Метаболічні порушення у вагітних з ожирінням різного ступеня, їх зв'язок з акушерськими ускладненнями та обґрунтування патогенетичної корекції

Синтез ТНФ-б в 5-6 тижнів гестації достатньо низький (6,5 пг/г білка), але його продукція збільшується в 4-5 раз на 7-10 тижні гестації, що, вірогідно, пов'язано з наступною плацентацією. В подальшому вміст ТНФ-б знижується і залишається приблизно на одному рівні до пологів [306].

ТНФ-б рекомендують використовувати для прогнозування перебігу раннього неонатального періоду [307]. В групі умовно здорових новонароджених зі сприятливим перебігом раннього неонатального періоду вміст ТНФ-б в середньому дорівнював 15,11±0,9 пг/мл, в групі новонароджених з помірним порушенням перебігу неонатального періоду - 18,25 пг/мл, а у новонароджених з вираженими порушеннями - 37,25 пг/мл.

Характер порушень репродуктивної функції залежить від багатьох факторів, із них найбільш частими є безпліддя, невиношування вагітності та передчасні пологи.

Велика кількість плацентарного ТНФ-б вивільнюється під час вагітності в кровотік матері (94 %) і менше (6 %) - в кровотік плода. В пізні терміни вагітності ТНФ-б зворотньо корелює з чутливістю до інсуліну [308]. Спостерігається тісний кореляційний зв'язок вмісту ТНФ-б з плацентарною дисфункцією в залежності від ступеня її тяжкості [309].

Зростання рівня ТНФ-б в навколоплідних водах і сироватці крові у жінок високого інфекційного ризику залежно від тривалості безводного періоду свідчить про розвиток запалення [310]. У жінок з гестозами підвищення рівня ТНФ-б у сироватці крові є прогностично значимим критерієм розвитку акушерської патології [311].

Інсулінорезистентність при імунозапальних реакціях зумовлена активацією рецепторів вродженого імунітету. Серед них найбільше значення мають Toll-подібні рецептори. Їх стимуляція через порушення внутрішньоклітинного сигнального шляху інсуліну приводить до інсулінорезистентності [312]. На кінцевому етапі через фактор транскрипції NF-kB (в неактивному стані локалізований в цитоплазмі), який мігрує в ядро і стимулює транскрипцію багатьох прозапальних генів, що кодують синтез адипокінів, цитокінів і хемокінів. Складні гормональні зміни під час вагітності визначають особливості розвитку інсулінорезистентності. Надлишок насичених жирних кислот зумовлює розвиток запалення жирової тканини та інсулінорезистентність. Звідси актуальними є рекомендації уникати висококалорійного харчування і вести активний спосіб життя [313].

Ожиріння вагітних супроводжується дисбалансом прооксидантно-антиоксидантної системи з активацією ПОЛ [314].

Ендотеліальній дисфункції (ЕД) відводять роль важливого патогенетичного механізму розвитку ускладнень вагітності і пологів [221, 315]. Ушкодженню ендотелію сприяють такі фактори як токсичні впливи, артеріальна гіпертензія, ожиріння, дисліпідемія, інсулінорезистентність, вазоактивні пептиди, зміни рівня сечової кислоти, надмірна концентрація жирних кислот та інші [221, 316].

Ендотеліальну дисфункцію вважають найбільш відповідальним механізмом у розвитку пізнього гестозу [234]. Гестоз має специфічні особливості: виникає тільки під час вагітності і не раніше 20 тижнів, він притаманний тільки людині, не зустрічається при аненцефалії, його не можна викликати в експерименті, він має тільки прогресуючий перебіг; при антенатальній смерті плода і після родорозрішення симптоми гестоза швидко регресують. Зростання тяжкості гестозу корелює з вираженістю ендотеліальної дисфункції. Автори вважають, що наявність гестозу зумовлена ушкодженням ендотелію мікросудин імунними комплексами в органах-мішенях матері, до складу яких в якості антигена входять нейроспецифічні білки (нейроспецифічна енолаза - NSE, гліофібрилярний кислий протеїн - GFAP - маркери функціонального стану гемато-енцефалічного бар'єру). Аналіз молекулярних маркерів гестозу показав, що тільки значна протеїнурія (більше 1 г/л) достовірно свідчить про тяжкий гестоз і супроводжується максимальними змінами рівня нейроспецифічних білків [317].

Таким чином, ожиріння є однією із загрозливих форм екстрагенітальної патології, яка відзначається складним патогенезом та зумовлює порушення репродуктивної функції у жінок.

Ключовою проблемою сучасного акушерства і перинатології є плацентарна дисфункція - основна причина антенатальної загибелі плода [36, 38, 234, 287]. Частота плацентарної дисфункції у вагітних становить 24 % і проявляється, як правило, зниженням матково-фетоплацентарного кровообігу та порушенням адекватного обміну між організмом матері і плоду [318]. Плацентарна дисфункція супроводжує майже всі ускладнення вагітності: при невиношуванні вагітності її частота становить від 50 до 77 %, при гестозах - 32 %, при екстрагенітальній патології - до 45 % [221].

Плацентарну дисфункцію визначають як клінічний синдром, який обумовлений морфологічними та функціональними змінами в плаценті і проявляється порушенням росту і розвитку плода. Основу даного синдрому складають патологічні зміни в фетоплацентарному комплексі (ФПК) з порушенням компенсаторно-пристосувальних реакцій, які проявляються в розладах транспортної, трофічної, ендокринної, метаболічної та антитоксичної функцій плаценти [287].

