» трахеї та легень, зменшенню внутрішньоальвеолярного секрету, гальмуванню альвеоляризації та синтезу сурфактанту, сповільненню потоншення інтерстицію. Отримані нами дані збігаються з проведеними раніше вченими Німеччини морфологічними дослідженнями щодо зниження маси легень і ДНК в клітинах мезенхіми щурів при штучному маловодді, за рахунок недостатності проліну як головного протеїну колагену, порушення структури мезенхіми, активації ММП-1, що стимулює деградацію колагену [23, 24, 25, 28].

Унікальність дослідження полягала у визначенні впливу середовищних (Е = 0,46) і спадкових факторів (Н = 0,54) на розвиток бронхолегеневої дисплазії шляхом аналізу історій розвитку 60 близнюків. На основі отриманих даних і за допомогою аналізу ДНК букального епітелію науково обґрунтовано та запропоновано спосіб діагностики розвитку БЛД у передчасно народжених дітей (деклараційний патент України на винахід №105115). АА поліморфізм гену ММП-1 (1607insG) впливав на формування бронхолегеневої дисплазії (KW(n = 206) = 4,01; ранг - 1,68; p = 0,045) Дані особливості, імовірно, були підґрунтям до інтрацелюлярної та інтерстиціальної активації пневмофіброзу за рахунок підвищеної експресії ММП-1. Проте, виявлена висока ймовірність неменделевського полігенного наслідування схильності до бронхолегеневої дисплазії, що підтверджується помірним порушенням рівняння Харді-Вайнберга.

У ході дослідження доведено, що в патогенезі як КФ-БЛД так і НФ-БЛД значну роль відіграє деградація колагену за рахунок гальмування VEGF та активації TGF-в1 і ММП-1 сироватки крові ліберованих етіологічними факторами на тлі домінантного гомозиготноного поліморфізму гену ММП-1 (1607insG). Визначено, що від вмісту оксигемоглобіну в артеріальній крові у хворих на БЛД залежав синтез VEGF. SpO2 < 90 % пригнічує синтез VEGF та розвиток артеріол і альвеол. SpO2 від 90 до 94 % стимулює викид VEGF та індукує альвеоло- та ангіогенез. За умов VEGF > 94 % у дітей з БЛД легені розвиваються згідно паттерну.

З метою поліпшення прогнозу наслідків БЛД був проведений системний аналіз стану дихальної і серцево-судинної систем. Етапність визначала особливість обстеження. Оцінка проводилась тричі: у всіх дітей (генеральна сукупність) під час надходження до центру діагностики та лікування бронхолегеневої дисплазії (період А) (середній вік дітей основної групи 3,7 ± 2,4 місяці коригованого віку, обстежуваних групи порівняння - 4,4 ± 2,6 місяців коригованого віку; р > 0,05); у віці 12-18 місяців (період В). Після 36 місяців коригованого віку всіх хворих на БЛД визначався наслідок захворювання. Фізичний розвиток реєструвався щомісячно батьками дитини, що дало змогу сформувати центильний розподіл розвитку дітей з БЛД.

Показники фізичного розвитку мали таку динаміку: у групі порівняння недостатню масу тіла до віку виявлено у 34,1 ± 7,4 % дітей, відставання в рості - 23,8 ± 6,6 % обстежених, ІМТ нижче середніх показників був у 35,7 ± 7,48 % дітей. У достовірно більшої частини дітей з БЛД мала місце затримка збільшення у масі тіла (73,9 ± 2,8 %; р < 0,0001), росту (54,8 ± 3,2 %; р < 0,001) та зниження індексу маси тіла (67,5 ± 3,03 %; р < 0,001). При центильному аналізі більшість дівчаток мали масу тіла меншу за медіанні стандартні значення. Тенденція «наздоганяти» середні показники виявлена тільки на 28 місяці життя. До трьох років життя медіана маси тіла у пацієнтів жіночої статі, хворих на БЛД, дорівнювала середнім показникам маси тіла. У всіх дітей чоловічої статі і в основній групи маса тіла не досягала медіанних значень до 16 місяців життя. З 16 місяців корегованого віку визначена помірна тенденція «наздоганяти» у масі тіла, а з 30-ти місяців життя у хлопчиків доведено більш стрімке додавання у масі. Незважаючи на цю тенденцію, у 36-ть місяців корегованого віку 75 % хлопчиків мали масу тіла меншу за середні стандартні значення. У дівчаток з бронхолегеневою дисплазією відставання у довжині тіла спостерігалось до 15-ти місяців корегованого віку. З 1 року 3 місяців динаміка росту у дівчаток починала прискорюватися. З 2-х років медіана росту в пацієнтів жіночої статі, хворих на БЛД, збігалася із середніми показниками росту у дівчаток, рекомендованими ВООЗ. У хлопчиків, хворих на бронхолегеневу дисплазію, прискорення росту починалось тільки з 24-ох місяців корегованого віку та досягало середніх показників тільки у 3 роки. Таким чином, динаміка росту дітей з БЛД відображала його гальмування до 15-24 місяців життя, зі значним прискоренням росту до 2-го року життя. У 36 місяців життя 50 % пацієнтів з БЛД мали середні та високі показники росту.

