Метаболічні порушення у вагітних з ожирінням різного ступеня, їх зв'язок з акушерськими ускладненнями та обґрунтування патогенетичної корекції

Синдром інсулінорезистентності розвивається в ситуації, коли в умовах гіперліпідемії, гіперглікемії і активного поглинання ЛПДНЩ клітинам не вистачає екзогенних жирних кислот для утворення ацетил-КоА і синтезу АТФ, що відбувається при реалізації пальмітинового варіанту метаболізму субстратів синтезу АТФ [146].

В міоцитах і гепатоцитах можна депонувати не більше 500 грамів глюкози у вигляді глікогену, вся інша кількість глюкози перетворюється в жирні кислоти, а потім включається в тригліцериди та ЛПДНЩ [146]. Отже, глюкоза - одне із головних джерел депонування тригліцеридів. Концентрація неетерифікованих жирних кислот є інтегральним показником обміну ліпідів. Глюкоза, жирні кислоти і амінокислоти при підвищенні вмісту в крові стимулюють синтез і секрецію інсуліну та гальмують продукцію гормонів з гіперглікемічним ефектом.

Ендогенні пептиди, що утворюються при надмірному протеолізі, викликають зміну конформації інтегральних мембранних білків та рецепторні дисфункції [147]. Але головну роль у зниженні чутливості тканин до інсуліну відіграють пострецепторні дефекти інсулінозалежного транспорту глюкози. Інсулінорезистентність і МС тісно пов'язані з первинним клітинним дефектом сигнального шляху інсуліну [148].

Високий рівень вільних жирних кислот сприяє розвитку інсулінорезистентності і хронічної гіперглікемії. Це положення обґрунтовано шляхом інфузії ліпідів здоровим добровольцям, що призвело до розвитку інсулінорезистентності. Так виникло поняття про ліпотоксичність [34, 149]. Автори виділяють декілька типів інсулінорезистентності: фізіологічний, метаболічний, ендокринний та неендокринний. Метаболічна інсулінорезистентність характерна для ЦД типу 2 та декомпенсації ЦД типу 1, а також для ожиріння.

Порушення чутливості клітин до інсуліну проявляється зниженням метаболізму глюкози в скелетних м'язах, порушенням гальмівної дії інсуліну на продукцію глюкози в печінці, гальмуванням здатності інсуліну інгібувати ліполіз в жировій тканині [150].

До цих пір дискутується питання про те, яке значення має інсулінорезистентність - це реакція патологічна чи фізіологічна. Відомо, що фізіологічна інсулінорезистентність характеризується тим, що вона обмежується певними органами і тканинами і не має системного характеру [29, 151]. Патологічна інсулінорезистентність відзначається стійкістю, тенденцією до прогресування та сприяє розвитку ЦД-2, МС, атеросклерозу і АГ. Експериментально доведено, що високий вміст жирів в материнській дієті програмує інсулінорезистентність плоду, генетичну основу якої складає збільшення рівня м-РНК цитокіна ТНФ-б та зниження м-РНК транспортера ГЛЮТ-4 [152].

Підвищення апетиту та переїдання при ожирінні призводять до перевантаження інсулярного апарату. В огляді С. М. Генеса ще в 1974 році приведені дані про підвищення функції підшлункової залози у осіб з ожирінням: вміст імунореактивного інсуліну в крові після навантаження глюкозою у осіб з ожирінням був в 2-4 рази більший, чим у осіб з нормальною масою тіла. Після зменшення маси тіла і об'єму адипоцитів цей показник нормалізувався [153]. Показано, що при ослабленні реакції людей на навантаження глюкозою спостерігається гіпертрофія острівцевої тканини підшлункової залози. У людини від народження до зрілості об'єм і число адипоцитів збільшується в 4-5 раз. Після зниження маси тіла у людей і тварин з надмірною масою тіла усуваються всі порушення інсулінорезистентності, що заперечує первинну ІР жирової та м'язової тканини. С. М. Генес [153] більш обґрунтованим вважає таке уявлення: первинна гіперфагія супроводжується гіперглікемією, гіперінсулінемією і гіпертрофією в-клітин підшлункової залози. Остання обумовлює гіперінсулінемію натщесерце і гіперсекрецію інсуліну після навантаження глюкозою.

Інсулінорезистентність виникає унаслідок гальмування передачі сигналу після звязування інсуліну з рецептором, що може розвиватися із-за підвищення концентрації глюкози в крові («глюкозотоксичності»), яка знижує чутливість в-клітин до інсуліну. Глюкозотоксичність чітко корелює з ІМТ, інсулінорезистентністю.

Л. М. Берштейн і співавтори [154] підкреслюють «джокерну» (подвійну) функцію глюкози: 1) ендокринну - індукцію секреції інсуліну панкреатичною залозою та 2) генотоксичну - пов'язану з ушкодженням ДНК унаслідок стимуляції утворення реактивних форм кисню у мононуклеарах крові. Частка осіб з глюкозоіндукованою глюкозотоксичністю становить 23,7 %. У цих осіб спостерігається більш високий рівень ТНФ-б та ослаблення індукованої глюкозою секреції С-пептида. Отже, розвиток інсулінорезистентності тісно пов'язаний з порушенням обміну ліпідів та вуглеводів.

На виникнення інсулінорезистентності у сучасної людини суттєво впливають гіподинамія та зміна характеру харчування, так як сприяють порушенню толерантності до жиру, підвищенню внутрішньом'язового вмісту тригліцеридів [155].

Більшість авторів розглядають МС як сполучення патогенетично взаємозв'язаних факторів, причиною розвитку яких є інсулінорезистентність.

На чутливість тканин до інсуліну впливають різні фактори: надмірна маса тіла, особливо розподіл жирової тканини, рівень артеріального тиску і наявність артеріальної гіпертензії, дисліпідемія та інші. Роль абдомінального ожиріння в патогенезі інсулінорезистентності безсумнівна. Є підстави вважати інсулінорезистентність поліетіологічним фактором, про що свідчить наявність значної кількості експериментальних моделей інсулінорезистентності [156].

Патогенетичну основу синдрому інсулінорезистентності складають взаємопов'язані порушення обміну ліпідів, вуглеводів, системне запалення, а також оксидативний стрес [157]. Автори відтворювали інсулінорезистентність у кролів шляхом ліпідного навантаження, в умовах тривалого вуглеводного навантаження та системного запалення після внутрішньовенного введення пірогеналу. Тривале вуглеводне навантаження у кролів сприяє порушенню вуглеводного гомеостазу, яке супроводжувалось проатерогенними змінами обміну ліпідів та ознаками системного запалення з проявами оксидативного стресу. За цих умов вміст у плазмі СРП підвищився в більш пізній термін в 7,5 разів [158]. Отже, метаболізм вуглеводів тісно пов'язаний з метаболізмом ліпідів і системним запаленням. Після ліпідного навантаження (вершки із розрахунку 130 г жиру на 2 мІ) значно зростала концентрація ТГ, атерогенних апо-В-100, ХС та знижувалася концентрація ХС ЛПВЩ, яка не відновлювалась протягом 6 годин. Одночасно при тривалій інфузії вільних жирних кислот уже через 3-4 години відмічалося пригнічення транспорту глюкози в клітини та її фосфорилювання [65].

Підвищений вміст вільних жирних кислот в плазмі крові натщесерце є раннім маркером інсулінорезистентності. Механізм виникнення інсулінорезистентності обумовлений властивістю вільних жирних кислот блокувати фосфорилювання інсулінових рецепторів. Хронічне підвищення вмісту ВЖК в крові викликає зниження синтезу інсуліну, його секреції та індукує апоптоз бета-клітин підшлункової залози [159].

Дисліпідемія при абдомінальному ожирінні характеризується підвищенням рівня ВЖК і ТГ, зниженням концентрації ЛПВЩ, підвищенням в постпрандіальний період ЛПДНЩ, збагачених тригліцеридами [160].

Високожирова дієта підвищує синтез ХС, фосфоліпідів (ФЛ) і ТГ, що доведено експериментально після навантаження пальмітиновою кислотою [161]. Жирні кислоти гальмують ферменти тканинного дихання, викликають дисфункцію рецепторів PPAR-г, тобто потенціюють інсулінорезистентність та інші прояви ожиріння і МС [162]. Даний механізм впливу жирних кислот автори визначили поняттям «адипогенотоксикоз».

У патогенезі ожиріння виділяють три основних механізми, а саме: переїдання, недостатню мобілізацію жиру із депо, надмірне утворення жиру із вуглеводів. Отже, моделювання інсулінорезистентності реалізує ці три механізми патогенезу ожиріння.

Інсулінорезистентність відзначається високим атерогенним потенціалом. Інгібування ключового ферменту синтезу холестерину - ГОМК-КоА-редуктази у хворих на МС знижує атерогенний потенціал сироватки крові і сприяє нормалізації показників вуглеводного обміну, а також зниженню вмісту СРП, який характеризує прогресування атеросклерозу [163].

Важливими механізмами розвитку інсулінорезистентності є системне запалення і накопичення надлишку ВЖК в інсулінозалежних клітинах (скелетних м'язах, кардіоміоцитах, гепатоцитах, адипоцитах). Адипоцити містять Тоll-подібні рецептори (TLR 4) і розпізнають різноманітні патогени [164, 165]. Активація внутрішньоклітинних сигнальних ланцюгів на кінцевому етапі приводить до транслокації ядерного фактора транскрипції NF-kB в ядро клітини і підвищує утворення цитокінів [166]. Тоll-подібні рецептори індукують інсулінорезистентність в жировій тканині [167].

Підвищення в крові вмісту ВЖК супроводжується паралельним зростанням рівня цитокінів - медіаторів запалення: ТНФ-б, ІЛ-6 [157].

Заслуговують на увагу цікаві експериментальні дослідження на кролях, які обґрунтовують зв'язок інсулінорезистентності з розвитком запалення. При моделюванні у тварин системного запалення шляхом внутрішньовенного введення ліпополісахаридів грамнегативних бактерій протягом 8 тижнів спостерігали підвищення вмісту глюкози, глікозильованого гемоглобіну, показників ліпідного обміну. При цьому інсулінорезистентність чітко корелювала з трьома маркерами запалення - СРП, фібриногеном і лейкоцитозом [168]. Підвищений вміст СРП асоціювався зі збільшенням концентрації проінсуліну та інсуліну та ризиком розвитку серцево-судинних порушень [65, 169, 170].

Окислювальний або прогенотоксичний зсув може виникати і в ЖТ, зокрема при ожирінні, що супроводжується її макрофагальною інфільтрацією [171].

Тривала гіперсекреція прозапальних цитокінів (ІЛ-6 та ІЛ-8) мононуклеарами сприяє активації ендотеліоцитів і є одним із ключових факторів прогресування ІХС [172].

При МС спостерігається підвищення синтезу більшості адипокінів і зниження продукції адипонектина. Хронічне підвищення локальної або системної концентрації адипокінів вносить визначальний вклад у розвиток МС. ТНФ-б, ІЛ-6 і резистин відіграють ключову роль у розвитку хронічного запалення; ТНФ-б та ІЛ-6 - у розвиток інсулінорезистентності; ангіотензин, лептин, дефіцит адипонектина - у розвиток АГ і атеросклерозу [173, 174].

Для вивчення ролі хронічного системного запалення низької інтенсивності в етіології і патогенезі МС досліджували деякі маркери запалення в крові пацієнтів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ТНФ-б, СРП). Діагностика МС здійснювалась за критеріями АТП ІІІ. Доведено, що у пацієнтів, які страждають на абдомінальне ожиріння і мають інші ознаки МС, ступінь інсулінорезистентності корелює з підвищенням вмісту в крові прозапальних цитокінів - ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-8. ТНФ-б, а не з ІМТ [175].

Вісцеральні адипоцити при ожирінні секретують надмірну кількість ТНФ-б, що сприяє розвитку інсулінорезистентності. Підсилення ліполізу у осіб з ожирінням може бути одним із механізмів резистентності клітин до інсуліну. Вільні жирні кислоти володіють прямою і опосередкованою токсичністю (через субстрати перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ)), що приводить до гальмування гліколізу, роз'єднання окиснювального фосфорилювання та тканинного дихання. Внаслідок токсичності ВЖК відбувається пряме або опосередковане окислювальним стресом ушкодження мітохондрій, апоптоз і некроз гепатоцитів [176]. Надлишок ВЖК викликає периферичну інсулінорезистентність в скелетних м'язах з компенсаторною гіперфункцією бета-клітин підшлункової залози і наступним розвитком інсулінової недостатності.

У більшості жінок з клімактеричним синдромом і в перименопаузі виникають зміни ліпідного обміну, характерні для МС [177].

Гіпотиреоз також індукує розвиток синдрому інсулінорезистентності [178].

Приведені докази ролі мітохондріальної дисфункції у розвитку інсулінорезистентності. У осіб з інсулінорезистентністю в скелетних м'язах знижена активність генів, що кодують білки, відповідальні за окисне фосфорилювання в мітохондріях [179].

Механізм розвитку інсулінорезистентності ще остаточно невідомий. Хоча зниження чутливості рецепторів до інсуліну, як правило, поєднується з ожирінням, але інсулінорезистентність може розвиватись і незалежно від ожиріння [3, 162, 180]. В деяких випадках інсулінорезистентність спостерігається у людей з фізіологічною масою тіла [181].

Отже, важливим є розкриття механізмів розвитку інсулінорезистентності та її найбільш ранніх проявів. В експерименті ряд авторів моделювали інсулінорезистентність за допомогою дексаметазону (15 мг/кг) протягом 8 тижнів. При цьому розвивалась інсулінорезистентність системного і локального (в гепатоцитах) характеру [182]. Автори роблять висновок про те, що інсулінорезистентність може виникати первинно без попереднього ожиріння або гіперліпідемії.

Зниження чутливості тканин до інсуліну характерне для фізіологічної вагітності [35]. Прояви інсулінорезистентності виникають, починаючи з 16 тижнів вагітності, чому сприяють гормональні зміни - підвищений рівень оваріальних і плацентарних стероїдів, а також кортизолу, починаючи з 24-го тижня вагітності [183, 184]. Інсулінорезистентність в ранні терміни гестації негативно впливає на перебіг вагітності, пологів та соматичний статус жінок [185]. Профілактична корекція інсулінорезистентності шляхом раціонального харчування, активного рухового режиму та медикаментозної терапії (актовегін, солкосерил, магне-В6, фолієва кислота) підвищувала чутливість тканин до інсуліну, попереджала приріст надлишку маси тіла, дисліпідемію та зменшувала частоту дистресу плоду, оперативного родорозродження та потреби в інтенсивній терапії новонароджених [185]. Автори вважають, що визначення інсулінорезистентності в ранні терміни вагітності необхідно проводити серед усіх жінок, які мають обтяжений спадковий анамнез щодо ЦД, ожиріння та патології ССС.

Зниження вмісту адипонектину слід розглядати як ранній маркер інсулінорезистентності [66].

У відповідь на знижену чутливість тканин-мішеней до дії інсуліну розвивається гіперінсулінемія, яка носить компенсаторний характер, так як підтримує нормальний рівень глюкози [186]. Гіперінсулінемія як компенсаторна реакція на резистентність тканин до інсуліну реалізує суму компонентів МС: дисліпідемію, АГ та сприяє підсиленню ліполізу в жирових депо, а також підвищенню концентрації вільних жирних кислот в крові та зниженню активності ліпопротеїнової ліпази.

Резистентність до інсуліну та гіперінсулінемія - попередники низки метаболічних порушень: абдомінального ожиріння, гіпертригліцеридемії, зниження рівня ХС ЛПВЩ, гіперглікемії. Вплив гіперінсулінемії настільки вагомий, що за високої концентрації інсуліну в плазмі крові можна прогнозувати розвиток АГ. У хворих на ГХ та в поєднанні з ЦД 2-го типу на тлі абдомінального ожиріння мають місце інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, дисліпідемія та гіпер-С-пептидемія [58]. Дисфункція в-клітин підшлункової залози (гіперінсулінемія, інсулінорезистентність) спостерігається у потомків самок з гестаційним діабетом [187].

Інсулін - гормон, необхідний для енергетичного забезпечення всіх тканин, органів і фізіологічних систем, емоційних і поведінкових реакцій, підтримки гомеостазу, механізмів пристосування і захисту організму від несприятливих факторів середовища [29, 188].

Таким чином, інсулінорезистентність є наслідком трансформації компенсаторно-адаптаційних реакцій у патологічні зміни під впливом багатьох патогенних чинників і виконує роль ініціального механізму в патогенезі ожиріння і МС.

1.4 Системне запалення і його роль в патогенезі ожиріння

Сформовано поняття про розвиток системної запальної відповіді низької градації в жировій тканині у осіб з ожирінням [189-192]. Про це свідчить макрофагальна інфільтрація жирової тканини, яка є обов'язковим компонентом запалення [193]. Спостерігається кореляція між ступенем ожиріння і вираженістю макрофагальної інфільтрації жирової тканини [27].

Системне запалення, асоційоване з ожирінням і МС, характеризується помірною активністю, але воно має унікальні особливості. Адипоцити експресують toll-подібні рецептори, активація яких жирними кислотами індукує основний фактор транскрипції (NF-kВ), який відіграє універсальну роль у розвитку запальної відповіді, активуючи синтез прозапальних цитокінів [165, 173, 176, 194]. Варто зазначити, що навіть у дітей раннього віку за наявності ожиріння спостерігаються ознаки системного запалення низької інтенсивності [195]. Більш висока прибавка ваги за перший рік життя є фактором ризику ожиріння у дорослому віці [196].

Синдром системної запальної відповіді (ССЗВ) є типовою неспецифічною реакцією організму на дію ушкоджуючих факторів. Головні механізми ССЗВ включають ушкодження ендотелію, активацію лейкоцитів, зовнішнього і внутрішнього шляхів коагуляції, порушення фібринолізу, гіперагрегацію тромбоцитів та вплив на систему комплемента [197].

Цитокіни забезпечують зв'язок між лімфоцитами, фагоцитами, макрофагами та іншими клітинами організму. В фізіологічних умовах цитокіни практично не надходять в кров, а діють локально. Визначення в плазмі крові високих рівнів цитокінів може спостерігатися при інтенсивних тривалих запальних і аутоімунних процесах, які супроводжуються активацією клітин імунної системи. ІЛ-1в є центральним медіатором локальних і системних запальних реакцій. Дослідження цитокінового балансу є актуальним для оцінки направленності імунної відповіді та перебігу вагітності [198].

Ожиріння і МС тісно пов'язані з високим рівнем факторів запалення, зокрема з ТНФ-б, інтерлейкінами та СРП [199]. Маркером локальних і системних запальних змін в умовах розвитку інсулінорезистентності є підвищення рівня СРП, який вважають вторинним медіатором запалення. Існує вікова динаміка СРП: від слідових кількостей у здорових новонароджених до 0,17-0,20 мкг/мл у дітей 8-12 років і до 0,47-1,34 мкг/мл у дорослих віком 18-60 років. Високочутливий СРП, який досліджують імуноферментним методом, дозволяє вимірювати показник в межах 0,06-10 мг/л. Його вміст не змінюється протягом доби і не залежить від прийому їжі [200].

СРП опсонізує бактерії та нейтралізує бактеріальні екзотоксини; це молекула-«двірник». Можливо, СРП виконує роль посередника між кров'ю та іншими тканинами внутрішнього середовища у здійсненні захисних і імунних реакцій. Виявлено взаємозв'язок між базовою концентрацією СРП в крові і ендотоксинзв'язуючим потенціалом.

СРП асоціюється з підвищеним кардіоваскулярним ризиком. Допоміжними біомаркерами є адипонектин, розчинний ліганд СД40, ІЛ-18 та матриксна металопротеїназа-9 (ММП-9). Існує тісна кореляція між концентрацією в плазмі крові СРП та фібриногену і обидва фактори можна використовувати для оцінки кардіоваскулярного ризику [201]. Це може бути відображенням ролі низькоінтенсивного запалення у розвитку ССЗ.

СРП позитивно корелює з такими показниками як вміст загального холестерину (ЗХС), ЛПНЩ, глюкози, лептина. Підвищення концентрації СРП дозволяє точно і незалежно прогнозувати можливість розвитку таких ССЗ як інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, раптова серцева смерть [107].

Згідно сучасних уявлень, атеросклероз - це хронічне запалення судинної стінки. Одночасне підвищення рівня СРП і загального ХС є прогностично більш значимим відносно розвитку ускладнень атеросклерозу, чим загальний ХС і ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) [202].

Таким чином, СРП є інформативним критерієм системного запалення, яке відіграє важливу патогенетичну роль у розвитку ожиріння і МС.

Тяжкість МС можна оцінювати за кількістю лейкоцитів в периферичній крові, яка залежить від ступеня ожиріння і рівня сироваткових ЛПНЩ та ЛПВЩ. Лейкоцити, що проникають в жирову тканину, підтримують в ній хронічне запалення і збільшують об'єм адипоцитів. Нейтрофіли поглинають ліпіди, що надходять шляхом ретроендоцитозу з люмінальної поверхні ендотелію. Моноцити здатні захоплювати модифіковані ліпопротеїни і повертатися в кровотік. У чоловіків домінує кліренс ліпідів моноцитами, а у жінок - нейтрофілами. Вони беруть участь в евакуації ліпідів із тканин [203]. Отже, існують гендерні особливості лейкоцитарного кліренсу ліпідів у пацієнтів з МС.

Згідно сучасним поглядам, системне запалення є важливим патогенетичним механізмом в реалізації та прогресуванні інсулінорезистентності, що пов'язано з активацією цитокінів при ожирінні [131, 176]. Жирова тканина є джерелом продукції цитокінів: ТНФ-б, лептину, ІЛ-6. ТНФ-б, ІЛ-6 експресуються на макрофагах і є ініціаторами їх активації, що призводить до виникнення запалення та індукції інсулінорезистентності. Прозапальний цитокін ТНФ-б здатний індукувати інсулінорезистентність та стимулювати синтез колагенази (ММР-9), що може сприяти передчасному розриву плодових оболонок [204].

До нових факторів ризику ССЗ відносяться СРП, ІЛ-6, сечова кислота, інсулін. В патогенезі гіпертонічної хвороби суттєву роль відводять розвитку системного запалення [205].

Сформульована теорія послідовної системної запальної відповіді: спочатку секретується ТНФ-б, який стимулює секрецію ІЛ-1в та ІЛ-6. За механізмом зворотнього зв'язку інтерлейкіни підсилюють утворення ТНФ-б, який відіграє пускову роль [206]. У пацієнтів з серцево-судинною недостатністю (ССН) ІІІ-ІV функціональних класів низький вміст ТНФ-б зумовлений підвищенням рівня ІЛ-6, що пригнічує його синтез [172].

Існує спільність патогенезу АГ і запалення. Ще задовго до розвитку АГ підсилюється продукція активних форм кисню, які ініціюють підвищення АТ. Важливу роль відіграє накопичення «біологічного сміття», ендогенних флогогенів, які запускають реакцію запалення. Доказом цього є підвищення вмісту білків гострої фази - маркерів системного запалення. Отже, підвищення АТ - одного із компонентів МС є проявом системного запалення [70]. Підвищений вміст запальних біомаркерів виявляють в різних типах нестабільних атеросклеротичних бляшок (ІЛ-1в, ІЛ-6) [207].

Визначення метаболітів оксида азоту як маркера запальної реакції може служити допоміжним критерієм оцінки запалення і прогнозу перебігу стеатогепатита [208].

Одним із механізмів контролю внутрішньоклітинного метаболізму є процеси вільнорадикального окиснення, які індукують оксидативний стрес і прискорюють апоптоз ендотеліоцитів [209].

Важливу роль у розвитку запального процесу відіграє ОМП, яка підвищує чутливість білків до протеолізу, а також до перетворення ферментів у каталітично неактивні форми [210-212]. Активні форми кисню (АФК) при окиснювальному стресі здійснюють цитотоксичний вплив. При ускладненні вагітності артеріальною гіпертензією підвищення активності супероксиддисмутази свідчить про надмірну продукцію супероксидрадикалів, які володіють цитотоксичною дією [213]. Окиснювальному стресу відводять суттєву роль у патогенезі судинних ускладнень при цукровому діабеті [214].

Доведено, що ліпіди неферментативно можуть окиснюватись в перекисні сполуки під впливом АФК, які викликають ушкодження тканин. До АФК відносять супероксиданіонрадикал, пероксид водню, синглетний кисень, окиснені форми азоту, зокрема, пероксинітрит, пероксиди ліпідів та інші. Головний шлях генерації АФК - процеси тканинного дихання в мітохондріях за участю кисню та оксидаз. Ендогенними факторами, що приводять до окиснювального стресу, є активація фагоцитів, порушення дихального ланцюга мітохондрій, зниження рівня антиоксидантів [215]. Окиснені ЛПНЩ стимулюють вивільнення фагоцитами ТНФ-б та ІЛ-1в. Унаслідок модифікації ЛПНЩ набувають атерогенних і прозапальних властивостей.

АФК, діючи на нуклеїнові кислоти, білки, арахідонову кислоту, фосфоліпіди, викликають утворення токсичних сполук. Процес утворення АФК фагоцитами здійснюється в ході стимуляції неспецифічного захисту. Організм оснащений могутньою антиоксидантною системою (АОС) [216]. В ефектах АОС ключову роль відіграє система глутатіона - головний і прямий відновник АФК і протектор інших біоантиоксидантів.

В організмі існує динамічна рівновага системи генерації АФК, вільних радикалів і антиоксидантного захисту. Зрив антиоксидантного захисту характеризується розвитком оксидативного стресу, вільнорадикальним ушкодженням різних компонентів клітин і тканин, що лежить в основі синдрому пероксидації, який визнаний фактором патогенезу більшості гострих і хронічних захворювань, перш за все головного детоксикуючого органу - печінки [216].

Деякі автори вважають ендотеліоцити першою мішенню вільних радикалів, що призводить до ендотеліальної дисфункції [142].

В останній час до ОМП пропонують відносити і процеси глікозилювання, які розвиваються внаслідок гіперглікемії. Глюкоза, поряд з ліпоперекисами, є хімічно активною сполукою і взаємодіє з білками, амінокислотами і нуклеїновими кислотами. Зниження концентрації глюкози призводить до зміни вмісту як глікозильованих білків, так і активності ВРО [217].

Таким чином, ОМП є необхідним біохімічним процесом для життєдіяльності організму, але при надмірній активації може викликати порушення метаболізму та розлади функцій. Його участь у механізмі розвику ожиріння у вагітних не з'ясована.

1.5 Ендотеліальна дисфункція та її роль у розвитку ожиріння

Дисфункція ендотелію є одним із основних механізмів синдрому системної запальної відповіді [197, 218].

Ендотелій судин - це активна метаболічна система, яка підтримує судинний гомеостаз шляхом модуляції тонусу судин, транспорту розчинених речовин в клітини судинної стінки, їх росту, регуляції запальних і репаративних процесів у відповідь на локальне ушкодження [219]. Загальна маса ендотелію у людини коливається в межах 1600-1900 г, що навіть більше маси печінки. Судинний ендотелїй виконує наступні функції: вивільнення вазоактивних речовин (оксида азоту (NO), ендотеліна-1 (ЕТ-1), простацикліна, тромбоксана, ангіотензина-1); регуляцію згортання крові, імунні функції (секреція ІЛ-1), регуляцію росту гладком'язових клітин та інші [220]. Оксид азоту синтезується із L-аргініну під впливом NO-синтаз (трьох ізоформ) і є найбільш потужним вазодилататором. Він діє на гладком'язові клітини судинної стінки через активацію гуанілатциклази, підвищення рівня цГМФ, що приводить до розслаблення судин за схемою: NO > цГМФ > Са²⁺АТФаза > вихід Са²⁺ із міоцитів > вазодилятація.

В фізіологічних умовах ендотелій судин під впливом еNОS безперервно виділяє NО, який необхідний для підтримання фізіологічного балансу між вазоконстрикторним і вазодилататорним впливом на судини і, відповідно, для забезпечення адекватного кровопостачання в органи і тканини.

До дефіциту оксида азоту може призводити недостатність L-аргініну або гальмування ендотеліальної NO-синтази [221, 222]. Дисфункцію ендотелію внаслідок гальмування експресії і активності NO-синтази можуть викликати ряд факторів: гіпоксія, ТНФ-б, АФК та селективні ендогенні інгібітори NO-синтази, зокрема, асиметричний диметиларгінін [ 219].

Оксидативному стресу належить ключова роль в ініціації ушкодження ендотелію [220], яке взаємозв'язане з розвитком прееклампсії [223, 224]. Супероксидний аніон є одним із продуктів оксидативного стресу, який руйнує оксид азоту і знижує ендотелійзалежну вазодилатацію. Тривала дія різних ушкоджуючих факторів (гіпоксія, запалення, гемодинамічні перевантаження) приводить до ендотеліальної дисфункції. Дисфункція ендотелію супроводжується послабленням його антиоксидантних можливостей, накопиченням АФК, що сприяє загибелі клітин [222].

Реактивні форми кисню (супероксидний аніон-радикал, гідроксильний радикал, ліпідні радикали) та ряд інших сполук - перекис водню, пероксинітрит - окиснюють такі біомолекули як білки, ДНК і ліпіди, що призводить до їх окиснювальної модифікації та порушення функцій. Вважають, що найбільш вразливими до АФК є білкові молекули [211, 225].

Показано, що при ішемії головного мозку показники ендотеліальної дисфункції і маркери апоптозу - Fas-ліганд і Fas-рецептор підвищуються; індукцію апоптозу можна вважати одним із критеріїв активності нейродегенеративних процесів [226]. Оксид азоту як джерело утворення пероксинітриту відноситься до головних ушкоджуючих факторів ЦНС.

У пацієнтів з МС виявлено високий рівень вазоконстриктора ЕТ-1, що свідчить про наявність ендотеліальної дисфункції [227]. Приведені відомості про можливість програмування судинної дисфункції у дорослому житті нащадків від матерів з ожирінням [24].

У пацієнтів з абдомінальним ожирінням під впливом лептину формується генералізована ендотеліальна дисфункція і зростає вміст ЕТ-1 в сироватці крові.

У вагітних з ожирінням спостерігається підвищений вміст ЕТ-1, а також у жінок з нормальною масою тіла, у яких вагітність ускладнилась плацентарною дисфункцією (ПД). Максимальне зростання вмісту ЕТ-1 в крові відмічалось у вагітних жінок з порушеннями ліпідного обміну і ПД [228].

У пацієнтів з хронічним запаленням ознакою ендотеліальної дисфункції є підвищення вмісту десквамованих ендотеліоцитів [229]. Одним із маркерів системного порушення функції ендотелію і фактором ризику ССЗ вважають мікроальбумінурію [230], а також претромботичні стани [231].

У жінок при урогенітальних розладах в період менопаузи спостерігається зниження продукції оксиду азоту у секретах піхви. Вагінальні свічки з естріолом усувають ці розлади [232].

Ушкодженню ендотелію сприяють такі фактори як інсулінорезистентність, токсичні впливи, артеріальна гіпертензія, ожиріння, дисліпідемія, вазоактивні пептиди та інші [233]. Ряд клінічних форм перинатальної патології пов'язують з ендотеліальною дисфункцією, що є основою розвитку системних судинних порушень.

Одним з найбільш ефективних і нешкідливих методів підвищення рівня оксида азоту і усунення дисфункції ендотелію є введення в організм L-аргініну [234-237]. В той же час відмічають, що напрямок дії L-аргініну, що опосередковується через прискорення ендогенного синтезу NO, може бути неоднаковим залежно від стану організму і може навіть погіршитись (синдром системної запальної реакції, сепсис, атеросклероз) за рахунок гіперпродукції пероксинітриту, що приводить до активації ПОЛ [238].

Таким чином, ендотеліальна дисфункція, як один із компонентів ожиріння і МС, є фактором ризику розвитку гемодинамічних порушень та розладів функцій фізіологічних систем.

1.6 Ожиріння і порушення функції печінки

Печінка - орган-мішень при ожирінні, що бере активну участь у патогенезі інсулінорезистентності та розвитку стеатогепатозу. Неалкогольну жирову хворобу печінки або стеатоз («жирова печінка») виявляють у хворих на ожиріння в 4,6 рази частіше, ніж у популяції в цілому [239] і навіть спостерігається у 93 % обстежених осіб [240], тобто має місце коморбідність цих двох захворювань [241, 242]. Максимальний ризик розвитку НАЖХП відмічено в групі осіб з МС [243]. І. О. Костіцька [244] вважає неалкогольну жирову хворобу печінки ще одним кластером МС. НАЖХП є нозологією, яку найчастіше діагностують серед хронічних захворювань печінки у всіх країнах світу. Якщо серед популяції стеатогепатоз наявний у 10-25 %, то у осіб з ожирінням (ІМТ=30-35 кг/м²) він спостерігається у 57-75 % обстежених і навіть є більш поширеним (39-100 % випадків) [245].

Основні фактори розвитку стеатозу - це висококалорійна їжа, знижена фізична активність, надмірний розвиток вісцеральної жирової тканини і генетичний фактор (порушення регуляції ліпогенезу або ліполізу в печінці) [246]. Надмірне вживання фруктози у складі газованих напоїв також є фактором ризику жирової хвороби печінки [247]. Існує експериментальна модель МС застосуванням дієти з високим вмістом фруктози [248].

До ризиків прогресування НАЖХП відносять ожиріння (ІМТ більше 30 кг/м²), гіпертригліцеридемію та зміну співвідношення АсАТ/АлАТ більше 1,0 [249].

Вважають, що підвищений рівень прозапальних цитокінів (ТНФ-б, ІЛ-6) відповідає ступеню запалення в тканині печінки [250, 251].

За останні роки спостерігається значний прогрес у розкритті молекулярних і патофізіологічних змін, що приводять до стеатозу і стеатогепатиту. Патогенез жирової дистрофії печінки будь-якої етіології включає наступні механізми: підвищене надходження вільних жирних кислот в гепатоцити та їх підвищений синтез в гепатоцитах; зниження активності обміну ВЖК в гепатоцитах; уповільнена елімінація ТГ із печінки [252-254].

Всяке ожиріння печінки - це проблема балансу на шляхах надходження ліпідів в орган та їх утилізації або секреції [255].

До факторів ризику НАЖХП відносяться ожиріння, ЦД, дисбіоз кишечнику та прийом численних лікарських засобів. Гістологічно розрізняють 3 ступені стеатозу: 1-й - жирова інфільтрація менше 33 % гепатоцитів, 2-й - 33-66 % гепатоцитів, 3-й - більше 66 % гепатоцитів в полі зору. В якості моделі патогенезу НАЖХП запропонована теорія «двох ударів»: перший - розвиток жирової дистрофії, другий - стеатогепатит [252]. При ожиріннi, особливо вісцеральному, збільшується надходження в печінку ВЖК, так як за умов ІР активується ліполіз в жировій тканині, а з надлишку ВЖК, які надходять в печінку, утворюється надмірна кількість нейтрального жиру, виникає жирова дистрофія гепатоцитів. Одночасно або послідовно розвивається окиснювальний стрес - це другий удар з формуванням запальної реакції і розвитком стеатогепатиту [256]. Важливо відмітити, що матері з ожирінням програмують розвиток стеатозу печінки у нащадків, патогенетичною основою якого є оксидативний стрес та мітохондріальна дисфункція [257]. Основну роль в лікуванні стеатозу печінки відіграє зниження маси тіла: гіпокалорійна дієта, не менше 30 хв. щоденних аеробних фізичних навантажень (плавання, ходьба); важливо споживати не менше 15 г клітковини за рахунок фруктів і овочів. Важливим компонентом терапії є вплив на МС та ІР. Третім компонентом терапії є відмова від препаратів, що ушкоджують печінку [256]. Позитивний вплив таких заходів доводить правомірність сучасних поглядів на патогенез НАЖХП.

Деякі автори вважають, що ІР і НАЖХП об'єднані єдиним патогенезом. Накопичення ТГ в цитозолі гепатоцитів може бути зумовлене: 1) порушенням харчування; 2) токсичною дією лікарських препаратів; 3) генетичними порушеннями функцій мітохондрій із зниженням утворення пулу ацетил-КоА із жирних кислот та АТФ в циклі Кребса [145].

У пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом спостерігаються суттєві зміни ліпідного профілю, які залежать від ступеня стеатозу печінки, співвідношення вісцеральної та підшкірної жирової тканини [258].

У пацієнтів на неалкогольний стеатогепатит, що виник при синдромі ІР, встановлено значний ступінь ендокринної дисфункції, підсилення процесів апоптозу, що виникли на тлі цитокінового дисбалансу. Прояви ІР поглиблюються залежно від інтенсивності апоптозу клітин, надлишку вазоконстрикторних субстанцій і супроводжуються значним підвищенням прозапальних цитокінів [259-260]. У 50-75 % хворих на стеатоз спостерігається гепатомегалія [252].

Неалкогольний стеатогепатит має тенденцію до прогресування впритул до розвитку цирозу печінки. В лікуванні вирішальне значення має зниження маси тіла за рахунок обмеження висококалорійної їжі і активація фізичної діяльності [27].

Для НАЖХП характерні наступні зміни: підвищення активності амінотрансфераз, частіше активності АлАТ, а також лужної фосфатази і гамма-глютамілтранспептидази; гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія (порушення толерантності або ЦД 2 типу), гіпоальбумінемія, підвищення рівня білірубіну та тромбоцитопенія [243]. У пацієнтів з стеатозом печінки спостерігається дисліпідемія - підвищення рівня ТГ, ХС та ХС ЛПНЩ, зниження концентрації антиатерогенної фракції ХС ЛПВЩ. Одночасно відмічено більш виражені порушення обміну вуглеводів - рівня глюкози та глікозильованого гемоглобіну, який у 1,8 рази перевищував контрольні показники. Максимальними були також показники інсуліну та С-пептиду [261]. Одноразове жирове навантаження (прийом 20 % сметани - 130 г жиру на 2 м² поверхні тіла) дозволяє виявити тривалу гіпертригліцеридемію та чітке атерогенне спрямування змін.

Незалежними предикторами розвитку неалкогольного стеатогепатиту на тлі МС можуть бути HOMA-IR, АсАТ [261]. Ряд авторів у пацієнтів на МС і стеатоз печінки відмічають відсутність підвищеної продукції СРП, тоді як при стеатогепатиті СРП розглядають як маркер запальної реакції [208].

ІР вважають провідним механізмом розвитку неалкогольного стеатогепатиту. Спочатку виникає стеатоз, а потім внаслідок ліпідної пероксидації розвивається стеатогепатит та цироз [254, 262, 263]. НАЖХП є більш точним предиктором ІР порівняно з критеріями АТП ІІІ. При обстеженні 113 осіб обох статей з використанням критеріїв АТП ІІІ інсулінорезистентність виявили у 62 % пацієнтів, а при додатковому застосуванні критеріїв НАЖХП - у 83%. Отже застосування критеріїв НАЖХП у поєднанні з АТП ІІІ критеріями значно поліпшує діагностику ІР. НАЖХП є незалежним предиктором ІР [263].

Патологічні зміни в печінці розвиваються послідовно. Першим етапом ушкодження печінки є запальний процес. Ушкоджені гепатоцити вивільнюють прозапальні цитокіни, що активують клітини Купфера і Т-клітини. Трансформуючий фактор росту є ключовим медіатором у фіброгенезі печінки. Зірчасті клітини трансформуються в міофібробласти. Активовані клітини Купфера продукують АФК. В стимуляції синтезу позаклітинного матриксу беруть участь ТНФ-б та адипоцитокіни (лептин, адипонектин). СРП здійснює інгібуючий вплив на диференціацію моноцитів у фібробласти. Отже, механізми фіброзу печінки є досить складними [262].

Інтенсивний ліполіз у вісцеральних адипоцитах призводить до виділення значної кількості ВЖК переважно в портальну систему та печінку, що сприяє розвитку інсулінорезистентності. Вміст ВЖК в плазмі крові при МС був підвищений майже вдвічі порівняно з нормою. Відмічено також збільшення концентрації інсуліну в крові [264]. ВЖК гальмують вплив інсуліну на глюконеогенез та підвищують продукцію глюкози печінкою [265]. На експериментальній моделі ІР (введення дексаметазону підшкірно протягом 13 діб) показано, що за цих умов порушується жирнокислотний склад печінки щурів [266]. Жирове перевантаження підсилює гепатотоксичність деяких лікарських препаратів [267].

У вісцеральній жировій тканині ліпофільний ефект виражений більше, а антиліполітичний вплив інсуліну - менше порівняно з іншими тканинами. За рахунок надходження із вісцеральної жирової тканини ВЖК виникає інсулінорезистентність печінки та стеатоз [268].

Таким чином, в комплекс системних змін при ожиріннi втягується печінка, розлади функції якої роблять суттєвий вклад у патогенез метаболічних порушень при ожирінні і МС.

1.7 Репродуктивна функція та її порушення у жінок з ожирінням

В Україні соматичний стан здоров'я у жінок репродуктивного віку визначається захворюваннями системи кровообігу, сечостатевої системи, анемією і новоутвореннями, частота яких суттєво вища, ніж в економічно розвинених країнах. Серед факторів, що впливають на репродуктивне здоров'я, підкреслюється роль соціально-економічних факторів та спосіб життя [43]. У рейтингу 176 країн світу, залежно від умов для материнства, Україна посіла 74 місце [269].

Ожиріння розглядають як одну із основних причин порушень функції репродуктивної системи та зниження якості життя жінок [19, 270, 271].

Наш час відзначається збільшенням кількості дівчат-підлітків з надмірною масою тіла та ожирінням, що призводить до дисфункції репродуктивної системи: порушення оваріальної функції, ритму виділення гонадотропінів, збільшення продукції андрогенів, що призводить до синдрому полікістозних яєчників [272, 273]. У дівчат-підлітків з андроїдним ожирінням формується раннє або пізнє менархе, знижується кількість естрогенів у крові.

Частота МС у дівчат-підлітків з розладом менструального циклу та ожирінням складає 35 %, з них повну форму МС діагностовано у 27,5 %, неповну - у 7,5 % обстежених. Порушення менструального циклу може проявитися у двох формах: полікістозу яєчників або гіперандрогенної ановуляції. В активному репродуктивному віці у 30-59 % жінок спостерігається зниження фертильності [96].

У підлітків з ожирінням вміст гормонів залежить від типу розподілу жирової тканини: у дівчаток з рівномірним розподілом жиру відмічалось достовірне підвищення ФСГ, ЛГ і естрадіолу, а також прогестерону на 21-й день овуляційного циклу порівняно з контролем та порушення добового ритму секреції тестостерону, кортизолу і пролактину, які в 12 годин були вищими, чим в контролі. Вірогідно, ці дані відображають більш раннє статеве дозрівання у підлітків з екзогенно-конституційним ожирінням [274, 275]. Рівень тестостерону у дівчаток з кушингоїдним типом ожиріння також був підвищений і позитивно корелював з рівнем кортизолу в нічні години [274].

У молодих пацієнток віком від 14 до 29 років з ожирінням (ІМТ 31,99 кг/м²) та порушенням менструального циклу (переважно олігоменорея) спостерігається підвищення рівня лептину (47,93±21,16 нг/мл проти 3,7-11,1 нг/мл в нормі), а також достовірний прямий кореляційний зв'язок з коєфіцієнтом атерогенності. Але, незважаючи на те, що у 80% пацієнток мала місце ІР, кореляційного зв'язку між рівнем лептину та інсуліну не виявлено [276]. Автори вважають, що гіперлептинемія на тлі ІР є причиною порушення менструального циклу у жінок репродуктивного віку, що страждають на ожиріння [277].

Рівень інсуліну є ключовим фактором, який впливає на функцію всіх ланцюгів гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи при цукровому діабеті [278].

У більшості жінок (66,2 %) після хірургічного клімаксу в перші три роки формується метаболічний синдром [279]. Щодо змін ендокринної регуляції за участі кортизолу при ожирінні існують розбіжності. Згідно одним дослідникам, екзогенно-конституційне ожиріння характеризується гіперкортизолемією. У всіх 100 % хворих рівень кортизолу був підвищений незалежно від збільшення маси тіла і об'єму жирової тканини [280]. Вважають, що кортикостероїди підсилюють синтез лептину та сприяють розвитку лептинорезистентності. Відмічено, що у жінок репродуктивного віку з ожирінням спостерігається стійке підвищення концентрації альдостерону і кортикостерону у сироватці крові та зниження концентрації наднирникових андрогенів. Спостерігалась також відсутність добового ритму секреції альдостерону, на відміну від здорових жінок. При цьому рівень кортизолу не зростав [281].

У пацієнток з ожирінням і порушенням менструального циклу виявлені більш значні зміни гормонального і метаболічного статусу, чим у жінок з ожирінням без розладів менструальної функції. Зокрема, в групі жінок з ожирінням та порушенням менструального циклу відмічені більш високий вміст інсуліну, лептину, естрону, тестостерону та більш високий показник інсулінорезистентності, але знижений вміст прогестерону. Гіперестрогенемія у пацієнток з ожирінням є відносною і може бути зумовлена більш активним метаболізмом статевих гормонів у жировій тканині [282].

Є відомості про те, що тип розподілу жиру суттєво впливає на гормональний профіль жінок. Найменший вплив спостерігається при рівномірному типі ожиріння, найбільший - при андроїдному ожиріннi [283].

У жінок з ожирінням частіше виникають запальні захворювання геніталій, а мікробіоциноз вагіни характеризується широким спектром видового складу, високими показниками мікробного обсіменіння, збільшенням частоти мікробних асоціацій. Тільки у хворих з МС були виявлені патогенні мікроорганізми, які можуть бути етіологічним фактором запальних захворювань органів репродуктивної системи [284].

Залежність ожиріння від зміни концентрації статевих гормонів і гонадотропінів дає підстави розглядати його як наслідок ендокринної дисфункції [285].

В практиці акушера-гінеколога найбільш важливими факторами, що сприяють розвитку ожиріння, є тип харчування, гіподинамія, споживання висококалорійних продуктів, переїдання (основний) та фізіологічна інсулінорезистентність, а також спадковість [34, 40].