Для діагностики плацентарної дисфункції використовують широкий спектр методів досліджень: ультразвукова фето- і плацентометрія, допплерометрія в системі мати-плацента-плід, визначення рівня гормонів, оцінка стану метаболізму вагітних, біофізичний профіль плоду, а також характеристика морфофункціонального стану плаценти [287, 319].

Плацентарна дисфункція є інтегральним показником багатьох ускладнень [37]. Вона виникає на тлі підсилення ОМП та зниження продукції оксиду азоту, що призводить до порушення кровотоку [320]. Оксид азоту бере участь в адаптації плода і новонародженого до гіпоксії та забезпеченні його життєдіяльності і розвитку в системі мати-плацента-плід [321]. У жінок з ожирінням ІІІ ступеня порівняно з жінками з ожирінням І ступеня в 3,5 рази частіше діагностували хронічну внутрішньоутробну гіпоксію плода та гіпоксично-ішемічне ушкодження ЦНС плода [295]. При гістологічному дослідженні плаценти виявлено переважання ангіогенезу без розгалуження судин та більш виражену експресію судинно-ендотеліального фактора росту (VEGF) в ендотелії капілярів і позаворсинчатому трофобласті [295].

В останні роки багато уваги приділяють фактору росту плаценти, який регулює ріст і функцію судин плаценти. У процесі нормальної гестації спостерігається збільшення плацентарної продукції епідермального та судинно- епідермального чинників росту, а при ускладненні вагітності гестозом і перериванні в першому триместрі їх вміст знижений відносно фізіологічних параметрів [322].

В першому триместрі вагітності спостерігається стимуляція функції ендотелію ФПК і проявляється вона у збільшенні рівня оксида азоту і простацикліна. Починаючи з другого триместра, активація функції ендотелію в системі мати-плацента-плід характеризується збільшенням продукції тромбоксану і ендотеліна [39]. У вагітних жінок з ожирінням, а також у жінок з нормальною масою тіла, у яких вагітність ускладнилась плацентарною дисфункцією, відмічалось надмірне підвищення ЕТ-1, особливо у вагітних з порушенням обміну ліпідів [228]. Відмічають високу чутливість ендотелію до різних ушкоджуючих факторів, зокрема вільних радикалів та прозапальних цитокінів. Можливо, саме даний фактор - ушкодження та десквамація ендотеліальних клітин обумовили появу нового методу діагностики плацентарної дисфункції за кількістю циркулюючих ендотеліоцитів [323].

Отже, подальше вивчення біохімічних основ розвитку порушень при плацентарній дисфункції, що ускладнює перебіг вагітності у жінок з ожирінням, є передумовою для обгрунтування адекватної діагностики і удосконалення терапії плацентарної дисфункції. Вирішення проблеми плацентарної дисфункції вимагає досліджень активності ферментів, що забезпечують синтез оксида азоту - ендотеліальної та індуцибельної NO-синтази.

Варто підкреслити, що ожиріння у вагітних переважає всі інші фактори ризику акушерської патології [324]. Необхідно враховувати програмування ожиріння та інших метаболічних дисфункцій у нащадків, яких народили жінки з ожирінням [12, 14, 325]. Доведено, що тісний зв'язок між харчуванням матері і хронічними захворюваннями обміну речовин у дітей і дорослих реалізуються шляхом ковалентної модифікації ДНК і гістонових білків ядра [326]. Значна частина дослідників ставить проблему впровадження первинної профілактики ожиріння та його патогенних наслідків шляхом оптимізації харчування і способу життя молодої жінки [21, 24, 294, 327], що може внести суттєвий вклад в скорочення швидкоростучої епідемії неінфекційних захворювань у світі.

1.8 Шляхи корекції метаболічних порушень при ожирінні та її особливості у вагітних жінок

Ожиріння і МС відносяться до тяжких хронічних захворювань. Зниження надмірної маси тіла при ожирінні до цих пір представляє складну задачу як для лікаря, так і для пацієнта, особливо при довготривалому ожирінні і при наявності супутньої патології. Цьому заважає стереотип поведінки харчування, що призводить до відновлення вихідної маси тіла. Є навіть переконання, що надійних методів лікування ожиріння поки що не існує [328].

Тактика лікування ожиріння та МС включає корекцію надмірної маси тіла, підвищення фізичної активності та медикаментозну корекцію.

Підходи до терапії ожиріння і МС у конкретного пацієнта повинні враховувати, по-перше, індивідуальний стан його здоров'я, а, по-друге, пацієнт повинен орієнтуватися на тривалі зміни способу життя. Пріоритети лікування зводяться до немедикаментозних методів, які необхідно використовувати у пацієнтів, що мають ІМТ 25-30 кг/м² і більше. Головним немедикаментозним методом терапії ожиріння є дієтотерапія, яка базується на принципах здорового харчування. Оптимальним варіантом корекції МС є комбінована терапія, що включає гіпокалорійну дієту [329, 330]. ВООЗ рекомендує результати лікування вважати недостатньо ефективними, якщо маса тіла знизилась до 5 % по відношенню до вихідної, задовільними - на 5-10 %, гарними - більш чим на 10 %. Основи раціонального харчування в терапії ожиріння добре висвітлені в роботах Е. Г. Старостіної [331-332]. Вважають, що лікування ожиріння повинно проводитись впродовж всього життя і бути безперервним, так як в організмі назавжди зберігаються ті генетичні особливості і метаболічні зміни, які призвели до надмірної маси тіла [331-332].

