Протеомный профиль мочи здорового человека в норме и при действии факторов космического полета

На 5-е сутки эксперимента из протеома мочи исследуемых исчезал белок цитокератин 9 (МВ 62,064 Da), относящийся к центральному протеому [Burkard T.R. et al., 2011]. Этот белок обнаружен в эпителии кожи, покрывающем ладони и пятки человека, в регионах тела, испытывающих различную весовую нагрузку. Получены данные, что основой некоторых наследственных кожных болезней, при которых резко снижается прочность кожного эпителия, являются мутации генов кератина 9, специфичного для пяток и ладоней, при этом нарушается прочность кожи именно в этих участках [Васильев Ю.М., 2006; Smith F., 2003]. В описываемый период обследования исчезает также дерматопонтин (МВ 24,005 Da) - распространенный белок внеклеточного матрикса, локализующийся главным образом на поверхности коллагеновых волокон [Okamoto O., Fujiwara S., 2006]. Он способствует формированию фибрилл, возможно, путем изменения конформации фибронектина и активирует адгезию фибробластов в начальной стадии заживления ран [Kato A. et al., 2011].

На 16 сутки эксперимента не выявляется сульфгидрильная оксидаза 1(МВ 82,578 Da), которая катализирует окислительно-восстановительные реакции [Ельников Р.С., Смахин М.Ю., Быстрова Н.А., 2011]. Этот фермент регулирует клеточный рост [Chakravarthi S. et al., 2007], ангиогенез [Hellebrekers D.M. et al., 2007], защищает клетки от окислительного стресса [Morel C. et al., 2007]. Исчезает альфа-1B-гликопротеин (МВ 54,254 Da) - один из белков острой фазы воспаления, он обладает антигепариновой активностью, а при повышении концентрации - происходит ингибирование агрегации тромбоцитов [Bastos-Amador P. et al., 2012]. Выявляется с повышенной частотой в моче пациентов, со стероидно - устойчивым нефротическим синдромом [Piyaphanee N. et al., 2011]. Не выявляется на 16 сутки эксперимента мультимерин-1 (МВ 138,110 Da), который принимает участие в тромбоцитарном гемостазе и контроле артериального давления. Он входит также в состав семейства С1q-подобных белков, участвует в классическом пути активации комплемента [Colombatti A. et al., 2012].

На +1 сутки после завершения эксперимента не выявляется кератин 2 типа 6 В (МВ 60,067 Da), который принимает участие в формировании цитоскелета, обнаруживается при псориазе, при активном процессе заживления ран [Smith F.J. et al., 2003]. Показано, что биоптаты здоровой кожи в органной культуре, обработанной интерлейлином-1, экспрессировали кератин 6 во всех супрабазальных слоях эпидермиса [Белова О.В., Арион В.Я., Сергиенко В.И., 2008; Аль Касем Амин, 2012].

На +3 сутки восстановительного периода исчезает член 8 суперсемейства иммуноглобулинов (МВ 65,034 Da), принимающий участие в пролиферации клеток, адгезии, развитии нервной системы, оплодотворении, скелетной мышечной ткани [Ray A., Treloar H.B., 2012].

На 6 сутки восстановительного периода не выявляются семеногелин 2 и антитромбин III. Семеногелин - 2 (МВ 65,444 Da) - это основной белковый представитель семенной жидкости человека, обеспечивающий разрежение спермы (важное условие, обеспечивающее ее фертильность) [Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Греков Е.А., 2013]. Антитромбин III (МВ 52,602 Da) - основной эндогенный антикоагулянт, ингибитор плазменных факторов свёртывания крови, плазменный кофактор гепарина [Szabo R. et al., 2005]. В работе Кузичкина показано быстрое уменьшение активности антитромбина III, наступающее уже к 13 часу после начала АНОГ. Относительная средняя разность показателя с фоновыми значениями при этом составляла 6,4 - 7,7%. В 7 суточной «сухой» иммерсии было показано, что только к 8 суткам восстановительного периода происходит возвращение данного показателя к фоновым значениям [Кузичкин Д.С., 2010]. В работе Шахматова и Киселева показано, что гипокинезия крыс на протяжении 7 суток приводит к существенным изменениям со стороны коагуляционного гемостаза, при этом, отмечалось снижение уровня фибриногена, повышение содержания растворимых фибрин - мономерных комплексов. Авторы делают вывод о том, что снижение антикоагулянтной активности плазмы свидетельствует об активации процесса внутрисосудистого свертывания крови у экспериментальных животных к данному сроку иммобилизации [Шахматов И.И., Киселев В.И., 2004]. В работе Альфонсова в 30 суточной АНОГ- 6° отмечалось повышение гипокоагуляционных реакций, что сменяется повышением тромбообразующей функции крови на 7 и 15 день периода реадаптации. Снижение гемостатической функции крови связано, по мнению авторов, со снижением активности плазменных факторов свертывания и функции тромбоцитов [Альфонсов В.В., Альфонсова Е.В., 2010].

Таким образом, в начальный период эксперимента с антиортостатической гипокинезией регистрировались изменения белкового состава мочи, которые свидетельствовали о вовлечении в процесс адаптации различных типов тканей и клеток организма. Так, на 5 сутки эксперимента снижалась активность процессов, связанных с пролиферативной активностью клеток соединительной ткани дермы, с формированием фибрилл. Кроме того, менялись определенные окислительно-восстановительные реакции, ангиогенез, тромбоцитарный гемостаз, артериальное давление, подавлялся классический путь активации комплемента. После завершения экспериментального периода не выявлялся белок, принимающий участие в формировании цитоскелета, причем позднее, вероятно, менялась активность процессов, характерных для гипокинезии, таких как пролиферация, адгезия клеток. Кроме того, к шестым суткам восстановительного периода изменялись процессы, связанные с разрежением спермы, а так же с коагуляционным гемостазом, что аналогично данным, полученным после коротких космических полетов [Моруков Б.В., Наточин Ю.В., Ларина И.М., Носков В.Б. 2003].

3.4.3Тканевая представленность белков

Как правило, большинство белков происходят в организме из нескольких тканей, однако, одни из них являются все-таки преимущественными. На следующем этапе анализа было выполнено извлечение из базы данных TiGER информации о соответствии между регистрируемыми IPI и тканями, на основании содержащейся в данной базе информации о тканеспецифической экспрессии генов для тканей человека. Анализ наших данных показал, что из числа идентифицированных белков (169) в настоящее время тканевая принадлежность известна для 131(табл. 20).

