Бронхолегенева дисплазія у дітей: ризик розвитку, прогнозування наслідків та їх профілактика

0

-

0

-

-

25 перцентилів

29

14,1±2,5

11

25,6±6,7

0,0620

50 перцентилів

117

56,7±3,5

23

53,4±7,6

0,6920

75 перцентилів

56

27,2±3,1

9

20,9±6,2

0,3970

? 90 перцентилів

1

4,8±2,3

0

-

0,776

Товщина задньої стінки лівого шлуночка

? 10 перцентилів

0

-

0

-

-

25 перцентилів

8

3,8±1,3

8

18,6±6,0

0,0231

50 перцентилів

59

28,6±3,1

12

27,9±6,9

0,9230

75 перцентилів

128

56,7±3,5

23

53,4±7,6

0,2920

? 90 перцентилів

11

5,3±1,6

0

-

0,1220

Діастолічний діаметр правого шлуночка (ДдПШ)

? 10 перцентилів

0

-

0

-

-

25 перцентилів

0

-

0

-

-

50 перцентилів

23

11,2±2,2

10

23,1±6,7

0,0013

75 перцентилів

61

29,6±3,0

33

76,7±7,7

0,00014

90 перцентилів

89

43,2±3,4

0

-

0,00014

? 97 перцентилів

28

13,6±2,5

0

-

0,00014

Примітка. Різниці достовірні (Х0 - р > 0,05; Х1 - р < 0,05; Х3 - р < 0,001; Х4 - р < 0,0001).

Систолічний та діастолічний діаметри лівого шлуночка в центильному розподілі достовірно не відрізнялися в групах. Діаметр лівого передсердя мав середні показники у 182 (88,3 ± 2,8 %) хворих на БЛД та у всіх пацієнтів групи порівняння. У 24 (11,6 ± 2,4 %) обстежених основної групи діаметр лівого передсердя ? 90 перцентилів корелював з середнім тиском у легеневій артерії, більшим за 34,7 ± 1,47 мм рт. ст. (r = 0,786; р < 0,05) та летальним наслідком БЛД (r = 0,922; р < 0,05). Так, виявлена дилатація лівого передсердя як наслідок гіперволемії малого кола кровообігу, що розглядалась нами як маркер фатального наслідку БЛД.

Діаметр правого шлуночка у дітей основної групи в період А складав 12,87 ± 0,11 мм, у групі порівняння - 8,16 ± 0,083 мм, що було достовірно меншим (р = 0,0001). У 117 (56,7 ± 3,5 %) хворих на БЛД у віці 3,7 ± 2,4 місяці коригованого віку ДпПШ був ?90 перцентилів. Так, для дітей з БЛД характерна дилатація правого шлуночка на першому році життя. Середній тиск у легеневій артерії (ЛА) був на рівні 29,7 ± 0,35 мм рт. ст. в основній групі та 21,6 ± 0,23 мм рт. ст. у групі порівняння (р = 0,001). Середній тиск у ЛА у дітей з БЛД складав 17-24,9 мм рт. ст. у 37 (17,9 ± 2,8 %) обстежених; 25-29,9 мм рт. ст. - у 83 (40,3 ± 3,2 %) пацієнтів; 30-34,9 мм рт. ст. - у 62 (30,1 ± 3,3 %) дітей; 35-39,9 мм рт. ст. - у 15 (7,3 ± 1,7 %) обстежених та 40-45 мм рт. ст. у 9 (4,4 ± 1,3 %) хворих. Не виключено, що підвищення тиску у ЛА у 169 (82,1 ± 3,3 %) дітей з БЛД було пов'язано з порушенням адаптації гіпоплазованих легеневих судин, підвищеною маскуляринизацією артеріол, характерних для недоношених з ЕНМТ та ДНМТ та артеріальною гіпоксемією на тлі періодів десатурації. Водночас, у 37 (17,9 ± 3,3 %) хворих на БЛД середній тиск у ЛА підвищений не був.

Виявлена достовірна залежність ДдПШ від середнього тиску у ЛА (r = 0,276; р < 0,05), що дало підставу для розробки критеріїв орієнтовного визначення середнього тиску у легеневій артерії за розміром правого шлуночка у дітей з БЛД. Дані критерії будуть мати практичну значущість щодо скринінгової, орієнтовної діагностики ЛГ в умовах поліклінік та амбулаторій у хворих на БЛД. Виявлено, що у дітей з БЛД у періоді А, які мали ДдПШ більший за 11,9 ± 1,2 мм середній тиск у ЛА був ? 25 мм рт. ст. (р < 0,05).

Проведено глибокий аналіз залежності ДдПШ від середнього тиску в легеневій артерії, що представлений на рис. 8.2.

Рис.8.2. Залежність діастолічного діаметра правого шлуночка від середнього тиску в легеневій артерії.

У дітей основної групи збільшений дістолічний діаметр правого передсердя (ДдПП) (10,7 ± 0,09 мм), порівняно з пацієнтами групи порівняння (8,7 ± 0,08 мм; р = 0,0001). Незважаючи на це, не виявлено залежності між ДдПП та середнім тиском ЛА у дітей основної групи (r = 0,004; р > 0,05) та групи порівняння (r = -0,244; р > 0,05), за рахунок значної дисперсії діаметра ПП у дітей основної групи (рис. 8.3). Так, у дітей з БЛД легенева гіпертензія не впливала на ДдПП у віці 3,7 ± 2,4 місяці коригованого віку. Можливо, це зумовлено незначною (від 25 до 30 мм рт. ст.) ЛГ у більшості пацієнтів. За таких умов правий шлуночок брав на себе більшість навантаження, праве передсердя реагувало на ЛГ, проте, не так прямо і не у всіх дітей, порівняно з правим шлуночком.

Рис. 8.3. Залежність ДдПП від середнього тиску в ЛА

Аналіз дискримінантних функцій (з виключенням найменш значних факторів) за 11 показниками довів, що характерними ехокардіографічними ознаками БЛД були збільшення ДдПШ (? 90 перцентиля) (лУілкса 0,484; F(1,46) = 498,0; p < 0,0001), ДдПП (лУілкса 0,986; F(1,46) = 6,4; p < 0,011) та середнього тиску в ЛА >25 мм рт. ст. (лУілкса 0,957; F(1,46) = 20,8; p < 0,0001). Інші ехокардіографічні показники не мали маркерної значущості.

У дітей з БЛД, що мали ЛГ, проводився вазодилятаційний тест. Використовувався інгібітор PDE-5 (сілденафіл), рекомендований педіатричною групою Європейського товариства кардіологів (2012 рік). Він має «А» клас доказовості та І клас ефективності. Діти отримували сілденафіл перорально, одноразово в дозі 1мг/кг. Вимірювання тиску в ЛА проводиться до прийому препарату і за 60 хвилин. Позитивна реакція на вазодилятаційний тест ( ?10 мм рт. ст. або до нормальних цифр) була у 144 (69,9 ± 3,4 %) хворих. Двадцять вісім (16,9 ± 3,7 %) дітей мали негативний результат вазодилятаційного тесту, що корелювало з фатальним наслідком хвороби (r =0,397; р < 0,05). Водночас, три пацієнти з негативним результатом вазодилятаційного тесту не мали летального наслідку, а негативний тест ми розцінювали як індивідуальну нечутливість рецепторів до інгібітору фосфодіестерази.