Раціональне харчування, яке включає макро і мікрокомпоненти, адаптоване до особливостей патогенезу, клінічного перебігу, рівня і характеру метаболічних порушень, є важливим лікувальним фактором, що володіє багатосторонньою дією на організм, позитивно впливає на метаболічні процеси на всіх рівнях регуляції [333, 334]. При ожирінні рекомендується дієта з помірним обмеженням енергетичної цінності, переважно за рахунок жирів і вуглеводів, виключенням простих цукрів, обмеженням тваринних жирів і хлорида натрію. Необхідно включати в раціон рослинні жири, харчові волокна (сирі овочі, фрукти, харчові висівки); їжу готувати у відвареному вигляді або на пару. Ритм харчування - 4-6 разів на день.

Правильне харчування при МС близьке до принципів гіполіпідемічної дієти. Зниження маси тіла можливе за рахунок зменшення калорійності харчування, раціоналізації складу їжі, підвищення витрат енергії. Але головним при МС є якнайбільше зниження загальної кількості жиру. Жири тваринного походження повинні складати не більш 30 % від загальної калорійності раціону, насичені жири необхідно максимально заміняти рослинними. Слід пам'ятати, що калорійність ненасичених жирів (рослинні олії) навіть вища, чим тваринних жирів. Частка вуглеводів у раціоні не повинна перевищувати 50% калорійності, причому переважно у складі рослинних продуктів з високим вмістом клітковини. Необхідно різко обмежити рафіновані вуглеводи. Зниження вмісту вуглеводів у дієті зменшує ендогенний синтез тригліцеридів та сприяє активації ліполізу.

Успіх в лікуванні ожиріння спостерігали в 98,1 % пацієнтів, які дотримувались низькокалорійної дієти (добовий калораж у жінок складав 1200-1400 ккал) [335].

Пацієнтів з ожирінням навчають у школах для осіб з надмірною масою тіла і пропонують вести щоденники харчування. Основна мета школи - формування мотивації на лікування і самоконтроль, формування нових психологічних установок, перехід до правильного харчування, підвищення фізичної активності у сполученні із змінами способу життя, а головне - особистої відповідальності за лікування [336]. Встановлено, що втрата маси тіла зменшує рівні ТГ, ЗХС, ХС ЛПНЩ та підвищує концентрацію ХС ЛПВЩ у плазмі крові пацієнтів з дисліпідемією та АГ з перших 4-6 тижнів схуднення [330]. Застосування дієтотерапії сприяє зниженню надмірної маси тіла, в тому числі вісцерального жиру, що характерно для МС. Одночасно в дієтотерапії необхідно враховувати корекцію не тільки ліпідного, вуглеводного, але і пуринового обміну, а також артеріальний тиск.

За рекомендаціями NECP АТП ІІІ [337], споживання вуглеводів повинно становити 55-60 %, білків - 15-20 %, загальних і ненасичених жирів - 30 % і 7 % щоденно. Дієту пропонують сполучати з індивідуальним навчанням та активним психологічним втручанням, що покращує показники ліпідного спектра [338]. Гіпокалорійна дієта повинна включати солі не більше 5 г на добу, обмежувати вживання кави та алкогольних напоїв [330]. Пропонуються також рослинні засоби: топінамбур, суміш ефірних олій (м'ята, лаванда, шалфей), які сприяють зниженню маси тіла.

Аналіз різних способів корекції маси тіла показав, що використання рослинних пектинів протягом 3 місяців виявляє навіть більш виражений нормалізуючий вплив на антропометричні та клінічні параметри порівняно з фізичним навантаженням [339].

Першочергове значення в харчовому раціоні має не набір тих чи інших продуктів, а їх енергоцінність: 1 г білків і вуглеводів забезпечує 4 ккал, жирів - 9 ккал, алкоголю - 7 ккал, фруктів і овочів - 1,5 ккал, молочних продуктів - 1,5-2 ккал. Між енергоцінністю споживаних продуктів і масою тіла існує позитивний кореляційний зв'язок [340].

Частка білків у харчовому раціоні повинна складати близько 20 % загальної калорійності у формі нежирних сортів м'яса, птиці, риби, бобових. Доцільно обмежити вживання ХС - не більше 300 мг на добу.

Навіть особи з легким ступенем ожиріння хворіють на ЦД 2 типу у 2 рази частіше, чим люди з нормальною масою тіла, а з помірно вираженим ожирінням - в 5 разів частіше, при тяжких формах ожиріння - в 10 і більше разів [341]. При зниженні маси тіла покращується чутливість тканин до інсуліну, знижується гіперінсулінемія та нормалізуються важливі метаболічні параметри [342, 343].

Так як ініціальним механізмом МС є інсулінорезистентність, важливим заходом профілактики МС та його компонентів вважають зниження концентрації інсуліну в крові. Є дані про те, що рівень інсуліну натщесерце високо достовірно корелює з калорійністю харчування, з вживанням підвищеної кількості жирів і вуглеводів. Зниження маси тіла покращує толерантність до глюкози і зменшує рівень інсуліну в крові. В корекції імунітету роль раціонального харчування першорядна [344].