Таблица 20. Тканевая представленность белков, выявленных в моче добровольцев во время 21 суточной АНОГ.

Ткани	Число экспрессируемых белков
1	2
мочевой пузырь	5
клетки крови	9
кости	7
костный мозг	7
толстая кишка	5
Глаза	3
сердце	6
почки	9
гортань	9
печень	25
легкие	1
мыщцы	1
поджелудочная железа	8
периферическая нервная система	1
простата	8
кожа	7
тонкая кишка	1
мягкие ткани	5
селезенка	4
желудок	3
яички	2
тимус	1
язык	4

Из таблицы видно, что преимущественный синтез белков, выявленных нами в моче во время АНОГ, и попавших в нее из крови, осуществляется в различных тканях организма. Так, более всего белков экспрессируется в печени - 25, почках, крови и гортани - по 9, и по 1 в легких, мышцах, периферической нервной системе и тимусе.

Далее, для каждой временной точки эксперимента были определены сверхпредставленные ткани (табл. 21).

Таблица 21. Динамика сверхпредставленных тканей.

относительные сутки экспериментального периода
-7	5	16	21	+1	+3	+6
плазма	плазма	плазма	плазма	плазма	плазма	плазма
печень	печень	печень	печень	печень	печень	печень
желчь	желчь	желчь	желчь	желчь	желчь	желчь
моча	моча	моча	моча	моча	моча	моча
слюна	слюна	слюна	слюна	слюна	слюна	слюна
поджелудочная железа	поджелудоч-ная железа	поджелудоч-ная железа	поджелудоч-ная железа	поджелудоч-ная железа	поджелудоч-ная железа	поджелудоч-ная железа
лимфоциты	лимфоциты	лимфоциты	лимфоциты	лимфоциты	лимфоциты	лимфоциты
мочевой пузырь	мочевой пузырь	мочевой пузырь	мочевой пузырь	мочевой пузырь	мочевой пузырь	мочевой пузырь
	семенные пузырьки		почки	почки		почки

Среди 9 сверхпредставленных тканей (плазма, печень, желчь, моча, слюна, поджелудочная железа, лимфоциты, мочевой пузырь) встречающихся в эксперименте, специфическими на 5 сутки эксперимента являются семенные пузырьки, а на заключительном этапе эксперимента и в начале восстановительного периода - почки (табл. 22).

Таблица 22. Динамика специфических сверхпредставенных тканей в эксперименте.

относительные сутки экспериментального периода
-7	5	16	21	+1	+3	+6
-	семенной пузырек		почки	почки	-	почки

Известно, что основные функции семенных пузырьков состоят в продукции основной части семенной жидкости (до 75% от объема эякулята), в накоплении компонентов семенной жидкости до момента семяизвержения и участии в механизме семяизвержения (в момент семяизвержения содержимое семенных пузырьков и семявыносящих протоков по эякуляторным протокам поступает в мочеиспускательный канал, где смешивается с секретом простаты). Возможно, что специфичная сверхпредставленность белков этой ткани на 5-е сутки эксперимента связана с активацией богатого цистеином секреторного белка 1, играющего роль в мужской фертильности [Koppers A.J., Reddy T., O'Bryan M.K., 2011]. В работе Воробьева с соавт. показано, что при длительной гипокинезии с углом наклона тела относительно горизонта -6° параметры сперматогенеза, характеризующие фертильность эякулята, снижались через 3 месяца, и одновременно возрастала секреторная активность добавочных половых желез [Воробьев Д.В., Гончарова А.Г. Ларина И.М., 1998]. В том же эксперименте, Ничипорук с соавт. отметил снижение, по сравнению с исходными (фоновыми) показателями и нормами ВОЗ, процента живых, активно подвижных сперматозоидов, а так же увеличение количества морфологически измененных форм клеток и уменьшением объема эякулята. Это сопровождалось и определенными гормональными сдвигами: падением концентрации фолликулостимулирующего гормона в крови на 55-60 и 108-110 сутки исследований, но и практически неизмененной концентрацией лютеинизирующего гормона и тестостерона. В то же время, отмечалась тенденция к нарастающему снижению концентрации пролактина в крови, что косвенно отражало состояние дофаминергической системы организма в исследуемый период. Возможно, по мнению авторов, изменения концентрации пролактина могли влиять на снижение фертильности, поскольку известно, что у мужчин этот гормон участвует в регуляции сперматогенеза и биосинтеза половых стероидов [Ничипорук И.А. с соавт., 1999]. Отмечена связь между фертильностью, импотенцией гипогонадотропной природы и недостаточностью секреции пролактина [Ничипорук И.А. с соавт., 1999; Руководство ВОЗ, 2001]. В других сериях модельных исследований, в условиях изоляции длительностью 110 и 150 суток, обнаружено уменьшение объема эякулята, концентрации сперматозоидов и подвижности клеток с одновременным повышением числа незрелых половых клеток, что, вероятно, указывает на некоторое усиление деструкции в сперматогенном эпителии. Выявленные отклонения параметров эякулята от исходного уровня протекали на фоне увеличения объема предстательной железы и семенных пузырьков [Курило Л.Ф. с соавт., 1995]. Анализ полученных результатов после 520 суток изоляции показал достоверное изменение только двух параметров: снижение числа живых сперматозоидов на 15% и уменьшение нормальных форм сперматозоидов на 26%. Отмечено незначительное увеличение концентрации сперматозоидов и объёма эякулята, а так же уменьшение подвижности сперматозоидов и содержания лецитиновых зерен в эякуляте [Евдокимов В.В. с соавт., 2011].

Известно, что на первые сутки после перехода к условиям невесомости или модельных экспериментов, происходят наиболее интенсивные сдвиги в жидкостных средах организма, когда вслед за гемодинамическими сдвигами и изменением активности волюморегулирующих гормонов, развиваются первичные изменения водно-электролитного обмена и функции почек. Так, в этот период снижается реабсорбция жидкости и электролитов в почечных канальцах, усиливается клубочковая фильтрация и в несколько раз возрастает диурез и выведение осмотически активных веществ, при одновременном снижении водопотребления. Cоздаются условия для развития отрицательного баланса жидкости и основных электролитов [Газенко О.Г., Григорьев А.И., Наточин Ю.В., 1980; Носков В.Б., 2013]. Показано, что в условиях 120 суточной АНОГ (- 6°) содержание общей жидкости тела у обследуемых снижалось через 2 месяца на 5,8%, а объем внеклеточной жидкости на 11,7%, и такой дефицит сохранялся до конца эксперимента [Лобачик В.И., Жидков В.В., Абросимов С.В., 1989]. При полугодовых полетах на борту международной космической станции все жидкостные сектора организма уменьшались в среднем на 5,2-10,4% [Носков В.Б. 2013], что вполне сопоставимо с данными, полученными как в модельных экспериментах, так и в космических полетах. В целом, в условиях невесомости и при ее моделировании наблюдаются очень сходные изменения гидратационного статуса человека с одинаковой направленностью и степенью выраженности [Носков В.Б., 2013].