Фракція вигнання лівого шлуночка у дітей основної групи складала 71,2 ± 4,9 %, у дітей групи порівняння - 68,8 ± 3,2 %, що достовірно не відрізнялось (р > 0,05). Для визначення діастолічної функції лівого шлуночка проведений аналіз максимальної швидкості раннього піку (Е), максимальної швидкості предсердної систоли (А), співвідношення (Е/А), час затримання піку Е та час ізоволюметричного скорочення (IVRT). На першому році життя час ізоволюметричного скорочення був достовірно меншим в основній групі, ніж нормативні показники та IVRT у пацієнтів групи порівняння (табл. 8.4).

Прискорення ізоволюметричного розслаблення корелювало з високою частотою серцевих скорочень, характерних для дітей з БЛД (r = 0,675, р < 0,01). Максимальна швидкість раннього наповнення (пік Е) була достовірно знижена в порівнянні з нормальними показниками (р < 0,01). У той час, як швидкість передсердного скорочення мала тенденцію до зниження, медіана співвідношення Е/А була вищою за одиницю (1,29 од). Визначено, що медіана у хворих на БЛД також достовірно відрізнялась від показників дітей групи порівняння. Так, у дітей з БЛД на першому році життя був імовірний псевдонормальний тип діастолічної дисфункції, як «перехідний» тип на тлі хронічного енергодефіциту, гіпоксії та морфологічних змін у серці, характерних для пацієнтів основної групи.

Таблиця 8.4 Показники діастолічної функції серця за результатами ехокардіографії в період А в основній групі та групі порівняння

Показники	Основна група (ог), n=206	Група порівняння (гп), n=43	Нормативні показники, (нп)	р
	Ме [Lq; Uq]	Ме [Lq; Uq]	Ме [Lq; Uq]	ог/нп	гп/нп	ог/гп
IVRT, с	0,038 [0,03; 0,053]	0,048 [0,043;0,051]	0,047 [0,042;0,052]	0,012	0,2340	0,012
Пік Е, см/с	0,83 [0,67; 0,95]	0,87 [0,83;0,91]	0,91 [0,86;0,97]	0,012	0,0151	0,1250
DT, с	0,046 [0,046; 0,07]	0,069 [0,053;0,076]	0,076 [0,066;0,085]	0,012	0,0131	0,012
Пік А, см/с	0,53 [0,515; 0,75]	0,57 [0,53;0,72]	0,66 [0,53;0,72]	0,012	0,012	0,012
Е/А, од	1,29 [0,91; 1,57]	1,42 [1,28; 1,84]	1,28 [1,23;1,32]	0,0261	0,012	0,012

Примітка. Різниці достовірні (Х0 - р > 0,05; Х1 - р < 0,05; Х2 - р < 0,01).

Поряд з цим, у загальній когорті мала місце значна дисперсія результатів, що дало підставу оцінити тип діастолічної функції у кожного обстеженого та порівняти результати основної групи та групи порівняння (табл. 8.5).

У 62 пацієнтів (30,1 ± 3,3 %) основної групи мав місце спектр з порушеним розслабленням лівого шлуночка, що свідчило про ранню стадію діастолічної дисфункції, характерну для недоношених новонароджених. У цієї категорії пацієнтів пік Е був зменшений, пік А та DT - збільшені, на тлі збільшення часу ізоволюметричного розслаблення.

Таблиця 8.5 Типи діастолічної функції в період А в основній групі та групі порівняння

Типи	Основна група n=206	Група порівняння n=43	р
	абс.	М±m,%	абс.	М±m,%
Нормальний тип	29	14,1±2,5	28	65,1±6,9	0,00014
Порушення релаксації	62	30,1±3,3	10	23,3±6,7	0,051
Псевдонормальний тип	115	55,8±3,1	5	11,6±6,8	0,00014

Примітка. Різниці достовірні (Х1- р < 0,05; Х4 - р < 0,0001).

Оскільки акцент заповнення лівого шлуночка приходився на фазу раннього заповнення, то кров у результаті порушень релаксації у цієї категорії дітей поступала до лівого шлуночка в обмеженому обсязі, що було фактором ризику до скупчення надлишкової кількості крові в лівому передсерді до моменту систоли передсердя. Через механізм Франка-Старлінга накопичення об'єму крові компенсаторно збільшувало силу предсердного скорочення (амплітуду піка А). Таким чином, у хворих на БЛД, порушену релаксацію можна розглядати як компенсацію діастолічного наповнення лівого шлуночка за рахунок енергійного скорочення лівого передсердя.

У дітей з БЛД найбільш часто виявлявся псевдонормальний тип трансмітрального діастолічного спектра (р = 0,001), який можна розглядати як наступну стадію діастолічної дисфункції за рахунок зниження податливості міокарда лівого шлуночка. Під час цієї стадії, за відсутності первинно підвищеного тиску в легеневих венах, механізм передсердної підкачки був не в змозі забезпечувати необхідне наповнення лівого шлуночка, і серцевий викид зберігався за рахунок вазоконстрикції та затримки натрію, що направлено на підвищення тиску у легеневих венах та лівому передсерді. Імовірний і інший механізм формування псевдонормального типу трансмітрального спектра, зумовлений підвищенням венозного повернення на тлі ЛГ у дітей з БЛД. Тиск у лівому передсерді підвищувався, що збільшувало об'єм раннього діастолічного наповнення і було направлено на нормалізацію часу ізоволюметричного розслаблення, зниженню піка Е. Однак, відмічено зростання міцності міокарда лівого шлуночка, що сприяло зменшенню значущості підкачки (зниження піка А). Тільки у половини обстежених не було діастолічної дисфункції. У третини дітей групи порівняння виявлені порушення релаксації на тлі тривалого підвищення тиску у ЛА, що можна пояснити підвищеною компенсаторною здатністю міокарда на першому році життя у передчасно народжених дітей.

При аналізі залежності ЛГ від показників діастолічної функції серця виявлено, що з підвищеним середнім тиском у ЛА достовірно корелював тільки пік А (r = 0,335; р < 0,05). Збільшення піка А у дітей основної групи пояснювало компенсаторне підсилення систоли передсердь на підвищення венозного повернення та надлишкову кількість крові в ЛП. Рівень рvО2 впливав на тиск у ЛА (r = -0,442; р < 0,05) та пік А (r = -0,317; р < 0,05). Так, підвищення тиску у ЛА є предиктором формування діастолічної дисфункції ЛШ у дітей з БЛД, а гіпоксія, сприяючи підвищенню тиску в ЛА та погіршуючи енергозалежну частину релаксації, також негативно впливає на діастолічну функцію ЛШ.