Другим компонентом корекції способу життя при лікуванні ожиріння є підвищення фізичної активності, що сприяє зниженню маси жиру, особливо абдомінально-вісцерального та інсулінорезистентності, збільшенню маси м'язової тканини. Основним проявом порушення метаболізму при ожирінні вважають недостатню утилізацію глюкози м'язами. Жирова тканина перетворює більшу кількість глюкози на резервні ліпіди. Чим більші резерви жирової тканини, тим менше глюкози надходить у м'язи [273]. Найбільш доступним видом фізичної активності для населення є енергійна ходьба протягом 60 хвилин [345].

Підвищення фізичної активності і зміни складу раціону можуть знизити ризик хронічних захворювань незалежно від маси тіла [346]. Доведено, що фізична активність сприяє нормалізації морфології яєчників, експресії мРНК та білка, фактора росту нервів, зниженню числа клітин, що експресують рецептори фактора росту нервів у тварин з полікістозом яєчників [347]. Надлишкова маса тіла у значної частини осіб характеризується нормальним метаболізмом, що свідчить про роль способу життя (відносно нормальних метаболічних показників) [348].

Результати епідеміологічних досліджень свідчать, що навіть неінтенсивні фізичні вправи (хоча б 1 раз на тиждень) знижують частоту серцево-судинних ускладнень на 25-50 % (приблизно як і прийом статинів). Фізична активність у осіб з ЦД 2 типу підсилює продукцію оксида азоту і знижує експресію ендотеліна і цитокінів [349].

Вважають, що регулярні фізичні вправи сприяють компенсації практично всіх метаболічних розладів, типових для МС [350]. Доведено, що корекція харчування та способу життя є найбільш ефективним видом втручання в перебіг вагітності, так як зменшує гестаційну прибавку ваги і ризик прееклампсії та гіпертензії [351].

Медикаментозна корекція МС включає контроль маси тіла, АТ, рівня ХС ЛПНЩ, ТГ, ХС ЛПВЩ, глюкози та показників згортання крові.

Несприятливі психологічні і соціально-психологічні фактори суттєво впливають на розвиток ожиріння і МС. Їх тяжкість позитивно корелює з вираженістю МС [353, 354]. З урахуванням ролі зазначених факторів на початковій стадії ожиріння психотерапія і психофармакотерапія виконують роль основних патогенетичних, а нерідко і єдиних методів лікування. Автор пропонує для лікування використовувати антидепресанти - селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, що володіють найбільш вираженою протитривожною дією [353].

Можлива корекція інсулінорезистентності і метаболічних зрушень, характерних для МС, шляхом впливу на фактори контролю обміну ліпідів і активність запального процесу [57]. До цих факторів відносяться «рецептори, що є активаторами проліфератора пероксисом» (PPARs). Дані рецептори належать до факторів транскрипції і регулюють експресію генів, що відповідають за стан жирової тканини, обмін ліпідів, активність запалення та продукцію цитокінів. PPAR-y відіграє важливу роль у регуляції енергетичного і ліпідного обміну. До числа лігандів PPARs відносяться тіазолідиндіони - сенситизатори рецепторів інсуліну. Вони підвищують чутливість клітин до інсуліну, здійснюють протизапальний і антиоксидантний ефект та відзначаються перевагами перед метформіном [157].

Важливо підкреслити, що агоністи РРАRy (тіазолідиндіони) у сполученні з риб'ячим жиром та ліпоєвою кислотою сприяють підвищенню рівня адипонектина і здійснюють кардіопротекторний вплив [355].

Із медикаментозних засобів для лікування МС і ЦД використовують метформіну гідрохлорид - препарат, який покращує чутливість тканин до інсуліну, знижує глюконеогенез, підвищує синтез глікогену, активує утилізацію глюкози периферичними тканинами і гальмує її всмоктування в тонкому кишечнику та знижує масу тіла. Включення щомісячного курсу метформіну гідрохлориду в комплексну терапію ІХС знижувало продукцію прозапальних цитокінів ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-8 і ТНФ-а і зменшувало концентрацію С-пептида в сироватці, діючи на транскрипційний фактор NF-kB [165, 356].

Метформін гідрохлорид в добовій дозі 1700 мг впродовж 6 місяців приводить до нормалізації вуглеводного обміну у 33,3 % осіб, що мають його ранні порушення [357].

Є відомості про позитивний вплив засобів, які знижують активність ліпаз в кишечнику і всмоктування жирів, зокрема ксенікал, що сприяє підвищенню чутливості тканин до інсуліну та покращенню показників ліпідного спектру крові [358]. Гіпертригліцеридемію, вміст ЛПНЩ, окрім дієти, найбільш ефективно знижують нікотинова кислота, риб'ячий жир та фізичні тренування [359].

Таурин може стати засобом первинної профілактики гестаційного ЦД і гестозу [360].

Мексидол за своєю антиоксидантною активністю переважає інші антиоксиданти [361]: він модулює функціонування рецепторів і мембранозв'язаних ферментів, відновлює нейромедіаторний баланс, підвищує енергетичний статус клітин. Загалом мексидол підвищує резистентність організму до дії екстремальних факторів (стреси, гіпоксія, інтоксикації).