В начальном периоде действия невесомости или при ее моделировании происходит снижение секреции АДГ или вазопрессин и гормонов РААС, при одновременном увеличении содержания в крови натрийуретического пептида и снижении симпатического влияния. Преимущественная роль в развитии описанных реакций принадлежит волюморегулирующему рефлексу: при этом не наблюдается существенных изменений концентрации осмотически активных веществ и ионного состава крови. Вследствие произошедших первоначальных гормональных сдвигов развивается гиповолемия и гипогидратация организма, что служит стимулом для увеличения продукции осмо - и волюморегулирующих гормонов. После возвращения человека из космического полета или пребывания в условиях постельного режима или АНОГ обычным является увеличение активности РААС, а также концентрации АДГ, при одновременном усилении их почечной экскреции, причем выраженность этой реакции не зависит прямо от продолжительности пребывания в невесомости или в АНОГ. Такая активация волюморегулирующих гормонов является проявлением компенсаторной реакции, обусловленной необходимостью восстановления объема внутрисосудистой жидкости [Григорьев А.И., Ларина И.М. 2001; 2009; Григорьев А.И., Ларина И.М. Носков В.Б., 2006; Носков В.Б., 2013]. Таким образом, активация экспрессии белков тканей почек на 21сутки АНОГ, и в период острой адаптации является закономерной реакцией вовлекающей основной эффекторный орган - почку.

Известно, что регуляторные механизмы, направленные на поддержание объема крови, адекватного потребностям организма при любых изменениях массы тела, действуют наиболее эффективно. Во время пребывания здоровых добровольцев в условиях АНОГ происходит закономерное уменьшение объемов общей жидкости тела и внеклеточной жидкости, за счет усиления почечной экскреции жидкости и электролитов, при этом развивается отрицательный водный баланс, т.е. возникает состояние умеренной гипогидратации [Газенко О.Г., Григорьев А.И., Наточин Ю.В. 1980; Моруков Б.В., Наточин Ю.В., Ларина И.М., Носков В.Б., 2003]. Так, показано, что к концу 120 суточного АНОГа (без использования средств профилактики) из всех показателей удельных объемов жидкостных сред организма наиболее близкими к фоновым значениям оказались параметры объема циркулирующей плазмы, нормализованные на массу тела. Очевидно, в силу особой роли крови в обеспечении жизненно важных функций, ее объем регулируется более жестко, чем объемы других жидкостных компарментов. Если для начального этапа адаптации к АНОГ было характерно снижение, как массы тела, так и объема циркулирующей плазмы, то при длительном пребывании в условиях АНОГ связь между этими показателями нарушалась [Моруков Б.В., Смирнова Т.М., Ларина И.М., 2008]. Общее содержание воды в организме, в основном, определяется количеством внутрисососудистой, межклеточной и внутриклеточной жидкости. В этой связи уменьшение массы циркулирующей крови может быть существенной причиной, способствующей снижению переносимости ортостатического воздействия, т.к. существует определенная зависимость между количеством циркулирующей крови, минутным объемом сердца и величиной мозгового кровотока [Михайлов В.М. 2001].

3.4.4 Процессы, связанные с регуляцией жидкостных объемов тела

Для того, что бы понять, как воздействует АНОГ на процессы, происходящие в почках и как быстро они возвращаются к фоновому уровню функционирования, был взят один из 106 процессов, принимающих участие в деятельности почек, а именно: «регуляция уровня жидкости тела» (regulation of body fluid level). По GO- «regulation of body fluid level» включает в себя любой процесс, который регулирует уровни жидкости в организме (схема 1).

Схема 1. Взаимодействие процессов: от «biological procеss» до «regulation of body fluid level»

Всего в процессе «regulation of body fluid level» по GO участвуют 720 белков, в образцах мочи эксперимента выявлялось - 18 белков, динамика появления или исчезновения которых из мочи представлена в табл. 23.

Таблица 23. Динамика белков, участвующих в процессе «regulation of body fluid level».

Название белка	относительные сутки эксперимента
	-7	5	16	21	+1	+3	+6
1	2	3	4	5	6	7	8
альфа-1-антитрипсин	+	+	+	+	+	+	+
кининоген-1	+	+	+	+	+	+	+
эпидермальный фактор роста	+	+	+	+	+	+	+
альбумин	+	+	+	+	+	+	+
ингибитор сериновых протеаз плазмы C1	+	+	+	+	+	+	+
лизосом-ассоциированный мембранный гликопротеин- 2	+	+	+	+	+	+	+
CD44 антигена	+	+	+	+	+	+	+
витамин К-зависимым белком Z	+	-	+	-	+	+	-
кластерин	+	-	+	+	+	+	+
тромбоцитарный гликопротеин VI	-	+	-	+	+	+	-
эндотелиальный рецептор протеина С	+	+	-	+	+	-	+
Просапозин	+	+	-	-	+	-	-
альфа цепь фибриногена	-	-	-	+	-	-	-
антитромбин 3	-	-	-	+	-	-	-
мультимерин-1	-	-	-	-	+	-	+
серотрансферин	+	+	+	+	+	-	+
фибронектин	+	+	+	+	+	-	+
протеазный ингибитор 1	-	-	-	-	-	+	-

Примечание: «-» - данный белок не выявляется в пробе; «+» - данный белок выявляется в пробе

Как видно из табл. 23, динамика белков в процессе эксперимента различна. Для того, что бы определить, как быстро возвращается белковая композиция этого процесса к фоновому уровню, было определено общее число выявленных белков в каждой точке эксперимента и построен график зависимости числа белков данного процесса от времени (табл. 24).