Клінічними маркерами БЛД були скарга матері на задишку (р = 0,000014), яка мала рестриктивний тип (корелювала тільки з новою формою БЛД (r = 0,987; р < 0,05)), та обструктивний тип - характерні як для нової, так і для класичної форм БЛД (КФ-БЛД - r =0,899; р < 0,05; НФ-БЛД - r = 0,298; р < 0,05). Маркерна роль тахіпное прямо залежала від його інтенсивності (лУілкса 0,703; F(2,617) = 130,36; p<0,0000).Виявлення дзвоноподібної (лУілкса 0,837; F(2,617) = 67,365; p < 0,0000) або бочкоподібної грудної клітки (лУілкса 0,837; F(2,617) = 30,724; p < 0,0000) дозволяло припустити наявність гіперпневматозу, індурації інтерстицію та пневмофіброзу у дитини з бронхолегеневою дисплазією. Інформативну роль при огляді дитини відігравало виявлення крепітації (лУілкса 0,923; F(1,607) = 50,44; p = 0,0001), що відображало застійну транссудацію альвеол. У КВ 3,7 ± 2,4 місяці життя характерною особливістю газообміну дітей з бронхолегеневою дисплазію був низький відсотковий вміст оксигемоглобіну та парціальний тиск кисню в артеріальній крові (94,23 ± 0,2 %; р = 0,0001), що відображало порушення оксигенації крові у легенях. У порівнянні з клінічними критеріями гіпоксії, низький SpO2 був найінформативнішим додатковим критерієм у діагностиці захворювання, визначення його ускладнень і прогнозі, у той час як PetCO2 - не мав інформативної ваги, незважаючи на простоту та безпечність методу (KW(n = 96) = 1,36; р = 0,253). Декомпенсація газообміну та метаболізму при впливі несприятливих факторів проявлялася зсувами ВЕ та рvСO2. Рентгенологічні феномени, а саме транспульмональні тяжі (лУілкса 0,878; F(1,424) = 58,8; p = 0,0001), деформації стінок бронхів (лУілкса 0,981; F(1,424) = 7,97; p = 0,0001) та гіперпневматоз (лУілкса 0,869; F(1,424) = 63,5; p = 0,0001), зниження пневматизації в прикорневих зонах, сума передніх і задніх відділів ребер більша за 15, посилення легеневого рисунка за лінійним типом, деформація стінок бронхів за якісними і кількісними ознаками не відрізнялись від представлених іншими дослідниками висновками.

Зазначимо, що у 3,7 ± 2,4 місяці КВ у хворих на БЛД виявлені ознаки помірного (р = 0,0001) і мінімального (р = 0,001) запалення ТБД: слизувато-гнійний характер (р = 0,00001) та в'язка консистенція (р = 0,001) ІМ, значна кількість білка (р = 0,0001), позаклітинних бактерій (р=0,0001) та лейкоцитів (р=0,00001) у зразках. Виявлено мікстінфікування умовно-патогенними та патогенними мікроорганізмами (Staphylococcus aureus (р=0,001), Staphylococcus epidermidis (р=0,001), Pseudomonas aeruginosa (р = 0,001), Klebsiella pneumonia (р = 0,001)), що підтримувало запальний процес Мікст-інфікування впливало на високу частоту бронхообструктивного синдрому і тяжкість БЛД, а персистенція Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia корелювала з високою летальністю хворих (r = 0,301; p < 0,05). Рівень циклічних монофосфатів у лейкоцитах індукованого мокротиння у хворих на БЛД високий (р = 0,0001). Водночас швидкий синтез цАМФ та цГМФ не був врівноважений достатньою продукцією фосфодіестерази, протеїнкіназ та гідролітичного відщеплення фосфатного залишку, а також недостатності киснезалежної реакції за участю ксантиноксидази. Співвідношення цГМФ / цАМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння було на користь цГМФ (р =0,021), визначаючи їх здатність до бронхоконстрикції. Виходячи з цього, рівень цГМФ в індукованому мокротинні можна вважати раннім предиктором перебігу бронхолегеневої дисплазії з БОС.

Низький рівень VEGF (97,7 [83,9; 127,5] пг/мл; р<0,01) та високі показники TGF-в1 (729,4 [614,01; 831,04] пг/мл; р < 0,05) сироватки крові у дітей в коригованому віці 3,7±2,4 місяців підтверджували результати попередніх досліджень. Від рівня TGF-в1 у сироватці крові прямо залежала виразність симптомів задишки (r = 0,456; р < 0,05), втягування нижніх відділів грудної клітки (r = 0,678; р < 0,01), крепітації (r = 0,432; р < 0,05), підвищення лейкоцитів у індукованому мокротинні (r = 0,528; р < 0,01), посилення легеневого рисунка за лінійним типом за даними рентгенограми (r = 0,678; р < 0,01), доводячи гальмування стоп-сигналу до закінчення накопичення міжклітинного матриксу. Проте, рівень VEGF зворотно корелював з наявністю ознак ексудації рідини в просвіт альвеол (крепітації) (r = -0,506; р < 0,05) та зниженням еластичної тяги легень (втягування нижніх відділів грудної клітки) (r = -0,442; р < 0,05). На тлі гіпоксії VEGF активувався тільки при SpO2 > 94 % (r = -0,547; р < 0,05), а при SpO2 < 90 % - гальмувався (r = -0,426; р < 0,05). Цікавим є факт підвищення рівня VEGF сироватки крові на тлі низьких показників цього ростового фактору за відсутності ризику летального наслідку (r = 0,776, р < 0,05). З нашої токи зору, феномен високого рівня VEGF у дітей з летальним наслідком хвороби можна розцінювати як реакцію на гіпоксію органів, що супроводжувала тяжку БЛД. Доведений дисбаланс фракцій глікозаміногліканів та зниження загального рівня (9,0 [7,7; 12,4] од, р < 0,01). Дисбаланс аморфної речовини міжклітинного матриксу зумовлював порушення зв'язку глікозаміногліканів з молекулами адгезії, появу сигналізації із ззовні всередину клітини та руйнування компонентів інтерстицію. У результаті чого міжклітинна речовина була більш гідратована, ніж звичайно, інтерстицій не виконував резорбтивну функцію, а еластичність легень погіршувалась.

Підтвердження ролі мутації обох алелей (АА) гену ММП-1 у формуванні БЛД знайдено в кореляції з загальним рівнем глікозаміногліканів (r = 0,546; р < 0,05). Низький рівень хондроїтин-4-сульфатів та дерматансульфатів зворотно корелював з АА алельним варіантом гену ММП-1(1607insG) (r = -0,593; р < 0,05). Виявлена пряма залежність АА алельного сполучення гену ММП-1 (1607insG) з TGF-в1 сироватки крові (r = 0,689; р < 0,01) та зворотна зVEGF (r = -0,483; р < 0,05) сироватки крові. Отримані дані дозволяють підтвердити теорію ролі гену ММП-1 (1607insG) у формуванні БЛД і свідчити про вплив мутації обох алелей на дисбаланс компонентів міжклітинного матриксу та порушення трьохмірного ансамблю базальної мембрани навколо ушкодження, активацію ММП, деградацію ушкоджених та неправильно орієнтованих молекул, порушень зв'язків між базальною мембраною та інтегрінами, синтез TGFв1та гальмування активації VEGF.

