Метаболічні порушення у вагітних з ожирінням різного ступеня, їх зв'язок з акушерськими ускладненнями та обґрунтування патогенетичної корекції

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ВИЩИЙ ДЕРЖАВНИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД УКРАЇНИ

«УКРАЇНСЬКА МЕДИЧНА СТОМАТОЛОГІЧНА АКАДЕМІЯ»

Тарасенко Костянтин Володимирович

УДК 618.2-06-056.5-008.9-08

МЕТАБОЛІЧНІ ПОРУШЕННЯ У ВАГІТНИХ З ОЖИРІННЯМ РІЗНОГО СТУПЕНЯ, ЇХ ЗВ'ЯЗОК З АКУШЕРСЬКИМИ УСКЛАДНЕННЯМИ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ ПАТОГЕНЕТИЧНОЇ КОРЕКЦІЇ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

ДИСЕРТАЦІЯ

на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Науковий консультант -

Громова Антоніна Макарівна

доктор медичних наук,

професор

Полтава - 2016

ЗМІСТ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОЖИРІННЯ: ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ СИСТЕМНИХ ЗМІН, ПОРУШЕНЬ РЕПРОДУКТИВНОЇ ФУНКЦІЇ, ЇХ МЕТАБОЛІЧНА ОСНОВА ТА ЗВ'ЯЗОК З АКУШЕРСЬКИМИ УСКЛАДНЕННЯМИ (огляд літератури)

1.1 Ожиріння і системні порушення стану організму

1.2 Ендокринна функція жирової тканини та роль адипоцитокінів у порушенні метаболічних процесів при ожирінні

1.3 Інсулінорезистентність як провідний патогенетичний ланцюг метаболічних порушень при ожирінні

1.4 Системне запалення і його роль в патогенезі ожиріння

1.5 Ендотеліальна дисфункція та її роль у розвитку ожиріння

1.6 Ожиріння і порушення функції печінки

1.7 Репродуктивна функція та її порушення у жінок з ожирінням

1.8 Шляхи корекції метаболічних порушень при ожирінні та її особливості у вагітних жінок

РОЗДІЛ 2. ОБ'ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

2.1 Загальна характеристика обстежених груп вагітних жінок

2.2 Клінічні дослідження вагітних жінок

2.3 Біохімічні методи обстеження вагітних

2.3.1 Дослідження показників обміну вуглеводів у вагітних жінок

2.3.2 Дослідження показників обміну ліпідів у вагітних жінок

2.3.3 Визначення вмісту сечової кислоти в сироватці крові

2.3.4 Дослідження системної запальної відповіді у вагітних жінок

2.3.5 Дослідження ендотеліальної дисфункції у вагітних жінок

2.3.6 Дослідження гормональної регуляції у вагітних жінок

2.3.7 Дослідження стану печінки

2.4 Морфофункціональне дослідження тканини плацент

2.5 Обгрунтування метаболічної корекції патологічних змін в організмі вагітних при ожирінні різного ступеня

2.6 Методи статистичного аналізу одержаних результатів

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ВАГІТНИХ ЖІНОК З ОЖИРІННЯМ РІЗНОГО СТУПЕНЯ ТА З ФІЗІОЛОГІЧНОЮ МАСОЮ ТІЛА

3.1 Клінічна характеристика обстежених груп вагітних жінок

3.2 Особливості клінічного перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду та стану новонароджених у жінок з ожирінням різного ступеню та з фізіологічною масою тіла

3.2.1 Перебіг вагітності та характеристика акушерської патології у жінок з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла

3.2.2 Характеристика перебігу пологів і післяпологового періоду та їх ускладнень у жінок з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла

3.2.3 Характеристика стану новонароджених у жінок з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла

РОЗДІЛ 4. МЕТАБОЛІЧНІ ПОРУШЕННЯ У ВАГІТНИХ З ОЖИРІННЯМ РІЗНОГО СТУПЕНЯ ЯК ПАТОГЕНЕТИЧНА ОСНОВА АКУШЕРСЬКИХ УСКЛАДНЕНЬ

4.1 Інсулінорезистентність і гіперінсулінемія у вагітних з ожирінням різного ступеня в ранні і пізні терміни гестації

4.1.1 Інсулінорезистентність і гіперінсулінемія у вагітних з ожирінням різного ступеня в ранні терміни гестації

4.1.2 Інсулінорезистентність і гіперінсулінемія у вагітних з ожирінням різного ступеня в пізні терміни гестації

4.1.3 Гіперлептинемія як індуктор інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням

4.1.4 Дисбаланс в системі регуляції «кортизол / інсулін» у жінок з ожирінням різного ступеня

4.2 Аналіз зв'язку ліпідного обміну з інсулінорезистентністю у вагітних з ожирінням різного ступеня в ранні і пізні терміни гестації

4.2.1 Характеристика ліпідного обміну та його зв'язок з інсулінорезистентністю у вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла в ранні терміни гестації

4.2.2 Характеристика ліпідного обміну та його зв'язок з інсулінорезистентністю у вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла в пізні терміни гестації

4.3 Значення ліпідних маркерів в оцінці інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням різного ступеня

4.4 Вміст сечової кислоти в сироватці крові у вагітних з ожирінням

4.5 Стан печінки у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня в ранні та пізні терміни гестації

4.6 Взаємозв'язок акушерської патології з метаболічними порушеннями у жінок з ожирінням різного ступеня

РОЗДІЛ 5. СИСТЕМНЕ ЗАПАЛЕННЯ НИЗЬКОЇ ІНТЕНСИВНОСТІ В ПАТОГЕНЕЗІ АКУШЕРСЬКИХ УСКЛАДНЕНЬ У ЖІНОК З ОЖИРІННЯМ РІЗНОГО СТУПЕНЯ

5.1 Характеристика цитокінового профілю у вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла

5.2 Характеристика інтегральних гематологічних індексів у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня

5.3 Окиснювальна модифікація протеїнів у вагітних з ожирінням

5.4 Високочутливий С-реактивний протеїн як критерій системного запалення у вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла в ранні та пізні терміни гестації

РОЗДІЛ 6. ФЕТОПЛАЦЕНТАРНИЙ КОМПЛЕКС У ЖІНОК З ОЖИРІННЯМ: МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНІ ОСОБЛИВОСТІ, АКТИВНІСТЬ NO-СИНТАЗ ТА ЇХ РОЛЬ У ПОРУШЕННІ ФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ

6.1 Морфофункціональні особливості плацент жінок з фізіологічною масою тіла

6.2 Морфофункціональні особливості плацент жінок з ожирінням

6.3 Активність NО-синтаз та зв'язок з порушенням функції ендотелію судин плацент у жінок з ожирінням