Таблица 24. Динамика зависимости общего количества белков процесса «regulation of body fluid level» от времени эксперимента

Относительные сутки эксперимента	Сутки	Число белков
-7	1	12
5	13	11
16	24	12
21	29	14
+1	30	15
+3	33	10
+6	36	12



График 3. Зависимость числа белков процесса «regulation of body fluid level» от времени пребывания в эксперименте

Примечание: Зеленые точки - теоретическое время возвращения к исходному (фоновому) уровню белковой композиции процесса.

Анализ показал, что динамика представленности 7 белков данного процесса: альфа-1-антитрипсина (SERPINA1, MB 46,737Дa), кининогена-1 (KNG1, MB 71,957Дa), эпидермального фактора роста (EGF, MB 133,994Дa), альбумина (ALB, MB 69,367 Дa), ингибитора сериновых протеаз плазмы C1 (SERPING1, MB 55,154 Дa), лизосом-ассоциированного мембранного гликопротеина- 2 (LAMP2, MB 44,961Дa), CD44 антигена (CD 44, MB 81,538 Дa) не изменяется в течение эксперимента.

В то же время, сравнение 2х точек - за семь дней до эксперимента и шесть дней после воздействия, показало, что почти вся белковая композиция возвращается к фоновым значениям, отличаясь 2 белками: витамин К-зависимым белком Z и мультимерином-1. Так, витамин К-зависимым белком Z (PROZ, MB 44,744 Дa) не выявляется на 5 сутки воздействия; в течение эксперимента наблюдается определенный дрейф его представленности. Однако к шестому дню последействия он не обнаруживается в моче. Витамин К-зависимый белок функционирует в артериях и костной ткани, регулируя активность матричного Gla-белка (MGP, Matrix Gla-protein) и остеокальцина (BGP, Bone Gla-protein) посредством трансформации радикалов глютаминовой кислоты в г-карбоксиглютаминовую кислоту через процессы карбоксилирования, что делает биологически активными оба вышеназванных протеина. Показано, что MGP ингибирует сосудистую кальцификацию, а BGP играет важную роль в процессах минерализации [Fusaro M. et al., 2011], эти белки играют ключевые роли в процессах минерализации и в предотвращении эктопической кальцификации [Zak-Goіab A., Okopieс B., Chudek J., 2011]. Мультимерин-1выявляется только на 1 и 6 сутки восстановительного периода, аннотирован выше.

В начальном периоде эксперимента (на 5 сутки) 2 белка процесса «regulation of body fluid level» исчезают, а один появляется. К исчезающим белкам относится: витамин К-зависимый белок Z, функции которого были описаны ранее и кластерин (CLU, МВ 52,495 Da) - димерный гликопротеин, он подавляет апоптоз и участвует в агрегации клеток [Алексеев А.В. с соавт., 2014]. Ozer с соавт. обнаружили, что повышенный уровень кластерина в моче сохраняются во время регенерации почечных структур [Ozer J.S. et al., 2010]. Определение мочевой экскреции кластерина имеет практическую значимость, как при мониторинге длительного повреждения почек, так и в периоде восстановления после заболевания. В работе Solichova с соавт. было установлено, что уровень кластерина в моче слабо коррелирует с величиной протеинурии (r = 0,28, р = 0,018) и соотношением «общий белок/креатинин» (r = 0,26, р = 0,02) [Solichova P. et al., 2007]. В то же время корреляции между этим показателем и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), возрастом, содержанием в моче б1-микроглобулина, альбумина, ионов натрия и калия, соотношения «альбумин/креатинин» выявлено не было. Авторы заключили, что измерение уровня кластерина в моче не дает никаких преимуществ перед другими маркерами почечного повреждения [Solichova P. et al., 2007]. К вновь появляющемуся на 5 сутки белку относится тромбоцитарный гликопротеин VI (GP6, МВ 36,866 Da), являющийся рецептором, с которым связываются фибриноген и фактор Виллебранда. Этот процесс имеет большое значение для агрегации тромбоцитов [Pokidysheva E. et al., 2014].

На 16 сутки эксперимента исчезает эндотелиальный рецептор протеина С (PROCR, МВ 26,671 Da) участвующий в свертывании крови [Ireland H.A. et al., 2009] и играющий важную роль в активации протеина C [Демьяненко А.В., Капустин С.И., Сорока В.В., Чечулов П.В., 2013]. Известно, что эндотелий выполняет не только барьерную функцию, но и является крупнейшим паракринным органом, играющим важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза, тонуса и анатомической структуры сосудистой стенки. Наиболее значимыми и специфичными кандидатами в маркеры эндотелиальной дисфункции называют десквамированные эндотелиальные клетки, растворимые молекулы адгезии (sICAM-1, sVCAM-1), тромбомодулин, эндотелиальный рецептор протеина С и некоторые другие [Полякова А.П., Блинов М.Н., Каргин В.Д., Капустин С.И., 2011]. Исчезающий на 16 и 21 сутки эксперимента просапозин (PSAP, МВ 58,113 Da) является белком, который у человека кодируется геном PSAP. Данный ген кодирует высококонсервативный гликопротеин, который является предшественником 4 продуктов расщепления: сапозинов A, B, C и D. Он обладает нейротрофической активностью и необходим для гидролиза специфическими лизосомальными гидролазами некоторых сфинголипидов [Meyer R.C., Giddens M.M., Schaefer S.A., Hall R.A., 2013].

Только на 21-е сутки эксперимента выявляется альфа цепь фибриногена (FGA МВ 94,973 Da), которая способствует полимеризации мономеров в фибрин [Митрофанов К.Ю., Желанкин А.В., Сазонова М.А., 2013] и действует как кофактор в агрегации тромбоцитов. Показано, что частота выявления белка возрастает после длительных космических полетов [Пастушкова Л.Х. с соавт., 2013]. На 21 сутки определяется также антитромбин 3, описанный ранее.

Специфическим белком как 1, так и 3 суток периода восстановления является мультимерин-1, аннотированный выше.

На 3 сутки два белка не выявляются: серотрансферин (TF, МВ 77,064Da) - один из маркеров обмена железа в организме [Павлов Ч.С., Баев А.А., Лавров А.В., 2005], белок острой фазы при воспалении [Гордеева О.Б., 2013]; фибронектин (FNI МВ 262,625Da) - один из ключевых белков межклеточного матрикса [Shi F. et al., 2014]. Известно, что существует несколько форм фибронектина, которые синтезируются разными клетками - растворимый, или плазменный фибронектин синтезируется гепатоцитами, нерастворимый, или тканевый синтезируется в основном фибробластами или эндотелиоцитами, глиоцитами и эпителиальными клетками. Обе формы фибронектина вовлекаются в разнообразные процессы: способствуют адгезии и миграции эпителиальных и мезенхимальных клеток, контролируют дифференцировку и поддержание цитоскелета клеток, активно участвуют в воспалительных и репаративных процессах, проявляют протеолитическую активность [Llopis-Hernбndez V. et al., 2013].