8.3 Вплив 1607insG гену ММП-1, рівня глікозаміногліканів та ростових факторів (TGF-в1 і VEGF) у сироватці крові на клініко-параклінічні особливості серцево-судинної системи

Нами доведено, що хворі на БЛД, разом з факторами довкілля мали генетичну схильність до порушення репарації ушкодженої легеневої тканини, дисбалансу компонентів міжклітинного матриксу та активацію TGF-в1 на тлі зниження рівня VEGF у сироватці крові. Окрім респіраторної системи у хворих, спостерігалися порушення і серцево-судинної системи. Це демонстрували клінічні симптоми у вигляді скарг на диспное, тахіпное, ціаноз, сінкопе та акцентування ІІ тону над легеневою артерією і параклінічними маркерами (рентгенографічними, електрокардіографічними та ехокардіографічними). Маркери свідчили про ознаки ЛГ та в зв'язку з нею, зміни процесів перфузії та дифузії газів, діаметрів правих відділів серця та релаксації лівого шлуночка. Проте, залежність маркерів стану серцево-судинної системи від рівня цитокінів, глікозаміногліканів, 1607insG гену ММП-1, що відповідали за репарацію, невизначена. Не доведений вплив рівня цГМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння на середній тиск у ЛА та інші характерні зміни серцево-судинної системи. У ході дослідження виявлено, що гомо- (r = 0,077; р > 0,05) та гетерозиготні (r = 0,018; р > 0,05) мутації гену ММП-1 (1607insG) не впливали на середній тиск у ЛА та інші клінічні та параклінічні маркери ураження ССС у дітей з БЛД, проте підвищення рівня цГМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння корелювало з клінічними та ехокардіографічними ознаками ЛГ, дилатацією правого передсердя та правого шлуночка. Виявлена кореляція зумовлена швидким синтезом цГМФ при ЛГ, що, на нашу думку, не була врівноважена достатньою продукцією фосфодіестерази, протеїнкіназ або недостатністю, диспропорцією їх рецепторів, а також киснезалежною реакцією за участю ксантиноксидази. Цікаво, що відносно високий рівень цГМФ достовірно не впливав на дилатацію гіпертрофованих гладеньких м'язів легеневих судин. Можливо, підвищення цГМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння було компенсаторною реакцією на вазоспазм, однак дане підвищення не стосувалось легеневої периферії. Отримані дані перспективні щодо стану рецепторів протеїнкіназ циклічних монофосфатів у хворих на БЛД.

Збіднення легеневого рисунка по периферії при рентгенографії органів грудної клітки корелювало з рівнем хондроїтин-4-, дерматансульфатів та VEGF сироватки крові. Визначена достовірна кореляція TGF-в1 з клінічними та ехокардіографічними маркерами легеневої гіпертензії. Гіперволемія малого кола кровообігу сприяла синтезу і вивільненню TGF-в1 за рахунок кислотно-лужних змін, впливу вільних форм кисню, продуктів деградації позаклітинного матриксу. Можлива роль TGF-в1 в активації росту колатералей та фіброзу легеневих судин.Залежність клінічних та параклінічних маркерів стану серцево-судинної системи у дітей з БЛД з рівнем цГМФ та співвідношенням цГМФ/цАМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння, рівнями фракції глікозаміногліканів та TGF-в1, VEGF у сироватці крові представлена в табл. 8.6.

Таблиця 8.6 Залежність клінічних та параклінічних маркерів стану серцево-судинної системи у дітей з БЛД з рівнем цГМФ та співвідношенням цГМФ/цАМФ лейкоцитах індукованого мокротиння, рівнями фракції глікозаміногліканів та TGF-в1, VEGF у сироватці крові

Маркери	Показники
	У лейкоцитах індукованого мокротиння	У сироватці крові
		Глікозаміноглікани	TGF-в1	VEGF
	цГМФ	цГМФ /цАМФ	1 фр.	2 фр.	3 фр.
1	2	3	4	5	6	7	8
Клінічні маркери
Задишка	0,3331	0,0810	0,0320	0,1630	0,0520	0,3731	0,3491
Ціаноз у покої	0,2421	0,0330	0,1320	0,1280	0,0540	0,3891	0,2511
ЧСС на 30 % вище за норму	0,2621	0,0790	-0,0750	0,0650	-0,0520	0,4021	0,2471
Акцент ІІ тону над ЛА	0,2661	-0,0160	0,1420	0,1710	0,0860	0,3781	0,3591
Маркери за рентгенографією органів грудної клітки
Збіднення легеневого рисунка по периферії	-0,1170	-0,1410	0,1820	0,4421	0,0870	-0,0520	0,3421
Маркери за електрокардіографією
R V1 ? 95 перцентиля	0,1710	0,1230	-0,0370	-0,0880	0,1590	0,0960	-0,0190
RV1+SV5> 10 мм	0,2551	0,1630	0,0430	0,1410	-0,0930	0,1770	-0,0820
P ІІ ? 95 перцентиль	0,0330	-0,0760	-0,0590	-0,3351	-0,1710	-0,0920	0,1350
Маркери за ехокардіографією
ДдПП	0,3991	0,2321	-0,0710	-0,1240	0,0810	0,3661	0,1290
ДпПШ	0,3991	0,1150	0,1560	0,0710	-0,0010	0,4351	0,3831
Середній тиск у легеневій артерії	0,3641	0,1700	-0,0250	-0,1650	0,2140	0,4961	0,4491
Псевдонормальний тип діастолічної дисфункції	0,2991	0,2551	0,0010	0,0030	-0,0200	-0,0890	0,3661

Примітки: 1. 1 фр. - хондроїтин-6-сульфати, 2 фр. - хондроїтин-4-сульфати, дерматансульфати, 3 фр.- кератан-, гепарансульфати; 2. Різниці достовірні (Х0 - р > 0,05; Х1 - р < 0,05).

VEGF прямо корелював із середнім тиском у ЛА, ДдПШ та псевдонормальним типом діастолічної дисфункції у дітей основної групи. Так, ЛГ впливала на стимуляцію первинно низького рівня VEGF, що зумовлювало активацію неоангіогенезу, рост колатеральних судин для зменшення гіперволемії малого кола, сприяла зниженню податливості міокарда лівого шлуночка.

Таким чином, у хворих на БЛД виявлена достовірна залежність активації ростових факторів від ЛГ та ремоделювання малого кола, що її супроводжували. Стан серцево-судинної системи суттєво не впливав на рівень глікозаміногліканів сироватки крові, водночас підвищував кількість цГМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння. Проте, ефективність останнього за результатами дослідження не визначалась, що зумовлює перспективу подальших молекулярних досліджень щодо ролі рецепторів цГМФ у судинній та бронхіальній регуляції у хворих на БЛД.

8.4 Динаміка клінічних і параклінічних маркерів ремоделювання серцево-судинної системи

Як доведено в розділі 5, з віком симптоми задишки, тахіпное та ціанозу в покої у хворих на БЛД зменшувались до періоду В (13,7 ± 1,6 місяців коригованого віку). Акцент ІІ тону над легеневою артерією з віком спостерігався достовірно рідше (лУілкса 0,814; F(2,37) = 43,03; p < 0,0001). До періоду В зменшувався симптом збіднення легеневого рисунка по периферії за даним рентгенографії органів грудної клітки (лУілкса 0,756; F(2,28) = 45,91; p < 0,0001).

За даними електрокардіографії висота зубця Р у ІІ відведенні в генеральній сукупності основної групи з віком збільшувалась з 1,27 ± 0,026 мм до 1,32 ± 0,07 мм (лУілкса 0,970; F(5,38) = 227; p<0,0001), проте не більше 95 перцентиля. R в V1 відведенні збільшувався також від 4,32±0,13мм до 4,59 ± 0,24 мм (лУілкса 0,970; F(5,38) = 694,3; p < 0,001), але не більше 95 перцентиля. Кількість пацієнтів з сумою RV1 + SV5 > 10 мм не змінювалась (лУілкса 0,998; F(5,38) = 2,27; p < 0,58). Збільшення абсолютних показників амплітуди зубців пояснюємо зростанням дитини, а не з перебігом хвороби.

Діастолічний діаметр правого шлуночка та середній тиск у легеневій артерії достовірно зменшувалися (рис. 8.4).