Ожиріння у вагітних є фактором ризику як для матері, так і для плода, тому що зумовлює зростання акушерської та перинатальної патології жінок та їх новонароджених [20, 21, 286]. При ожирінні гормональна реакція фетоплацентарного комплексу знаходиться у стані нестійкості. Порушення гормональної регуляції у вагітних з ожирінням сприяє розвитку великого плоду та зниженню резистентності до зовнішніх впливів [287].

Вагітність і пологи у жінок з аліментарно-конституційним ожирінням супроводжуються зростанням таких ускладнень, як ранні та пізні гестози, анемія, підвищення частоти переношування з ускладненнями, акушерський травматизм, кесарів розтин та інші. При цьому зростає частота гіпоксії, асфіксії новонароджених та випадків неонатальної патології, що повязано з порушенням адаптації новонароджених. Ці зміни відбуваються на тлі ендокринного дисбалансу вагітних, що проявляється зниженням рівнів естрадіолу, прогестерону та плацентарного лактогену. Частота акушерських і перинатальних ускладнень збільшується зі ступенем ожиріння, про що свідчить достовірна різниця частоти загрози переривання вагітності, ранніх гестозів, прееклампсії, слабкості пологової діяльності, вроджених аномалій розвитку та макросомії [19, 23, 24, 288-290].

Перебіг вагітності у жінок з ожирінням у 96,5% випадків супроводжується акушерськими ускладненнями. У третьому триместрі вагітності у жінок з ожирінням виявляється гіперінсулінемія та інсулінорезистентність, гіперС-пептидемія, а також підвищення плацентарного лактогену та кортизолу [291].

Ускладнення вагітності у жінок з МС зустрічається частіше, чим у вагітних з нормальною масою тіла: невиношування вагітності, пізні гестози та інші патологічні стани, за рахунок яких зростають перинатальні втрати. Вагітність і пологи на тлі ожиріння в більшості випадків набувають патологічного перебігу (84,8 %): майже вдвічі частіше діагностується плацентарна дисфункція та синдром затримки розвитку плоду, в 9 раз - дистрес плоду [292]. Виявлено кореляційний зв'язок між ступенем ожиріння, кількістю компонентів МС і частотою ускладнень вагітності [293]. Витоки ускладнень вагітності у жінок з ожирінням пов'язують зі змінами мітохондріального апарату в ооцитах та підвищеною генерацією АФК в передімплантаційному періоді [294].

Про зв'язок ожиріння і фетоплацентарної недостатності переконливо свідчать результати досліджень І. О. Макарова і співавторів [295]: 100 пацієнток за ступенем ожиріння розподілили на 3 групи. Незалежно від ступеня ожиріння, у ІІІ триместрі у кожної другої вагітної розвинулась прееклампсія, у кожної третьої - загроза передчасних пологів. У жінок з ожирінням ІІІ ступеня, порівняно з жінками з ожирінням І ступеня, в 3,5 раз частіше діагностували хронічну внутрішньоутробну гіпоксію плода, в 6 раз - аспірацію навколоплідними водами та констатували гіпоксично-ішемічне ушкодження ЦНС плоду. При гістологічному дослідженні плаценти показано переважання ангіогенезу без розгалуження судин і більш виражену експресію судинно-ендотеліального фактора росту (VEGF) в ендотелії капілярів ворсин і позаворсинчатому трофобласті [295].

Патогенні наслідки ожиріння зумовлені в значній мірі розвитком дисфункції ендокринної системи. Адипоцити беруть активну участь у метаболізмі статевих стероїдів.

Вважають, що основу патогенезу гестаційного ожиріння складають порушення гормональної регуляції у вагітних: значне підвищення рівня лептину, інсуліну, греліну, зміна рівня цитокінів ІЛ-6, ТНФ-б. Відмічається сильний прямий кореляційний зв'язок між масою тіла і показниками лептину, інсуліну, цитокінами ІЛ-6, ТНФ-б. Ці розлади зумовлюють високу частоту ускладнень перебігу вагітності та пологів у жінок [101, 296].

В останні роки відмічають збільшення кількості жінок з екстрагенітальною патологією, тяжкими формами ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду, що відображає загальний стан здоров'я населення та умови для материнства і призводить до підвищення показників материнської та перинатальної захворюваності й смертності [6, 269, 284, 293, 297].

Будь-яке захворювання матері (гестаційна чи екстрагенітальна патологія) може викликати зміни гомеостазу системи «мати-плацента-плід» [298, 299].

На підставі ретроспективного аналізу 700 історій хвороб та амбулаторних карток автори дійшли до висновку, що більшість самовільних викиднів та завмерлих вагітностей припадає на термін 5-12 тижнів та 13-21 тиждень, що мали в анамнезі одне та більше переривань вагітності, в тому числі і її завмирання, а також встановлено значну частоту супутньої екстрагенітальної патології, в тому числі ендокринної (37,2 %) та інфекційної гінекологічної патології (41,4%); при цьому ожиріння різного ступеня спостерігалось у 40,4 % жінок [300].

Вагітність є фактором ризику інсулінорезистентності, що характеризується зниженою чутливістю тканин до інсуліну, яку пов'язують з гормональними змінами - підвищенням секреції контрінсулярних гормонів (кортизолу, пролактину, естрадіолу, плацентарного лактогену) [185]. Ряд авторів виділяють фізіологічну інсулінорезистентність у вагітних жінок, яка сприяє оптимальному розвитку плода [301].

Приблизно до 24-28 тижнів вагітності в повному об'ємі проявляється діабетогенний вплив, тобто діють контрінсулярні гуморальні фактори, що зумовлюють інсулінорезистентність [302].

У більшості вагітних інсулінорезистентність проявляється базальною і стимульованою гіперінсулінемією. Чутливість тканин до інсуліну знижується при прогресуванні вагітності [151]. Під час вагітності спостерігається інсулінорезистентність скелетних м'язів, жирових клітин, печінки. Наслідком є зменшення утилізації глюкози і жирних кислот скелетними м'язами і жировою тканиною організму матері, але при цьому покращується доступність енергетичних субстратів для плоду.

Одним із провідних ланцюгів в патогенезі ожиріння є системне запалення. Встановлено, що навіть при нормальному перебігу вагітності в організмі жінки виникає імунна запальна відповідь, хоча механізм її розвитку не до кінця зрозумілий. Патологічний перебіг вагітності може розвиватись внаслідок декомпенсації систем, що регулюють системне запалення [303]. Неадекватна запальна відповідь може бути причиною самовільного аборту [304].

Процеси дозрівання яйцеклітин залежать від цитокінопосередкованих механізмів, які визначають наступні етапи запліднення та імплантації і настання вагітності. Підвищення ІЛ-8 та ІЛ-13 у фолікулярній рідині у жінок асоціюється з порушеннями ранніх етапів імплантації та дозрівання ембріона. Вже на початку вагітності імунні порушення проявляються підсиленням продукції ТНФ-б [305].