В начале восстановительного периода возрастает частота выявления протеиназного ингибитора 1 (TIMP1 МВ 23,171), который относится к семейству матриксных металлопротеиназ (ММРs), играющих важную роль в физиологических и патологических процессах, включая эмбриогенез, тканевое ремоделирование, заживление ран, воспаление. В исследовании Athero Gene выявлено, что ММP-9 и TIMP-1 являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и гибели пациентов с ишемической болезнью сердца [Son D.J. et al., 2013]. В нормальной сосудистой стенке можно найти только ММР-2, TIMP-1 и -2. Это дает основание использовать эти белки в качестве маркеров острой фазы ССЗ (разрыв бляшки). Основные локусы экспрессии TIMP-1 находятся в яичниках и костной ткани. TIMPs ингибируют развитие опухоли, метастазирование и ангиогенез [Каплунова В.Ю., c соавт., 2013; Кожевникова М.В., 2014].

Таким образом, при анализе протеома мочи определены 18 белков, участвующих в процессе «regulation of body fluid level». Среди них выделены постоянно присутствующие в течение АНОГ белки: альфа-1-антитрипсин, кининоген-1, эпидермальный фактор роста, альбумин, ингибитор протеаз плазмы C1, лизосом-ассоциированный мембранный гликопротеин- 2, CD44 антиген. Динамика другой части белков изменялась в течение эксперимента: витамин К-зависимого белка, мультимерина-1, витамин К-зависимого белка Z, кластерина, тромбоцитарного гликопротеина VI, эндотелиального рецептора протеина С, просапозина, альфа цепи фибриногена, антитромбина 3, серотрансферина, фибронектина. К 6 суткам восстановительного периода белковая композиция процесса «regulation of body fluid level» возвращалась к фоновым значениям. Следовательно, биоинформационный анализ с использованием ресурсов Uniprot KB (для сопоставления IPI и SwissProt ID) и BiNGO (для поиска сверхпредставленных процессов), позволил построить гипотезы о связи биологического процесса «регуляция уровня жидкости тела» со многими другими процессами: ремоделированием, коагуляцией, комплементом, клеточной адгезией и другими.

3.4.5 Белки и процессы, связанные с функциями почек

Изучение водно-электролитного обмена, функции почек и их гормональной регуляции во время модельных экспериментов (гипокинезия, иммерсия и др.), а также при космических полетах и в реадаптационном периоде показало важнейшую роль водно-солевого гомеостаза в адаптации организма человека и животного к новым условиям жизнедеятельности в невесомости. Рядом авторов было установлено, что в начальный период действия невесомости изменение волюморегуляции является следствием перераспределения крови, приводящего к изменению продукции гормонов, формированию отрицательного водного баланса, а также перераспределению жидких сред организма между различными водными секторами [Григорьев А.И., Ларина И.М., Носков В.Б., 2006; Hinghofer-Szalkay H.G. et al., 2002]. На более поздних этапах полета наступает перестройка водно-солевого гомеостаза, уменьшается диурез и экскреция почками натрия, увеличивается продукция антидиуретического гормона и гормонов ренин-ангиотеизин-альдостероновой системы. После возвращения к земной гравитации у большинства космонавтов развиваются адаптивные реакции, направленные на восполнение потерь внеклеточной жидкости и минеральных веществ для формирования исходного (земного) типа водно-солевого гомеостаза [Моруков Б.В., Наточин Ю.В., Ларина И.М., Носков В.Б., 2003; Носков В.Б., 2013].

Почки, как эффекторный орган водно-солевого обмена, играют центральную роль в этих процессах. В данном исследовании было выявлено 9 белков, принимающих участие в функциях почек. Эти белки присутствовали хотя бы у одного из обследуемых и участвовали в 106 биологических процессах, объединенных в 13 подгрупп, представленных в табл. 25.

Таблица 25. Группы почечных процессов

Группы процессов	Число процессов в группе
Развитие, рост органов и тканей	30
Сигнальные пути, ответ на стимул	11
Взаимодействие с микроорганизмами	2
Клеточная адгезия и межклеточные взаимодействия	1
Регуляция ферментативной активности	1
Участие в воспалении	1
Регуляция на организменном уровне	23
Метаболизм	12
Гемостаз	10
Внутриклеточные процессы	14
Иммунная система	1
	106

Наибольшее количество процессов представлено в подгруппе развитие и рост органов и тканей - 30, регуляции на организменном уровне - 23, метаболизме и гемостазе, соответственно, 12 и 10.

Была определена динамика 9 почечных белков до, во время и после эксперимента. Все эти белки, обнаруженные в моче добровольцев-участников АНОГ, встречаются также и в списке 17 почечных белков космонавтов и дублеров (табл. 26) [Пастушкова Л.Х. с соавт. 2013].

Таблица 26. Динамика почечных белков.

Название белка	относительные сутки эксперимента
	-7	5	16	21	+1	+3	+6
калликреин 1	+	+	+	+	+	+	+
кининоген-1	+	+	+	+	+	+	+
витамин К-зависимый белок Z	+	+	+	+	+	+	+
остеопонтин	+	+	+	+	+	+	+
мегалин	+	+	+	+	+	+	+
уромодулин	+	+	+	+	+	+	+
кубилин	+	+	+	+	+	+	+
эпидермальный факторроста	+	+	+	+	+	+	+
аминопептидаза А	+	-	-	-	+	+	+

Примечание: «-» - данный белок не выявляется в пробе, «+» - данный белок выявляется в пробе

На наш взгляд, было интересно сравнить композицию почечных белков на +1-е сутки после АНОГа и продолжительного космического полета. Так, сразу после эксперимента с АНОГ (на всех точках восстановительного периода) присутствует аминопептидаза А, в то же время, на протяжении эксперимента она не обнаруживается. У космонавтов, совершивших длительные полеты, пептидаза обнаруживается только на 7-е сутки восстановительного периода [Пастушкова Л.Х. с соавт., 2013]. Известно, что аминопептидаза А является жизненно важным ферментом в контроле артериального давления через деградацию ангиотензина-II. Считают, что она кратковременно появляется в моче как маркер обратимой канальцевой дисфункции средней выраженности [Motoyoshi Y. et al., 2009]. В физиологических условиях такие признаки наблюдаются после эпизодов гипоксии почечной ткани [Barratt J., Topham P., 2007]. В данном эксперименте с АНОГ на первые сутки после воздействия афамин и аквапорин - 2 не обнаруживаются, а у космонавтов они являются специфическими белками первых послеполетных суток [Пастушкова Л.Х. с соавт., 2013].