Рис. 8.4. Динаміка ДдПШ та середнього тиску у ЛА у дітей з БЛД у 3,7 ± 2,4 (період А) та в 13,7 ± 1,6 (період В)місяців коригованого віку (n = 206)

Зниження тиску в легеневій артерії супроводжувалося зменшенням діаметра правого шлуночка, що закономірно в генеральній сукупності. Тридцять дев'ять (18,9 ± 3,2 %) хворих на БЛД не мали зменшення діаметра правого шлуночка та правого середнього тиску в легеневій артерії, що виводило їх в категорію високого ризику летальності. У період В відмічено відносне підвищення швидкості ізоволюметричної релаксації, що достовірно не відрізнялась від нормативних показників та IVRT у групі порівняння (р > 0,05) (табл. 8.7).

Таблиця 8.7 Показники діастолічної функції серця за результатами ехокардіографії в період В у основній групі та групі порівняння

Показники	Основна група (ог), n=206	Група порівняння (гп), n=43	Нормативні показники (нп)	р
	Ме [Lq; Uq]	Ме [Lq; Uq]	Ме [Lq; Uq]	ог/нп	гп/нп	ог/гп
IVRT, с	0,043 [0,042;0,061]	0,046 [0,023;0,05]	0,046 [0,042;0,054]	0,6430	0,9460	0,6560
Пік Е, см/с	0,83 [0,69;0,89]	0,81 [0,42;0,72]	0,95 [0,89;1,02]	0,012	0,012	0,046
DT, с	0,069 [0,061;0,092]	0,08 [0,076;0,092]	0,094 [0,83;0,17]	0,012	0,0451	0,012
Пік А, см/с	0,57 [0,49;0,71]	0,68 [056;0,8]	0,68 [0,59;0,67]	0,012	0,9650	0,012
Е/А, од	1,39 [1,25; 1,53]	1,32 [0,9; 2,0]	1,51 [1,41; 1,62]	0,012	0,051	0,0950

Примітка. Різниці достовірні (Х0 - р > 0,05; Х1 - р < 0,05; Х2 - р < 0,01).

Піки Е та А, а також співвідношення Е/А були достовірно нижчими за нормальні (р < 0,01). Проте медіана Е/А перевищувала одиницю. Аналіз індивідуальних типів релаксації виявив, що у половини дітей псевдонормальний тип зберігався у віці 13,7 ± 1,6 місяців коригованого віку. Динаміки достовірного поліпшення в бік компенсації порушеної релаксації в групі дітей із псевдонормальним спектром виявлено не було (р > 0,05).

Деяке зниження кількості дітей з порушеною релаксацією за рахунок помірного підвищення кількості пацієнтів з нормальним типом діастолічної функції нами розцінено як відновлення еластичності міокарду на тлі нормалізації середнього тиску в легеневій артерії у 20 % дітей з БЛД у віці
13,7 ± 1,6 місяців коригованого віку. Нормальний тип діастолічної функції достовірно корелював з легким перебігом БЛД (r=0,789, р<0,01), що не впливало на ремоделювання камер серця.

Отже, зі зростанням дитини з БЛД спостерігалось зменшення частоти клінічних проявів легеневої гіпертензії. Маркерні зубці та інтервали ЕКГ та діастолічний діаметр правого шлуночка і середній тиск у легеневій артерії у більшості дітей наближались до нормальних. Поряд з цим, зберігався псевдонормальний тип діастолічної дисфункції як маркера зберігання зниженої податливості міокарда лівого шлуночка.

8.5 Теоретичне обґрунтування прогнозу виживаності дитини з легеневою гіпертензією на тлі бронхолегеневої дисплазії

Згідно з висновками педіатричної групи Європейського товариства кардіологів (2012) пацієнти з бронхолегеневою дисплазією складають 26 % серед хворих на ЛГ та посідають друге місце в структурі смертності дітей від ускладнень ЛГ [5, 6, 12]. Хворі на бронхолегеневу дисплазію з ЛГ звичайно лікуються згідно з пульмонологічною програмою, без урахування перевантаження правих камер серця. Спеціалізовані дослідження (катетеризація серця і доплерехокардіографія), що визначають наявність ЛГ, дітям з БЛД зазвичай проводять рідко [2,9]. Це спричиняє розвиток необоротних змін у легеневих судинах та призводить до серцевої недостатності. Відомо, що інформативними маркерами несприятливого прогнозу ЛГ є мозковий натрійуретичний пептид (BNP, brain natriuretic peptide) та N-terminal segment proBNP (NT-proBNP), але у дітей з БЛД він має відносно низьку інформативність. Проте, цікава роль VEGF, ураховуючи значну роль гальмування онтогенезу в патогенезі БЛД [8, 9, 13].

Проведений багатофакторний дискримінатаний аналіз (з виключенням найменш значних факторів) клініко-параклінічних показників серцево-судинної системи, у тому числі стану міокарду правого шлуночка, систолічної та дістолічної функцій лівого шлуночка. У ході аналізу доведено, що дискримінація за виживаністю залежала від середнього тиску у ЛА (mean-PAP) > 35 мм рт. ст. (лУілкса 0,964; F(1,38) = 14,17; p = 0,0001), розширення ПШ ? 90 процентилів (лУілкса 0,897; F(1,38) = 6,76; p = 0,01), зниження mean-PAP ? 10 мм рт. ст. при проведенні вазодилятаційного тесту (лУілкса 0,949; F(1,38) = 20,3; p = 0,0001), псевдонормального типу діастолічної дисфункції лівого шлуночка (лУілкса 0,984; F(1,38) = 5,9; p = 0,015) та підвищення VEGF до 161,75 [153,9; 173,57] пг/мл (лУілкса 0,975; F(1,38) = 9,4; p = 0,002).

На основі отриманих даних розроблена шкала прогностичної оцінки виживаності дитини з легеневою гіпертензією на тлі БЛД за даними ехокардіографії (табл. 8.8).

Таблиця 8.8. Шкала прогностичної оцінки виживаності у дітей з ЛГ на тлі БЛД за ехокардіографією (n = 169)

Маркери прогнозу	Сприятливий прогноз	Несприятливий прогноз
Mean-PAP > 35 мм рт. ст.	Відсутнє	Присутнє
Діастолічний діаметр ПШ > 90 процентилів	Відсутній	Присутній
Зниження mean-PAP ? 10 мм рт. ст. або до нормальних цифр при проведенні вазодилятаційного тесту	Присутнє	Відсутнє
Псевдонормальний тип діастолічної дисфункції лівого шлуночка	Відсутній	Присутній

Згідно з представленою шкалою при черговому огляді лікаря визначаються ехокардіографічні маркери за шкалою прогностичної оцінки виживаності у дітей з ЛГ на тлі БЛД. За наявності ? 2 маркерів за ДЕхоКГ визначається несприятливий прогноз щодо виживаності дітей з легеневою гіпертензією на тлі бронхолегеневої дисплазії. Для уточнення прогнозу та визначення тактики лікування рекомендований аналіз біохімічних маркерів - судинного ендотеліального фактору росту.

Для визначення ефективності прогностичної оцінки виживаності у дітей з ЛГ на тлі БЛД за ехокардіографією нами проведений тест на індекс концентрації, визначення чутливості та специфічності методу. Шкала прогностичної оцінки виживаності у дітей з ЛГ на тлі БЛД за ехокардіографією апробована на 65-ти хворих на бронхолегеневу дисплазію з ЛГ у період ремісії захворювання. За даними дослідження сформовано дві групи: 1 група - сприятливий прогноз щодо виживаності дитини з ЛГ на тлі БЛД (53 дитини (81,5 ± 4,7 %); 2 група - несприятливий прогноз щодо виживаності дитини з ЛГ на тлі БЛД (12 пацієнтів (18,5 ± 3,6 %).