Але більшість фармпрепаратів не рекомендують при лікуванні ожиріння у вагітних і при лактації.

Для лікування жирової дистрофії печінки при метаболічних порушеннях, гестозах вагітних рекомендують препарат на основі фосфоліпідів, до складу якого входять: 300 мг фосфоліпідів, 30 мг нікотинаміду, 6 мг піридоксину, 6 мг тіаміну, 6 мг рибофлавіну та 6 мг токоферолу.

Доведено, що загальноприйняте лікування (раціональна дієта, Есенціале, вітамінотерапія) недостатнє для нормалізації біохімічних показників, так як не забезпечує повного відновлення зниженої активності антиоксидантної системи глутатіону [362].

Важливим компонентом ендогенної антиоксидантної системи організму є б-ліпоєва кислота. Вона є також кофактором низки метаболічних процесів [363]. б-Ліпоєва кислота рекомендується для лікування діабетичних нейропатій [364]. Вона є найбільш ефективною ловушкою вільних радикалів та препаратом лікування, а не профілактичної дії [365], має гіполіпідемічну дію та здійснює антиоксидантний вплив.

Для корекції окиснювального стресу, якому відводять суттєву роль в патогенезі судинних ускладнень при ЦД, також рекомендують б-ліпоєву кислоту [214].

Теоретично обгрунтована перспективність призначення в І триместрі вагітності пацієнткам з високим ризиком розвитку ускладнень вагітності, що не розвивається, тіолових антиоксидантів, метіоніна.

З урахуванням ролі ендотеліальної дисфункції у механізмі розвитку проатерогенних змін при ожирінні рекомендують у комплекс засобів лікування ендотеліальної дисфункції включати препарати з ендотеліопротекторним ефектом (інгібітори АПФ, статини, омега-3 ПНЖК) [366].

Узагальнено світовий досвід вивчення ефектів омега-3 ПНЖК: вплив на когнітивний потенціал і деякі психічні розлади [367]. Споживання омега-3 ПНЖК вносить унікальний вклад в зниження ризику розвитку когнітивного дефіциту.

Для людини есенціальними ПНЖК є тільки арахідонова, ейкозапентаєнова й докозагексаєнова кислоти (ЕПК, ДПК). Вживання риби - єдина можливість одержувати есенціальні ЕПК та ДПК [368]. Дефіцит ПНЖК супроводжується підсиленням продукції ТНФ-б [369], який знижує чутливість клітин до інсуліну. Омега-3 ПНЖК здійснюють гіполіпідемічний, антиагрегаційний, протизапальний, імуномодулюючий, антиоксидантний вплив, а також знижують коагуляцію та підвищують фізичну працездатність легкоатлетів (1 капсула на добу протягом 1 місяця), тобто є адаптогеном [370, 371]. В експерименті показано, що високожирова дієта під час внутрішньоутробного розвитку плода впливає на метаболізм глюкози і ліпідів нащадків шляхом модифікації генів адипонектина і лептина [372], а введення в материнський раціон омега-3 ПНЖК позитивно впливає на індекс НОМА-IR та стан печінки нащадків [373].

Недостатність омега-3 в організмі матері в кінці вагітності, пов'язане з інтенсивним розвитком мозку плода, може викликати у неї депресію. Призначення омега-3 ПНЖК володіє антидепресивним ефектом [374].

Для лікування хворих з стеатозом пропонують гепатопротектори: S-аденозилметіонін, екстракт свіжих листків артишока польового, ліпотропні засоби (ліпоєва кислота, фолієва кислота, вітамін В₁₂, ПНЖК), а також засоби, що нормалізують жовчовиділення. Позитивний ефект без побічних ускладнень отримано при застосуванні у хворих з неалкогольним стеатогепатитом препарату, який містить есенціальні фосфоліпіди, комплекс вітамінів групи В, нікотинамід і вітамін Е [375]. Есенціальні фосфоліпіди зменшують синтез прозапальних цитокінів, зокрема ТНФ-б і є базисним при лікуванні патології печінки різного генезу [376].

На тлі санаторно-курортного лікування хворих з стеатогепатитом у сполученні з ЦД 2 типу, ускладненому нейропатією, б-ліпоєва кислота покращувала показники функціонального стану печінки, вуглеводного і ліпідного обміну та неврологічний статус [377].

Таким чином, для досягнення ефективності лікування ожиріння необхідний комплексний підхід, основу якого складає сполучення модифікації способу життя, дієтотерапії, фармакологічна підтримка та всебічний лікарський контроль і самоконтроль над надлишковою масою тіла, що забезпечує зниження рівня інсулінорезистентності - ключового механізму розвитку ожиріння.

Резюме

В огляді літератури представлені матеріали про епідемічний характер розповсюдженості ожиріння та його зв'язок з системними порушеннями в організмі. Ожиріння супроводжується розладами метаболізму: інсулінорезистентністю та дисліпідемією і сприяє розвитку системного запалення та ендотеліальної дисфункції. Суттєву роль у механізмі розвитку ожиріння відіграє адипоцитарна дисфункція жирової тканини, яка робить певний внесок в метаболічні порушення.

Ожиріння - одна із основних причин порушень менструального циклу, невиношування вагітності, гестозів, плацентарної дисфункції, аномалій пологової діяльності та інших розладів репродуктивної функції у жінок.