Таким образом, в данном исследовании было выявлено 9 белков, принимающих участие в реакциях почек на антиортостатическое воздействие. При сравнении белковой композиции мочи 21 суточной АНОГ с таковой после длительных космических полетов было показано, что, в моче добровольцев не обнаруживаются аквапорин-2 и афамин, что, возможно связано с более длительными и значимыми воздействиями на организм космических полетов по сравнению с АНОГ. Так, от количества аквапорина-2 зависит повторное всасывание воды почками и, как следствие, количество выделяемой мочи, а так же, вероятно, выделяемого с мочой кальция [Starklint J. et al., 2006], а афамин играет важную роль в защите от окислительного стресса, являясь антиоксидантом и антиапоптотическим белком [Heiser M. et al., 2002].

3.4.6 Белки и процессы, связанные с функциями ССС

В данном эксперименте было выявлено 13 белков, осуществляющих свои функции в ССС и участвующие в 142 процессах, объединенных в 12 групп (Таблица 27). Все эти белки входят в список из 14 белков, выявленных до и после космического полета [Пастушкова Л.Х. 2013].

Таблица 27. Группы процессов, связанные с функциями сердечно-сосудистой системы.

Группы процессов	Число белков
1	2
Метаболизм и каскады, сигнальные пути молекул	15
Регуляция на организменном уровне	30
Клеточная подвижность	6
Внутриклеточные процессы	12
Биосинтез	9
Клеточная адгезия и межклеточные взаимодействия	3
ПроГемостаз	22
Ответ на стимул	21
Развитие и рост органов и тканей	8
Взаимодействие с микробиотой	9
Регуляция внеклеточного матрикса	3
Иммунная система	4
	142

Наибольшее количество процессов было связано с регуляцией (30), гемостазом (22), ответом на различные стимулы (21).

Далее был проведен анализ и динамика данных белков в процессе эксперимента (табл. 28).

Таблица 28. Динамика белков сердечно-сосудистой системы.

Название белка	относительные сутки эксперимента
	-7	5	16	21	+1	+3	+6
альбумин	+	+	+	+	+	+	+
церулоплазмин	+	+	+	+	+	+	+
эндотелиальный рецептор протеина С	+	+	+	+	+	+	+
калликреин-1	+	+	+	+	+	+	+
кининоген-1	+	+	+	+	+	+	+
остеопонтин	+	+	+	+	+	+	+
простагландин-H2 D-изомераза	+	+	+	+	+	+	+
несекреторная рибонуклеаза	+	+	+	+	+	+	+
кадерин-2	-	+	-	+	+	-	-
урокиназный активатор плазминогена	-	+	-	-	-	-	-
цистатин-C	-	+	+	+	+	-	-
гамма -глутамилтранспептидаза 1	-	-	-	-	-	+	+
тиоредоксин	-	-	+	+	+	-	-

Примечание: «-» - данный белок не выявляется в пробе; «+» - данный белок выявляется в пробе

Постоянных белков сердечно-сосудистой системы в АНОГе было обнаружено 9; они так же входят в список постоянных белков до и после КП [Пастушкова Л.Х. с соавт., 2013]. Цистатин С присутствует у космонавтов как до, так и после КП, а у испытателей в АНОГе, он выявляется во время эксперимента и на первые сутки периода восстановления. Цистатин С отмечен в качестве высокочувствительного маркера тяжести сердечно - сосудистых расстройств, выявляемый независимо от других кардиомаркеров, таких как кардиальные тропонины, натрийуретические пептиды, С - реактивный белок [Виллевальде С.В., Гудгалис Н.И., Кобалава Ж.Д., 2010; Харченко М.С. с соавт., 2012].

Во время эксперимента с АНОГ отмечался определенный дрейф кадгерина 2; он выявлялся на 5 сутки эксперимента, затем исчезал на 16, и затем, вновь появлялся в образцах в конце эксперимента, на 21 сутки и 1 сутки восстановления. На третьи и шестые сутки восстановительного периода он не обнаруживался в моче. Кадгерины I и II группы, представляют собой гликопротеиды, участвующие в Са2+ - зависимой межклеточной адгезии. Они взаимодействуют с актиновым цитоскелетом, а также принимают участие во внутриклеточной сигнализации [Махнева Н.В., Белецкая Л.В., 2012]. Гамма-глютамилтранспептидаза - микросомальный фермент, который встречается во многих паренхиматозных органах, участвует в обмене аминокислот. Он катализирует перенос гамма-глутамилового остатка с пептида на аминокислоту или другой пептид, или на иную субстратную молекулу [Северин Е.С., 2013]. Появление его на 3 и 6 сутки после эксперимента, возможно, связано с изменениями в белковом обмене на уровне организма.

Оказалась интересной динамика тиореодоксина. Этот белок появляется на первые, а также на 16 и 21 сутки АНОГ, а затем исчезает. Отмечено, что данный белок является специфичным для 1 суток после полета [Пастушкова Л.Х. с соавт., 2013; 2015]. Возможно, он появляется так же в полете, однако, мы имели возможность обследовать космонавтов только на первые и седьмые сутки после воздействия. Тиоредоксины экспрессируются почти во всех тканях организма, включая кардиомиоциты [Hashemy S.I., 2011], защищают клетки от различных видов повреждений [World C.J. et al. 2006]. При сердечно-сосудистой патологии уровень белка в сыворотке крови значительно возрастает [Miyamoto S. et al. 2004].

Таким образом, была определена динамика 13 белков, принимающих участие в работе сердечно-сосудистой системы. Тиоредоксин, как белок, функционирующий в сердечно-сосудистой системе, а так же стресс-индуцируемый белок, защищает клетки от различных видов повреждений; он появляется в моче добровольцев на 16 сутки эксперимента и исчезает к 3 суткам восстановительного периода. В моче космонавтов этот белок появляется только на первые сутки восстановительного периода [Пастушкова Л.Х., с совт. 2013]. Возможно, он появляется в моче космонавтов и во время полета, однако, пока нет возможности исследовать белковую композицию мочи во время космического полета.