Надійність і обґрунтованість шкали прогностичної оцінки виживаності дітей з ЛГ на тлі БЛД за ехокардіографією визначалась двома тестами: чутливістю і специфічністю (формули 8.1, 8.2).

де СП - кількість дітей зі сприятливим прогнозом, ДК(вижили) - дійсна кількість пацієнтів, які вижили.

де НП - кількість дітей з несприятливим прогнозом, ДК(не вижили) - дійсна кількість пацієнтів, які не вижили.

Виявлена здатність «згущувати» число фактично хворих серед класифікованих за шкалою прогностичної оцінки виживаності у дітей з ЛГ на тлі БЛД за ехокардіографією, що позначено нами як індекс концентрації (формула 8.3).

де СП - кількість дітей зі сприятливим прогнозом, ДК(вижили) - дійсна кількість пацієнтів, які вижили, НП - кількість дітей з несприятливим прогнозом, ДК(не вижили) - дійсна кількість пацієнтів, які не вижили.

Приклад ефективності використання шкали прогностичної оцінки виживаності у дітей з ЛГ на тлі БЛД за ехокардіографією наведений нижче.

Клінічне спостереження 8. Вікторія Н., 3 місяці коригованого віку.

Звернулися вперше до Центру діагностики та лікування БЛД. Скарги на задишку, періодичне тахіпное. Маса тіла 4560 г. За результатами ДпЕХОКГ: ЧСС - 151 уд. на хвилину; ДдЛШ - 25,1 мм (90 перцентиль), систолічний діаметр лівого шлуночка - 18,1 мм (75 перцентиль), ДдПШ- 14,8 мм (97 перцентиль), ДдПП - 12,5 мм. Середній тиск у легеневій артерії 43 мм рт. ст. Фракція вигнання - 56,5 %. Пік Е - 0,67 см/с, Pge - 1,8 од, Пік А - 0,48 см/с, Pga - 1,8 од, Е/А -1,39 од, VTI діастолічне - 0,03 см/с, VTIе- 0,02 см/с, VTIа - 0,01 см/с, Ate - 0,046, Дte - 0,015, Atа - 0,015, ДТА - 0,03, Т діастолічне - 0,108, IVRT - 0,023 с. Результати вазодилятаційного тесту від'ємні.

Пацієнтка мала всі ознаки несприятливого прогнозу виживаності за ехокардіографією, а саме mean-PAP > 35 мм рт. ст., ДдПШ > 90 процентилів, зниження mean-PAP ? 10 mmHg при проведенні вазодилятаційного тесту та псевдонормальний тип діастолічної дисфункції ЛШ. Дитині визначений несприятливий прогноз щодо виживаності. Хвороба мала прогредієнтний перебіг. У віці 6 місяців коригованого віку дитина померла.

Обговорення отриманих даних. У віці 3,7 ± 2,4 місяців коригованого віку для хворих БЛД були характерні задишка, тахіпное більше за 30 % від норми. З віком частота виявлення даних симптомів зменшувалася. Акцент ІІ тону над ЛА з віком спостерігався рідше. У період В зменшувалося збіднення легеневого рисунка по периферії за даними рентгенографії ОГК. АБК залишався високим, що свідчило про тенденцію до гіперволемії малого кола кровообігу, розширення великих гілок ЛА при звуженні периферичних. Електрокардіографічні відхилення збігалися з маркерами гіпертрофії ПП та ПШ. Окрім того, для хворих на БЛД було характерним зниження вольтажу QRS у ІІ відведенні, що притаманно дітям з ЕНМТ та ДНМТ при народженні. Перцентильні значення зубців та інтервалів з віком зменшувались. Систолічний та діастолічний діаметри лівого шлуночка в центильному розподілі достовірно не відрізнялися в групах. Діаметр ЛП відповідав середнім показникам у більшості хворих на БЛД. Виявлено та цілком закономірно, що для дітей з БЛД характерною була дилатація правого шлуночка та ЛГ на першому році життя. Підвищення тиску у ЛАсеред дітей з БЛД пов'язано з порушенням адаптації гіпоплазованих легеневих судин, підвищеною маскуляринізацією артеріол, характерних для недоношених з ЕНМТ та ДНМТ та артеріальною гіпоксемією на тлі періодів десатурації. ДдПШ та середній тиск у ЛА достовірно зменшувалися. Зниження тиску у ЛА супроводжувалося зменшенням ДдПШ, що закономірно в генеральній сукупності. П'ята частина хворих на БЛД не мала зменшення ДдПШ та середнього тиску у ЛА, долучаючи їх до категорії високого ризику летальності. Незважаючи на достовірне поліпшення в бік компенсації порушеної релаксації, у половини дітей з БЛД зберігався псевдонормальний тип діастолічної дисфункції.

У ході дослідження доведена залежність величини ДдПШ від середнього тиску в ЛА, що має орієнтовне прикладне значення. Мутації гену ММП-1 (1607insG) не впливали на тиск у ЛА та інші клінічні та параклінічні маркери ураження ССС у дітей з БЛД. Поряд з цим, підвищення рівня цГМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння корелювало з клінічними та ехокардіографічними ознаками ЛГ, дилатацією ПП та ПШ. Виявлена парадоксальна кореляція зумовлена швидким синтезом цГМФ при ЛГ, що не врівноважена дилатацією гіпертрофованих гладеньких м'язів легеневих судин.

Підвищення цГМФ у лейкоцитах індукованого мокротиння була компенсаторною реакцією на вазоспазм, однак дане підвищення не стосувалось легеневої периферії. Доведена достовірна кореляція TGF-в1 з клінічними та ехокардіографічними маркерами ЛГ. Гіперволемія малого кола кровообігу сприяла синтезу і вивільненню TGF-в1 за рахунок кислотно-лужних змін, впливу вільних форм кисню, продуктів деградації позаклітинного матриксу. Можлива роль TGF-в1 в активації росту колатералей та фіброзі легеневих судин. ЛГ впливала на стимуляцію первинно низького рівня VEGF, що зумовлювало активацію неоангіогенезу, рост колатеральних судин задля зменшення гіперволемії малого кола кровообігу. На основі отриманих даних була розроблена шкала прогностичної оцінки виживаності дитини з ЛГ на тлі БЛД за даними ехокардіографії та доведена її ефективність.

Список наукових праць, опублікованих за темою розділу

1. Значення рівня TGF-в1 в прогнозі бронхолегеневої дисплазії доношених // Международный журнал ПАГ. - 2013. - Т. 3. - № 3. - С. 20-23. (Співавт.: Сенаторова Г.С.).

2. Особливості фізичного розвитку дітей з бронхолегеневою дисплазією // Здоровье ребенка. - 2013. - № 3(46). - С. 55-58.

3. Интерстициальные маркеры неблагоприятного прогноза новой формы бронхолегочной дисплазии в аспекте продолжающегося онтогенеза легких // Международный журнал ПАГ. - 2013. - Т. 4. - №4. - С. 101-107. (Співавт.: Сенаторова Г.С.).

4. Роль ЭКГ в прогнозе формирования хронического легочного сердца у детей с бронхолегочной дисплазией // Здоровье ребенка. - 2013. - №5 (48). - С. 53-67. (Співавт.: Сенаторова Г.С., Бужинська Н.Р).

5. Оцінка виживаності дітей з легеневою гіпертензією на тлі бронхолегеневої дисплазії // Експериментальна і клінічна медицина. - 2013. - №3 (60). - С. 74-80. (Співавт.: Сенаторова Г.С.).