Для аналізу перебігу БЛД діти були обстежені в динаміці, у віці 13,7 ± 1,6 місяців коригованого віку. Виявлено, що у більшості дітей загострення захворювання спостерігались частіше за 3 рази на рік. У структурі загострень пацієнти основної групи частіше страждали на обструктивний бронхіт, у 1,5 рази рідше спостерігалась пневмонія (р = 0,001) і в 3 рази - бронхіоліт (р = 0,0001). Маркерні симптоми мали таку динаміку: з віком інтенсивність симптомів задишки (F(3,107) = 13,313; р < 0,0001), ціанозу (F(8,77) = 33,36; р < 0,0001), тахіпное (F(6,87) = 26,29; р < 0,0001) достовірно зменшувались. У 2,9 ± 1,1 % дітей симптом clubbingз'являвся на 13,7 ± 1,6 місяці коригованого віку та був маркером летальності від бронхолегеневої дисплазії (r = 0,362; p < 0,05). Симптом втягування нижніх відділів грудної клітки зменшувався тільки в дітей з легким ступенем тяжкості БЛД (F(2,384) = 71,59; р = 0,0001). У хворих на середню і тяжку бронхолегеневу дисплазію зберігалося втягування грудної клітки при диханні (F(2,23) = 0,725; р = 0,495). Маркер БЛД - крепітація зменшувався з віком (F(2,38) = 158,86; р < 0,0001), що було пов'язано зі зменшенням індурації стінок альвеол та застійної транссудації альвеол, обумовлених запаленням, що й обумовлювало крепітацію. Динаміка кольору індукованого мокротиння переходила із переважання жовтого і зеленого кольору в безбарвний у більшості дітей основної групи (F(2,24) = 31,44; р = 0,0001). Проте, консистенція мокротиння з віком не змінювалась і у 13,7 ± 1,6 місяців коригованого віку залишалась в'язкою (F(5,56) = 1,63; р = 0,201). На в'язкість мокротиння впливали наявність атопії (лУілкса 0,567; F(1,13) = 9,91; p = 0,007), кількість білка в ІМ (лУілкса 0,709; F(1,13) = 5,33; p = 0,0037), рівень цГМФ у лейкоцитах (лУілкса 0,895; F(1,13) = 5,217; p = 0,0039) та макрофагів індукованого мокротиння (лУілкса 0,552; F(1,13) = 10,56; p = 0,006). Підтвердженням впливу алергії була підвищена кількість цГМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння хворих на БЛД з атопією, як ознака гіперреактивності бронхів. Кількість позаклітинних бактерій достовірно не зменшувалась (F(259,6) = 1,41; р = 0,235). Проте, бактеріальний пейзаж змінювався від переважання патогенних бактерій (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Streptococcus pneumonia та Staphylococcus haemolyticus) до контамінації умовно-патогенними бактеріями та непатогенними бактеріями (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis). Рівень нейтрофілів ІМ до 13,7 ± 1,6 місяців коригованого віку зменшувався (F(1,74) = 2,69; р = 0,01), а інші клітини - не змінювались. Доведена стагнація абсолютного числа та співвідношення цГМФ/ цАМФ (F(3,48) = 0,0017; р = 0,989), як індикатор збереження схильності до гіперактивності бронхів і в 13,7 ± 1,6 місяців КВ хворих на БЛД (F(3,48) = 0,0017; р = 0,989). Мультифакторний дисперсійний аналіз залежних змінних довів вікове підвищення тільки дефіциту ВЕ (F(1,21) = 6,79; р = 0,01). Динамічне рентгенологічне дослідження органів грудної клітки та ВРКТ легень довело поступове зменшення емфіземи легень (F(1,91) = 168,68; р = 0,001), проте непрямі ознаки грубого пневмофіброзу (лінійне посилення легеневого рисунка) залишалися щонайменше до 13,7 ± 1,6 місяців КВ F(35,2) = 35,19; р = 0,113.

Рівень хондроїтин-6-сульфатів зменшувався (F(4,35) = 4,57; р = 0,046), але показник хондроїтин-4-, дерматан-, кератан- та гепарансульфатів у сироватці крові не змінювався. Доведена стагнація рівня TGF-в1(F(2,63) = 1,37; р = 0,246) та VEGF (F(2,63) = 1,65; р = 0,203) сироватки крові. Гальмувалися процеси збільшення, поглиблення та розширення альвеол, характерні для даного періоду. З віком стан міжклітинного матриксу мав тенденцію до збалансованості компонентів, але у дітей з алельним варіантом АА гену ММП-1(1607insG) стан міжклітинного матриксу ще був на користь формування рубця (збереження високого рівня TGF-в1 (r = 0,564; р < 0,01)). При мутації однієї алелі гену ММП-1 (1607insG) профібротична схильність була меншою. Гальмування активації судинного VEGF зворотно корелювало тільки з інcерцією обох алелей гену ММП (r = 0,323; р < 0,05). Цікавими були серцево-судинні феномени. Електрокардіографічні відхилення в 3,7 ± 2,4 місяці КВ збігалися з маркерами гіпертрофії правого передсердя та правого шлуночка. Систолічний та діастолічний діаметри лівого шлуночка в центильному розподілі достовірно не відрізнялися вгрупах (р > 0,05). Підвищення тиску в ЛА серед дітей з БЛД пов'язано з порушенням адаптації гіпоплазованих легеневих судин, підвищеною маскуляринізацією артеріол, характерних для недоношених з ЕНМТ та ДНМТ та артеріальною гіпоксемією на тлі періодів десатурації. Діастолічний діаметр правого шлуночка (F(28,5) = 10668,3; р < 0,0001) та середній тиск у легеневі артерії (F(28,5) = 13984,6; р < 0,0001) з віком зменшувалися. Водночас п'ята частина хворих на БЛД не мала зменшення діаметру ПШ та ПП і середнього тиску в легеневі артерії, що виводило їх в категорію високого ризику летальності. Незважаючи на достовірне поліпшення в бік компенсації порушеної релаксації, у половини дітей з БЛД зберігався псевдонормальний тип діастолічної дисфункції.

Ретельне дослідження респіраторної і серцево-судинної системи до 36 місяців коригованого віку з основними пунктами оцінки в 3,7 ± 2,4 та 13,7 ± 1,6 місяців КВ дало можливість визначити предиктори наслідків БЛД. Наслідками бронхолегеневої дисплазії у дітей є формування інтерстиційного захворювання легень, облітеруючого бронхіоліту, хронічного або рецидивуючого бронхітів, а також одужання. У 12,5 % хворих на бронхолегеневу дисплазію захворювання має летальний наслідок. Предикторами летального наслідку вважаємо апное, clubbing симптом, розповсюджений пневмофіброз, гіперпневматоз, рівні TGF-в1 плазми ? 1129,122 пг/мл і VEGF сироватки крові >161,75 пг/мл, mean-PAP> 35 мм рт. ст., ДдПШ > 90 перцентилів, негативний вазодилятаційний тест. Розвиток облітеруючого бронхіоліту внаслідок БЛД вірогідний при рівні TGF-в1сироватки крові ? 835,16 пг/мл, цГМФ/цАМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння > 1,02 од, симптомі «повітряної пастки» за ВРКТ легень. Інтерстиційне захворювання легень формують діти, хворі на бронхолегеневу дисплазію з клінікою втягування нижніх відділів грудної клітки і крепітацією в ремісію захворювання, посиленням легеневого рисунка за дрібнокомірковим типом, підвищенням VEGF плазми > 86,03 пг/мл.

У дітей, які до 18 місяців коригованого віку мали летальний наслідок бронхолегеневої дисплазії, визначаються патоморфологічні маркери хронічного бронхіту (56 %), облітеруючого бронхіоліту (32 %) або інтерстиційного захворювання легень (32 %), які проявляються гіперплазією і сквамозною метаплазією респіраторного епітелію та гладеньких м'язів деформованих дихальних шляхів, дифузною фібропроліферацією, з формуванням гіалінових мембран, та навіть, в «стільникової» легені, що супроводжується ремоделюванням легеневих артерій, зниженням альвеолярізації і дихальної поверхні легень, дизморфією альвеол. Клініко-параклінічні предиктори формування інтерстиційного захворювання легень, облітеруючого бронхіоліту, хронічного бронхіту підтверджені морфологічними феноменами.

На підставі математичної обробки 57 клінічних і параклінічних показників з використанням дисперсійного аналізу нами визначені маркери летального наслідку бронхолегеневої дисплазії та розроблений алгоритм прогнозу летального наслідку БЛД. Виявлено високе відтворення (97,8 %), висока чутливість (97,8 %), специфічність (88,8 %), що свідчать про значну надійність використання алгоритму діагностики летального наслідку бронхолегеневої дисплазії в умовах поліклініки, стаціонарів, діагностичних центрів. Розроблена шкала прогностичної оцінки виживаності дитини з легеневою гіпертензією на тлі БЛД за даними ехокардіографії, що доповнила прогноз щодо летальності. Надійність і обґрунтованість шкали прогностичної оцінки виживаності у дітей з ЛГ на тлі БЛД за ехокардіографією доведена високою чутливістю (100 %) і специфічністю 92,4 %). Окрім розробки алгоритму прогнозу ЛН, проаналізована структура інших наслідків БЛД.

Усе вище зазначене дозволяє зробити висновки, що у ході роботи були науково обґрунтувані та розроблені та апробовані методи підвищення ефективності діагностики формування, прогнозування і профілактики несприятливих наслідків бронхолегеневої дисплазії у дітей.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми сучасної педіатрії, сутність якої полягає у вивченні епідеміології бронхолегеневої дисплазії в Харківському регіоні, визначенні генетичного детермінізму захворювання, прогнозуванні і профілактиці наслідків захворювання на основі вивчення анамнестичних даних, оцінки поліморфізму гену ММП-1 (1607insG), клінічного, параклінічного, патоморфологічного стану респіраторної системи та серця, складу індукованого мокротиння та рівня цГМФ та цАМФ в лейкоцитах індукованого мокротиння, балансу хондроїтинсульфатів, TGF-в1 і VEGF сироватки крові.

2. Захворюваність на бронхолегеневу дисплазію передчасно народжених дітей Харківського регіону в період 2007-2014 рр. зросла з 2,01 % до 14,98 %. У 2014 р частота розвитку захворювання у новонароджених з масою тіла ? 1249 г складає 98,45 %, у дітей з масою тіла 1250-1499 г - 43,3 % і у передчасно народжених дітей ? 1500 г - 20,05 %. У Харківському регіоні хвороба частіше розвивається у пацієнтів чоловічої статі (1,5:1), переважає легкий ступень тяжкості БЛД (83,5 %) та нова форма захворювання (78,1 %).

3. Фактором ризику розвитку бронхолегеневої дисплазіїу передчасно народжених дітей є АА алельний варіант поліморфізму гену ММП-1 (1607insG), який за умов впливу етіологічних чинників (штучної вентиляції легень, вродженої і постнатальної інфекції, гіперволемії малого кола кровообігу) сприяє формуванню захворювання. При АА поліморфізмі гену ММП-1 (1607insG) у передчасно народжених дітей індукується гальмування артеріоло- і ангіогенез легень, порушується репарація легеневої паренхіми за рахунок активації TGF-в1 та зниженняVEGF сироватки крові.

4. Особливістю перебігу бронхолегеневої дисплазії є вікове зменшення задишки, тахіпное, крепітації та гіперпневматозу, розповсюдженості транспульмональних тяжів (за рентгенографією органів грудної клітки), стагнація цГМФ/цАМФ на користь цГМФ в індукованому мокротинні, перманентність полібактеріальної контамінації трахеобронхіального дерева. З віком у хворих на БЛД з Аа і аа варіантами гену ММП-1 (1607insG) рівні TGF-в1 і VEGF сироватки крові наближаються до нормативів, і навпаки, при АА варіанті - спостерігається стагнація показників TGF-в1 і VEGF плазми.

5. Наслідками бронхолегеневої дисплазії у дітей є формування інтерстиційного захворювання легень, облітеруючого бронхіоліту, хронічного або рецидивуючого бронхітів, а також одужання. У 12,5 % хворих на бронхолегеневу дисплазію захворювання має летальний наслідок. Предикторами летального наслідку вважаємо апное, clubbing симптом, розповсюджений пневмофіброз, гіперпневматоз, рівні TGF-в1 плазми ? 1129,122 пг/мл і VEGF сироватки крові >161,75 пг/мл, mean-PAP> 35 мм рт. ст., ДдПШ > 90 перцентилів, негативний вазодилятаційний тест. Розвиток облітеруючого бронхіоліту внаслідок БЛД вірогідний при рівні TGF-в1сироватки крові ? 835,16 пг/мл, цГМФ/цАМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння > 1,02 од, симптомі «повітряної пастки» за ВРКТ легень. Інтерстиційне захворювання легень формують діти, хворі на бронхолегеневу дисплазію з клінікою втягування нижніх відділів грудної клітки і крепітацією в ремісію захворювання, посиленням легеневого рисунка за дрібнокомірковим типом, підвищенням VEGF плазми > 86,03 пг/мл.

6. Діагностичними критеріями вторинних порушень з боку серцево-судинної системи у хворих на бронхолегеневу дисплазію є: збіднення легеневого рисунку по периферії за даними рентгенографії органів грудної клітки, високий артеріо-бронхіальний коефіцієнт за ВРКТ легень, підвищення рівня цГМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння, пародоксальне збільшення маркерів активації неоангіогенезу та фіброзу легеневих судин (TGF-в1 і VEGF сироватки крові), збільшення ДдПП і ДдПШ, mean-PAP. На основі отриманих даних розроблена ефективна шкала прогностичної оцінки виживаності дитини з легеневої гіпертензії на тлі бронхолегеневої дисплазії.

7. У дітей, які до 18 місяців коригованого віку мали летальний наслідок бронхолегеневої дисплазії, визначаються патоморфологічні маркери хронічного бронхіту (56 %), облітеруючого бронхіоліту (32 %) або інтерстиційного захворювання легень (32 %), які проявляються гіперплазією і сквамозною метаплазією респіраторного епітелію та гладеньких м'язів деформованих дихальних шляхів, дифузною фібропроліферацією, з формуванням гіалінових мембран, та навіть, в «стільникової» легені, що супроводжується ремоделюванням легеневих артерій, зниженням альвеолярізації і дихальної поверхні легень, дизморфією альвеол. Клініко-параклінічні предиктори формування інтерстиційного захворювання легень, облітеруючого бронхіоліту, хронічного бронхіту підтверджені морфологічними феноменами.

8. Прогнозування несприятливого наслідку у хворого на бронхолегеневу дисплазію до 18 місяців коригованого віку полягає у визначенні і систематизації в алгоритм основних і додаткових клініко-параклінічних предикторів: варіантів поліморфізму гену ММП-1 (1607insG), виявлені тривалості, частоти і структури загострень БЛД, клінічних феноменів у періоді ремісії захворювання, макро-, мікроскопічних та мікробіологічних параметрів індукованого мокротиння, аналізі співвідношення циклічних монофосфатів у лейкоцитах індукованого мокротиння, визначенні SpO2, рvСO2, рівнів глікозаміноліканів, TGF-в1 і VEGF сироватки крові. Чутливість алгоритму прогнозування наслідків БЛД - 97,2-100 %, специфічність - 96,2-100 %.

9. До результативних заходів профілактики несприятливих наслідків БЛД входять загальні заходи: психосоціальна підтримка батьків (допомога психолога / психотерапевта / створення групи підтримки батьків / асоціації батьків / Інтернет форумів); фізична активність у межах здатності дитини (гімнастика на м'ячі / реабілітація в центрі для дітей з особливими потребами); ентеральне годування «наздоганяючого росту»; профілактика пневмококової / RSV-інфекції / грипу; та спеціальні заходи, визначенні в залежності від прогностичної групи пацієнта. Завдяки проведеним заходам вдалось знизити відсоток несприятливих наслідків БЛД у дітей Харківського регіону з 5,8 % в 2011-2012 рр. до 2,4 % в 2013-2014 рр.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У центрах планування сім'ї, відділеннях гінекології в умовах поліклініки, перинатальних центрах, неонатальних стаціонарах у батьків та у передчасно народжених дітей рекомендується проводити скринінг поліморфізму гену ММП-1 у буккальному епітелії. Виявлення домінантного варіанту (1607insG) поліморфізму даного гену визначає високий ризик розвитку бронхолегеневої дисплазії.

2. В умовах поліклініки, амбулаторій, спеціалізованих центрів дітям з БЛД у періоді ремісії до 18 місяців коригованого віку рекомендується використання алгоритму прогнозування наслідків бронхолегеневої дисплазії та формування двох груп у залежності від наявності скарг на задишку, тахіпное, кашель, ціаноз. За умов наявності 3 основних та ? 3 додаткових клініко-параклінічних критеріїв діагностується ризик розвитку хронічного бронхіту, облітеруючого бронхіоліту, або інтерстиціального захворювання легень. За відсутністю скарг на задишку, тахіпное, кашель, ціаноз у періоді ремісії БЛД та при наявності 3 основних та ? 3 додаткових клініко-параклінічних критеріїв - визначається можливість розвитку рецидивуючого бронхіту або одужання.

3. Дітям з середньо тяжкою і тяжкою БЛД у періоді ремісії захворювання при наявності у дитини ціанозу в покої або епізодів апное, clubbing симптому, набухання шийних вен, рекомендовано визначати SpO2, наявність і кількість транспульмональних тяжів, суму передніх і задніх відрізків ребер, рівень TGF-в1 у сироватці крові. Кожний критерій рекомендовано оцінювати в балах. При сумі балів ? 3 прогнозується несприятливий наслідок БЛД. Додатково рекомендовано ефективну шкалу прогностичної оцінки виживаності за показниками доплерехокардіографії, яка доповнює алгоритм прогнозу несприятливого наслідку у даної категорії дітей.

4. В основу профілактики наслідків покладено диференційований підхід до наслідків БЛД, визначених за алгоритмами їх прогнозування. Профілактика наслідків БЛД проводиться у такий спосіб. Всім хворим на БЛД проводять загальні заходи профілактики: психосоціальна підтримка батьків (допомога психолога / психотерапевта / створення групи підтримки батьків / асоціації батьків / Інтернет форумів); фізична активність у межах здатності дитини (гімнастика на м'ячі / реабілітація в центрі для дітей з особливими потребами); ентеральне годування «наздоганяючого росту»; профілактика пневмококової / RSV-інфекції / грипу. Після чого, кожній дитині з БЛД за алгоритмом індивідуального прогнозу наслідків БЛД визначають ризик рецидивуючого, хронічного бронхіту, облітеруючого бронхіоліту, інтерстиційного захворювання легень або одужання, а також летального наслідку. Кожна прогностична група має індивідуальні заходи профілактики.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Агапитов Л.І. Диагностика легочной гипертензии у детей / Л.І. Агапитов, Ю.М. Белозеров // Педиатрия и детская хирургия. - 2010. - № .1. - С. 87-90.