3.4.7 Белки и процессы, связанные с функциями костно-мышечной системой

Известно, что до и после изоляции в гермообъеме (Эксперимент "Марс-105") методом pQCT в лучевой кости у большинства испытателей отмечено ухудшение показателей микроархитектуры - снижение числа трабекул и увеличение негомогенности трабекулярной сети. В большеберцовой кости отмечено снижение объемной минеральной плотности как трабекулярной, так и кортикальной кости, а также не вполне ожидаемое улучшение качества трабекулярной кости в виде роста числа трабекул и снижения негомогенности трабекулярной сети [Простяков И.В., Новиков В.Е., Моруков Б.В., 2010]. Длительный постельный режим сопровождается уменьшением костной массы, снижением минеральной плотности костей нижней половины скелета (поясничные позвонки, проксимальный эпифиз бедренной кости). В костях верхней половины скелета выявляется тенденция к увеличению содержания минералов ("гиперминерализация") [Оганов В.С.,1998]. Потери костной массы доступны измерению и их величина при гипокинезии длительностью до 4 мес. может достигать значений, квалифицируемых по Т-критерию как остеопения. Увеличение длительности постельного режима до 6 месяцев и более может сопровождаться в отдельных случаях развитием остеопороза. Предполагается, что явления остеопении при гипокинезии связаны с общим снижением скорости процессов ремоделирования и обусловлены дефицитом механической стимуляции костной ткани в этих условиях [Оганов В.С, 2003]. Известно, что уже на 7-й день пребывания здорового человека в гипокинезии регистрируется повышение почечной экскреции калия, а к концу 2-й недели - это приводит к его отрицательному балансу [Fuller J.H., Bernauer E.M., Adams W.C., 1970]. Исследователи отмечали повышение суточной экскреции калия и в более поздние периоды гипокинезии [Пак З.П. с соавт., 1973]. Источником потери калия является мышечная ткань, подвергающаяся гипотрофии. Мышечная гипотрофия ответственна также за отрицательный баланс азота в гипокинезии, развивающийся как следствие повышенного выведения фосфатов и азотистых продуктов почками [Федоров И.В., Черный А.В., Федоров А.И., 1977]. Ограничение двигательной активности ведет к увеличению выведения кальция с мочой из организма, что повышает риск образования почечных камней и костных переломов, вызывает снижение функциональной активности С-клеток щитовидной железы и повышение активности паратиреоцитов. Это приводит к дисбалансу гормонов, регулирующих обмен кальция, к торможению новообразования костной ткани [Григорьев А.И., Ларина И.М., 2001; Долганова Т.И., Лунева С.Н., Колчерина В.В., 2008]. В работе Морукова показано, что длительная антиортостатическая гипокинезией приводит к прогрессирующим потерям кальция, которые обусловлены сдвигами метаболизма и процессов остеогенеза в костной ткани, изменениями содержания в крови кальцийтропных гормонов, транспорта кальция в почках и его всасывания в желудочно-кишечном тракте [Моруков Б.В., 1999]. Во время гипокинезии кальций теряется неравномерно из различных костей скелета, отмечалось большее влияние условий эксперимента на эпифизы и трабекулярные зоны, чем на диафизы и компактную кость [Дурнова Г.Н, с соавт., 2004]. При этом меры профилактики (прием бисфосфонатов) не отменяют развитие отрицательного баланса кальция, а лишь несколько уменьшают его темп [Оганов B.C., 1998; Моруков Б.В., 1999; Долганова Т.И., Лунева С.Н., Колчерина В.В., 2008]. Скорость, с которой костная ткань восстанавливалась после гипокинезии, не велика: после 30-36-недельных экспериментов ее плотность вернулась к исходному уровню не ранее, чем через 6 месяцев [Donaldson C.L. et al., 1970].

В условиях безопорности снижается участие постуральных мышц в локомоторных движениях при одновременном увеличении доли участия мышц фазных; уменьшается поперечная жесткость и максимальная произвольная сила; выражено снижается абсолютная сила одиночных волокон в изометрическом сокращении, вызванном ионами кальция; уменьшаются поперечные размеры мышечных волокон; выявляются процессы трансформации миозинового фенотипа в быструю сторону [Григорьев А.И., Козловская И.Б., Шенкман Б.С., 2004; Templeton G.H. et al., 1984]. При исследовании суммарного содержания белков в тканях у крыс при гипокинезии было обнаружено существенное его уменьшение в мышцах бедра и голени задних конечностей [Гаевская М.С., След Л.М., Илюшко Н.Д., 1970].

В данном эксперименте было выявлено 22 белка, участвующих в функциях костно-мышечной системы. Эти белки принимают участие в 452 процессах, которые объединены в 16 групп (табл. 29).

Таблица 29. Группы процессов, связанных с костно-мышечной системой.

Группы процессов	Число процессов в группе
Передача и регуляция сигнала	10
Регуляция на организменном уровне	41
Участие в воспалении	19
Регуляция ферментативной активности	16
Регуляция внеклеточного матрикса	5
Развитие и рост органов и тканей	60
Ответ на стимул	42
Метаболизм	60
Клеточная подвижность	16
Клеточная адгезия и межклеточные взаимодействия	30
Иммунная система	11
Гемостаз	16
Внутриклеточные процессы	94
Сигнальные пути	24
Биосинтез	8
	452

Наибольшее количество процессов связано с внутриклеточными процессами (94), метаболизмом (60), развитием и ростом органов и тканей (60).

Далее был проведен анализ и динамика данных белков в процессе эксперимента (табл. 30).

Таблица 30. Динамика костно-мышечных белков.

Название белка	относительные сутки эксперимента
	-7	5	16	21	+1	+3	+6
простат - специфический антиген	+	+	+	+	+	+	+
витронектин	+	+	+	+	+	+	+
кадгерин-1	+	+	+	+	+	+	+
тетранектин	+	+	+	+	...

Подобные документы

• Адаптация человека в условиях авиакосмических полетов

  Оценка состояния естественных приспособительных и защитных механизмов, составляющих биологическое наследство людей, его значение в процессе экологической адаптации человека. Классификация факторов космического полета и его влияние на организм человека.
  