6. Роль VEGF, TGF-в1 и цГМФ в формировании легочной гипертензии у детей с бронхолегочной дисплазией // Здоровье ребенка. - 2013. - №6 (49). - С. 44-52. (Співавт.: Сенаторова Г.С.).

7. Состояние диастолической функции левого желудочка у детей с бронхолегочной дисплазией // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. - 2013 - Т. 4. - №2. - С. 28-33. (Співавт.: Сенаторова Г.С.).

8. Ранні клінічні маркери формування легеневої гіпертензії у дітей з БЛД // Медицина сьогодні і завтра. - 2014. - №1 (62). - С. 99-105.

9. Senatorova G. The role of growth factors in the formation of pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia // Materials of First European Conference on Neonatal and Peadiatric Pulmonary Vascular Disease 3-4 October, 2013, Groningen, Netherlands. - 2013. - P. 3. (Співавт.: Senatorova G.S.).

10. Діагностика та лікування бронхолегеневої дисплазії в дітей: методичні рекомендації / Міністерство охорони здоров'я України. Харківський національний медичний університет. - Х., 2014. - 30 с. (Співавт.: Сенаторова Г.С., Шипко А.Ф., Муратов Г.Р., Пушкарь О.М., Башкірова Н.В.).

РОЗДІЛ 9. ПОРІВНЯЛЬНИЙ АНАЛІЗ КЛІНІЧНИХ ТА ПАТОМОРФОЛОГІЧНИХ МАРКЕРІВ ТРАНСФОРМАЦІЇ ТКАНИН СЕРЦЯ І ЛЕГЕНЬ ДІТЕЙ ЗІ СФОРМОВАНОЮ БЛД

9.1 Патоморфологічна оцінка ремоделювання легень і серця у хворих з летальним наслідком БЛД

У розділі 7 нами визначені діагностичні маркери наслідків БЛД до 18 місяців коригованого віку. Доведені основні клінічні і параклінічні предиктори формування інтерстиційного захворювання легень, облітеруючого бронхіоліту, хронічного рецидивуючого бронхітів або одужання. Поряд з цим клініко-параклінічна діагностика недосконала без морфологічного підґрунтя. Мікропрепарати легень і серця нами були проаналізовані у 25 дітей (12,1 ± 2,3 %) основної групи, які мали летальний наслідок захворювання у 13,18 ± 1,49 місяців коригованого віку.

Мікроскопічно в 25 (100 %) препаратах легень визначались морфологічні ознаки хронічного бронхіту (додаток В). Усі шари стінки бронхів були дифузно інфільтровані лімфоцитами, гістіоцитами, поліморфно-ядерними лейкоцитами з розташуванням запальної клітинної інфільтрації на перибронхіальну клітковину та легеневу тканину. У 8 (32,0 ± 9,5 %) препаратах просвіт бронхів був рівномірно звужений. У 7 (28,0 ± 9,1 %) зрізах нерівномірний, унаслідок деформації стінки бронхів, заповнений еозинофільним слизом з додатками злущеного епітелію.

У 13 (56,0 ± 10,1 %) спостереженнях просвіт бронхів мав слизувато-гнійний ексудат з домішками десквамованих епітеліоцитів. Слизова оболонка в 100 % випадків була нерівномірно складчаста, викладена війчастим епітелієм. У складі епітеліоцитів визначалася велика кількість келихоподібних клітин. Епітелій бронхів великого та середнього калібру мав багатошаровий характер та покривався еозинофільним шаром слизу, а в дрібних бронхах у деяких клітинах епітелію виявлено два ядра. Ядра клітин були округлі, частина ядер були витягнутої форми і добре профарбовані основними фарбниками, цитоплазма - еозинофільна. Визначена вогнищева відсутність епітеліальної вистилки з деструкцією базальної мембрани на окремих ділянках.

У 11 (44,0 ± 10,1 %) препаратах базальна мембрана бронхів і бронхіол була стовщена, фуксінофільна, безперервна, з локусами розщеплення. Доведено стоншення власної пластинки слизової оболонки та наявність великої кількості фуксінофільних колагенових волокон і фібробластів з помірно базофільним ядром та еозинофільною цитоплазмою. М'язова пластинка слизової оболонки також стоншена і була представлена 2-3 рядками гладком'язових клітин з надмірним розвитком колагенових волокон між ними. І навпаки, колагенові волокна власної пластинки перепліталися з клітинами гладеньких м'язів та були стовщені в дрібних бронхах і бронхіолах. У 6 (24,0 ± 8,7 %) препаратах у слизовій оболонці траплялися виступаючі в просвіт бронхів поліпозні розростання грануляційної тканини.

У 13 (56,0 ± 10,1 %) зрізах у підслизуватому шарі бронхів великого і середнього калібру фіброз був сформований грубими пучками інтенсивно фуксінофільних паралельно розташованих колагенових волокон, між якими візуалізувалися окремі групи бронхіальних залоз з норицеподібно розширеними просвітами. У ділянках гіалінового хряща великих бронхів була знижена кількість хондробластів, більшість хондроцитів з дистрофічними та некробіотичними змінами. Відмічена гіперплазія лімфатичних вузликів власної пластинки слизової оболонки та підслизуватого шару. Зовнішня адвентиціальна оболонка стінки бронхів була потовщена, у ній візуалізувалися грубі пучки інтенсивно фуксинофільних при фарбуванні за Ван Гізоном колагенових волокон, між якими розташовувалися численні фібробласти і фіброцити. Перибронхіальна клітковина була з надмірним вмістом фуксинофільних колагенових волокон, інтрамуральні нервові ганглії з потовщеною фуксинофільною сполучнотканинною капсулою. Гангліозні клітини з набряклою цитоплазмою, центральним, іноді тотальним, хроматолизисом або каріопікнозом (додаток Ґ).

У всіх спостереженнях у слизуватій оболонці та підслизуватій основі розгалуження легеневої, бронхіальної артерії, легеневих та бронхіальних вен, вислані ендотеліоцитами з ділянками десквамації і проліферації, клітини зі слабко базофільною цитоплазмою та втягнутим базофільним ядром. Деякі ділянки доведені до стану каріопікнозу. Венозні судини були зі зниженим тонусом стінки, розширені, повнокровні. Артеріоли з потовщеною фуксінофільною стінкою, гіпертрофією гладком'язових клітин та нерівномірно вираженими просвітами.

Вени перибронхіальної клітковини були розширені, надлишково наповнені кров'ю. Артерії зі звуженим просвітом, осередковою десквамацією і проліферацією ендотелію, потовщенням фіброзованої інтими, фрагментацією еластичних волокон, гіпертрофією клітин гладком'язового шару і надмірним розвитком грубих колагенових волокон у периваскулярній тканині (додаток Д). У просвіті частини артерій візуалізувалися обтуруючі тромби з ознаками організації, реканалізації і васкуляризації.

У 13 (56,0 ± 10,1 %) спостереженнях у легеневій тканині були сформовані бронхоектази: просвіти бронхів великого та середнього калібрів різко розширені, заповнені гнійним ексудатом. Покривний епітелій був представлений оголеними базальними клітинами з вогнищами поліпозу, плоскоклітинної метаплазії, псевдостратифікації (неправильна багатошарова будова). Базальна мембрана епітелію була потовщена, фуксинофільна, з ділянками розщеплення, місцями гофрованого виду. Усі шари стінки бронха з вираженими склеротичними змінами, дифузної запальної клітинної інфільтрації. М'язова пластинка атрофована, місцями зруйнована, хрящова тканина з дистрофічними і деструктивними змінами. У деяких бронхах спостерігалось розплавлення їх стінки з поширенням гнійного запалення на прилеглі тканини і формування абсцесів (додаток Е).