Із аналізу літератури витікає, що на сьогодні відсутня система знань про зв'язок та механізми розвитку метаболічних порушень у вагітних з ожирінням з акушерською патологією, які могли б пояснити їх патогенетичну основу, запровадити прості тести скринінгової діагностики інсулінорезистентності на основі ліпідних показників, так як інсулін - універсальний регулятор всіх видів метаболізму, а вільні жирні кислоти та глюкоза реалізують енергетичне забезпечення клітин. Не з'ясований також зв'язок адаптації з метаболічними порушеннями протягом вагітності у жінок з ожирінням. Саме тому необхідним є подальше вивчення ролі інсулінорезистентності та ініційованих нею системного запалення та ендотеліальної дисфункції у розвитку акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням різного ступеня як в ранні, так і в пізні терміни гестації.

З урахуванням пандемічного характеру ожиріння, ризику розвитку акушерських ускладнень, обмеження використання медикаментозних засобів корекції, негативних наслідків для нащадків першорядне значення у вагітних з ожирінням набуває корекція метаболічних порушень шляхом застосування метаболічних засобів, які б впливали на універсальні механізми патогенезу акушерських ускладнень, що й обумовило мету нашої роботи.

РОЗДІЛ 2.

ОБ'ЄКТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

2.1 Загальна характеристика обстежених груп вагітних жінок

Клінічні дослідження проводились на базі кафедри акушерства і гінекології № 1 ВДНЗ України «Українська медична стоматологічна академія», НДІ генетичних та імунологічних основ розвитку патології та фармакогенетики і біохімічної лабораторії 4-ї міської клінічної лікарні, м. Полтава. Дані дослідження були схвалені етичною комісією з біомедичних досліджень з участю людини при ВДНЗ України «Українська медична стоматологічна академія» (протокол № 82 від 18.05.2010 р.). Всі вагітні були проінформовані про мету дослідження і підписали інформовану згоду.

Для досягнення поставленої мети нами обстежено 459 вагітних жінок та їх новонароджених. Кількісний розподіл вагітних в окремих групах та підгрупах представлено в таблиці 2.1.

Виконано три наступні етапи досліджень:

І етап. Клінічна характеристика вагітних жінок з ожирінням різного ступеня:

- вагітні з ожирінням розподілені на три дослідні групи: перша - 149 жінок з ожирінням І ступеня; друга - 73 жінки з ожирінням ІІ ступеня; третя - 46 жінок з ожирінням ІІІ ступеня. Контрольну групу склали 101 вагітна з фізіологічною масою тіла (табл. 2.1);

- проведено клінічний аналіз перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду у обстежених вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла;

- проведена оцінка стану новонароджених у обстежених вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла.

Таблиця 2.1

Кількісний розподіл обстежених вагітних жінок та новонароджених в групах та підгрупах

ІІ етап. аналіз метаболічних процесів у обстежених вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла:

- проведена оцінка стану метаболізму вуглеводів, ліпідів, системного запалення, цитокінового профілю, ендотеліальної дисфункції, печінки та репродуктивних гормонів в ранні та пізні терміни гестації у обстежених вагітних з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла;

- досліджені морфофункціональний стан та активність ферментів NO-регулюючої системи фетоплацентарного комплексу у жінок з ожирінням ІІ ступеня та з фізіологічною масою тіла.

З метою визначення метаболічних порушень та їх ролі у розвитку акушерської та перинатальної патології у вагітних з ожирінням різного ступеня ми провели клінічні, антропометричні, біохімічні, імуноферментні, гістологічні, гістохімічні та функціональні обстеження 369 вагітних жінок, які знаходились на обліку з приводу вагітності в жіночих консультаціях м. Полтави та народжували в Полтавському міському клінічному пологовому будинку (табл. 2.1).

ІІІ етап. оцінка ефективності патогенетично обґрунтованої комплексної корекції метаболічних процесів та акушерських ускладнень:

- у 90 вагітних з ожирінням різного ступеня впроваджували патогенетично обгрунтований спосіб метаболічної корекції перебігу вагітності шляхом модифікації способу життя: раціонального харчування, підвищення фізичної активності у сполученні з застосуванням довголанцюгових омега-3 ПНЖК (1,85 г) у складі риб'ячого жиру 5,0 мл перорально 1 раз на добу (виробник, країна: ВАТ "Лубнифарм", м. Лубни, Полтавська обл., Україна) та L-аргініну аспартату «Тівортін» по 1,0 г перорально 4 рази на добу (виробник, країна: ТОВ "Юрія-Фарм", м. Київ, Україна). Курси лікування L-аргініном аспартатом («Тівортін») та омега-3 поліненасиченими жирними кислотами у складі риб'ячого жиру проводили в 20-22, 26-28 та 32-34 тижні вагітності. Група порівняння включала 268 вагітних з ожирінням різного ступеня, у яких не застосовували запропонований нами комплекс заходів патогенетичної корекції;

- проведено аналіз перебігу вагітності, пологів і післяпологового періоду у обстежених вагітних з ожирінням різного ступеня після запропонованої корекції метаболізму та акушерських ускладнень;

- проаналізовані показники метаболізму вуглеводів і ліпідів, системного запалення, ендотеліальної дисфункції, стану печінки у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня після застосування комплексної патогенетичної корекції патологічних змін;

- охарактеризовано стан новонароджених у обстежених вагітних з ожирінням різного ступеня після патогенетично обгрунтованої корекції метаболізму та акушерських ускладнень;

- досліджений морфофункціональний стан та активність ферментів NO-регулюючої системи фетоплацентарного комплексу у жінок з ожирінням після застосування корекції метаболічними засобами (табл. 2.1).