2. Агашков В.С. Бронхолегенева дисплазія у новонароджених / В.С. Агашков, Т.М. Кліменко // Проблеми сучасної науки та освіти. - 2010. - № 4. - С. 83-86.

3. Афанасьева Ю.И. Гистология, цитология и эмбриология: навч. посіб. / Ю.И. Афанасьева, С.Л. Кузнецова, Н.А. Юрина - М.: Медицина, 2006. - 765 с.

4. Баз'як Я.Н. Роль судинного ендотеліального фактора росту в патогенезі пухлин / Я.Н. Баз'як, К.И. Жибловська // Экспериментальная онкология. - 2012. - № 1. - С. 25-27.

5. Березін О.Є. Регуляторы активности матриксных металлопротеиназ как новые биологические маркеры кардиоваскулярного ремоделирования / О.Є. Березін // Український медичний часопис. - 2011. - Т. 1, № 81. - С. 1-3.

6. Беш Л.В.Особливості перебігу рецидивного бронхообструктивного синдрому у дітей раннього віку, які в неонатальний період перенесли розлади дихання /Л.В. Беш, О. І. Мацюра // Акушерство та гінекологія. - 2009. - Т. 3, № 15 - С. 5-11.

7. Бронхолегочная дисплазия у детей: клиника, диагностика, исходы / А.С. Панченко, И.Н. Гаймоленко, О.А. Тихоненко и др. // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 1. - С. 175-183.

8. Воеводина Е.В. Течение неонатального периода у недоношенных с очень низкой и екстремально низкой массой тела / Е.В. Воеводина, Т.И. Зубцова, И.В. Костычев // Материалы детского Российского конгресса «Инновационные технологи в педиатрии и детской хирургии, Москва, 2010. - С. 184.

9. Возможности высокоразрешающей компьютерной томографии в диагностике бронхолегочной дисплазии у детей первых 2-х лет жизни. / Д.Ю. Овсянников, Л.Г. Кузьменко, Е.А. Дегтярева // Педиатрия. - 2010. - Т. 89, № 1. - С. 56-60.

10. Володин Н.Н. Протокол ведения недоношенных детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком. - М.: МДВ, 2010. - 28 с.

11. Волосовец А.П. Молекулярно-генетические механизмы развития и современные методы лечения легочной артериальной гипертензии у детей / А.П. Волосовец, А.Е. Абатуров // Здоровье ребенка. - 2010. - Т. 2, № 23. - С. 147-150.

12. Гречанинa О.Я. Медична генетика / О.Я. Гречанинa, Р.В. Богатирьовa, О.П. Волосовeць. - К.: Медицина, 2007. - 534 с.

13. Горячковський О.М. Клінічна біохімія в лабораторній діагностиці: Довідниковий посібник. - Вид. 3-є, вип. І доп. - Одеса: Екологія, 2005. - 616 с.

14. Давидова І.В. Формирование течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей: автореф. дис. … д-ра мед. наук / І.В. Давидова - Москва, 2010. - 47 с.

15. Діагностика та диференційна діагностика патології бронхолегеневої системи у дітей методом комп'ютерної фоноспірографії / В.Г. Майданик, М.В. Хайтович, Л.П. Глєбова та ін. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2011. - № 3. - С. 9-13.

16. Експресія протеїназ вазоконстрикторної дії у дітей з різними формами бронхолегеневої дисплазії / Г.С. Сенаторова, Л.М. Черненко, Л.М. Самохіна // Запорожский медицинский журнал. - Т. 3, № 72. - 2012. - С. 122-124.

17. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А Кетлинский , А.С. Симбирцев - С.Пб.: Фолиант, 2008. - 548 c.

18. Козарезов С.Н. Клинико-патогенетические аспекты бронхолегочной дисплазии в стадии хронической болезни: автореф. дис. … к-та мед. наук / С.Н. Козарезов. - М., 2010. - 20 с.

19. Молекулярно-генетические технологии в оценке особенностей микрофлоры кишечника у детей / Ю.М. Голубцова, Н.Н. Володин, А.Н. Шкопоров и др. // Вопросы практической медицины. - 2012. - Т. 7, № 4. - С. 27-33.

20. Копьева Т.Н. Цитология бронхоальвеолярных смывов при острой очаговой пневмонии / Т.Н. Копьева, Н.С. Шашнев, А.А. Карабиненко // Терапевтический архив. - 2006. - № 2. - С. 65-69.

21. Малая Н.К. Генетический полиморфизм секретоглобина SCGB1A1 и развитие легочной патологии у детей / Н.К. Малая, Н.Н. Каладзе, К.Д. Малый // Здоровье ребенка. - 2014. - № 1. - С. 27-31.

22. Овсяников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия: естественное развитие, исходы и контроль / Д.Ю. Овсяников // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, №1. - С. 141-149.

23. Овсянніков Д.Ю. Система оказания медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазией / Д.Ю. Овсянніков. - М.: МДВ, 2010. - 151с.

24. Охотникова Е.Н. Бронхолегочная дисплазия как предиктор формирования хронической патологии органов дыхания у детей / E.H. Охотникова, О.В.Шарикадзе // Здоровье ребенка. - 2009. - Т. 5, №20. - С. 127-135.

25. Охотникова Е.Н. Бронхолегочная дисплазия: фактор риска развития хронической патологии органов дыхания у детей / Е.Н. Охотникова, Е.Е. Шунько, Е.В. Шарикадзе // Клиническая иммунология. Аллергологи. Инфектология. - 2009. - Режим доступу: http://kiai.com.ua/article/361.html

26. Про затвердження Державних санітарних правил і норм: Наказ МОЗ України №294: Гігієнічні вимоги до влаштування та експлуатації рентгенівських кабінетів і проведення рентгенологічних процедур // Офіційний вісник України. - 2007. - № 87. - 38 с.

27. Про затвердження клінічного протоколу медичного догляду за здоровою дитиною віком до 3 років: Наказ МОЗ України від 23.03.2008. №149 / МОЗ України. - Офіц. вид. - К.: Поліум, 2008. - 124 с.

28. Про затвердження клінічного протоколу надання допомоги новонародженим з дихальними розладами: Наказ МОЗ України від 21.08.2008 №484 / МОЗ України. - Офіц. вид. - К:Поліум, 2008. - 102 с.

29. Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю Дитяча пульмонологія: Наказ МОЗ України №18 від 13.01.2005 // Офіційний вісник України. - 2005. - 42 с.

30. Про затвердження протоколу медичного догляду за новонародженою дитиною з малою масою тіла при народженні: Наказ МОЗ України від 29.08.2006. № 584 // Офіційний вісник України. - 2006. - 59 с.

31. Радиологические исследования при бронхолегочной дисплазии у детей / Е.Н. Цыгина, И.В. Давыдова, О. В. Кустова и др. // Медицинская визуализация. - 2008. - № 2. - С. 116-121.

32. Синдром серединной расщелины лица / О.С. Третьякова, И.В. Заднип-ряный, В.И. Кудря и др. // Дитячий лікар. - 2010. - Т. 1, №3. - С. 20-28.

33. Старевская С.В. Бронхолегочная дисплазия: результаты длительного наблюдения / С.В. Старевская // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса, Москва, 2010. - С. 464.

34. Фомина В.С. Роль системных матриксных металлопротеиназ в патогенезе заболеваний органов дыхания: дис. … канд. мед. наук : 14.01.10 / В.С. Фомина; МНМУ. - М., 2010. - 113 с.

35. Школьникова М.А. Нормативные параметры ЭКГ у детей и подростков / М.А. Школьникова. - М.:МДВ. 2011. - 167 с.

36. A consensus approach to the classification of pediatric pulmonary hypertensive vascular disease: Report from the PVRI / M.J.Cerro, S. Abman, G. Diaz et al. // Pulm Circ. - 2011. - № 1. - Р. 286-298.

37. A critical regulatory role for macrophage migration inhibitory factor in hyperoxia-induced injury in the developing murine lung / H. Sun, R. Choo-Wing, S. Angara et al. // PLoS ONE. - 2013. - № 8. - Р. 605-660.

38. A genome-wide association study (GWAS) for bronchopulmonary dysplasia / H. Wang, St K. R. Julien, D. K. Stevenson et al. // Pediatrics. - 2013. - № 132. - P. 290.

39. A nonhuman primate model of lung regeneration: detergent-mediated decellularization and initial in vitro recellularization with mesenchymal stem cells / R.W. Bonvillain, S. Danchuk, D. E. Sullivan et al. // Tissue Eng Part A. - 2012. - № 18. - P. 2437-2452.

40. A potential role of the JNK pathway in hyperoxia-induced cell death, myofibroblast transdifferentiation and TGF-beta 1-mediated injury in the developing murine lung / A. Li, R. Choo-Wing, H. Sun et al. // BMC Cell Biology. - 2011. - № 12. - Р. 12.

41. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, dose-ranging study of oral sildenafil citrate in treatment-naive children with pulmonary arterial hypertension / R.J. Barst, D.D. Ivy, G. Gaitan et al. // Circulation. - 2012. - № 125. - P. 324-334.

42. Abman S.H. Recent progress in understanding pediatric pulmonary hypertension / S.H. Abman, D.D. Ivy // Curr Opin Pediatr. - 2011. - Vol. 23, №3. - Р. 298-304.

43. Absence of the adenosine A2A receptor confers pulmonary arterial hypertension and increased pulmonary vascular remodeling in mice / M.H.Xu, Y.S.Gong, M.S. Su еt al. // J Vasc Res. - 2011. - № 48. - P. 171-183.

44. Adatia I. Clinical trials in neonates and children: Report of the pulmonary hypertension academic research consortium pediatric advisory committee / I. Adatia, S.G. Haworth, M. Wegner [et al.] // Pulm Circ. - 2013. - Vol. 3, №1. - P. 252-266.

45. Adenosine A2А Receptor as a Target of Treatment for Pulmonary Arterial Hypertension / A.K.N. Alencar, E.J. Barreiro, R.T. Sudo еt al. // Clin Res Pulmonol. - 2014. - Vol. 2, № 2. - P. 1021.

46. Adenosine signaling pathways as potential therapeutic targets in respiratory disease / M. Caruso, A. Alamo, E. Crisafulli еt al. // Expert Opin Ther Targets. - 2013. - № 17. - P. 761-772.

47. Aerobic capacity and exercise performance in young people born extremely preterm / H. Clemm, O. Roksund, E. Thorsen et al. // Pediatrics. - 2012. - № 129. - P. 97-105.

48. Akogmalm A. Role of CXC chemokine receptor-2 in a murine of bronchopulmonary dysplasia. / A. Akogmalm // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2012. - Т. 47, № 6. - P. 746-758.

49. Albertine K.H. Progress in understanding the pathogenesis of BPD using the baboon and sheep models / A. Chetty, S. Andersson, P. Lassus еt al. // Semin Perinatol. - 2013. - № 37. - P. 60-68.

50. Alleman B.W. Individual and center-level factors affecting mortality among extremely low birth weight infants / B.W. Alleman, E.F. Bell, L. Li et al. // Pediatrics. - 2013. - Vol. 132, № 1. - P. 175-184.

51. Alterations in the Cerebellar (Phospho)Proteome of a Cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP)-dependent Protein Kinase Knockout Mouse / E. Corradini, R. Vallur, L.M. Raaijmakers [еt al.] // Molecular & Cellular Proteomics. - 2014. - № 13. - P. 2004-2016.

52. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry / R.L. Benza, D.P. Miller, R.J. Barst еt al. // Chest. - 2012. - № 142. - P. 448-456.

53. An update on pharmacologic approaches to bronchopulmonary dysplasia / S. Ghanta, K.T. Leeman, H. Christou // Seminars in Perinatology. - 2013. - Т. 37, №2. - P. 115.

54. Angiоtensin-convertating enzyme I/D polymorphism is associated with pneumonia risk: A meta-analysis / W. Nie, Y. Zang, J. Chen et al. // Journal of Renan-Аngiotensin-Aldоsteron System. - 2014. - Vol. 15, № 4. - P. 585-592.

55. Antihypertensive profile of 2-thienyl-3,4- methylenedioxybenzoylhydrazone is mediated by activation of the A2A adenosine receptor / C.M. Leal,
S.L. Pereira, A.E. Kьmmerle еt al. // Eur J Med Chem. - 2012. - № 55. - P. 49-57.

56. Association between bronchopulmonary dysplasia and MBL2 and IL1-RN polymorphisms / B.C. Cakmak, S. Calkavur, F. Ozkinay et al. // Pediatrics International. - 2012. - № 54. - P. 863-868.

57. Association of Vitamin D receptors gene polymorphisms and bronchopulmonary dysplasia / O.A. Koroqlu, H. Onay, B.Cakmak et al. // Pediatric res. - 2014. - Vol. 76, № 2. - P. 171-176.

58. Autocrine production of TGF-beta1 promotes myofibroblastic differentiation of neonatal lung mesenchymal stem cells / A.P. Popova, P. D. Bozyk, A.M. Goldsmith et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2010. - № 298. - Р. 735-743.

59. Azithromycin to prevent bronchopulmonary dysplasia in ureaplasma-infected preterm infants: pharmacokinetics, safety, microbial response, and clinical outcomes with a 20-milligram-per-kilogram single intravenous dose / R.M. Viscardi, A.A. Othman, H.E. Hassan et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2013. - № 57. - P. 2127.

60. Baker C.D. Umbilical cord stem cell therapy for bronchopulmonary dysplasia: ready for prime time? / C.D. Baker, S.H. Abman // Thorax. - 2013. - № 68. - P. 402-404.

61. Baliga R.S. New perspectives for the treatment of pulmonary hypertension / R.S. Baliga, R.J. MacAllister, A.J. Hobbs // Br J Pharmacol. - 2011. - № 163. - P. 125-140.

62. Bancalari E.H. The respiratory course of extremely preterm infants: a dilemma for diagnosis and terminology / E.H. Bancalari, A.H. Jobe // J Pediatr. - 2012. - № 161. - P. 585-588.

63. Baraldi E. Chronic lung disease after premature birth / E. Baraldi, M. Fillipone // N Engl J Med. - 2007. - Т. 357, № 19. - P. 1946-1955.

64. Bar-Klein G. Losartan prevents acquired epilepsy via TGF-в signaling suppression / G. Bar-Klein, L.P. Cacheaux, L. Kamintsky // Ann Neurol. - 2014. - Vol. 75, № 6. - Р. 864-875.

65. Barst R.J. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of oral sildenafil citrate in treatment-naive children with pulmonary arterial hypertension / D.D. Ivy, G. Gaitan, A. Szatmari et al. // Circulation. - 2012. - Vol. 125, № 2. - P. 324-334.

66. Barst R.J. Survival in childhood pulmonary arterial hypertension: insights from the registry to evaluate early and long-term pulmonary arterial hypertension disease management / M.D. McGoon, C.G. Elliott, A.J. Foreman et al. // Circulation. - 2012. - Vol. 125, №1. - P. 113-122.

67. Batton B. Use of antihypotensive therapies in extremely preterm infants / B. Batton, L. Li, N.S. Newman et al. // Pediatrics. - 2013. - Vol. 131, № 6. - P. 1865-1873.

68. Beneficial effects of a novel agonist of the adenosine A2A receptor on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats / A.K. Alencar, S.L. Pereira, T.L. Montagnoli еt al. // Br J Pharmacol. - 2013. - № 169. - P. 953-962.

69. Berger R.M. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study / M. Beghetti, Т. Humpl, G.E. Raskob еt al. // Lancet. - 2012. - Vol. 9815. - P. 537-546.

70. Bernard E. Echocardiography Pocket Guide: The Transthoracic Examination / E. Bernard, J.M. Rivero // ERS: Publyshed. - 2012. - P. 336

71. Bhandari A. Biomarkers in bronchopulmonary dysplasia / A. Bhandari, V. Bhandari // Paediatr Respir Rev. - 2013. - № 14. - P. 173-179.

72. Bhandari V. Hyperoxia-derived lung damage in preterm infants / V. Bhandari // Semin Fetal Neonatal Med. - 2010. - № 15. - P. 223-229.

73. Bhandari V. The potential of non-invasive ventilation to decrease BPD / V.Bhandari // Semin Perinatol. - 2013. - № 37. - С. 108-114.

74. Bone marrow-derived angiogenic cells restore lung alveolar and vascular structure after neonatal hyperoxia in infant mice / V. Balasubramaniam, S.L. Ryan, G.J. Seedorf et al. // American Journal of Physiology. -2010. - Vol. 298, № 3. - P. 315-323.

75. Bone morphogenetic protein 2 induces pulmonary angiogenesis via Wnt-beta-catenin and Wnt-RhoA-Rac1 pathways / V.A. de Jesus Perez, T.P. Alastalo, J.C. Wu // J Cell Biol. - 2009. - № 184. - P. 83-99.

76. Bose C. L. Blood protein concentrations in the first two postnatal weeks that predict bronchopulmonary dysplasia among infants born before the 28th week of gestation / C Bose, M. Laughon, E.N. Allred // Pediatr Res.- 2011. - Vol. 69, №4. - P. 347-353.

77. Bose C.L. Systemic inflammation associated with mechanical ventilation among extremely preterm infants / C.L. Bose, M.M. Laughon, E.N. Allred et al. // Cytokine. - 2013. - Vol. 61, № 1. - P. 315-322.

78. Botet F. Trends in survival among extremely-low-birth weight infants (less than 1000 g) without significant bronchopulmonary dysplasia / F. Botet // BMC Pediatrics. - 2012. - №12. - P. 3-7.

79. Bronchioalveolar stem cells increase after mesenchymal stromal cell treatment in a mouse model of bronchopulmonary dysplasia / K.A. Tropea, E. Leder, M. Aslam et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2012. - № 302. - P. 829-837.

80. Bronchopulmonary dysplasia / R. L. Kair, D. T. Leonard, J. M. Anderson [et al.] // Pediatrics in Review. - 2012. - № 33. - P. 255.

81. Bronchopulmonary dysplasia: the earliest and perhaps the longest lasting obstructive lung disease in humans / S. Carraro, M. Filippone, L. Da Dalt // Early Hum Dev. - 2013. - № 89. - P. 3-5.

82. Burri P.H. Structural aspects of prenatal and postnatal development and growth of the lung. / P.H. Burri, J.A. McDonald // Lung growth and development. - New York: Marcel Dekker. - 1997. - P. 3-35.

83. Cell Therapy for Lung Diseases. / A. Michael Matthay, P.Anversa, J. Bhattacharya et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2013. - Vol. 188, № 3. - P. 370.

84. Changing demographics, epidemiology, and survival of incident pulmonary arterial hypertension: results from the pulmonary hypertension registry of the United Kingdom and Ireland / Y. Ling, M.K. Johnson, D.G. Kiely еt al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2012. - № 186. - P. 790-796.