У 10 (40,0 ± 10,0 %) спостереженнях морфологічна картина в легенях характеризувалася розвитком пневмонії: у просвіті дрібних бронхів і бронхіол візуалізувалися гнійні або слизувато-гнійні пробки, епітелій був з ділянками десквамації, усі шари стінки - з дифузною запально-клітинною інфільтрацією з великим вмістом поліморфно-ядерних лейкоцитів. У просвіті прилеглих альвеол визначався ексудат з переважанням нейтрофілів і наявністю слизу, макрофагів, злущеного альвеолярного епітелію та ниток фібрину (додаток Ж).

У 8 (32,0 ± 9,5 %) випадках в альвеолярному компоненті легеневої тканини виявлялася морфологічна картина інтерстиціальної пневмонії з мозаїчністю розташування локусів запальних і склеротичних змін різного ступеня виразності. Міжальвеолярні перетинки були потовщені за рахунок набряку, надлишкового розвитку фуксинофільних колагенових волокон з вогнищевими скупченнями фібробластів, інфільтрації мононуклеарними клітинами (лімфоцитами, макрофагами, поліморфно-ядерними лейкоцитами). Численні кровоносні капіляри, прилеглі до базальної мембрани альвеолярного епітелію, були зі зниженим тонусом, розширені, різко повнокровні з дрібновогнищевими периваскулярними крововиливами, вільно лежачими і фагоцитованими макрофагами та грудками гемосидерину. Ендотелій судин був вогнищево- десквамований і проліферований, зрідка з наявністю обтуруючих тромбів. Навколо судин траплялися скупчення гіперплазованої лімфоїдної тканини (додаток З).

Альвеолярне вистилання характеризувалося наявністю вогнищ десквамації, гіперплазією альвеолоцитів ІІ типу, що візуалізувалися у вигляді кубічних або циліндричних клітин з базофільним округлим ядром і помірно еозинофільною цитоплазмою. Просвіти частини альвеол були заповнені набряклою рідиною, в інших виявлявся ексудат, що містив альвеолярні макрофаги, лімфоцити, нейтрофіли, а також фібрин з формуванням еозинофільних гіалінових мембран, розташованих понад стінкою. Частина альвеол була в стані гострої емфіземи (додаток И).

У 6 (24,0 ± 8,7 %) спостереженнях мала місце морфологічна картина стільникової легені: просвіти альвеол розширені, формують повітряні порожнини і дрібні кісти, вистелені кубічним або циліндричним епітелієм, розділені товстими фуксинофільними фіброзними стінками з лімфо- гістіоцитарною інфільтрацією, потовщенням внутрішньої оболонки гілок легеневої артерії (додаток К).

Ділянки фіброзу чергувалися з ділянками ателектазу, у яких спостерігалося спадання міжальвеолярних перетинок з різким зменшенням просвіту альвеол, і ділянками емфізематозно роздутих альвеол з потоншеними, місцями розірваними, фіброзованими міжальвеолярними перетинками і осередковою десквамацією альвеолярного епітелію (додаток Л).

У 2 (8,0 ± 5,5 %) випадках спостерігалася морфологічна картина фібрінозного плевриту з ознаками організації та формуванням спайок. Плевра була різко потовщена за рахунок надлишкового розвитку пучків колагенових волокон, між якими візуалізувалися новостворені судини, представлені в поверхневих відділах злук тонкою фуксинофільною базальною мембраною, на якій розташовувалися ендотеліоцити. У напрямі до глибоких відділів спайки наростали інтенсивність фуксинофільності волокон, їх товщина, ступінь диференціювання судин. По поверхні спайки визначалися свіжі пухкі накопичення фібрину (додаток М).

При мікроскопічному дослідженні препаратів серця основні зміни фіксувалися в правому шлуночку. У набряклій міжм'язовій стромі і периваскулярних просторах спостерігався надлишковий розвиток фуксинофільних колагенових волокон. М'язові волокна були звичайного вигляду, чергувалися з потовщеними кардіоміоцитами з великими базофільними ядрами і потоншеними кардіоміоцитами з дрібними ядрами (додаток Н). М'язові волокна в 20 (80,0 ± 5,5 %) препаратах були позбавлені поперечної смугастості, їх цитоплазма була набрякла, місцями містила зернисті еозинофільні включення. У субендокардіальних і інтрамуральних відділах міокарда зустрічалися дрібні групи м'язових волокон з ознаками колікваційного некрозу: у них були відсутні ядра, цитоплазма слабо сприймала кислі і основні барвники (додаток П). Навколо груп некротизованих кардіоміоцитів візуалізувалися дрібновогнищеві інфільтрати з фагоцитуючих клітин і фібробластів (додаток Р). Інтрамуральні артерії середнього і дрібного калібрів були нерівномірно наповнені кров'ю, з явищами парціального спазму. Венозні судини розширені, переповнені кров'ю. Вистилали їх ендотеліоцити, подовжені й стоншені. Міжм'язові капіляри були розширені, наповнені кров'ю нерівномірно.

9.2 Системний аналіз клінічних, параклінічних та патоморфологічних маркерів у дітей з БЛД

Як нами доведено вище, патоморфологічні зміни легень і серця у хворих на БЛД зводились до ознак хронічного бронхіту, облітеруючого бронхіоліту, інтерстиціальної пневмонії, у деякий випадках у стадії стільникової легені на тлі недорозвинення альвеол і артеріол. Дані патоморфологічні ознаки відбивають різні шляхи трансформації бронхолегеневої дисплазії і могли б бути ранніми маркерами того чи іншого наслідку захворювання.

Провести біопсію легень дитині раннього віку з бронхолегеневою дисплазією вкрай складно і небезпечно для життя хворого. Окрім того, дана маніпуляція проводиться тільки в спеціалізованих пульмонологічних відділеннях. Для спрощення діагностики морфологічних змін у районних поліклініках і стаціонарах, обласних центрах нами проведений системний аналіз клінічних, параклінічних та патоморфологічних маркерів у дітей з БЛД.

Системний кореляційний аналіз 93 клініко-параклінічних предикторів та патоморфологічних феноменів представлений на рис. 9.1-9.3.

Так, кореляційна структура патоморфологічних маркерів хронічного бронхіту у дітей з БЛД та клінічних, параклінічних предикторів даного наслідку розташовувались у такий спосіб (рис. 9.1). Сильні кореляційні зв'язки виявлені між хронічним бронхітом, виявленим патоморфологічно, та частотою загострень БЛД > 5,95 разів за перший рік життя (r = 0,756; р < 0,01), тривалістю загострень БЛД >18,1 діб (r = 0,811; р < 0,01), пневмонією або обструктивними бронхітами в структурі загострень БЛД (r = 0,591; р < 0,01), задишкою при фізичному навантаженні (r = 0,692; р < 0,01), носійством трахеостоми (r = 0,994; р < 0,01), вологими хрипами (r = 0,491; р < 0,01), SpO2 < 93,1 % (r = 0,512; р < 0,01); рvСO2 - рvСO2 > 48,1 мм рт.ст. (r = 0,564; р < 0,01), ДСБ - деформацією стінок бронхів (r = 0,996; р < 0,01) за ВРКТ. Лінійні прямі кореляційні зв'язки середньої сили встановлені між підвищенням TGFв1 (r = 0,342; р < 0,05) і VEGF (r = 0,271; р < 0,05) та патоморфологічними ознаками хронічного бронхіту.