РОЗДІЛ 7. АДАПТАЦІЙНІ МОЖЛИВОСТІ ВАГІТНИХ З ОЖИРІННЯМ РІЗНОГО СТУПЕНЯ

7.1 Метаболічні і клінічні прояви дезадаптації у вагітних з ожирінням

7.2 Особливості гормональної регуляції репродуктивної системи у вагітних з ожирінням різного ступеня

РОЗДІЛ 8. ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ КОРЕКЦІЇ МЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ ТА АКУШЕРСЬКИХ УСКЛАДНЕНЬ У ЖІНОК З ОЖИРІННЯМ

8.1 Аналіз показників вуглеводного і ліпідного обміну у вагітних з ожирінням різного ступеня під впливом метаболічної корекції

8.2 Вплив метаболічної корекції на перебіг вагітності, пологів, післяпологового періоду та стан новонароджених у жінок з ожирінням різного ступеня

8.3 Морфофункціональна характеристика послідів жінок з ожирінням після застосування метаболічної корекції

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ожиріння вагітний репродуктивний метаболічний

АГ - артеріальна гіпертензія

АлАТ - аланінамінотрансфераза

АОС - антиоксидантна система

АсАТ - аспартатамінотрансфераза

АТ - артеріальний тиск

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активні форми кисню

ВЖК - вільні жирні кислоти

ВРО -вільнорадикальне окиснення

ВСД - вегето-судинна дистонія

ВУІ - внутрішньоутробне інфікування

ВчСРП - високочутливий С-реактивний протеїн

ГГТП - гама-глютамілтранспептидаза

ГХ - гіпертонічна хвороба

ДГК - докозогексаєнова кислота

ЕД - ендотеліальна дисфункція

ЕПК - ейкозопентаєнова кислота

ЕТ-1 - ендотелін-1

ЖТ - жирова тканина

ЗВУР - затримка внутрішньоутробного розвитку

ЗХС - загальний холестерин

іNOS - індуцибельна NO-синтаза

ІГІ - інтегральний гематологічний індекс

ІГХ - імуногістохімічний

ІЛ - інтерлейкіни

ІЛШОЕ - індекс співвідношення кількості лейкоцитів і швидкості осідання еритроцитів

ІМТ - індекс маси тіла

ІР - інсулінорезистентність

ІСЛЕ - індекс співвідношення лімфоцитів і еозинофілів

ІХС - ішемічна хвороба серця

КА - коефіцієнт атерогенності

ЛІІо - лейкоцитарний індекс інтоксікації

ЛП - ліпопротеїни

ЛПВЩ - ліпопротеїни високої щільності

ЛПДНЩ - ліпопротеїни дуже низької щільності

ЛПНЩ- ліпопротеїни низької щільності

мкАТ - моноклональні антитіла

МС - метаболічний синдром

НАЖХП - неалкогольна жирова хвороба печінки

НМТ - надмірна маса тіла

ОМП - окиснювальна модифікація протеїнів

ОС - обвід стегна

ОТ - обвід талії

ПД - плацентарна дисфункція

ПОЛ - перекисне окиснення ліпідів

ПНЖК - поліненасичені жирні кислоти

СCН - серцево-судинна недостатність

СНС - симпатична нервова система

СРП - С-реактивний протеїн

ССЗ - серцево-судинні захворювання

ССЗВ - синдром системної запальної відповіді

ССС - серцево-судинна система

ТГ - тригліцериди

ТНФ-б - туморнекротичний фактор-альфа

ФЛ - фосфоліпіди

ФПК - фетоплацентарний комплекс

ХС - холестерин

ЦД - цукровий діабет

ЦНС - центральна нервова система

ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів

eNOS - ендотеліальна NO-синтаза

HOMA-IR - індекс інсулінорезистентності НОМА (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance)

NO - оксид азоту

NF-kB - nuklear factor kappa B

ВСТУП

Актуальність теми. Епідемічний характер розповсюдженості ожиріння і пов'язаних з ним неінфекційних захворювань - кардіоваскулярних, цукрового діабету ІІ типу, порушень рухового апарату, неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) [1, 2, 3] обумовлюють високу актуальність проблеми ожиріння в сучасній медицині [4].

Поширеність ожиріння серед жіночого населення України становить 29,7-35,5 % [5, 6], при цьому аліментарно-конституційне ожиріння складає майже 95 % [7, 8]. В міській популяції населення України нормальну масу тіла мають лише 29,3 % населення, а 70,7 % мають надмірну масу тіла та ожиріння І-ІІІ ступеня [9]. Щорічно зростає показник дитячого ожиріння і на сьогодні він в 10 разів вищий порівняно з 1970-х роками [10]. Отже, педіатрична проблема поступово стає акушерською проблемою. Ожиріння в період вагітності є суттєвим фактором ризику розвитку метаболічних порушень у нащадків в дорослому віці [11-15].

Медико-соціальна значимість ожиріння у вагітних жінок полягає у великій частоті акушерських ускладнень: невиношуванні вагітності, гестозів, плацентарної дисфункції, аномалій пологової діяльності, акушерських кровотеч, інфекційних захворювань [16-22] та екстрагенітальних захворювань у нащадків, які програмуються внутрішньоутробно [14, 23-25].

Наші уявлення про сутність ожиріння за останні два десятиріччя суттєво змінились. По-перше, ожиріння є пусковим механізмом розвитку метаболічного синдрому, який включає кластер метаболічних, гормональних і функціональних порушень. По-друге, доведено, що жирова тканина виконує не тільки метаболічну, але й ендокринну функцію - продукує адипокіни, які володіють широким спектром дії . Ожиріння ініціює інсулінорезистентність, яку вважають провідним патогенетичним механізмом розвитку системного запалення, ендотеліальної дисфункції та обумовлених ними функціональних розладів [2, 26-30], включаючи порушення репродуктивної функції, зокрема, розвиток синдрому полікістозних яєчників [31-33].

Вагітність супроводжується перебудовою метаболічних процесів, які адаптують організм жінки до нових умов життєдіяльності, проявом якої є, зокрема, фізіологічна інсулінорезистентність [34], а недостатність адаптивних можливостей організму призводить до збільшення перинатальної захворюваності та порушення в системі мати-плацента-плід [35-38].

Незважаючи на значні досягнення у вивченні етіології, патогенезу, діагностики та лікування ожиріння, систематизація знань у проблемі поєднання вагітності та ожиріння майже відсутня. До цього часу недостатньо досліджені особливості метаболічних процесів у вагітних залежно від ступеня тяжкості ожиріння, їх патогенетичний зв'язок з акушерськими ускладненнями в ранні та пізні терміни гестації, а також не обґрунтована патогенетична основа їх метаболічної корекції. Майже не висвітлені питання про можливість використання показників обміну ліпідів для скринінгової діагностики інсулінорезистентності - ключового механізму розвитку ожиріння та ініційованих ним патологічних змін. Також недостатньо розкриті прояви ендотеліальної дисфункції у вагітних жінок з ожирінням [39].