Критеріями включення вагітних в дослідження було підписання інформованої згоди жінок на участь у дослідженні, відповідна маса та індекс маси тіла, а також термін вагітності. У дослідження не включали вагітних з тяжкими проявами соматичної патології (вади серця, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба ІІІ ст.) та з ожирінням ендокринного генезу.

Спостереження за вагітними розпочинали з моменту їх першого звернення в жіночу консультацію і продовжували протягом вагітності.

При першому відвідуванні у жінок діагностували термін вагітності, росто-вагові показники, ступінь ожиріння, наявність гінекологічних та екстрагенітальних захворювань, оцінювали фізичну активність та режим харчування. Всі вагітні з ожирінням були консультовані суміжними спеціалістами. Обстеження вагітних, інструментальні та лабораторні дослідження проводились відповідно наказу МОЗ України № 417 від 15.07.2011 р. «Про організацію амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні» [378].

Розподіл загальної кількості обстежених нами вагітних жінок за віком (у відповідності з завданнями та етапами досліджень) наведено в таблиці 2.2. Середній вік вагітних з ожирінням І ступеня становив 27,2±0,6 років, жінок з ожирінням ІІ ступеня - 26,8±0,8 років, жінок з ожирінням ІІІ ступеня - 27,4±0,9 років, жінок контрольної групи - 25,0±0,5 років. Більшість обстежених вагітних відносяться до вікової групи 21-35 років. Кількість жінок старше 35 років не перевищували 10 % (табл. 2.2). Переважну частину вагітних становили мешканки міста - 400 жінок (87,1 %), меншу частину - мешканки районних центрів та сіл - 59 жінок (12,9 %).

Аналіз соціального статусу вагітних показав, що серед обстежених жінок з ожирінням ІІ-ІІІ ступеня більшість належить до службовців, що пояснює роль обмеження рухової активності як фактора ризику розвитку ожиріння.

Переважна частина обстежених жінок перебували в зареєстрованому шлюбі (в окремих групах - від 72,7 % до 82,2 %). Невелику частину склали жінки, що перебували в незареєстрованому шлюбі (від 12,3 % до 22,2 %); одинокі жінки склали найменшу групу (до 8,7 %) (табл. 2.3).

Отже, за основними показниками групи обстежених вагітних жінок були однорідними і можуть бути зіставлені, що об'єктивізує результати досліджень.

Спадкову схильність до окремих захворювань ілюструє таблиця 2.4. Виявлена достовірна сімейна схильність до ожиріння у жінок з найбільш тяжким ожирінням ІІІ ступеня, із яких кожна четверта жінка відзначала наявність ожиріння у одного або у обох батьків. В контрольній групі спадкову схильність до ожиріння констатувала кожна 10 жінка (табл. 2.4). Отже, більшість випадків ожиріння у обстежених вагітних, можливо, обумовлені порушенням харчової поведінки та здорового способу життя. Не відмічено суттєвої різниці в показниках генетичної схильності вагітних до серцево-судинних захворювань.

Таблиця 2.2

Розподіл за віком обстежених вагітних жінок з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла (контрольна група) (абс. число, %)

Примітка: в даній і наступних таблицях - у дужках приведена кількість спостережень або досліджень

Таблица 2.3

Розподіл за соціальним та сімейним станом обстежених вагітних жінок з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла (контрольна група) (абс. число, %)

Таблица 2.4

Генетична схильність до окремих захворювань обстежених вагітних жінок з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла (контрольна група) (абс. число, %)

Примітка: * - достовірні відмінності між дослідними і контрольною групами вагітних (р<0,05)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Щодо алергологічного анамнезу слід зазначити, що значних відмінностей між досліджуваними групами жінок не спостерігалось: у вагітних з ожирінням частота ускладненого алергологічного анамнезу коливалась в межах 2,7-11,5 % проти 10,9 % в контрольній групі.

2.2 Клінічні дослідження вагітних жінок

Клінічне обстеження вагітних, роділь, породіль та новонароджених проводили з використанням загальноприйнятих методів. При взятті на облік у вагітних збирали анамнез, проводили антропометричні, клінічні, біохімічні та функціональні обстеження. Результати досліджень реєстрували в картах обстеження вагітної, враховуючи паспортні та анамнестичні дані (гінекологічний, алергологічний, генетичний анамнез), акушерський анамнез (результати попередніх вагітностей, пологів та післяпологового періоду). Оцінку акушерського статусу проводили в І, ІІ і ІІІ триместрах вагітності та післяпологовому періоді. Соматичний статус обстежених жінок включав результати досліджень серцево-судинної, дихальної, травної, сечовидільної, ендокринної, нервової, імунної систем, органа зору, опорно-рухового апарату, сполучної тканини.

