Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Харківський національний медичний університет

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Дисертація

на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода

Макаренко Михайло Васильович

Науковий консультант:

Щербина Микола Олександрович

Харків - 2015

Список умовних скорочень

АМГФ - б2-мікроглобулін фертильності

АП - артерії пуповини

АРС - активований протеїн С

AT III - антитромбін III

АФА - антифосфоліпідні антитіла

АФС - антифосфоліпідний синдром

АЧТЧ - активований частковий тромбопластиновий час

БПР - біпарієтальний розмір

ВЦТ - позаворсинчастий цитотрофобласт

ДС - довжина стегнової кістки

ДВС - дисеміноване внутрішньосудинне згортання

ДЕ -дисфункція ендотелію

ЕЗВД - ендотелій-залежна вазодилятація

ЕТ-1 - ендотелін-1

ІР - індекс резистентності

ІФР - інсуліноподібний фактор росту

КШК - криві швидкостей кровотока

КТГ - кардіотокографія

ЛМА - ліва маткова артерія

МА - маткова артерія

MHВ - міжнародне нормалізоване відношення

МПК - матково-плацентарний кровообіг

НМГ - низькомолекулярні гепарини

ОЖ - окружність живота плода

ПАМГ - плацентарний б1-мікроглобулін

ПБ - плацентарні білки

ПІ - пульсаційний індекс

ПМА - права маткова артерія

ПН - плацентарна недостатність

СДС - систоло-діастолічне співвідношення

СМЛ - спонтанна міграція лімфоцитів

СпА - спіральні артерії

СЕФР - судинно-ендотеліальний фактор росту

СЕФР-Р 1 - рецептор судинно-ендотеліального фактору росту першого типу

СЗРП - синдром затримки розвитку плода

СШК - середня швидкість кровотока

ТБГ - трофобластичний в1-глобулін

ТГАП - термінальні гілки артерії пуповини

ФЛ - фосфоліпіди

ФПН - фетоплацентарна недостатність

ФР - фактор росту

ФРП - фактор росту плаценти

ФПМЛ - фактор, що пригнічує міграцію лімфоцитів

ФТ - фетальні тромбофілії

цГМФ - 3'-5'-гуанозинмонофосфат

ЦНС - центральна нервова система

CD - cluster differentiation, поверхневий лейкоцитарний антиген відповідного диференційованого кластера, що розпізнається моноклональними антитілами

Ig - імуноглобулін

IFN - г-інтерферон-гама

IL - інтерлейкін

MTGFR - метилентетрагідрофолатредуктаза

PAI - інгібітор активатора плазміногена

TNF - б-фактор некрозу пухлини

План

Вступ

Розділ 1. Огляд літератури

1.1 Сучасний стан проблеми синдрому затримки росту плода

1.2 Вплив спадкових і набутих тромбофілій на розвиток синдрому затримки росту плода

1.3 Роль плацентарних білків, антифосфоліпідних антитіл і ко-факторів антифосфоліпідних антитіл у розвитку синдрому затримки росту плода

1.4 Клінічне значення апоптозу й факторів росту у формуванні синдрому затримки росту плода

Розділ 2. Матеріали й методи дослідження

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

Розділ 3. Особливості вмісту факторів росту й ендотеліальної дисфункції при синдромі затримки росту плода

3.1 Особливості вмісту факторів росту в динаміці фізіологічної вагітності й при синдромі затримки росту плода

3.2 Оцінка факторів ендотеліальної дисфункції при фізіологічній вагітності й синдромі затримки росту плода

Розділ 4. Значення антифосфоліпідних антитіл й антитіл до ко-факторів антифосфоліпідних антитіл у прогнозуванні синдрому затримки росту плода

4.1 Стан циркулюючих антифосфоліпідних антитіл й антитіл до анексину V при неускладненій вагітності й синдромі затримки росту плода

4.2 Зміна концентрації циркулюючих антифосфоліпідних антитіл й антитіл до анексину V у новонароджених у контрольній групі й при СЗРП

4.3 Стан циркулюючих антифосфоліпідних антитіл до протромбіну при неускладненій вагітності й синдромі затримки росту плода

4.4 Гемодинамічні порушення в системі мати-плацента-плід при підвищеній продукції антифосфоліпідних і циркулюючих антитіл до в2-глікопротеїну I при синдромі затримки росту плода

Розділ 5. Особливості імунологічного статусу й функціональної активності білків вагітності при синдромі затримки росту плода

5.1 Особливості імунологічного статусу при неускладненому перебігу вагітності й синдромі затримки росту плода

5.2 Функціональна активність білків вагітності при синдромі затримки росту плода

Розділ 6. Стан матково-плодово-плацентарного кровотока при фізіологічному перебігу вагітності й при синдромі затримки росту плода

Розділ 7. Стан плаценти при синдромі затримки росту плода

7.1 Морфофункціональні зміни в плаценті при синдромі затримки росту плода

7.2 Імуноморфологічні особливості плаценти при синдромі затримки росту плода

Розділ 8. Диференційно-діагностичні критерії симетричної та асиметричної форм синдрому затримки росту плода

8.1 Особливості розвитку морфофункціональних змін у плаценті при симетричній та асиметричній формах синдрому затримки росту плода

8.2 Системна продукція цитокінів і факторів росту при різних формах розвитку СЗРП

8.3 Материнські спадкові тромбофілії в розвитку різних форм синдрому затримки росту плода

8.4 Роль фетальних спадкових тромбофілій у розвитку різних форм синдрому затримки росту плода

Розділ 9. Акушерська тактика й перинатальні наслідки при синдромі затримки росту плода

Обговорення отриманих результатів

Висновки

Список використаних джерел

Вступ

Актуальність проблеми. Синдром затримки росту плода (СЗРП) має велику питому вагу в структурі причин перинатальної захворюваності й смертності та є важливою проблемою сучасного акушерства [1, 24, 49]. Це ускладнення вагітності обумовлює високі показники захворюваності та смертності серед недоношених дітей, а також характеризується несприятливим перебігом адаптаційного періоду в новонароджених [61, 74].

У недоношених дітей із СЗРП у ранньому неонатальному періоді часто зустрічаються респіраторний дистрес-синдром, сепсис, бронхолегенева дисплазія, інтравентрикулярні крововиливи й інші ускладнення [77, 137].

Дослідження, що присвячені вивченню механізмів формування основних видів акушерської патології, дали можливість по-новому поглянути на низку питань, що стосується надання допомоги вагітним і новонародженим [2, 97]. Одним з факторів, що приводить до розвитку СЗРП, є ПН, частота якої при ускладненому перебігу вагітності сягає 80-90% [35]. ПН - одна з основних причин порушень фізичного й розумового розвитку, а також підвищеної соматичної та інфекційної захворюваності новонароджених і дітей на першому році життя [73]. ПН супроводжується зниженням матково-плодово-плацентарного кровообігу, метаболічними порушеннями, зміною рівня материнських і плодових факторів росту [30].

На патологічні зміни морфологічної будови плаценти можуть впливати екстрагенітальні й акушерські захворювання вагітної, спадкова патологія, несприятливі соціально-побутові фактори, інфекції, дефіцит вироблення гормонів, різні дефекти метаболізму [106].

У структурі неонатальних ускладнень при СЗРП переважає гіпотрофія - 81,8%, гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС - 25,4%, дихальні порушення - 10,1%, аспіраційний синдром - 4,8%. У 19,3% спостережень необхідно розміщати новонароджених у спеціалізовані відділення й у 6,3% - проводити реанімаційні заходи [96]. тромбофілія плацентарний білок

Патогенез ПН і СЗРП складний і торкається основних етапів розвитку вагітності: імплантації, інвазії цитотрофобласта, гестаційної перебудови спіральних артерій, становлення матково-плацентарного й плодово-плацентарного кровообігу, функціонування плаценти [91].

У дітей із СЗРП вже у ранньому віці спостерігаються особливості клінічних проявів патології нервової системи у вигляді більш частого сполучення декількох неврологічних синдромів, що рано проявляються й довготривають і зберігають синдром рухових порушень [99]. Ця патологія обумовлює не тільки різке збільшення перинатальної смертності, але й численні зміни в організмі дитини [286].

У зв'язку із цим, важливою проблемою є з'ясування патогенетичних механізмів розвитку СЗРП і вирішення питань щодо проведення своєчасної профілактики та терапії цього ускладнення. Ці дослідження надають можливість підвищити стан здоров'я нації, поліпшити демографічну ситуацію і якість надання акушерської допомоги в Україні.

Необхідність вирішення цієї проблеми відбита в Наказах МЗ України № 417 (від 15.07.2011) "Про організацію амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні" й № 782 (від 29.12.2005) "Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги".

Існують дві форми СЗРП: симетрична та асиметрична. Симетрична форма СЗРП частіше розвивається на тлі генетичних факторів, шкідливих звичок і є пов'язаною з недорозвиненням клітинних елементів плода, їхньої кількості [125]. Асиметрична форма СЗРП виникає в результаті порушення матково-плацентарного кровотока, що призводить до гіпоксії та порушення обмінних процесів у фетоплацентарному комплексі [300].

Незважаючи на численні дослідження цієї проблеми, дотепер триває пошук нових методів профілактики, ранньої діагностики, прогнозування перебігу й раціональної акушерської тактики при різних формах і ступенях розвитку СЗРП, що дозволяють знизити перинатальну захворюваність і смертність при цьому ускладненні вагітності, що й стало підґрунтям для виконання цієї роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною досліджень, що проводяться на кафедрі акушерства та гінекології №1 Харківського національного медичного університету (ХНМУ) за Державною комплексною програмою "Порушення жіночої репродуктивної системи та їх корекція" (Державний реєстраційний номер 0114U003395), а також за Державною комплексною програмою ГКНТ 0.69.06: "Наукові основи охорони здоров'я жінки, матері та новонародженого".

Мета дослідження. Підвищення ефективності прогнозування, профілактики, лікування вагітних із СЗРП на підставі нових наукових даних про місце й роль фетоплацентарної системи в розвитку цієї патології, шляхом розробки патогенетично обґрунтованої диференційованої тактики ведення вагітності та пологів.

Відповідно до мети дослідження були поставлені такі завдання:

1. З'ясувати етіологічні фактори виникнення, особливості перебігу вагітності при СЗРП для визначення патогенезу розвитку різних форм і ступеня тяжкості цієї патології.

2. Визначити роль факторів росту в розвитку, прогнозуванні й оцінці ступеня тяжкості СЗРП.

3. З'ясувати роль факторів ендотеліальної дисфункції та удосконалити методи її діагностики з метою прогнозування ступеня розвитку СЗРП.

4. Виявити діагностичну цінність циркулюючих антифосфоліпідних антитіл й антитіл до їх ко-факторів у крові матері й новонародженого, визначити їх зв'язок з гемодинамічними порушеннями для прогнозування розвитку СЗРП, ступеня його тяжкості й ефективності терапії.

5. Вивчити особливості вмісту й функціональної активності імунокомпетентних клітин і цитокінів при різних ступенях та формах розвитку СЗРП.

6. Оцінити вплив білків вагітності на експресію активаційних маркерів у жінок із СЗРП.

7. Визначити стан матково-плодово-плацентарного кровотока при СЗРП різних ступенів тяжкості.

8. З'ясувати морфофункціональні й імуноморфологічні зміни в плаценті при СЗРП різного ступеня тяжкості та форми розвитку.

9. Визначити диференціально-діагностичні критерії та патогенетичні чинники розвитку різних форм СЗРП.

10. Розробити концепцію патогенезу розвитку симетричної та асиметричної форм СЗРП на підставі вивчення спадкових дефектів гемостазу.

11. Розробити комплексний, патогенетично обґрунтований, диференційований підхід до ведення вагітних із СЗРП різної форми й ступеня тяжкості.

Об'єкт дослідження - синдром затримки розвитку плода.

Предмет дослідження - клінічні та патофізіологічні особливості розвитку різних форм і ступенів тяжкості СЗРП, судинні фактори росту плацентарного комплексу, маркери ендотеліальної дисфункції та функціональної активності імунокомпетентних клітин, антифосфоліпідні антитіла та їх ко-фактори, стан матково-плодово-плацентарного кровообігу, морфофункціональні та імуногістохімічні зміни в плаценті, спадкові дефекти гемостазу, диференційовані підходи до терапії та акушерської тактики ведення вагітних із СЗРП.

Методи дослідження - загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, генетичні, імуногістохімічні, морфологічні, ультразвукові, допплерометричні, інструментальні та статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Проведено сучасне комплексне дослідження стану фетоплацентарної системи при СЗРП з вивченням основних патогенетичних ланок цього ускладнення, за допомогою біохімічних, ультразвукових, допплерометричних, генетичних, імунологічних, морфологічних, інструментальних та інших методів обстеження.

Доповнені наукові дані щодо патогенетичної ролі та динаміки продукції ФР при неускладненій вагітності й СЗРП, визначено їх клінічне значення в порушеннях гемодинаміки в судинах фетоплацентарної системи.

Вивчена роль АФА та їх ко-факторів у розвитку й перебігу СЗРП різного ступеня тяжкості. Встановлені порогові концентрації АФА, антитіл до анексину V, в2-глікопротеїну I, протромбіну в крові матері й плода, які дозволяють прогнозувати розвиток СЗРП та його ступінь тяжкості.

Уточнені наукові дані патоморфологічного дослідження плацент і комплексного вивчення кровотока в системі "мати-плацента-плід", встановлені кореляційні паралелі, що дозволяють обґрунтувати диференційовану терапію при СЗРП різного ступеня тяжкості.

Набуло подальшого розвитку дослідження з морфофункціональних змін у плаценті, системної продукції цитокінів, факторів росту, спадкових материнських і фетальних тромбофілій при симетричній та асиметричній формах розвитку СЗРП, сформульовано нову наукову концепцію, яка пояснює патоморфологічні та патофізіологічні зміни при цій патології.

Розроблена комплексна система обстеження вагітних високого ризику розвитку СЗРП, доведено патогенетичне обґрунтування доцільності використання нових технологій у дослідженні й функціонуванні системи "мати-плацента-плід".

Запропонована схема діагностики, профілактики, визначення ступеня тяжкості й форми розвитку СЗРП, яка дозволяє застосовувати раціональну медикаментозну терапію й нову акушерську тактику при цьому ускладненні вагітності.

Практичне значення отриманих результатів. Запропонований комплексний підхід щодо прогнозування, профілактики й раннього виявлення порушень у фетоплацентарній системі за допомогою сучасних технологій обстеження та ведення вагітних з різним ступенем тяжкості й формою СЗРП.

Розроблена схема обстеження вагітних із СЗРП, визначені показання, методи терапії та профілактики цього ускладнення.

Розроблена система оцінки показників ФР, рівня циркулюючих АФА й антитіл до ко-факторів АФА та генних тромбофілій у матері й новонародженого, які дозволяють у клінічних умовах здійснювати моніторинг стану фетоплацентарної системи у вагітних із СЗРП.

Запропоновані критерії прогнозування, ранньої діагностики та комплексної диференційованої терапії СЗРП в умовах стаціонару з урахуванням форми та ступеня розвитку СЗРП.

Матеріали дисертації впроваджені в практичну роботу Київського міського перинатального центру, пологових будинків №1, №2, №5 і №6 м. Києва, Київської міської клінічної лікарні №1, Київського міського центру репродукції і перинатальної медицини. Отримано 2 деклараційних патенти України на корисну модель "Спосіб діагностики синдрому затримки розвитку плода та визначення ступеня його тяжкості" та "Спосіб діагностики синдрому затримки росту плода у вагітних з плацентарною дисфункцією".

Теоретичні положення і практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються в педагогічному процесі кафедр акушерства і гінекології Київського національного медичного університету ім. О.О. Богомольця та Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Самостійно визначено науковий напрямок і методологія проведення досліджень, здійснений патентно-інформаційний пошук за темою дисертації.

Самостійно обстежено 274 вагітних і новонароджених, з яких 50 пацієнток - з нормальним перебігом вагітності й розвитком плода та 224 вагітних із СЗРП з різним ступенем тяжкості. Проведений забір та підготовка матеріалів для подальших досліджень. Розроблені диференційно-діагностичні критерії та комплекс лікувальних заходів при різних формах і ступенях тяжкості СЗРП. Проведений аналіз і статистична обробка отриманих результатів, сформульовані основні положення й висновки дисертації.

Апробація результатів дослідження. Результати проведених досліджень були представлені й обговорені на міжнародних конференціях: "Актуальні питання акушерства і гінекології", Харків (2013); Міжнародній науково-практичній конференції "Медична наука та практика: виклики і сьогодення", Львів (27-28 червня 2014 р. та 25-26 липня 2014 р.); Міжнародному форумі "Репродуктивне здоров'я: проблеми, шляхи, рішення і досягнення", Судак (2014); Міжнародній науково-практичній конференції "Інформаційні технології в медицині і фармакології", Ростов-на-Дону (2014); Міжнародній науково-практичній конференції "Здоров'я людини у сучасному світі: питання медичної науки та практики", Одеса (2014), Міжнародній науково-практичній конференції "Актуальні питання сучасного акушерства", Тернопіль (2014), Міжнародній науково-практичній конференції "Медицина ХХІ століття: перспективні та пріоритетні напрямки наукових досліджень", Дніпропетровськ (2014); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Перспективні напрямки розвитку сучасної перинатології", Чернівці (2014). Пленумі асоціації акушерів-гінекологів України, Київ (2014), засіданнях Харківського обласного відділення Асоціації акушерів-гінекологів України, Харків (2012-2014).

Апробація роботи проведена на засіданні апробаційної ради з акушерства і гінекології Харківського національного медичного університету.

Публікації. За матеріалами дослідження опубліковано 35 наукових праць, з них 24 статті (18 вітчизняних та 6 зарубіжних) у наукових фахових виданнях і 9 (8 вітчизняних та 1 зарубіжна) у збірниках наукових праць. Отримано 2 деклараційних патенти України на корисну модель №93814 від 10.10.2014 р. та №96344 від 26.01.2015 р.

Структура та обсяг дисертації: Робота викладена на 299 сторінках комп'ютерного тексту й містить вступ, огляд літератури, 8 розділів власних досліджень, аналіз й узагальнення отриманих результатів, висновки й практичні рекомендації. Текст ілюстровано 66 рисунками й 47 таблицями. Список використаної літератури містить 329 найменувань: 109 робіт вітчизняних авторів і 220 зарубіжних (33 сторінки).

Розділ 1. Огляд літератури

1.1 Сучасний стан проблеми синдрому затримки росту плода

Синдром затримки росту плода (СЗРП) посідає важливе місце в структурі перинатальної захворюваності та смертності, впливає на наступний розвиток дитини [2, 318]. Під терміном "синдром затримки росту плода" прийнято розуміти зниження основних фетометричних показників і маси тіла новонароджених нижче 10-го перцентиля щодо належних величин для даного гестаційного віку, або відставання показників фетометрії плода від належних на 2 тижні й більше [86, 94, 243].

В Україні, за даними різних авторів, частота даного ускладнення вагітності становить від 3% до 24% серед доношених і від 18% до 46% серед недоношених новонароджених [73]. Останнім часом відзначається тенденція до зростання частоти СЗРП, що пов'язано як із дійсним збільшенням частоти випадків виникнення цієї важкої патології, так і з поліпшенням її діагностики [106].

Репродуктивні втрати й витрати на комплексне лікування дітей із СЗРП спричиняють значний соціальний та економічний збиток [101]. При СЗРП у 5-10 разів частіше, ніж у популяції, спостерігаються випадки перинатальної смертності - як у вигляді мертвонародженого, так і загибелі новонароджених у ранньому неонатальному періоді [113]. Відсутність у багатьох випадках реальної можливості впливати на процеси, що призводять до затримки росту плода, недостатньо ефективні заходи з профілактики й корекції цієї патології, визначають високу частоту неонатальної захворюваності, що у 2-8 разів вище, ніж серед дітей, які народилися з масою тіла, що відповідає терміну гестації [4, 301].

Перинатальна й неонатальна захворюваність при СЗРП у 2-8 разів вище, ніж серед дітей, які народжені з масою тіла, що відповідає терміну гестації [8]. Тому подальше вивчення питань етіології, патогенезу, діагностики СЗРП необхідне для своєчасного виявлення, правильної акушерської тактики й адекватного ведення неонатального періоду при цій патології, що дозволить зменшити кількість несприятливих наслідків і поліпшити віддалений прогноз.

Узаємозв'язок між організмами матері та плода протягом усього гестаційного періоду значною мірою залежить від стану плаценти [117]. Відповідно до сучасних подань фетоплацентарний комплекс утворює єдину функціональну систему, що забезпечує необхідні умови для розвитку плода [18, 107]. Порушення газообміну, транспорту живильних речовин й інші розлади при патологічному стані плаценти обумовлюють розвиток внутрішньоутробної гіпоксії плода, затримку його росту й розвитку, несприятливі перинатальні наслідки й у клінічній практиці одержали назву "фетоплацентарної недостатності" [23].

У цей час ключову роль у патогенезі плацентарної недостатності й порушень матково-плацентарного кровообігу більшість дослідників надають порушенню процесу цитотрофобластичної інвазії [233]. На думку О.М. Стрижакова й співавт. (2000), сам морфогенез плаценти прямо залежить від стану матково-плацентарного кровотока, що вказує на інші причинно-наслідкові зв'язки в розвитку плацентарної недостатності [95]. Ключова роль у цьому випадку повинна належати розладам кровообігу, що пов'язано зі станом судинного русла й властивостями циркулюючої крові. Однак багато аспектів матково-плацентарно-плодового кровообігу при різних патологічних станах плода залишаються ще недостатньо з'ясованими й вимагають подальшого вивчення [307].

Реалізація генетичного потенціалу розвитку плода може бути повноцінною лише при досить адекватному розвитку функціональної гемодинамічної системи, що забезпечує швидкі реакції його пристосування до безпосередньо навколишнього його зовнішнього середовища, яким для плода є мати [261].

Система кровопостачання вагітної матки є лише частиною системи кровообігу організму жінки [19]. Отже, патологія МПК може розцінюватися як один з регіональних проявів дизадаптації материнського організму й регуляторних механізмів серцево-судинної системи, що змінюють тонус судин і реологічні властивості крові [120, 127, 192].

На сучасному етапі все більше значення в розвитку СЗРП надається імунним порушенням в організмі жінки, які сприяють ушкодженню судин плаценти, унаслідок чого порушується матково-плацентарний кровообіг [305]. Одним з механізмів розвитку цієї патології є зміна імунної відповіді материнського організму як у периферійній крові, так і в децидуальній оболонці плаценти, що супроводжується порушенням процесів активації імунокомпетентних клітин і їхньої міжклітинної взаємодії [314].

Стійкі важкі ураження ЦНС, зокрема прогресуючий дитячий церебральний параліч, гідроцефалія, олігофренія, відзначені у 12% дітей, які народилися із затримкою розвитку [8].

Дослідження, що проведені в останні роки, виявили тісний узаємозв'язок між масово-ростовими параметрами новонароджених і його подальшим фізичним, психомоторним і неврологічним розвитком [269]. Відставання дітей у фізичному розвитку спостерігається в 60% випадків, його дисгармонічність - у 80%, затримка темпів психомоторного розвитку - у 42% [6]. Ці діти в більшості випадків вимагають підвищеної уваги педіатрів, невропатологів, психоневрологів й інших фахівців не тільки в момент появи на світ, але й через багато років [255]. Це підтверджує те, що CЗРП є актуальною проблемою сучасного акушерства й перинатології. Ця патологія впливає не тільки на внутрішньоутробний стан плода, але й на подальший розвиток дитини та становлення всіх функцій його організму [32].

Незважаючи на успіхи сучасної медицини, у цей час при вагітності діагностується тільки половина всіх випадків CЗРП [54]. Різні критерії розвитку плода, які існують, не дозволяють діагностувати CЗРП на ранніх термінах вагітності, отже, початок терапії запізнюється, а превентивні заходи не проводяться, тому що відсутні доклінічні маркери [64]. Усе вищевикладене вказує на необхідність подальшого вдосконалення способів діагностики цієї акушерської патології та комплексної, патогенетично обґрунтованої терапії.

З огляду на особливості етіології та патогенезу CЗPП, є перспективним дослідження показників системи гемостазу, рівня маркера дисфункції ендотелію - фібронектину, а також концентрацій плацентарних білків [40].

На цей час запропоновано велику кількість медикаментозних і немедикаментозних засобів, що застосовуються для лікування цієї патології [64, 84, 88]. Однак проблема вибору лікувального впливу при СЗРП не втрачає своєї актуальності, тому що схеми ведення й лікування, що існують на сьогоднішній день, не завжди ефективні, а також дорогі. Відсутність адекватної протитромботичної терапії у вагітних із СЗРП може призвести до прогресування синдрому ДВС, що вкрай негативно вплине на стан матері й плода [218].

Як показали дослідження останніх років, у ґенезі ускладнень гестації, зокрема гестоз і СЗРП, міститься ендотеліальна дисфункція, обумовлена плацентарною гіпоперфузією в результаті неповноцінної перебудови спіральних артерій [294]. Однак, якщо у випадках з гестозом ендотеліальна дисфункція розвивається в материнському організмі з формуванням багатокомпонентного симптомокомплексу, в основі якого лежить перерозподіл кровотока на користь матково-фетоплацентарного комплексу, то при СЗРП аналогічний перерозподіл має місце в організмі плода, і воно одержало назву "централізація кровообігу внутрішньоутробного плода" [294]. Мова йдеться про елективне кровозабезпечення життєво важливих органів (серце, мозок, наднирники) за рахунок редукції кровотока в органах і тканинах - донорах [211].

Цей феномен описаний і при фізіологічному перебігу вагітності й має фізіологічний характер, а при ускладненому перебігу вагітності - патологічний. Починаючи з 27 тижня при СЗРП парціальна напруга кисню в крові, що живить мозок, нижче, порівняно з нормою, це сприяє гіпоксії при централізації кровообігу плода [298].

СЗРП і гестоз виникають у жінок зі схильністю до ендотеліальної дисфункції, що приводить до порушення імплантації, а в дорослому житті - до серцево-судинної патології [38]. Порушення плацентарної перфузії супроводжується звільненням плацентарних цитокінів, що на тлі метаболічного синдрому (ожиріння, інсулінорезистентність, гіперглікемія, гіперліпедимія, коагулопатія) і материнських запальних медіаторів провокують стан прееклампсії [75]. Не виключається можливість, що інфекція підсилює експресію цитокінів [290]. Відсутність метаболічного синдрому або зовнішніх запальних впливів "рятує" материнський організм від формування акушерської патології [233].

Активатори ендотелію, такі, як адгезивні молекули (sVCAM-І, sPECAM-І), ендотелін-1, клітинний фібронектин й Е-селектин збільшуються при прееклампсії та СЗРП, хоча це збільшення більш виражене при еклампсії [67]. Загальними для прееклампсії та СЗРП є структурні й клітинні відхилення в будові плаценти й судинної системи фетоплацентарного комплексу [83]. Як при СЗРП, так і при прееклампсії, інвазія ворсин трофобласта обмежується їх децидуальним сегментом, і спіральні артерії зберігають свою високу резистентність [227].

Загальним у ґенезі СЗРП і гестозу є патологічна експресія ФРП і СЕФР, що свідчить про дефіцит кисню в ділянці імплантації як в І-му, так і II-му триместрах [213].

Дефіцит кисню в ділянці імплантації пов'язаний з майже 3-разовим зниженням обсягу у вагітних із СЗРП фетоплацентарних судин (порівняно з фізіологічною вагітністю, що розвивається) [200].

Ключовим моментом у порушенні розвитку трофобласта при розвитку СЗРП може бути гіпоксична дисрегуляція плацентарного ангіогенезу при участі фактора, індукованого гіпоксією (HIF-la), що змінює експресію цитокінів, які у свою чергу порушують інвазію трофобласта [228] .

Низька напруга кисню в ділянці імплантації супроводжується збільшенням рівня фактора некрозу пухлини (TNF-a), інтерлейкіну-1 (IL-1). В експерименті було показано, що інфузія ангіотензину II і зниження кровотока в ізольованому котиледоні супроводжується істотним збільшенням рівня TNF-a в плацентах у жінок із СЗРП, порівняно з контрольною групою [123].

При СЗРП та гестозі зміни в допплерограмах й у виробленні факторів росту носять неспецифічний характер і не дозволяють диференціювати одну нозологію від іншої до приєднання клінічних ознак [217]. Разом з тим, у дослідженнях А.В. Орлова (2007) показано, що зниження експресії ФРП при гестозі й СЗРП відзначається в 100% вагітних і є достовірним доклінічним маркером патології, що розглядається [70].

Аналогічна синхронність проглядається й в експресії судинно-ендотеліального фактора росту й ендотеліну-1. Якщо для експресії ФРП необхідний кисень (при гіпоксемії його рівень знижується), то для активації СЕФР й ендотеліну-1 необхідна гіпоксемія (при збільшенні РО 2 експресія СЕФР й ендотеліну-1 знижується) [140]. Різноспрямований характер експресії поданих пептидів переконливо підкреслює ключову роль гіпоксемії в патогенезі СЗРП і гестозу [153].

В останні роки з'явилися перші публікації, у яких гестоз представлений процесом, що перебігає стадійно - у I стадії гестозу має місце зниження плацентарної перфузії, а в II стадії - маніфестація метаболічного синдрому [178].

У ситуації, що створилася, зовсім виправданим є зсув лікувальних акцентів на доклінічну стадію СЗРП, діагностику патологічної експресії ФРП або СЕФР, або ендотеліну-1 на тлі наймінімальніших порушень матково-фетоплацентарного кровотока.

Пренатальні інфекції також призводять до СЗРП. Захворювання на краснуху приводить до СЗРП у 60 % випадків. Виникнення СЗРП плода пов'язано зі зниженням кількості клітин і їх мітотичної активності в різних органах плода. Вірус краснухи вражає ендотелій дрібних судин, що призводить до некротичних змін ендотелію капілярів ворсинок хоріона. При захворюванні матері на цитомегалію приблизно 90 % дітей народжуються із клінічними проявами хвороби. Цитомегаловірус викликає ураження тканин унаслідок лізису клітин і локальних некрозів [74, 98]. Сифіліс під час вагітності супроводжується спірохетемією з розвитком сифілітичного плацентиту й ураженням плода. Збільшення маси плаценти з васкулярними й периваскулярними специфічними запальними змінами й сильним набряком плаценти призведе до плацентарної недостатності й СЗРП плода [43, 109].

Антифосфоліпідний синдром викликає СЗРП плода шляхом утворення плацентарних тромбозів й агрегації тромбоцитів, особливо при гіпертензивних розладах [53].

Плацентарні фактори, що не забезпечують повноцінний розвиток плода, призводять до розвитку СЗРП [64]. Це, насамперед, недостатня маса й поверхня плаценти, її структурні аномалії (інфаркти, кальциноз, фіброз, гемангіома, тромбози судин, плацентит й ін.), відшарування плаценти, вади розвитку плаценти (як первинні, так і вторинні щодо материнської патології) [57]. Відзначається залежність між розвитком і ростом плода й затримкою росту вагітної матки [25]. Деякі вчені стверджують, що затримка розвитку плода під час вагітності залежить від локалізації плаценти. При низькому й середньому розміщенні плаценти в матці збільшується частота передчасних пологів, і діти, які народилися при цій патології, мають невелику масу тіла [54].

До групи факторів ризику розвитку СЗРП відносять соціально-біологічні фактори - низький соціально-економічний та освітній рівень матері; підлітковий вік (першороділлі у віці 15-17 років становлять групу високого ризику виникнення СЗРП); проживання у високогірній місцевості; у 2 рази частіше СЗРП плода зустрічається в групі вагітних, які не знаходяться в шлюбі [20].

До групи факторів розвитку СЗРП належать й спадкові фактори - материнські й плодові генотипи. СЗРП плода розглядають як одну з характерних рис трисомій за 13, 18, 21-ою та іншими парами хромосом. Крім того, і при СЗРП низка авторів відзначають трисомію за 22-ю парою аутосом, синдром Шерешевського-Тернера (45, ХО), триплоїдію, додаткові X- або Y-хромосоми [160].

Для того, щоб з'ясувати характер порушень внутрішньоутробного розвитку плода, варто простежити перебіг нормального процесу клітинного росту. На початковому етапі ріст забезпечується за рахунок гіперплазії, тобто посиленого утворення нових клітинних ядер, що відбувається в результаті мітозу [143]. Надалі швидкість ядерної проліферації поступово знижується, поступаючись місцем гіпертрофічному росту, при якому відбувається збільшення розмірів клітин за рахунок нагромадження цитоплазми. На завершальній стадії росту існуючі клітини продовжують гіпертрофуватися, а ядерна проліферація припиняється повністю [298]. При ранній ушкоджуючій дії зовнішніх факторів відзначається зменшення як кількості, так і розмірів клітин, що призводить до пропорційної редукції розмірів голівки й тіла плода (симетричний варіант СЗРП) [147]. З іншого боку, пізніше ушкоджуюча дія, наприклад, плацентарна недостатність, може первинно зменшити розміри клітин [23]. Більше того, у результаті плацентарної недостатності зменшується транспорт глюкози плода і її утилізація печінкою, унаслідок чого зменшується окружність живота, що відображає розміри печінки. Виникає так званий "синдром збереження мозку": шунт кисню й живильних речовин від внутрішніх органів до мозку, що забезпечує його нормальний розвиток і ріст голови плода. Цей феномен одержав назву "асиметричної СЗРП" [29].

Виділяють три клінічних варіанти СЗРП: гіпотрофічний, гіпопластичний і диспластичний. Ступінь важкості гіпопластичного варіанта визначають за дефіцитом довжини тіла й окружності голови щодо терміну гестації: легкий - дефіцит 1,5-2 сигм, середній - більше 2 і важкий - більше 3 сигм. Ступінь важкості диспластичного варіанта визначається не стільки виразністю дефіциту довжини тіла, скільки наявністю й характером вад розвитку, кількістю й вагою стигм дизембріогенезу, станом ЦНС, характером захворювання, який призвів до СЗРП [30].

В англомовній літературі замість терміна "гіпотрофічний варіант ЗВУР" використовують поняття "асиметрична СЗРП", а гіпопластичний і диспластичний варіанти поєднують поняттям "симетрична СЗРП" [125].

При гіпопластичному варіанті СЗРП у дітей спостерігається відносно пропорційне зменшення всіх параметрів фізичного розвитку - нижче 10 % центиля - при відповідному гестаційному віці. Виглядають вони пропорційно складеними, але маленькими. Можуть бути одиничні стигми дизембріогенезу (не більше 3-4). У ранньому неонатальному періоді вони схильні до швидкого охолодження, розвитку поліцитемічного, гіпоглікемічного, гіпербілірубінемічного синдромів, респіраторних розладів, нашарування інфекції [126].

Диспластичний варіант СЗРП зазвичай є проявом спадкової патології (хромосомних або геномних аномалій) або генералізованих внутрішньоутробних інфекцій, тератогенних впливів. Типовими проявами СЗРП цього варіанта є вади розвитку, порушення статури, дизембріогенетичні стигми. Клінічна картина істотно залежить від етіології, але, як правило, типові важкі неврологічні розлади, обмінні порушення, часто - анемії, ознаки інфекції [130]. У дітей з гіпотрофічним варіантом СЗРП маса тіла зменшена непропорційно стосовно росту й окружності голови. Окружність голови й ріст ближче до очікуваних перцентилів для даного гестаційного віку, ніж маса тіла. У цих дітей є трофічні розлади шкіри (суха, зморшкувата, що лупиться, бліда, можуть бути тріщини); підшкірний жировий шар стоншений, а при важкому ступені може бути відсутнім зовсім; тургор тканин значно знижений; маса м'язів, особливо сідничних і стегнових, зменшена; окружність голови дитини на 3 см і більше перевищує окружність грудей, шви широкі, велике тім'ячко впале, краї його піддатливі, м'які [142].

Зазвичай діти з гіпотрофічним варіантом СЗРП схильні до більшої втрати первісної маси тіла й більш повільного її відновлення, тривала транзиторна жовтяниця новонароджених, повільне загоєння пупкової ранки після відпадання пуповинного залишку [161].

Для дітей із СЗРП характерний частий розвиток ускладнень. У них нерідко розвивається асфіксія при пологах унаслідок поганої переносимості пологового стресу. Багато новонароджених із СЗРП переносять хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, що призводить до стовщення гладких м'язів дрібних легеневих артерій. Тому новонароджені із СЗРП мають високий ризик розвитку синдрому персистуючого фетального кровообігу. Часто в таких дітей відзначається гіпотермія. Порушення терморегуляції в дітей із СЗРП обумовлено зниженими запасами підшкірного жирового шару [174]. Поліцитемічний синдром у перші дні життя спостерігається в 10-15 % дітей з малою масою при народженні. При цьому гематокритне число підвищується до 0,65 і більше, а гемоглобін - до 220 г/л і більше. Частими симптомами поліцитемії є переважно периферійний вишневий ціаноз та інші прояви серцевої недостатності, респіраторні розлади, гіпербілірубінемія, судоми, олігурія [7]. Також у новонароджених із СЗРП відзначається порушення метаболізму вуглеводів, тому вони схильні до розвитку гіпоглікемії. Гіпотермія сприяє збільшенню гіпоглікемії. У цих дітей також може мати місце гіпокальціємія, гіпомагніємія [25].

Діагностика порушень росту й розвитку новонароджених передбачає насамперед оцінку основних параметрів фізичного розвитку дитини (маси тіла, росту, окружності голови, грудей), пропорційності статури, стану харчування (розвитку й розподілу підшкірного жирового шару), м'язової маси, зрілості за зовнішніми клінічними й неврологічними ознаками, а також оцінку церебральних порушень, виявлення аномалій і дизембріогенетичних стигм [14]. Подальша діагностика виробляється за допомогою таблиці основних параметрів фізичного розвитку при народженні залежно від гестаційного віку, що розроблена Г.М. Дементьєвою й О.В. Короткою. Гестаційний вік можна визначати за шкалою Ballard. Вона дозволяє з точністю до 2 тижнів оцінити гестаційний вік дітей з масою тіла більше 999 м і дає найбільш точні результати при гестаційному віці 30-42 тижні. Новонароджені із СЗРП мають більш високу оцінку за цією шкалою порівняно з недоношеними новонародженими з тією ж масою тіла [28].

Діагноз СЗРП є найбільш складним у перинатальній медицині. За даними низки авторів, більше 60 % випадків СЗРП клінічними методами не визначаються. Без використання додаткових методів обстеження вдається діагностувати тільки 25 % випадків СЗРП. Усі вагітні повинні проходити ретельне обстеження, тому що своєчасна діагностика СЗРП змінює акушерську тактику й дозволяє в більшості випадків уникнути несприятливих перинатальних наслідків [30].

Для діагностики функціонального стану плода використовуються такі біофізичні методи: 1) визначення біофізичного профілю плода, що оцінюється як сума балів певних параметрів (дихальні рухи плода, тонус плода, рухова активність плода, реактивність серцевої діяльності плода на нестресовий тест (НСТ), обсяг навколоплідних вод); 2) проведення модифікованого біофізичного профілю плода, що сполучає НСТ з індексом амніотичної рідини; 3) виконання допплерометрії швидкості кровотока в артерії пуповини (відображає стан мікроциркуляції в плодовій частині плаценти, судинний опір, що відіграє основну роль у фетоплацентарній гемодинаміці) [93].

На підставі проведеної діагностики вибирають тактикові ведення цих вагітних.

Для оцінки темпів росту плода і його функціонального стану на тлі проведеної терапії необхідно проводити повторне УЗД (через 7-14 днів) з допплерометрією кровотока в системі мати-плацента-плід (кожні 3-5 днів), а також кардіомоніторне спостереження (щодня). Якщо на тлі проведеної терапії нормалізуються темпи приросту показників розвитку плода і його функціональний стан перебуває в межах норми (компенсована форма плацентарної недостатності), вагітність можна продовжити [10].

В останні роки значно розширився арсенал лікарських засобів, що використовуються для попередження порушень внутрішньоутробного росту при ПН та дефіцитом кисневого постачання плода. [39]. Ефект лікарських засобів, що застосовуються, реалізується в основному на рівні мікроциркуляторного русла плаценти. При цьому умовно виділяють кошти, що діють на судинний компонент кровотока, на реологічні властивості й антикоагулянтний потенціал крові [55]. До лікарських засобів, що чинять вплив на судинний компонент матково-плацентарного судинного басейну, належать в-адреноміметики. Їхня дія обумовлена зниженням тонусу й амплітуди скорочень матки, загального периферійного судинного опору, діастолічного артеріального тиску, прискоренням частоти серцевих скорочень без істотного зниження артеріального тиску (АТ). Під їхнім впливом значно зростає пульсовий АТ і хвилинний обсяг серця, збільшується гемоперфузія матки й фетоплацентарного басейну. До цієї групи належать партусистен, бриканіл, гініпрал. При надмірній активності мускулатури матки й гострої гіпоксії плода внутрішньовенне введення в-адреноміметиків матері сприяє поліпшенню матково-плацентарного кровотока [60]. Однак, при гіпоксії, що розвинулася на тлі ПН і супроводжується глибокими морфологічними змінами в плаценті, ефект від застосування препаратів цієї групи не досягається. Фармакологічний токоліз може впливати на матково-плацентарний кровообіг лише при ПН функціонального характеру. Крім того, застосування цих препаратів при гіповолемії обмежено, оскільки судинорозширювальний ефект при низькому систолічному АТ може сприяти зниженню матково-плацентарного кровотока [73]. Найкращий ефект від їхнього застосування досягається з "рідинним навантаженням" і кардіотонічними засобами. Цей метод лікування доповнюється метаболічною терапією, лазерним впливом й ін. [68]. Для поліпшення транспортування кисню до плода можуть бути використані судинорозширювальні засоби й препарати, що нормалізують процеси мікроциркуляції в плаценті й матці (еуфілін, компламін) [64].

В останні роки широке застосування в лікуванні плацентарної недостатності знайшли такі препарати, як актовегін, інстенон. У літературі є дані про ефективне використання цих препаратів у лікуванні СЗРП [5, 26, 55]. Ці препарати діють на патогенетичні ланки розвитку плацентарної недостатності, включаючись у процеси метаболізму, беруть участь у регуляції енергозабезпечення, коригують порушені компенсаторні можливості організмів матері й плода [170]. Найбільш ефективний метод лікування початкових проявів ПН - застосування активатора клітинного метаболізму актовегіну в сполученні з в-міметиками [77]. На думку Н.В. Афанасьєвої, (2004) застосування актовегіну значно поліпшує показники артеріального й венозного кровотока в системі мати-плацента-плід, що дозволяє зменшити частоту передчасного розродження при ПН і ЗРП і несприятливих перинатальних наслідків [6].

Для поліпшення матково-плацентарного кровообігу також використовують внутрішньовенні інфузії реополіглюкіну, декстранів [62].

У зв'язку з тим, що в розвитку хронічної ПН і СЗРП істотне місце посідають морфофункціональні зміни в плаценті у вигляді мікротромбозів, гематом й інфарктів, заходи, спрямовані на поліпшення реологічних властивостей крові, можуть сприяти нормалізації периферійного кровотока, зокрема в басейні матково-плацентарного кола кровообігу [11]. До них належить застосування гепарину, а останнім часом низькомолекулярних фракцій гепарину - фраксипарину й ін., які можуть використовуватися й в амбулаторних умовах [173, 313].

Останнім часом стали застосовуватися й еферентні методи лікування (плазмаферез). Рекомендують використовувати ультрафіолетове опромінення крові, медичний озон, лазерну терапію [73, 303]. А.Г. Фальянц і співавт. (2003) провели лікування ПН 53 вагітних з міомою матки [100]. Був запропонований комплекс препаратів, що покращують матково-плацентарний кровоток, кожний з яких нормалізував окремі ланки порушеного плацентарного кровообігу й у цілому створював систему захисту стану плода. Лікування проводилося в терміни вагітності 22-26 тижнів і в 32-36 тижнів. Комплекс включав дипіридамол - 25 мг 3 рази на день. Пентоксифілін 400 мг по 1 ін. 2 рази на день й актовегін - 0,2 м 3 рази на день. При декомпенсації ПН проводилися інфузії актовегіну й реополіглюкіну з пентоксифіліном. Отримано значні позитивні зміни при контрольних КТГ й ультразвукових дослідженнях.

З метою корекції виявлених гемодинамічних порушень у плодів із синдромом затримки росту використовують актовегін у вигляді драже по 200 мг 3 рази на добу протягом трьох тижнів [5]. Схема використання актовегіну з терапевтичною метою, що рекомендується, включає початок його застосування із внутрішньовенного краплинного введення препарату через день 5 разів у дозі 5 мл в 250 мл 5% глюкози або фізіологічний розчин. Продовжують прийом препарату перорально по 1 таблетці 3 рази на день протягом 3-4 тижнів.

У хворих із звичним невиношуванням можливе й профілактичне застосування актовегіну [33]. У цьому випадку можна обмежитися пероральним призначенням препарату по 1 таблетці 3 рази на день протягом 2-3 тижнів. Таким чином, багатокомпонентне лікування, що включає інфузійну терапію гідроксиетилованим крохмалем, плазмаферезом, озонотерапією, низькомолекулярними гепаринами, в-міметиками, інстеноном й актовегіном є перспективним і його застосування дозволяє досягти гарних результатів у лікуванні й профілактиці плацентарної недостатності та CЗРП [13].

Однак, проблема лікування СЗРП залишається не до кінця вирішеною й вимагає подальших досліджень у цьому напрямку. Дотепер не існує єдиної точки зору на особливості патогенезу порушень функціонального стану фетоплацентарного комплексу при СЗРП, не розроблені єдині методичні підходи до ранньої діагностики, відсутні патогенетично обґрунтовані стандарти обстеження й лікування вагітних з виявленими порушеннями в ранній термін.

Лікування ПН і CЗРП є ефективним, особливо на ранніх стадіях розвитку цього синдрому [45]. При наявності патологічних змін у плаценті, які, як правило, супроводжують CЗРП, ефективність лікувальних заходів знижена. Проведення інтенсивної терапії сприяє лише пролонгування вагітності, але не завжди дозволяє домогтися ефективного результату в лікуванні CЗРП [102]. Необхідність раннього прогнозу обумовлена тим, що найбільш інтенсивне збільшення розмірів плода відбувається в I й II триместрах вагітності, і вже на 28-й тиждень гестації завершується 90% усього процесу росту. У зв'язку із цим найбільш ефективними при ПН й CЗРП є лікувальні заходи, що проведені в період максимального росту й розвитку плода [142].

У цей час акцент перинатальної допомоги зміщається убік попередження розвитку плацентарної недостатності й затримки розвитку плода. Тому особливо важливим є пошук безпечних й ефективних засобів профілактики цієї патології в жінок з ускладненим перебігом вагітності [203].

Установлення ендогенної природи оксиду азоту, що є ідентичним ендотеліальному факторові релаксації - одне з найбільш яскравих відкриттів останніх років, що мають фундаментальне значення, це дало можливість підійти до розуміння молекулярного механізму ряду фізіологічних процесів у клітині [190, 195, 236, 304].

За останні роки збільшився науковий і практичний інтерес до ролі ендотелію й оксиду азоту у формуванні акушерської патології. У зв'язку із цим привертає увагу препарат Небілет (небіволол), він являє собою високоселективний в-адреноблокатор III покоління, що модулює синтез оксиду азоту ендотелієм судин і викликає ендотелій-залежну вазодилятацію. Небілет має гіпотензивні, антиангінальні й антиішемічні властивості [110]. Його використання в акушерській практиці для лікування CЗРП дає можливість вчасно зняти спазм маткових судин і нормалізувати материнський кровообіг [6].

Огляд літератури даних про CЗРП, який подано, дозволив об'єктивно оцінити, який істотний крок уперед зробила сучасна акушерська наука, з одного боку, і як багато ще має бути вивчено - з іншої.

Особливу увагу необхідно надавати виходжуванню дітей із СЗРП. Лікування й виходжування таких дітей вимагає забезпечення їх спеціалізованою допомогою, високої кваліфікації медичного персоналу, сучасного встаткування. За умови народження таких дітей і виходжування їх у спеціалізованих, добре оснащених перинатальних центрах, летальність у перші 7 діб життя становить не більше 35 %, а 54 % серед тих, що вижили, не мають серйозних наслідків [18].

Новонароджені із симетричною формою СЗРП, що обумовлена зниженою здатністю до росту, зазвичай мають більш несприятливий прогноз, у той час, як діти з асиметричною СЗРП, у яких збережений нормальний ріст мозку, як правило, мають більш сприятливий прогноз [81]. На першому році життя такі діти мають значно більший інфекційний індекс порівняно зі здоровими дітьми. Проспективними спостереженнями встановлено, що відставання у фізичному розвитку спостерігається майже в 60 % дітей, його дисгармонійність - у 80 %, затримка темпів психомоторного розвитку - у 42 %, невротичні реакції - у 20 %. Стійке важке ураження центральної нервової системи у вигляді дитячого церебрального паралічу, що прогресує гідроцефалії, олігофренії та ін. відзначалися у 12,6 % дітей [23, 49, 309]. Такі діти в 1,8 раза частіше страждають рахітом, у 3 рази частіше хворіють на пневмонію [66].

Віддалені наслідки СЗРП стали активно вивчатися наприкінці минулого століття. Доведено, що в таких дітей набагато частіше, ніж у популяції, відзначається низький коефіцієнт інтелектуальності в шкільному віці, неврологічні розлади. Наприкінці 80-х - початку 90-х років з'явилися роботи, у яких доведено зв'язок СЗРП із розвитком надалі, а вже в дорослому віці - гіпертонічної хвороби, ішемічної хвороби серця, цукрового діабету [65,70].

Таким чином, проблема СЗРП залишається актуальною в сучасній медицині й за силою своєї соціальної значимості вимагає подальших досліджень в аспекті вивчення етіології, патогенезу, діагностики, лікування й профілактики цієї патології.

1.2 Вплив спадкових і набутих тромбофілій на розвиток синдрому затримки росту плода

В останні десятиліття проводяться дослідження, що підтверджують роль судинно-тромбоцитарних порушень в етіології плацентарної недостатності й синдрому затримки росту плода [103]. Імплантація плодового яйця, інвазія трофобласта й подальше функціонування плаценти є багатоступінчастими процесами ендотеліально-гемостазіологічних узаємодій зі складною аутокринно-паракринною регуляцією, які об'єктивно порушуються при тромботичній тенденції та у випадках спадкових дефектів згортання [112].

...