Оскільки використання лікарських препаратів в критичні періоди розвитку організму може бути причиною виникнення функціональних розладів систем репродукції і адаптації у нащадків у постнатальному періоді життя [40, 41], можливості патогенетично обґрунтованої корекції метаболічних змін у вагітних на тлі ожиріння набувають першорядного значення.

Ожиріння представляє мультисистемну патологію з включенням майже всіх органів і тканин [1]. Витоки ожиріння беруть початок ще під час вагітності і пов'язані зі станом здоров'я і харчування матері [42]. Саме даний фактор та характер харчування в ранньому дитинстві, особливо на першому році життя, програмує ожиріння в старшому віці [14, 15]. Ось чому зусилля лікарів повинні бути направлені на збереження та підтримку репродуктивного здоров'я вагітної жінки [43, 44].

Поглиблення наших знань про механізми розвитку метаболічних порушень у вагітних з ожирінням є пріоритетним напрямком акушерства, який направлений на розробку та впровадження в акушерську практику нових патогенетично обґрунтованих підходів метаболічної терапії акушерської патології, що і визначає актуальність даної наукової роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Наукова робота виконана на кафедрі акушерства і гінекології № 1 і є фрагментом науково-дослідної теми ВДНЗ України «Українська медична стоматологічна академія» «Вивчення патогенетичних механізмів виникнення захворювань репродуктивної системи у жінок, розробка методів удосконалення їх профілактики, консервативного та оперативного лікування і реабілітації», № державної реєстрації 0112U002900. Дисертант є виконавцем фрагментів зазначеної наукової роботи.

Мета дослідження: зниження частоти акушерської патології у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня на підставі розкриття ролі метаболічних порушень та ініційованих ними системного запалення, ендотеліальної дисфункції у розвитку акушерських ускладнень і патогенетичне обгрунтування їх комплексної корекції метаболічними засобами.

Завдання дослідження:

1. Проаналізувати частоту акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла.

2. З'ясувати особливості змін метаболізму вуглеводів у вагітних з ожирінням різного ступеня в ранні і пізні терміни гестації.

3. Розкрити особливості змін метаболізму ліпідів у вагітних з ожирінням різного ступеня в ранні і пізні терміни гестації.

4. Розробити об'єктивні параметри скринінгової діагностики інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням на підставі показників ліпідного обміну.

5. Проаналізувати зв'язок метаболічних порушень у вагітних з ожирінням різного ступеня з розвитком ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду.

6. З'ясувати патогенетичну роль системного запалення низької інтенсивності у вагітних з ожирінням різного ступеня та діагностичне значення інтегральних лейкоцитарних індексів.

7. Проаналізувати морфофункціональний стан, активність NO-cинтаз тканини плаценти та роль ендотеліальної дисфункції у патогенезі плацентарної дисфункції у жінок з ожирінням.

8. З'ясувати роль гіперлептинемії як індуктора інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням різного ступеня.

9. Дослідити порушення стану печінки та його патогенетичну роль у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня.

10. На підставі отримання нових наукових даних про роль метаболічних порушень у розвитку акушерської патології розробити і впровадити патогенетично обгрунтовану комплексну метаболічну корекцію акушерських ускладнень у жінок з ожирінням.

Об'єкт дослідження - метаболічні порушення у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня, їх роль у розвитку акушерських ускладнень та патогенетичне обґрунтування їх комплексної метаболічної корекції.

Предмет дослідження: перебіг вагітності, пологів і післяпологового періоду, показники метаболізму вуглеводів і ліпідів, індекси інсулінорезистентності, прояви системного запалення, ендотеліальної дисфункції, морфофункціональний стан і активність NO-синтаз плаценти у жінок з ожирінням та ефективність комплексної метаболічної корекції порушень обміну речовин і акушерських ускладнень.

Методи дослідження - клініко-лабораторні, ехосонографічні (в тому числі доплерометрічні), біохімічні, імуноферментні, морфологічні, імуногістохімічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. В дисертаційній роботі всебічно обґрунтована ключова роль патологічної інсулінорезистентності та ініційованих нею системного запалення, ендотеліальної дисфункції у розвитку акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням різного ступеня на підставі підвищення індексу НОМА-IR (з 4,02±0,37 до 5,18±0,75) і зниження індексу САRO (з 0,32±0,02 до 0,28±0,03) протягом вагітності, порівняно з жінками з фізіологічною масою тіла (індекс НОМА-IR в ранні терміни гестації дорівнював 1,70±0,23, в пізні терміни - 2,57±0,42; індекс САRO - 0,61±0,06 та 0,43±0,05, відповідно), що внаслідок прогресування зниженої чутливості клітин до інсуліну сприяє розвитку недостатності їх енергетичного забезпечення.

Доповнено наукові дані про механізми розвитку гіпертригліцеридемії та найбільш атерогенної гіперліпопротеїнемії IV типу у вагітних з ожирінням, що послужило підгрунтям для розробки скринінгової діагностики інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням на підставі ліпідних маркерів - підвищення рівня тригліцеридів в плазмі крові, збільшення співвідношення «ТГ/ЛПВЩ» та «ЛПДНЩ/ЛПВЩЧ100», які доповнюють глюкозо-інсулінові індекси НОМА-IR і САRO і є інформативними та доступними для контролю метаболічної дисрегуляції.

Доповнено наукові дані про патогенетичний зв'язок компенсаторної гіперінсулінемії, яка є проявом інсулінорезистентності, зі ступенем тяжкості ожиріння у вагітних жінок, про що свідчить підвищення рівня інсуліну в 2,3 та 1,9 рази в ранні і пізні терміни гестації, порівняно з групою жінок з фізіологічною масою тіла.

Уточнено наукові дані про суттєвий внесок гіперлептинемії протягом вагітності (зростання в 1,8 рази), як показника адипоцитарної дисфункції жирової тканини, у розвиток інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням.

Поглиблені уявлення про участь системного запалення низької інтенсивності в патогенезі акушерських ускладнень. Показано, що рівень прозапальних цитокінів - ТНФ-б, ІЛ-1в та ІЛ-6 в сироватці крові вагітних зв'язаний зі ступенем тяжкості ожиріння за механізмом послідовної імунної відповіді. Доведено, що маркерами ранньої діагностики системного запалення низької інтенсивності у вагітних з ожирінням є інтегральні лейкоцитарні індекси - індекс співвідношення кількості лейкоцитів і швидкості осідання еритроцитів та індекс співвідношення лімфоцитів і еозинофілів.

Доповнено наукові дані про роль підвищення окиснювальної модифікації протеїнів у вагітних з ожирінням (зростання на 35,8%), яка відображає розвиток окиснювального стресу та ендотеліальної дисфункції.

Пріоритетними є дослідження активності ферментів NO-регулюючої системи для оцінки дисфункції ендотелію плаценти - зниження активності ендотеліальної NO-синтази (еNOS) в 2,2 рази, підвищення активності індуцибельної NO-синтази (іNOS) в 2,6 раз, а також збільшення в 5,8 раз співвідношення «іNOS/еNOS», які асоціюються зі змінами типів ворсин плаценти (збільшення кількості стовбурових і проміжних та зменшення термінальних), а також збільшенням числа децидуальних макрофагів та проявами десквамації ендотелію.

Вперше на підставі кореляційного аналізу обґрунтовано тісний патогенетичний зв'язок метаболічних порушень з частотою і тяжкістю акушерських та перинатальних ускладнень у вагітних з ожирінням різного ступеня в ранні і пізні терміни гестації. Встановлено, що у жінок з ожирінням І ступеня вміст кортизолу і кількість в-клітин підшлункової залози тісно корелюють з частотою плацентарної дисфункції (R=0,73 та R=0,62), активність ферменту глюконеогенезу АлАТ - з частотою невиношування вагітності (R=0,41); коефіцієнт де Рітіса, який характеризує підтримання енергетичного гомеостазу, - з частотою пізнього гестозу (ф=-0,41). У вагітних з ожирінням ІІ ступеня встановлено позитивний кореляційний зв'язок активності АлАТ з загрозою раннього самовільного викидня (R=0,64) і частотою плацентарної дисфункції (ф=0,45); коефіцієнта де Рітіса - з плацентарною дисфункцією (R=-0,59), рівнів тригліцеридемії та ЛПДНЩ - з частотою невиношування вагітності (R=0,58 та R=0,52, відповідно), що відображає патогенетичний зв'язок дисліпідемії з акушерськими ускладненнями. Доведено, що рівні прогестерону і естрадіолу негативно корелюють з частотою невиношування вагітності (R=-0,63 і R=-0,59, відповідно); рівень вчCРП - з частотою пізніх гестозів (R=0,57), що свідчить про роль системного запалення в патогенезі даного ускладнення вагітності. Встановлено тісний кореляційний зв'язок рівня окиснювально модифікованих протеїнів з плацентарною дисфункцією (r=0,62).

У вагітних з ожирінням ІІІ ступеня частота асфіксії новонароджених корелює з показниками обміну вуглеводіів - рівенем глюкози (ф=0,42), інсуліну (ф=0,38), індексом САRО (ф=-0,42), кількістю в-клітин підшлункової залози (ф=-0,46) та вмістом кортизолу (ф=-0,38), що є наслідком зниження адаптаційних можливостей матері із-за недостатнього енергетичного забезпечення.

Розроблено та опробовано комплекс метаболічної корекції у вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступеня шляхом модифікації способу життя у поєднанні з призначенням омега-3 довголанцюгових поліненасичених жирних кислот (ПНЖК), L-аргініну аспартату. Доведено, що його застосування призводить до підвищення чутливості клітин до інсуліну, усунення гіпертригліцеридемії та послаблення проявів ендотеліальної дисфункції, що проявляється зменшенням індексу НОМА-IR (на 68,8%, 116,1%, 70,8%, відповідно), збільшенням індексу САRO (на 43,8%, 78,9%, 32,3%, відповідно), нормалізацією вмісту тригліцеридів (у вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступеня - 0,73±0,03 ммоль/л, 0,82±0,05 ммоль/л і 0,79±0,07 ммоль/л, відповідно, проти даних контрольної групи - 1,15±0,08 ммоль/л); зростанням активності еNOS (в 2,0 рази), зниженням активності іNOS (в 1,3 рази) та збільшенням співвідношення «еNOS/іNOS» (в 2,5 рази).

Патогенетично обґрунтована метаболічна корекція акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням різного ступеня на фоні позитивних змін метаболічних процесів зменшує частоту прееклампсії легкого ступеня в 2,5 рази, прееклампсії середнього та тяжкого ступеня - в 2 рази; плацентарної дисфункції - в 1,4 рази; дистресу плода під час вагітності - в 2,6 рази та під час пологів - в 1,8 рази і асфіксії новонароджених помірного і тяжкого ступеня - в 1,5 рази.

Практичне значення одержаних результатів. В дисертаційній роботі поглиблені сучасні фундаментальні положення про механізми розвитку акушерських та перинатальних ускладнень у вагітних жінок з ожирінням. На підставі всебічного вивчення метаболічних порушень у вагітних жінок з ожирінням науково обгрунтована схема патогенетичних механізмів розвитку ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду.

Розроблено та впроваджено в практику новий інформативний спосіб скринінгової діагностики інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням, який базується на урахуванні рівня тригліцеридів в сироватці крові (понад 1,39 ммоль/л), співвідношення «ТГ/ЛПВЩ» (понад 0,74) та «ЛПДНЩ/ЛПВЩЧ100» (понад 41%) [45-50].

Запропоновано новий спосіб діагностики системного запалення низької градації з використанням гематологічних індексів - індексу співвідношення кількості лейкоцитів і швидкості осідання еритроцитів (понад 1,7) та індексу співвідношення лімфоцитів і еозинофілів (менше 20,4) [51].

Запропоновано новий спосіб діагностики ендотеліальної дисфункції фетоплацентарного комплексу у жінок з ожирінням шляхом оцінки співвідношення активності NO-синтаз (іNOS/еNOS) в тканині плаценти, яке при перевищенні 0,27 характеризує порушення NO-регулюючої системи плаценти та розвиток плацентарної дисфункції [52].

Розроблено та впроваджено з оцінкою клініко-лабораторної ефективності новий спосіб комплексної корекції метаболічних порушень та акушерських ускладнень у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня, що включає модифікацію способу життя (обмежене споживання тваринних жирів, легкозасвоюваних вуглеводів; підвищення фізичної активності) та застосування метаболічних засобів, які нормалізують стан біомембран клітин та покращують функцію інсулінових рецепторів, підвищують чутливість клітин до інсуліну, знижують прояви дисліпідемії, - омега-3 поліненасичених жирних кислот, а також L-аргініну аспартату, який здійснює вазодилататорний вплив, покращує стан NO-регулюючої системи та ендотеліальну функцію судин [53].

Результати наукових досліджень впроваджені в практичну роботу ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології Національної академії медичних наук України»; Київського міського пологового будинку № 5; обласного перинатального центрі КУ «Обласна клінічна лікарня» м. Одеса; Харківського міського перинатального центру; міського клінічного пологового будинку м. Полтави; перинатального центру Полтавської обласної клінічної лікарні ім. М.В. Скліфосовського; Полтавської ЦРЛ; Решетилівської та Миргородської ЦРЛ Полтавської області; лікувально-діагностичного центру «Анелі», м. Миргород Полтавської області.

Результати наукових досліджень покладено в основу двох галузевих нововведень, які включені до «Переліку наукової (науково-технічної) продукції, призначеної для впровадження досягнень медичної науки у сферу охорони здоров'я»: «Спосіб діагностики інсулінорезистентності у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня» та «Спосіб визначення чутливості клітин до інсуліну у вагітних жінок з супутнім ожирінням» [49, 50], а також двох інформаційних листів про нововведення в системі охорони здоров'я: «Метод діагностики інсулінорезистентності у вагітних жінок з ожирінням» та «Метод визначення чутливості клітин до інсуліну у вагітних жінок з ожирінням» [47, 48].

Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрах акушерства та гінекології № 1 та № 2, на циклах акушерства і гінекології та клінічної біохімії факультету післядипломної освіти та кафедрі медичної, біоорганічної та біологічної хімії Вищого державного навчального закладу України «Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України (м. Полтава); в навчальному процесі кафедри акушерства та гінекології № 2 Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), кафедри біологічної хімії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедри перинатології, акушерства і гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедри біологічної хімії Харківського національного медичного університету МОЗ України, кафедри біологічної та загальної хімії Вінницького національного медичного університету МОЗ України, кафедрі медичної біохімії Державного вищого навчального закладу «Тернопільський державний медичний університет ім. І. Я. Горбачевського» МОЗ України, а також в навчальному процесі кафедри біоорганічної і біологічної хімії та клінічної біохімії вищого державного навчального закладу України «Буковинський державний медичний університет» МОЗ України (м. Чернівці).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Здобувач є автором основної ідеї роботи, особисто виконав патентно-інформаційний пошук за темою дисертації, проаналізував літературні джерела, сформулював мету та завдання досліджень, спланував групи досліджень, провів клінічні та акушерські дослідження вагітних жінок, забір матеріалу для імуноферментних, біохімічних та патоморфологічних досліджень, запропонував схему комплексної метаболічної корекції вагітних з ожирінням, впровадив практичні рекомендації в роботу лікувально-профілактичних закладів, здійснив статистичну обробку матеріалу, узагальнив результати досліджень, сформулював висновки.

В наукових роботах, опублікованих у співавторстві, особистий внесок автора складає переважну частину (дизайн дослідження, забір матеріалу, аналіз результатів досліджень) наукової участі співавторів.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи повідомлялись та обговорювались на ХII та ХІІІ з'їздах акушерів-гінекологів України з міжнародною участю (Донецьк, 2006; Одеса, 2011); ХІ, ХІІ, ХІІІ конгресі Світової федерації Українських лікарських товариств (Полтава, 2006; Івано-Франківськ, 2008; Львів, 2010); науково-практичній конференції з міжнародною участю та Пленумі акушерів-гінекологів України (Дніпропетровськ, 2008; Чернівці, 2009; Ялта, 2010; Київ, 2012, 2013, 2014); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання акушерства, гінекології та перинатології» (Судак, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013); ІХ читаннях ім. В. В. Підвисоцького (Одеса, 2010); Х Українському біохімічному з'їзді (Одеса, 2010); Всеукраїнській науково-методичній конференції «Інноваційні технології в медицині. Проблеми та їх вирішення» (Полтава, 2012); International Conference in Pharmacology „Targeting cellular regulatory systems” (Riga, Latvia, 2012); ХІІ з'їзді Світової федерації Українських лікарських товариств (Київ, 2013); 7 th Lviv-Lublin conference of Experimental and Clinical Biochemistry, (Lviv, Ukraine, 2013); науково-практичній конференції «Актуальні питання експериментальної і клінічної біохімії та фармакології» (Тернопіль, 2014); науково-практичній конференції «Сучасні проблеми біологічної хімії» (Харків, 2014); 7 th International Congress of Pathophysiology Favulty of Sciences, University Mohammed V (Rabat, Morocco, 2014); ХІ Українському біохімічному конгресі (Київ, 2014); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Суспільство і медицина: діалог в умовах євроінтеграції» (Полтава, 2015); щорічній підсумковій науково-практичній конференції «Актуальные проблемы медицины» (Беларусь, Гродно, 2015); науково-практичній конференції за участі міжнародних спеціалістів «Індивідуальна анатомічна мінливість органів, систем, тканин людини та їх значення для практичної медицини і стоматології» (Полтава, 2016).

Публікації. Основні положення дисертаційної роботи викладено в 50 наукових працях, з яких 17 статей у наукових фахових виданнях України, 6 статей у міжнародних виданнях та 9 статей (8 вітчизняних і 1 зарубіжна) у збірниках наукових праць, надруковано 13 тез в матеріалах науково-практичних конференцій. Отримано 5 деклараційних патентів України на корисну модель.

РОЗДІЛ 1.

ОЖИРІННЯ: ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ СИСТЕМНИХ ЗМІН, ПОРУШЕНЬ РЕПРОДУКТИВНОЇ ФУНКЦІЇ, ЇХ МЕТАБОЛІЧНА ОСНОВА ТА ЗВ'ЯЗОК З АКУШЕРСЬКИМИ УСКЛАДНЕННЯМИ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Ожиріння і системні порушення стану організму

Ожиріння представляє мультисистемну патологію з включенням майже всіх органів і фізіологічних систем. Ожиріння тісно корелює з розвитком захворювань серцево-судинної системи (ССС), цукрового діабету, порушень опорно-рухового апарату та інших [1, 2, 54]. Зв'язок між ожирінням і наступним розвитком серцевої недостатності в значній мірі обумовлений резистентністю до інсуліну [55].

Артеріальна гіпертензія (АГ) та дисліпідемія реєструється у 15-30 % дорослого населення [56] і є одним із найбільш частих проявів ожиріння і метаболічного синдрому (МС). Інсулінорезистентність (ІР) вважають пусковим механізмом цілого ряду метаболічних порушень та зміни циркадного ритму артеріального тиску. АГ тісно патогенетично пов'язана з системними метаболічними порушеннями, вираженим проатерогенним статусом (розвитком інсулінорезистентності, атерогенною дисліпідемією, модифікацією ліпопротеїнів крові) [57-59].

Інсулінорезистентність у хворих з МС у 2-3 рази збільшує вірогідність ризику розвитку серцево-судинних захворювань ССЗ порівняно з АГ без МС [60].

Нейрогенний характер АГ при ожирінні підтверджується високим рівнем активності симпатичної нервової системи (СНС) кровоносних судин нирок і скелетної мускулатури [61] та активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи [62].

У пацієнтів з гіпертонічною хворобою (ГХ) спостерігається підвищений вміст інсуліну і С-пептиду в плазмі, індексу НОМА-IR і ці зміни прямо корелюють з концентрацією ангіотензину-ІІ та альдостерону [63]. Гіперінсулінемія підвищує активність СНС, реабсорбцію натрію в нирках, активує обмін натрію і іонів водню в гладкомязових клітинах, що сприяє накопиченню в них іонів натрію і кальцію та підвищенню чутливості до катехоламінів і ангіотензину ІІ [64, 65]. При тривалому впливі подразників (гіперкатехоламінемії, модифікованих ліпопротеїнів, вільних радикалів, цитокінів) порушується цілісність ендотелію та його регуляторна функція з підвищенням вазоконстрикторного впливу [66].

На моделі спонтанної гіпертензії у тварин показано, що підвищення артертеріального тиску (АТ) виникає як прояв комплексної реакції, що включає характерні для інсулінорезистентності компоненти: проатерогенну дисліпідемію, гіперглікемію та прозапальний статус [62].

У пацієнтів з АГ виявлені негативні кореляційні зв'язки рівня адипонектину з масою тіла, обводом талії (ОТ), індексом ОТ/ОС (обвід талії / обвід стегна (ОС)) та концентрацією інсуліну. Вміст адипонектину залежить від антропометричних показників, рівень туморнекротичного фактора-альфа (ТНФ-б) пов'язаний з вмістом глікозильованого гемоглобіну. Прогностично значущими чинниками кардіометаболічного ризику є ступінь ожиріння, стадія серцевої недостатності, інсулінорезистентність (індекс САRО), рівні холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), ТНФ-б, адипонектину [66].

У пацієнтів з АГ спостерігається активація прозапального ланцюга імунітету, системи комплемента (С-3 і С-5 компонентів) та цитокінів, що сприяє пошкодженню судинної стінки [67, 68].

Патогенез ГХ не обмежується підвищенням АТ, яке можливо, не є провідним механізмом. Спостерігаються чіткі кореляційні зв'язки між величиною АТ і системними показниками метаболізму, прооксидантного і прозапального статусу.

Діагноз ГХ не можна ставити лише за наявності підвищення АТ, а рівень АТ не можна розглядати як єдину мету антигіпертензивної терапії. Експериментально доведено, що підвищення АТ при спонтанній АГ включає компоненти, характерні для синдрому інсулінорезистентності: проатерогенну дисліпідемію, гіперглікемію, прозапальний статус. Доведено, що запалення і оксидативний стрес є невід'ємними механізмами патогенезу ГХ [57, 62].

Артеріальна гіпертензія - синдромний діагноз великої групи різноманітних за своєю природою і причинами розвитку захворювань, що вимагають проведення різних лікувальних заходів [69]. Першочергове значення мають рекомендації по дотриманню здорового способу життя і тренуючих навантажень.

Приведені переконливі дані про те, що основу формування АГ і атеросклерозу у людини складає дефіцит есенціальних ПНЖК [70].

Таким чином, АГ патогенетично тісно пов'язана з основними метаболічними порушеннями при ожирінні, що ініціюють дизрегуляцію судинного тонусу.

Порушення функцій нирок при МС у формі мікроальбумінурії реалізується з участю таких механізмів як глікозилювання білків мембранних структур клубочків нирок, порушення судинної проникності та гальмування швидкості клубочкової фільтрації внаслідок гіперліпідемії [71].

Ожиріння нерідко сполучається з остеоартрозом [72]. В основі ушкодження хрящової тканини у хворих на остеоартроз лежить системне запалення низької інтенсивності, про що свідчить підвищення рівня С-реактивного протеїну [73].

МС сприяє розвитку патологічних змін в системі травлення [74-76], зокрема, сполучається з хронічним панкреатитом, частота якого за останні 30 років зросла вдвічі. Вважають, що у прогресуванні панкреатиту важливу роль відіграють інсулінорезистентність та порушення ліпідного обміну [77].

Гіперурикемію при ожирінні та МС пов'язують з розвитком метаболічного ацидозу і оцінюють як високочутливий тест ушкодження клітин in vivo [78]. Доведено, що навіть помірно підвищена концентрація сечової кислоти зумовлює ризик розвитку гіпертензії, цукрового діабету (ЦД) 2 типу, фатальних серцево-судинних подій. Нормоурикемія з підвищенням екскреції сечової кислоти рівнозначна посиленню її продукції [79]. Подагра може служити унікальною моделлю вивчення взаємовідносин всіх компонентів МС [80]. Гіперурикемія часто спостерігається при ГХ. В експерименті показана здатність сечової кислоти підвищувати АТ, вірогідно, унаслідок дисфункції ендотелію. У більшості хворих на подагру (83 %) виявлено АГ. Надлишок харчових ліпідів перешкоджає виведенню сечової кислоти [81].

При вивченні взаємозв'язку компонентів МС (два, три і більше) встановили, що у контрольній групі вміст сечової кислоти у сироватці крові становив 232,3±15,9 мкмоль/л, в групі з 1-2 компонентами МС - 249,1±13,8 мкмоль/л; з 3-ма компонентами - 313,2±12,6 мкмоль/л; в групі з ускладненнями МС - 348,6±15,4 мкмоль/л. Отже, існує пряма залежність між ступенем тяжкості МС і рівнем сечової кислоти в крові [82].

У сучасних підлітків найбільш частим ускладненням ожиріння є гіпоталамічний синдром пубертатного періоду або ожиріння з рожевими стриями, яке з віком трансформується в МС [83].

Таким чином, ожиріння і МС є фактором високого ризику розвитку системних порушень в організмі, що визначає ожиріння як важливу міждисциплінарну проблему.

1.2 Ендокринна функція жирової тканини та роль адипоцитокінів у порушенні метаболічних процесів при ожирінні

У розвитку ожиріння визначальну роль відіграють порушення нейроендокринної регуляції метаболізму. Уявлення про жирову тканину як метаболічно інертну, яка виконує роль тільки депо енергії, остаточно переглянуте. В адипоцитах виявлені специфічні рецептори гіпофізарних гормонів і гіпоталамічних пептидів: ФСГ, ЛГ, АКТГ, ТТГ, гормону росту, пролактина, окситоцина і вазопресина. Жирова тканина є дифузною ендокринною залозою, яка синтезує ряд гормонів і біологічно активних речовин: тестостерон, естрон, лептин, ангіотензин, амілін, адипонектин, резистин, вісфатин, а також цитокіни - ТНФ-б, ІЛ-6, ІЛ-8 та регулятори ліпопротеїнового метаболізму (ліпопротеїнова ліпаза, гормончутлива ліпаза, протеїн, що переносить ефіри холестеролу) [84]. Нормальні рівні адипокінів мають фундаментальне значення для підвищення активності гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи [85].

Ключова роль у функціонуванні нейроендокринного ліпостату належить гормону лептину. Лептин виконує сигнальну функцію та передає інформацію щодо маси тіла в гіпоталамус, а також знижує апетит і споживання їжі та відчуття голоду [86, 87]. Лептин є мірою маси жирової тканини [88].

Основні механізми дії лептину зводяться до підвищення печінкового глікогенолізу, захоплення глюкози скелетними мязами, активації ліполізу і зменшення вмісту ТГ у жировій та інших тканинах без підвищення рівня вільних жирних кислот (ВЖК) у плазмі. Отже, сама жирова тканина синтезує речовини, які знижують чутливість клітин до інсуліну (ТНФ-б, лептин), порушуючи зв'язок інсуліну зі специфічними рецепторами в адипоцитах [89, 90].

У пацієнтів з ожирінням у більшості випадків спостерігається підвищення концентрації лептину, що вказує на лептинорезистентність [91]. Кортикостероїди підвищують синтез лептина та сприяють лептинорезистентності [92].

Рівень лептина у сироватці крові підвищується зі збільшенням ступеня ожиріння [86, 93] та позитивно корелює з АТ, рівнем загального холестерину, сечової кислоти, С-пептида та негативно - з рівнем ХС ЛПВЩ [86, 94, 95].

Загалом лептин підвищує витрати енергії. За межами структур нервової системи лептин підвищує чутливість м'язової і жирової тканин до інсуліну і обмежує накопичення жиру, отже попереджає розвиток ожиріння [87].

Є відомості про те, що у патогенезі ожиріння, гіперандрогенії та резистентності до інсуліну у жінок при синдромі полікістозних яєчників вагому роль може відігравати лептин, про що свідчить його висока концентрація на тлі ожиріння, яка, можливо, обумовлена зниженням чутливості рецепторів до лептину. Існує пряма кореляція між рівнями інсуліну та лептину, а також вільних андрогенів та лептину [96]. Лептин є ймовірною зв'язуючою ланкою між гіперандрогенізмом та ожирінням при синдромі полікістозних яєчників.

Прогресування абдомінального ожиріння у хворих з МС асоціюється з вірогідним зростанням рівня лептину і ризиком розвитку кардіоваскулярних захворювань [9]. Вміст лептину в крові і лептинорезистентність у пацієнтів з ІХС значно зростають (в нормі середній рівень лептину дорівнює 10,32±1,12 мкг/л) [97]. Гіперлептинемія супроводжується проявами ІР та дисліпідемії. Поряд із формуванням резистентності до інсуліну, маркером якої є зниження кількості рецепторів до лептину, прогресують ознаки МС [98]. Доведено, що чим більше компонентів МС, тим менше рецепторів до лептину [99].

Згідно даним І. М. Щербини [100], у клімактеричному періоді спостерігається високий кореляційний зв'язок між вмістом лептину та формою клімактеричного синдрому: при урогенітальному синдромі рівень лептину був підвищеним, а при МС - вкрай високим. За даними А. Г. Коломійцевої і співавторів [101], гестаційне ожиріння у жінок у другій половині вагітності характеризується підвищенням вмісту у крові лептину, греліну, а також ТНФ-б.

Гіперінсулінемія збільшує вміст лептину внаслідок зниження кількості рецепторів до лептину в гіпоталамусі. Зростання рівня кортизолу при ожирінні також сприяє розвитку резистентності до лептину [102, 103]. Лептинорезистентність порушує утилізацію ВЖК, зумовлює гіпертригліцеридемію та сприяє розвитку жирової інфільтрації печінки. Отже, лептин відіграє важливу патогенетичну роль у розвитку ожиріння.

Адипонектин підвищує чутливість тканин до інсуліну. ТНФ-б, ІЛ-6, СРП, інсулін та глюкокортикоїди гальмують експресію гена адипонектина [104]. Адипонектин відносять до антиатерогенних сполук. Зниження рівня циркулюючого адипонектину є маркером ІР [34]. Деякі автори вважають адипонектин одним із найважливіших адипоцитокінів, що регулює чутливість клітин до інсуліну [105, 106].

До головних фізіологічних ефектів адипонектина відносять наступні: контроль диференціювання адипоцитів та їх розміру; регуляцію енергетичного метаболізму шляхом підвищення чутливості гепатоцитів до інсуліну, зниження концентрації глюкози в крові за рахунок гальмування глюконеогенезу та підвищення утилізації глюкози скелетними м'язами, а також ангіопротекторна та кардіопротекторна дія [107].

На відміну від інших адипокінів, зв'язок адипонектина з ІР носить зворотно пропорційний характер. Падіння концентрації адипонектину в крові передує початку ожиріння та сприяє формуванню ІР при ряді патологічних процесів, в тому числі при серцево-судинних захворюваннях (ССЗ). Рівень адипонектину корелює з розвитком ІР, обводом талії, масою тіла та вмістом інсуліну. ТНФ-б, активність якого підвищена при ожирінні, здатний супресувати експресію гена адипонектина, що пояснює його зниження при ожирінні [108].

Адипонектин знижує вираженість інсулінорезистентності, покращує функціональну активність панкреатичних бета-клітин [109], підвищує чутливість тканин до інсуліну, знижує рівень ТГ, підвищує вміст ЛПВЩ та покращує функцію ендотелію [110]. У пацієнтів з МС рівень адипонектину значно знижений порівняно з нормою (5,8±4,6 та 9,2±5,3 мкг/мл відповідно), виявлені достовірні негативні кореляції вмісту адипонектину з індексом маси тіла (ІМТ), рівнем діастолічного АТ, ТГ і концентрацією глюкози і позитивна - з рівнем ХС ЛПВЩ [111]. Адипонектин підвищує чутливість клітин печінки до інсуліну, у м'язах - стимулює утилізацію глюкози і окислення жирних кислот [112, 113], здійснює захисний вплив на печінку і тим самим володіє антиатерогенним та протизапальним ефектом [107, 114]. Зниження секреції адипонектину вважають провідним фактором розвитку ІР при ожирінні [115]. Експериментально доведено, що адипонектин запобігає порушенню функції плаценти [116].

Адипонектин інгібує адгезію моноцитів, а також стимулює синтез оксида азоту. Загалом адипонектин є унікальним гормоном адипоцитів з антидіабетичним, протизапальним та антиатерогенним впливом [84, 117].

Гіпоадипонектинемію розглядають як фактор ризику ССЗ [114], яку виявляють у 90,3 % пацієнтів з ожирінням (рівень адипонектину становив 6,5±0,3 мкг/мл проти 10,3-14,5 мкг/мл в нормі) і ЦД. Зниження калорійності їжі призводить до підвищення концентрації адипонектину пропорційно зниженню маси тіла. Адипонектин вважають об'єктивним показником успіху гіпокалорійної дієти [118].

ТНФ-б відіграє ключову роль в імунній системі, індукує синтез ІЛ-6, під впливом якого гепатоцити синтезують С-реактивний протеїн (СРП). Рівень ТНФ-б корелює з рівнем СРП [119]. Вміст ТНФ-б в крові коливається в широких межах: 0,99-89,45 нг/мл у хворих з АГ [108], за даними інших авторів - від 55,8 до 90,1 пг/л [120]. ТНФ-б експресується адипоцитами: його продукція більша у підшкірній жировій тканині (ЖТ), чим у вісцеральній, а концентрація ТНФ-б корелює з масою тіла [121]. ТНФ-б є медіатором ІР. Активація ТНФ-б викликає ІР, що перш за все проявляється гальмуванням транспорту глюкози в скелетні м'язи [122-124].

Спостерігається тісний кореляційний зв'язок активності ТНФ-б з рівнем інсуліну, глікозильованим гемоглобіном (HbAс1) та індексом НОМА-IR [125]. ТНФ-б здатний зменшувати секреторну активність бета-клітин підшлункової залози [126, 127].

ТНФ-б є найбільш активним цитокіном, який відіграє ключову роль у розвитку запалення. Він опосередковує симптоми токсемії, лихоманки, лейкоцитоз, індукує синтез білків гострої фази, міграцію нейтрофілів. ТНФ-б здатний викликати ушкодження ендотеліальних клітин, ігібувати продукцію оксида азоту ендотеліоцитами та підвищувати пристінкове тромбоутворення з формуванням атеросклеротичних бляшок [127]. Рівень ТНФ-б у сироватці крові збільшується у хворих на АГ з надмірною масою тіла та ожирінням І-ІІ ступеня [86]. Концентрація ТНФ-б суттєво зростає при аутоімунному запаленні тканини яєчників [128].

Рівень ТНФ-б та ІЛ-6 активують внутрішньоклітинні фактори транскрипції NF-kB (nuklear factor kappa B) і JNK, що сприяє фосфорилюванню серина в рецепторі інсуліну (і тим самим пригніченню дії гормону), а також підтримує запальний процес [129, 130]. Прозапальні цитокіни підсилюють ІР та пригнічують антиліпогенну дію адипокінів [131, 132].

Підвищена продукція ТНФ-б, ІЛ-1в характерна для розвитку стресу і здатна посилювати його прояви шляхом збудження гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи [133].

Рівень греліну - гормону голоду коливається протягом доби залежно від споживання їжі. Грелін координує поведінкову реакцію на стрес та рівень поглинання енергії організмом, впливаючи на центр апетиту в гіпоталамусі [84]. Вміст греліну в плазмі крові при відчутті голоду підвищується в декілька разів, а після насичення - різко знижується. Він є антагоністом лептину. В стресовій ситуації грелін сприяє переїданню. Гормон бере участь у формуванні пам'яті, поведінки. Грелін індукує активність еNOS [134, 135]. Дві третини греліну продукує шлунок. Його концентрація підвищується в період голодування та перед прийомом їжі [84]. Пероральне навантаження глюкозою знижує концентрацію греліну у крові, яка негативно корелює з ІМТ. Секреція греліну підвищується при ожирінні [136].

ІЛ-6 секретується в основному вісцеральною жировою тканиною. Його рівень корелює з ступенем ожиріння та інсулінорезистентністю і знижується при зменшенні маси тіла [84]. Він негативно впливає на чутливість клітин до інсуліну [137]. ІЛ-6 є індуктором синтезу білків гострої фази і найбільш активним цитокіном, що впливає на розвиток імунної відповіді та запальної реакції не тільки в жировій тканині, але й системно [138].

Резистин синтезується макрофагами в жировій тканині і позитивно корелює з ІМТ. Резистин є антагоністом адипонектину. Підвищений рівень резистину корелює з індексом інсулінорезистентності [112, 139].

Вміст гормону жирової тканини вісфатину в крові прямо корелює з ІМТ та інсулінорезистентністю. Вважають, що він бере участь в патогенезі судинних ускладнень при діабеті та атерогенезі [34].

Жирова тканина може також продукувати естрогени завдяки наявності ароматази, активність якої стимулюють лептин, ІЛ-6 та ТНФ-б.

Таким чином, жирова тканина, що продукує адипоцитокіни, відіграє важливу роль у регуляції обміну речовин, а розвиток адипоцитарної дисфункції є одним із механізмів прогресування інсулінорезистентності.

1.3 Інсулінорезистентність як провідний патогенетичний ланцюг метаболічних порушень при ожирінні

Провідну роль в ініціації механізмів, що складають патогенетичну основу ожиріння та МС, відводять інсулінорезистентності [140-144].

Інсулінорезистентність визначають як стан, при якому для реалізації метаболічних ефектів інсуліну необхідні більші концентрації гормону, ніж у нормі. Інсулінорезистентність супроводжується порушенням всіх видів обміну речовин та, зокрема, зниженням поглинання глюкози тканинами під впливом інсуліну, тобто має місце резистентність клітин різних органів і тканин до глюкозознижучої дії інсуліну [34, 142, 144].

Аналіз метаболічних змін при ожирінні, ініційованих інсулінорезистентністю, потребує хоча б короткої характеристики метаболічних ефектів інсуліну. Інсулін відіграє головну роль в енергетичному забезпеченні тканин [145]. Сенсори, які ініціюють секрецію інсуліну, розташовані в цитозолі б- і в-клітин підшлункової залози і фіксують зміни вмісту глюкози в клітинах. Інсулін контролює білки-транспортери ГЛЮТ з спеціалізованими функціями, наприклад, ГЛЮТ-4 слугує транспортером глюкози в міоцити і адипоцити. Основними субстратами мітохондріального окиснення та синтезу аденозинтрифосфату (АТФ) є глюкоза та вільні жирні кислоти. Транспорт жирних кислот до клітин у складі тригліцеридів здійснюють ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), які синтезують гепатоцити. Гідроліз тригліцеридів в складі ЛПДНЩ каталізує постгепаринова ліпопротеїнова ліпаза. Всі ліпази гідролізують пальмітинові тригліцериди (тваринного походження) значно повільніше, чим олеїнові тригліцериди [146]. Отже, існують два варіанти (пальмітиновий і олеїновий) метаболізму жирних кислот для утворення енергії. Гідроліз пальмітинових ТГ та вивільнення жирних кислот в клітинах може бути таким повільним, що не забезпечує синтез достатньої кількості АТФ.

...