Діагноз ожиріння та ступені його тяжкості встановлювали на підставі даних анамнезу, клінічного огляду вагітної, антропометричних досліджень з визначенням маси тіла, росту, індексу маси тіла. Використана загальноприйнята класифікація ожиріння за ВООЗ [379]: норма ІМТ становить 18,5 - 24,9 кг/м², надмірна маса тіла (НМТ) - 25,0-29,9 кг/м², ожиріння І ступеня - 30,0 - 34,9 кг/м²; ожиріння ІІ ступеня - 35.0 - 39,9 кг/м², ожиріння ІІІ ступеня - ІМТ більше 40,0 кг/м². Ступінь ожиріння вагітних розраховували за росто-ваговими параметрами з урахуванням терміну вагітності та віку жінок, згідно таблиці, запропонованої Н. С. Луценко [380] (табл. 2.5)

Таблиця 2.5

Розрахункова таблиця визначення ступеня ожиріння в залежності від зросту, маси тіла і віку (А - 20-29 років, В - 30-39 років) жінок

Примітка: значення фактичної маси тіла (кг) наведені після вирахування 0,4 кг за кожний тиждень при терміні вагітності, що перевищує 20 тижнів

Індекс маси тіла (індекс Кетле) розраховували за формулою:

ІМТ = маса тіла (кг) : зріст (м²)

Наведені дані свідчать, що за росто-ваговими показниками досліджувані групи вагітних рандомізовані у відповідності з загальноприйнятими критеріями ступенів ожиріння та фізіологічної маси тіла (табл. 2.6; рис. 2.1).

Рис. 2.1 Динаміка індексу маси тіла протягом вагітності у жінок з ожирінням різного ступеня з використанням і без використання метаболічної корекції та з фізіологічною масою тіла (контрольна група)

Таблица 2.6

Характеристика антропометричних показників обстежених вагітних жінок з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла (контрольна група) в ранні та пізні терміни гестації (М±m)

Примітка: * - достовірні відмінності між дослідними і контрольною групами вагітних (р<0,05)

Ускладнення вагітності оцінювали на підставі клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги. Плацентарну дисфункцію розглядають як клінічний синдром, обумовлений морфофункціональними змінами в плаценті, які приводять до порушення плацентарного кровотоку та інших функцій плаценти, наслідком чого є розвиток дистресу плода, порушення його росту і розвитку [381]. Діагностика плацентарної дисфункції та дистреса плода включала скарги вагітної, ультразвукову біометрію плода, плацентометрію, допплерометрію в системі «мати-плацента-плід», оцінку стану плоду за даними кардіотокографії та біофізичного профілю плода, визначення рівнів репродуктивних гормонів і кортизолу [37, 382, 383], а також інші дослідження, згідно наказу № 900 МОЗ України від 27.12.2006 р. «Дистрес плода під час вагітності та під час пологів» [384] та наказу № 782 МОЗ України від 29.12.2005 р. «Затримка росту плода» [385]. Враховували також кількість навколоплідних вод, яка відображає видільну функцію плаценти і навколоплідних оболонок. Наявність багатоводдя та маловоддя оцінювали ультразвуковим методом за загальноприйнятим чотириквадрантним індексом амніотичної рідини, який в нормі становить 5-18 см [386]. Анемію у вагітних діагностували згідно критеріям, регламентованим наказом № 782 МОЗ України від 29.12.2005 р. «Анемія у вагітних» [385]. Невиношування вагітності визначали за критеріями, зазначеними в наказі № 624 від 03.11.2008 «Невиношування вагітності» [387]. Пізні гестози та аномалії пологової діяльності діагностували за критеріями Наказу МОЗ від 31.12.2004 р. № 676 «Гіпертензивні розлади під час вагітності» та «Аномалії пологової діяльності» [388].

Діагностика порушень біоценозу пологових шляхів включала визначення видового та кількісного складу мікрофлори піхви та цервікального каналу. Безсимптомну бактеріурію виявляли за наявності в 1 мл середньої порції сечі мікробних збудників у кількості >10⁵ (100 000) КУО за відсутності будь-яких клінічних проявів [389].

З метою оцінки метаболічних процесів та розкриття ролі їх порушень у патогенезі ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду у жінок з ожирінням різного ступеня та з фізіологічною масою тіла досліджували: а) показники метаболізму вуглеводів і ліпідів, рівень інсуліну і глюкози, індекси інсулінорезистентності НОМА-IR i CARO, процент функціонуючих в-клітин підшлункової залози; б) показники системної запальної відповіді; в) ендотеліальну дисфункцію системного та локального характеру (фетоплацентарний комплекс); г) гормони репродуктивної системи та кортизол; д) адипоцитарну дисфункцію; е) стан печінки; ж) вміст сечової кислоти та зв'язок зазначених показників з характером і частотою ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду, а також стан новонароджених.

Нами для оптимізації перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду у жінок з ожирінням та попередження розвитку акушерських ускладнень, на підставі вивчення їх взаємозв'язку з метаболічними порушеннями, запропонована патогенетично обґрунтована комплексна корекція метаболічними засобами. При розробці принципів метаболічної корекції керувались наступними критеріями: 1) патогенетична обгрунтованість; 2) доступність і простота впровадження; 3) оцінка ефективності за метаболічними показниками, частотою і тяжкістю акушерської та перинатальної патології.

Запропонований патогенетично обґрунтований комплекс лікувально-профілактичних заходів включає модифікацію способу життя (раціональне харчування, рухову активність) та застосування довголанцюгових омега-3 ПНЖК та L-аргініну аспартат....