Рис. 9.1. Кореляційна структура клінічних предикторів формування і патомофологічних ознак хронічного бронхіту у дітей з БЛД

Примітки: ХБп - хронічний бронхіт патоморфологічно; ^ЧЗ - частота загострень БЛД > 5,95 разів за перший рік життя; ^ТЗ - тривалість загострень БЛД > 18,1 діб; Псз/ОБсз - пневмонія/ обструктивний бронхіт у структурі загострень БЛД; З - задишка; К - кашель; Тр - носійство трахеостоми; ВтНВ - симптом утягування нижніх відділів грудної клітки; ВХ - вологі хрипи при аускультації легень; vSpO2 - SpO2 < 93,1 %; рvСO2 - рvСO2 > 48,1 мм рт.ст.; ГКім/С-Гім - густа консистенція /слизувато-гнійний характер індукованого мокротиння; ДСБ - деформація стінок бронхів за ВРКТ легень; ТТ - транспульмональні тяжі кількістю 3,7±0,12 Од за ВРКТ легень; ПП - локальні ділянки підвищення прозорості легеневої тканини за типом «повітряних пасток» за ВРКТ легень

Кореляційна структура патоморфологічних змін та клінічних і параклінічних предикторів формування облітеруючого бронхіоліту у дітей з БЛД розподілялася в такий спосіб (рис. 9.2).

Рис. 9.2. Кореляційна структура клінічних предикторів формування і патомофологічних ознак облітеруючого бронхіоліту

Примітки: ОБп - облітеруючий бронхіоліт патоморфологічно; ^ЧЗ - частота загострень БЛД > 6 разів за перший рік життя; ^ТЗ - тривалість загострень БЛД >20 діб; Псз - пневмонія в структурі загострень БЛД; Зфн - задишка при фізичному навантаженні; ВдХ - вологі дрібнопухирчасті хрипи; vSpO2 - SpO2 < 91,1 %; рvСO2 - рvСO2 > 58,1 мм рт. ст.; ВКім. ДСБ - деформація стінок бронхів за ВРКТ; ТТ - транспульмональні тяжі кількістю 2,5 ± 0,92 од за ВРКТ; ПП - локальні ділянки підвищення прозорості легеневої тканини за типом «повітряних пасток»; цГМФ/цАМФ - відношення цГМФ/цАМФ > 1,02

Сильні кореляційні зв'язки мали патоморфологічні ознаки облітеруючого бронхіоліту з частотою (r = 0,677; р < 0,01) та структурою загострень (r = 0,611; р < 0,01) БЛД. Зберігались зв'язки з задишкою при фізичному навантаженні (r = 0,453; р < 0,01) та симптомом набухання шийних вен як клінічною ознакою обструкції на шляху впадання верхньої порожнистої вени. Сильні зв'язки знайдені між SpO2 (r = 0,511; р < 0,01), рvСO2 (r = 0,433; р < 0,01) та патоморфологією облітеруючого бронхіоліту. У кореляційній структурі серед інтерстиціальних предикторів значну роль має співвідношення цАМФ/цГМФ в індукованому мокротинні (r = 0,732; р < 0,01) та рівень TGFв1 сироватки крові (r = 0,711; р < 0,01). Меншу роль відігравав показник VEGF (r = 0,298; р < 0,05).

Кореляційна структура, до складу якої входили патоморфологічні ознаки інтерстиціального захворювання була дещо іншою (рис 9.3). Сильні кореляційні зв'язки виявлені між хронічним бронхітом, виявленим патоморфологічно, та частотою загострень БЛД > 9,66 разів за перший рік життя (r = 0,889; р < 0,01), тривалістю загострень БЛД >19,8 діб (r = 0,847; р < 0,01), пневмонією в структурі загострень БЛД (r = 0,772; р < 0,01), задишкою при фізичному навантаженні (r = 0,456; р < 0,01), апноє (r = 0,772; р < 0,01), вологими хрипами (r = 0,491; р < 0,01), SpO2 < 93,1 % (r = 0,512; р < 0,01); рvСO2 - рvСO2 > 48,1 мм рт.ст. (r = 0,564; р < 0,01), ДСБ - деформацією стінок бронхів (r = 0,996; р < 0,01) за ВРКТ. Лінійні прямі кореляційні зв'язки середньої сили встановлені між підвищенням TGFв1 (r = 0,342; р < 0,05) і VEGF (r = 0,271; р < 0,05) та патоморфологічними ознаками хронічного бронхіту.

Вище викладене свідчить про чітку залежність клінічних, параклінічних, патоморфологічних маркерів БЛД, що дозволяє до 18 місяців коригованого віку за даними клініко- лабораторного і інструментального дослідження діагностувати формування захворювання та впровадити в роботу поліклінічних закладів ранню профілактику того чи іншого наслідку БЛД.

Обговорення отриманих даних. Дані мікроскопічного дослідження препаратів легень виявили, що у хворих з летальним наслідком бронхолегеневої дисплазії розвивалися морфологічні зміни бронхіального, альвеолярного, інтерстиціального, судинного компонентів легеневої тканини.

Рис. 9.2. Кореляційна структура клінічних предикторів формування і патомофологічних ознак інтерстиціальної пневмонії.

Примітки: ^ЧЗ - частота загострень БЛД > 9,66 разів за перший рік життя; ТЗ - тривалість загострень БЛД >19,18 діб; Псз - пневмонія в структурі загострень БЛД; Зфн - задишка при фізичному навантаженні; ВдХ - вологі дрібнопухирчасті хрипи; vSpO2 - SpO2 < 92,5%; рvСO2 - рvСO2 > 57 мм рт. ст.

Хронічне запалення бронхів і бронхіол супроводжувалось метаплазією призматичного епітелію, гіперплазією келихоподібних клітин, наявністю поліпоподібних розростань і виразкових дефектів слизової оболонки, гіперплазією бронхіальних залоз, формуванням бронхоектазів і бронхогенних абсцесів. Зміни в альвеолах характеризувалися розвитком інтерстиціальної пневмонії з гіперплазією альвеолоцитів ІІ типу, вторинним накопиченням у просвіті ексудату з формуванням гіалінових мембран, вираженим фіброзом интерстицію з формуванням стільникової легені. В умовах дифузного фіброзу легеневої тканини і хронічного бронхіту розвилася структурна перебудова розгалужень легеневої артерії всіх калібрів, що характеризувалася гіпертрофією гладком'язового шару, фіброзом внутрішнього шару, порушенням цілісності ендотеліальної вистилки і множинним тромбозом.

Мікроскопічною ознакою серця хворих на БЛД були розвиток дистрофічних і дрібновогнищевих деструктивних змін кардіоміоцитів переважно в міокарді правого шлуночка, компенсаторно-пристосувальних процесів у стромі та міокарді (нерівномірно виражена гіпер- і атрофія кардіоміоцитів, дифузний міжм'язовий і дрібновогнищевий периваскулярний кардіосклероз). Характерними були запальні, дисрегенераторні, дистрофічні, атрофічні і склеротичні процеси бронхіального, альвеолярного, інтерстиціального та судинного компонентів легеневої тканини. Спайковий процес з облітерацією плевральної порожнини і деформацією легень зумовлювали розвиток їх морфофункціонального ремоделювання, що супроводжувалося легеневою гіпертензією і реорганізацією морфофункціональних компонентів міокарда з формуванням легеневого серця.

Таким чином, морфологічними феноменами бронхіального, альвеолярного, інтерстиціального, судинного компонентів легеневої тканини у хворих на БЛД є: ателектази з ділянками гіперінфляції, гіперплазія, сквамозна метаплазія респіраторного ...