  реферат [483,0 K], добавлен 19.03.2012
  

• Гигиена питания лиц пожилого возраста

  Рассмотрение возрастных изменений в организме человека. Булимия или патологическое усиление чувства голода. Принципы рационального питания пожилых людей. Оптимальное обеспечение организма нутриентами, стимулирующими активность ферментных систем.
  
  презентация [730,5 K], добавлен 17.10.2014
  

• Физиология старения

  Возрастная периодизация функционирования организма человека. Общая характеристика процесса старения и его влияние на нейроэндокринные механизмы регуляции в гипоталамусе. Рассмотрение типических возрастных изменений клеток: внутриклеточных и адаптивных.
  
  презентация [107,7 K], добавлен 29.08.2013
  

• Периоды детского возраста и их характеристика. Новорожденный и уход за ним, переходные состояния новорожденного

  Изучение особенностей детского организма, классификация периодов жизни ребенка в зависимости от закономерных изменений в его организме. Основные нормы и правила ухода за новорожденным, характеристика физиологических переходных состояний его организма.
  
  реферат [29,1 K], добавлен 23.06.2010
  

• Искусство быть здоровым

  Общая характеристика основных составляющих здорового способа жизни. Сущность и способы преодоления стресса. Особенности профилактики нормального физического состояния человека. Закаливание организма как один из основных факторов физического здоровья.
  
  реферат [18,2 K], добавлен 07.10.2010
  

• Создание прибора для исследования биомеханики дыхания в условиях космического полета

  Методы измерения объемно-скоростных показателей функции легких. Определение параметров механики дыхания методом вынужденных колебаний. Программное обеспечение и обработка сигналов прибора. Режимы измерений и вычисления параметров механики дыхания.
  
  реферат [470,1 K], добавлен 10.12.2009
  

• Погода и самочувствие человека

  Изменения погоды не одинаково сказываются на самочувствии разных людей. У здорового человека при изменении погоды происходит своевременное подстраивание физиологических процессов в организме к изменившимся условиям окружающей среды.
  
  доклад [9,9 K], добавлен 12.10.2004
  

• Климатотерапия в современной реабилитации

  Медицинская климатология: определение и задачи. Классификация климатологических факторов. Характеристика метеорологических космических, радиационных и земных факторов. Физиологические механизмы влияния климато-погодных факторов на организм человека.
  
  реферат [49,6 K], добавлен 06.10.2014
  

• Иммунная система человека

  Состояние иммунной системы человека в норме и при различных патологиях, а также анализ основных факторов, влияющих на нее. Особенности формирования и состояние иммунной системы на примере патологии вирусных гепатитов В, С. Программа и итоги исследований.
  
  курсовая работа [55,7 K], добавлен 20.12.2015
  

• Воздействие физических факторов на организм человека

  Классификация и гигиеническая характеристика физических факторов воздушной среды. Влияние комплекса метеорологических факторов на организм человека. Принципы гигиенического нормирования и оценка микроклимата помещений. Анализ степени ионизации воздуха.
  
  реферат [27,4 K], добавлен 25.12.2010
  

• Патогенез изменений в организме под влиянием галлюциногенов, кокаина и марихуаны

  Общая характеристика галлюциногенов (психоделиков), механизмы их химического действия. Физические симптомы, проявляемые при приеме LSD. Самый популярный способ употребления марихуаны. Результат прямого воздействия тетрагидроканнабинола на мозг человека.
  
  реферат [26,1 K], добавлен 28.10.2015
  

• Методы профилактики и лечения остеохондроза

  Причины и механизмы развития остеохондроза позвоночника. Характеристика изменений, происходящих в позвоночнике и в организме в целом при остеохондрозе. Комплекс мероприятий, направленных на восстановление утраченных возможностей организма при заболевании.
  
  реферат [31,8 K], добавлен 07.12.2013
  

• Половая система человека, ее анатомо-физиологические и возрастные особенности

  Морфофункциональные особенности организации мужской и женской половой системы. Основные гигиенические процедуры по уходу за половой системой человека, особенности ее возрастных изменений. Этапы полового созревания детей и их краткая характеристика.
  
  реферат [31,1 K], добавлен 09.03.2013
  

• Голодание человека

  Общие понятия о голодании. Процессы, происходящие во время голодания в организме человека в полевой форме жизни и в физическом теле человека. Голод и умственные способности человека. Субкалорийное питание. Правила здорового диетического питания.
  
  реферат [34,5 K], добавлен 10.12.2012
  

• Средства курортного лечения, характеристика аэро- и спелеотерапии

  Сущность и виды аэротерапии. Фазы адаптации организма при действии воздушных ванн. Требования к климатолечебным сооружениям. Спелеотерапия, характеристика микроклимата карстовых пещер и соляных шахт, физиологические механизмы влияния на организм.
  
  реферат [35,8 K], добавлен 19.11.2014
  

• Атмосферное давление и здоровье

  Обобщение основных атмосферных факторов, которые влияют на организм человека. Понятие атмосферного давления и особенностей его влияния на здоровье человека. Патологические явления, развивающиеся в организме при попадании в атмосферу пониженного давления.
  
  реферат [658,7 K], добавлен 03.06.2013
  

• Характеристика основных теорий геронтологии

  Теория соматических мутаций в геноме клеток, которые приводят к старению организма. Особенности свободнорадикальной и митохондриальной теория старения. Сущность теломерной теории. Установление роли возрастных изменений, возникающих в гомеостатах.
  
  реферат [30,5 K], добавлен 10.02.2011
  

• Физиологические изменения показателей периферической крови человека, после физической нагрузки

  Проведение исследований физиологических функций организма: дыхания, кровообращения, обмена веществ. Методы индексов оценки физического развития человека. Изучение строения его тела. Характеристика уровня обменных процессов, снабжения организма кислородом.
  
  отчет по практике [31,7 K], добавлен 27.05.2014
  

• Общее и специфическое в действии вредных веществ

  Исследование путей проникновения вредных веществ в организм человека. Химические вещества, влияющие на репродуктивную функцию человека. Патологические изменения внутренних органов. Возникновение острых и хронических отравлений токсическими веществами.
  
  контрольная работа [114,2 K], добавлен 23.01.2015
  

• Оценка продолжительности воздействия фактора риска на человека

  Оценка риска для здоровья человека. Характеристика вредных эффектов, способных развиться в результате воздействия факторов окружающей среды на группу людей. Передача информации о риске. Анализ продолжительности воздействия факторов риска на человека.
  
  презентация [211,5 K], добавлен 01.10.2014
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам