Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові був уперше описаний у вагітних P. Schneider і співавт. (1953). Незабаром він став розглядатися як патологічний і неспецифічний процес, що властивий абсолютній більшості захворювань і патологічних станів людини. З позиції даного синдрому, стали з'ясовані коагулопатичні кровотечі, зокрема масивні акушерські, що раніше помилково трактувалися як гіпотонічні [135].

Безсумнівним прогресом у розумінні механізмів тромбоутворення було відкриття Elenberg в 1965 році першої спадкової форми тромбофілій - дефіциту природного антикоагулянта антитромбіну III (AT III).

У цей час найбільш важливим є мультифакторний ґенез спадкових тромбофілій, що виникають як наслідок дефектів основних компонентів системи гемостазу, різних за ступенем виразності мутацій, що можуть сполучатися з іншими спадковими або набутими дефектами й факторами ризику [152].

У цілому ж тромбофілія є результатом:

1.Зниження природного протитромботичного захисту;

2. Активації протромботичних механізмів або сполучення цих факторів.

Установлено зв'язок тромбофілій не тільки з рецидивуючими тромбозами, інфарктами міокарда, інсультами, але й з такими розповсюдженими формами акушерської патології, як синдром втрати плода, гестози, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, синдром затримки внутрішньоутробного росту плода, антенатальна загибель плода [53, 206].

Найбільш частими формами тромбофілій є гомозиготна й гетерозиготна форма мутації MTHFR (57,6%), гомозиготний і гетерозиготний поліморфізм гена PAI-I (45,7%) і поліморфізм гена ангіотензинперетворюючого ферменту (30,5%) [38, 113, 256]. За даними деяких дослідників, при гестозі важкого й середнього ступеня важкості мультигенна форма тромбофілії розвивається в 71,1% спостережень [186]. Циркуляція антифосфоліпідних антитіл була виявлена в 15,3 % спостережень у вагітних з гестозом [116].

С.М. Баймурадовою (2002) вивчений патогенез синдрому втрати плода в пацієнток з набутими й спадковими дефектами гемостазу. Показано, що в патогенезі синдрому втрати плода найважливіше місце належить вихідним порушенням системи гемостазу як тромбофілічного, так і геморагічного характеру (80,3%). Патогенетичну роль при синдромі втрати плода відіграє не тільки материнська, але й сполучення материнської та фетальної тромбофілії, що виявляють у 82,8% випадках при цій патології [206].

Серед найбільш частих спадкових дефектів гемостазу, що приводять до розвитку важкої плацентарної недостатності й СЗРП, виділяють такі: резистентність до активованого протеїну С (АРС), мутація фактора V Leiden, мутація протромбіну G20210A, спадковий дефіцит протеїну С і S, дефіцит антитромбіну III, дефекти тканинного активатора плазміногена й інгібітору активатора плазміногена (PAI), мутація метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) [53].

Слід зазначити, що в більшості спостережень спадкові форми тромбофілій уперше виявляються саме під час вагітності як у формі тромбозів, так й основних акушерських ускладнень. Це пов'язане з тим, що фізіологічна вагітність супроводжується станом гіперкоагуляції у зв'язку зі збільшенням майже на 200% факторів згортання крові на тлі зниження фібринолітичної та природної антикоагулянтної активності [173].

Протягом останнього десятиліття як дослідниками нашої країни, так і зарубіжними авторами, проводяться дослідження, що підтверджують роль судинно-тромбоцитарних порушень в етіології СЗРП [23, 208].

Імплантація плодового яйця, інвазія трофобласта й подальше функціонування плаценти є багатоступінчастими процесами ендотеліально-гемостазіологічних взаємодій зі складною аутокринно-паракринною регуляцією, що об'єктивно порушуються при тромботичній тенденції й у випадках спадкових дефектів згортання [99].

Щоб зрозуміти патогенетичний вплив тромбофілії на розвиток ПН, спочатку необхідно розглянути процес фізіологічної імплантації.

Процес імплантації - це не однобічний процес активної інвазії, а своєрідний ензиматичний "обмін" між бластоцистою й ендометрієм, для якого необхідна гормональна стимуляція й певна "зрілість" ендометрію [207]. Після запліднення зигота активно ділиться, на шостий день після овуляції відбувається перший контакт бластоцисти з епітелієм матки, на сьомий день починається прикріплення й інвазія. У процесі підготовки до імплантації під впливом прогестерону в ендометрії відбувається підвищення вмісту інгібітору активації плазміногена I типу (PAI-I), тканинного фактора (TF) і зниження рівня активаторів плазміногена тканинного й урокіназного типів, металопротеаз матрикса й вазоконстриктора - ендотеліну I [132]. Ці фізіологічні механізми регуляції гемостазу, фібринолізу, екстрацелюлярного матрикса й судинного тонусу спрямовані на запобігання утворення геморагії при подальшій інвазії трофобласта. Зі свого боку, бластоциста синтезує активатори плазміногена тканинного й урокіназного типу й протеази, що необхідні для руйнування екстрацелюлярного матрикса в процесі імплантації. Їхній зайвий синтез, у свою чергу, регулюється хоріонічним гонадотропіном [127].

У процесі "дозованого" руйнування матрикса під дією ферментів, що виділяються бластоцистою, клітини ендометрію, які містять певну кількість екстраваскулярного фібрину, не фагоцитуються, а ніби "відсуваються" за допомогою "контактного інгібування". Ця фаза процесу імплантації зветься "аваскулярною" або інакше - "гістіотрофною". Необхідно зазначити, що це найбільш уразлива фаза імплантації: часто такі фактори, як віруси, токсини й антитіла, можуть безпосередньо впливати на повноцінність імплантації [152, 180].

З погляду впливу тромбофілій, найбільш яскравим прикладом є спадкові дефекти фібринолізу й АФС [116].

В умовах гіпофібринолізу (як у результаті поліморфізму PAI-I, так й АФС) відбувається дисинхронізація локальних процесів фібринолізу й фібриноутворення при імплантації. У такій ситуації протеаз, що синтезовані бластоцистою, стає відносно недостатньою, щоб зруйнувати екстрацелюлярний матрикс в ендометрії та впровадитися на достатню глибину [209].

Необхідно зазначити, що страждають не тільки рання (аваскулярна), але й більше пізні етапи імплантації (гемотрофна фаза) і плацентації [327].

Гемотрофна фаза імплантації починається із дванадцятого дня після овуляції: між проліферуючими клітинами трофобласта починають утворюватися лакуни, що надалі будуть збільшуватися, зливатися й перетворюватися в міжворсинчастий простір плаценти. Саме в цю фазу починається активний контакт із плазмою матері: трофобласт упроваджується в тонкостінні материнські судини, з яких кров вільно виливається в лакуни трофобласта. На двадцять перший день після овуляції ворсини трофобласта вже досить васкуляризовані й можна констатувати факт установлення матково-плацентарного кровотока [124]. Отже, не тільки ендотеліальні клітин материнських судин, але й ендотеліальноподібні клітини трофобласта беруть участь у підтримці внутрішньосудинного гемо- і гомеостазу, оскільки експресують цілу низку генів, що беруть участь як у регуляції згортання крові, так й у регуляції судинного тонусу, процесів запалення й узаємодії клітин - лейкоцитів і тромбоцитів як з ендотелієм, так і між собою [168].

За даними деяких авторів, спадкова тромбофілія виявлена в 71,0% пацієнток із синдромом втрати плода й 59,5% новонароджених. АФС у структурі тромбофілій діагностований у 31,0% пацієнток, циркуляція АФА - у 21,0% новонароджених. Перинатальна смертність при спадковій тромбофілії істотно вище (5,3 % порівняно з 0,6% у групі контролю) [232].

Однак, після проведення мультиваріантного аналізу автори приходять до висновку, що спадкова тромбофілія не є незалежним чинником ризику перинатальної смертності [248].

До розвитку важкого ступеня СЗРП часто приводять такі спадкові форми тромбофілій, як мутація фактора V Leiden і гена протромбіну. При цьому, за даними E. Piek і співавт. (2010) у розвитку СЗРП має значення не стільки наявність материнських тромбофілій, скільки фетальних. При цьому автори відзначають, що тільки в 30% спостережень СЗРП сполучався з гестозом [256].

У той же час L. Duley і співавт. (2008), переконливо показали, що наявність таких генних мутацій, як фактора V Leiden і гена протромбіну, не підвищує ризик розвитку СЗРП, але значно впливає на розвиток гестозу [153].

У 2005 р. H.R. Lijnen вивчав зв'язок між формами тромбофілій (мутація фактора V Leiden, протромбіну G20210A, метилентетрагідрофолатредуктази З 677Т, наявністю вовчаночного антикоагулянта й кардіоліпінових антитіл), що часто зустрічаються, порушенням плодово-плацентарної гемодинаміки й частотою розвитку СЗРП у здорових жінок першороділь. Генетичні мутації були виявлені в 30,0 % спостережень. Однак, після проведення багатофакторного аналізу автори стверджують, що лише наявність у геномі змін за факторами згортання в здорових першороділь частоту важких ускладнень вагітності не підвищує [220].

У працях О.Д. Макацарія й співавт. (2003) розглядаються два основних механізми розвитку ПН при дефектах системи гемостазу: порушення зі схильністю до геморагій і порушення із тромботичною тенденцією. Геморагічні дефекти, що пов'язані із синдромом втрати плода, зустрічаються нечасто. Вони, як правило, пов'язані з порушенням утворення фібрину, що перешкоджає адекватній імплантації заплідненої яйцеклітини в товщу ендометрію. До таких дефектів належать дефіцит фактора XIII, фактора X, фактора VII, фактора V, фактора II (протромбіну), синдром фон Віллебранда, дефекти фібриногену, гемофілія, а також дисфібриногенемії, що пов'язані з геморагіями [53].

Таким чином, аналізуючи представлені результати, варто звернути увагу на те, що СЗРП є наслідком розвитку плацентарної недостатності, що має різні патогенетичні механізми розвитку. Для вироблення правильної тактики спостереження й ведення вагітної необхідно проводити динамічні дослідження цієї патології протягом гестаційного процесу та своєчасну профілактику й лікування розвитку ФПН, у тому числі, при дефектах системи гемостазу. У зв'язку із цим питання акушерської тактики при СЗРП в умовах тромбофілій залишаються актуальними для своєчасної діагностики й корекції цієї патології.

1.3 Роль плацентарних білків, антифосфоліпідних антитіл і ко-факторів антифосфоліпідних антитіл у розвитку синдрому затримки росту плода

Найбільш чутливими маркерами, що дозволяють свідчити про білок-синтезуючу функцію плаценти, є білки "зони вагітності": трофобластичний в1-глобулін (ТБГ), плацентарний б1-мікроглобулін (ПАМГ) і б2- мікроглобулін фертильності (АМГФ) [205]. Плацента як біологічний бар'єр між матір'ю й плодом виконує роль одного із джерел факторів, що блокують і забезпечують специфічну й неспецифічну супресію. У зв'язку із цим вивчення динаміки зміни концентрації плацентарних білків під час фізіологічної вагітності й при СЗРП має велике значення з метою прогнозування й діагностики ступеня розвитку СЗРП [127].

ТБГ - специфічний білок вагітності й захворювань, що пов'язані з нею (пузирний занос, хоріонепітеліома) [291].

ТБГ виявлений у цитотрофобластичних клітинах і синцитіотрофобласті, що підтверджує його синтез плодовою частиною плаценти [41]. Синтезуючись у мононуклеарних клітинах трофобласта, ТБГ виділяється переважно на материнській частині плаценти, до плода надходить тільки 0,2-0,7% білка [106].

Існують різні способи визначення ТБГ у сироватці крові вагітних жінок. Найбільш простим й економічним є імунодифузійний, більше чутливим - радіоімунологічний та імуноферментний [54].

Біологічна функція ТБГ вивчена недостатньо. Отримано переконливі дані про імуносупресивну активність ТБГ, що забезпечує біологічний захист фетоплацентарного комплексу від дії клітинних і гуморальних компонентів імунної системи матері. У той же час було показано, що цей білок володіє більшою імуносупресивною активністю, ніж сироватка крові, що містить рівну кількість ТБГ. Із цього витікає, що в сироватці крові вагітних жінок перебувають фактори, що модифікують дію ТБГ [125].

Деякими авторами був установлений узаємозв'язок між рівнем ТБГ, умістом імунокомпетентних клітин і їхньою функціональною активністю [127].

ТБГ пригнічує проліферативну відповідь у культурі лімфоцитів як при попередній обробці стимулюючих лімфоцитів, так і при безпосередньому внесенні його в культурне середовище. Причому, дія його поширювалося як на Т-, так і на В-лімфоцити. Попередня обробка лімфоцитів невагітних жінок препаратом ТБГ призводила до такого ж посилення продукції фактора, що пригнічує міграцію лейкоцитів, як і пряме додавання білка в культурне середовище [124].

Передбачається, що в крові жінок пізніх термінів вагітності перебувають фактори, що модулюють дію ТБГ [122]. Препарат ТБГ у фізіологічних дозах пригнічує проліферацію лімфоцитів, що викликана рослинними мітогенами й алогенними клітинами в односпрямованих змішаних культурах, підсилює дію КонА при індукції клітин-супресорів у культурі, у присутності низьких концентрацій ТБГ знижується відсоток Е і ЕАС-розеткоутворюючих клітин [177].

Існує припущення, що імуносупресивний ефект плацентарних факторів може бути пов'язаний з індукцією клітин супресорів [301]. Було встановлено, що сам ТБГ не є індуктором супресивної активності лімфоцитів, тому що лімфоцити відповідали на ФГА в присутності клітин, прокультивованих із ТБГ так само, як й у присутності КонА. Однак, клітини, інкубовані разом із ТБГ і КонА, мали більш супресивну дію, ніж клітини, оброблені тільки КонА або тільки ТБГ [177, 283]. Імовірно, ТБГ або підсилює здатність КонА до індукції супресивної активності лімфоцитів, або сам проявляє таку здатність у присутності КонА. Очевидно, активність ТБГ обумовлена тим, що лімфоцити на своїй поверхні мають специфічні структури для зв'язування білка, тому що після попередньої обробки лімфоцитів препаратом ТБГ вони втрачали здатність відповідати проліферативною реакцією на ФГА [207].

Деякими авторами були виявлені структури, що реагують із ТБГ на поверхні Т-клітин. Була встановлена залежність кількості ТБГ-реактивних Т-лімфоцитів від терміну перебігу фізіологічної вагітності, [90]. При гестозі відзначене збільшення вмісту ТБГ-реактивних клітин у всіх субпопуляціях (найбільш виражені зміни спостерігалися в терміни вагітності 37-40 тижнів). Виявлено феномен зв'язування ТБГ із імуноглобулінами. Цей комплекс може бути однією з ланок у регуляції імунобіологічних взаємин системи мати-плацента-плід [216].

ТБГ можна визначити в сироватці крові жінок протягом усієї вагітності. Виявляючись на ранніх термінах вагітності в невеликих кількостях, рівень ТБГ у материнській крові при нормальному перебігу вагітності постійно зростає [88]. Для нормальної секреції білка необхідна присутність живого плода. При анембріональній вагітності, вагітності, що не розвивається, мертвому плоду титр протеїну різко знижується [89]. Виявлено чітку кореляцію між показниками ТБГ і терміном вагітності. Максимальний уміст ТБГ у сироватці крові, за даними різних авторів, відзначається на 34-36, 36-38, 37-38 й 40 тижні. Перед пологами концентрація ТБГ у сироватці материнської крові знижується [68].

З огляду на ці дані, визначення ТБГ у сироватці крові використовують як тест для спостереження за станом фетоплацентарного комплексу в процесі розвитку вагітності [111]. Рівень ТБГ є також гарним прогностичним тестом важкості гестозу. Зміна рівня й характеру секреції білка, що властива фізіологічній вагітності, супроводжується більшою кількістю ускладнень для матері й плода [234, 282].

Порушення розвитку плода часто супроводжується патологічними сироватковими рівнями ТБГ у процесі вагітності. Розвиток хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода в III триместрі вагітності, народження дитини з перинатальною патологією пов'язане зі зменшеними показниками ТБГ у термін вагітності 33-36 тижнів і підвищених його значень у 37-40 тижнів [78]. Багатьма дослідниками виявлене зниження концентрації білка більш, ніж на половину у вагітних із CЗРП, причому виявлено виражену кореляцію концентрації ТБГ у сироватці крові й ступенем гіпотрофії плода [84]. Розвиток у вагітних гестозу характеризувався зменшенням умісту ТБГ у сироватці крові в термін вагітності до 36 тижнів. Зниження сироваткових концентрацій ТБГ корелювало зі ступенем важкості гестозу. Патологічними й прогностичними несприятливими були знижені в 4 рази й більше показники ТБГ у термін до 36 тижнів [75].

Виявлено, що при ускладненій вагітності гестозом відбувається достовірне зниження рівнів ТБГ у сироватці крові матері відповідно важкості гестозу [35]. Статистично достовірне зниження концентрації білка в плазмі відзначається вже при прееклампсії I ступеня, але сама тенденція до зниження рівня ТБГ виявляється на стадії прегестозу [121]. Відзначається залежність показника протеїну у вагітних із СЗПР від стану плода. При сприятливому прогнозі для плода рівень ТБГ у сироватці материнської крові залишається в межах нормальних величин, при несприятливому прогнозі - значно знижується. Отже, за рівнем ТБГ у сироватці крові в жінок можна свідчити про важкість СЗРП, визначати термін їх розродження [72].

Таким чином, визначення ТБГ у сироватці крові жінок є важливим і перспективним при діагностиці несприятливих критеріїв для плода у всіх термінах неускладненої та ускладненої вагітності.

Альфа-2-мікроглобулін фертильності (АМГФ) уперше виявлений у водних екстрактах плаценти людини в 1976 році Д.Д. Петруніним і названий органоспецифічним альфа-2-глобуліном плаценти. Надалі його стали називати плацентарним альфа-2-мікроглобуліном [68].

Гіпотеза про наявність імуносупресивних властивостей в АМГФ одержала своє підтвердження лише в 1987 році. Після витягу АМГФ з екстрактів децидуальної тканини її імуносупресивні властивості різко знижувалися. АМГФ у репродуктивному тракті жінки й у децидуальній тканині є основним білком, що обумовлює імуносупресивний ефект [85]. З розробкою радіоімунохімічного й імуноферментного аналізів з'явилася можливість ідентифікувати АМГФ у сироватці крові жінок під час вагітності та поза нею [84].

АМГФ in vitro чинить агрегуючу дію на тромбоцити вагітних жінок, особливо при гестозі. Даний феномен О.М. Стрижакова й співавт. (2003), розглядають у якості одного з патогенетичних механізмів розвитку гестозу й відзначили кореляцію збільшення вмісту АМГФ при гестозі з важкістю процесу [95].

Народження дитини з перинатальною патологією пов'язане з підвищеними значеннями АМГФ у III триместрі вагітності. При рівні АМГФ, що рівний або більше 100 нг/мл, прогнозувалося народження дитини з перинатальною патологією [7].

Функція АФП в організмі зародка до кінця не з'ясована. Біологічна роль АФП інтенсивно вивчається. Вважають, що АФП бере участь у транспортуванні естрогенів, захисту плода від материнських естрогенів й у гальмуванні імунологічної відповіді матері на батьківські антигени плода [84]. АФП належить до глікопротеїнів і синтезується в жовтковому мішку й печінці плода. У нормі концентрація АФП у сироватці крові дорослої жінки становить менш 10 нг/мл. Під час вагітності його рівень підвищується до 25 нг/мл на 12 тиждень і до 200-250 нг/мл на 30 тиждень. Крім того, можна визначити рівень АФП в амніотичній рідині [239].

У клініці практичне значення має визначення рівня АФП у сироватці крові матері [96]. Найбільш специфічне підвищення цього ембріонспецифічного білка при відкритих дефектах нервової трубки, патології шлунково-кишкового тракту, сечовидільної системи, при синдромі Тернера [199]. Очищені препарати АФП викликають ефект пригнічення бласт-трансформації лімфоцитів, індукованих КонА й ФГА. Імуносупресивною активністю володіє одна із шести фракцій АФП. Можна припустити, що саме ця фракція АФП бере участь в імунологічних взаєминах у системі мати-плід [2].

Визначення АФП використовується для діагностики плацентарної недостатності, страждання внутрішньоутробного плода, ускладнень вагітності [104]. За даними низки авторів, збільшення рівня АФП у другому й третьому триместрах вагітності є прогностичною ознакою для несприятливого результату вагітності: зростає частота передчасних пологів, СЗРП, маловоддя, антенатальна загибель плода й ін. [37, 302].

При вивченні ролі імунопатологічних процесів у ґенезі ускладнень вагітності особливого значення набуває дослідження впливу аутоімунних реакцій, зокрема, утворення антитіл до деяких власних фосфоліпідів на процеси імплантації, росту, розвитку ембріона й плода, перебіг вагітності й результат пологів [96].

Фосфоліпіди є універсальними компонентами клітинних мембран і мітохондрій у багатьох тканинах організму. Подібне широке поширення фосфоліпідів визначає системний характер клінічних проявів при АФС [59].

У цей час АФС, описаний уперше у хворих на системну червону вовчанку, широко досліджується вченими різних медичних спеціальностей у зв'язку з різноманіттям клінічної симптоматики, тривалим персистуючим перебігом, необхідністю своєчасної діагностики й корекції порушень, що виникають. Розрізняють первинний і вторинний АФС. Розвиток вторинного АФС асоційований з аутоімунними, онкологічними, інфекційними захворюваннями, а також із впливом деяких лікарських препаратів і токсичних речовин [7]. Про первинний АФС можна судити при відсутності перерахованих захворювань і станів.

Припустити розвиток АФС можна при наявності аутоімунних захворювань, звичного невиношування вагітності (не пов'язаного з ендокринними, генетичними причинами, аномаліями розвитку статевих органів, органічною або функціональною істміко-цервікальною недостатністю), при ранньому розвитку гестозу, особливо важких його форм, ПН, гіпотрофії плода протягом попередніх вагітностей, тромбоцитопенії неясної етіології, хибнопозитивних реакціях Васермана [78]. Серед пацієнток із звичним невиношуванням вагітності АФС зустрічається в 27-42%, причому без проведення лікування загибель ембріона (плода) спостерігається в 90-95% жінок, що мають аутоантитіла до фосфоліпідів [164]. У популяції АФС зустрічається в 4-5% спостережень [73]. АФС спостерігається в жінок у 2-5 разів частіше, ніж у чоловіків, що, імовірно, пояснюється більшою схильністю жінок до системних захворювань сполучної тканини. Дослідження антигенів системи HLA (human leucocites antigen) показало, що у хворих з АФС частіше, ніж у популяції, зустрічаються HLA: DR4, DR7, DRw53, що свідчить про можливу генетичну схильність до захворювання [5]. У літературі описані сімейні випадки АФС, складові, за даними деяких авторів, до 2%. Можливо, існують дві форми захворювання: спорадична й сімейна [115].

У цей час вважається загальновизнаним, що антитіла до фосфоліпідів являють собою гетерогенну групу аутоантитіл, що розрізняються за імунохімічною специфічністю. Це в першу чергу пов'язане з існуванням декількох класів мембранних фосфоліпідів, різних за структурою й імуногенністю. Антитіла, що втримуються в сироватці хворих з АФС, реагують з різними фосфоліпідними антигенами, локалізованими на клітинних мембранах: фосфатидилхоліном, фосфатидилетаноламіном, фосфатидилсерином, фосфатидилінозитолом [184].

Дотепер дослідники не прийшли до єдиної думки щодо того, які саме фосфоліпіди є істинними аутоантигенами. За даними одних авторів, антигени представлені негативно зарядженими фосфоліпідами - фосфатидилсерином, фосфатидилгліцеролом, а також нейтральним фосфоліпідом фосфатидилетаноламіном, коли він перебуває в гексагональній фазі. У хворих з АФС визначаються також антитіла до фосфатидилінозитолу, фосфатидилхоліну. В окрему групу виділені антитіла до кардіоліпіну, що присутній на внутрішній мембрані мітохондрій. Антикардіоліпінові антитіла є неспецифічним серологічним маркером АФС, однак їхнє виявлення може мати прогностичне значення, указуючи на можливість розвитку АФС [178].

В останні роки встановлено, що для реалізації аутоімунного процесу необхідна присутність в організмі не тільки антитіл до фосфоліпідів, але й так званих ко-факторів, при зв'язуванні з якими формуються істинні комплекси антиген-антитіло, а клітинні фосфоліпіди впливають як "повні" аутоантигени.

Серед подібних ко-факторів найбільш вивчений плазмений компонент в2-глікопротеїн I, присутній у сироватці хворих з АФС [144]. Ідентифікація у хворого в2-глікопротеїну I свідчить про істинний аутоімунний характер процесу. Також відомо, що в2-глікопротеїн I володіє інгібіторними функціями в численних коагуляційних шляхах: інгібує утворення протромбіну й активного фактора Хагемана в присутності активованих тромбоцитів. При зв'язуванні ко-фактора антитілами він утрачає свою природну антикоакулянтну активність.

Серед інших ко-факторів низка авторів указують протромбін, протеїни С і S, протромбін, низько- і високомолекулярні кініногени, тромбомодулін, анексії V й інші [53]. Антитіла до фосфоліпідів можуть утворюватися під впливом ендогенних й екзогенних стимулів. Антитілоутворення під дією екзогенних стимулів (найбільше часто інфекційних агентів) не є аутоімунним процесом, має минущий характер і не потребує терапії.

Утворення антитіл під впливом ендогенних стимулів пов'язане з порушенням ендотеліального гемостазу, їхня концентрація в сироватці висока, персистируюча, визначаються білки - ко-фактори, присутній патогенетичний зв'язок з АФС [128].

Уперше думка про існування особливого синдрому, в основі якого лежить розвиток аутоімунної реакції до фосфоліпідних детермінантів, що присутній на мембранах тромбоцитів, ендотелію судин, клітин нервової тканини, висловили G.R. Hughes і співавт. у 1986 р. Так, було встановлено, що присутність вовчаночного антикоагулянта (ВА) і антикардіоліпінових антитіл (АКЛ) асоціюється з розвитком своєрідного, чітко окресленого симптомокомплексу, що проявляється венозним й артеріальним тромбозом різної локалізації, акушерською патологією, тромбоцитопенією, неврологічною й судинною патологією, причому перелічені прояви були на першому плані в клінічній картині захворювання й визначали його важкість. Цей синдром, що уперше описаний у рамках системної червоної вовчанки й названий "антикардіоліпіновим синдромом", надалі тими ж авторами був перейменований в АФС.

У цей час значення АФС у розвитку акушерських ускладнень, зокрема ПН і СЗРП, не викликає сумнівів. Однією з найважливіших ланок у патогенезі СЗРП є розвиток коагулопатії внаслідок впливу АФА [116].

Існує безліч теорій, що пояснюють роль АФА антитіл у розвитку коагулопатії. Доведено, що вовчаночні антитіла in vitro пригнічують активність білків С іі S, а недостатність білків С і S, у свою чергу, призводить до розвитку тромбозів, особливо в системі мікроциркуляції [112].

Також вовчаночні антитіла пригнічують синтез простацикліну. Дефіцит простацикліну, що чинить потужну судинорозширювальну й антиагрегантну дію, також може бути однією із причин коагулопатії. За даними О.Д. Макацарія й співавт. (2003), у хворих з АФС визначається посилена продукція й екскреція із сечею метаболіту тромбоксану в2, що чинить сильну вазоконстрикторну й агрегуючу дію. Установлено достовірне підвищення синтезу тромбоксану б2 тромбоцитами в пацієнтів з АФС. Таким чином, можливо, що вплив АФА на рівновагу в системі простациклін/тромбоксан, порушуючи реологічні властивості крові, сприяє тромбоутворенню [53].

На сьогоднішній день значно розширився спектр акушерської патології, у розвитку якої була встановлена роль АФС: рецидиви спонтанних абортів; прееклампсія й еклампсія, що характеризуються раннім початком, важким перебігом, що часто погано піддається стандартній терапії; HELLP-синдром; передчасні пологи; внутрішньоутробна загибель плода; ПН і СЗРП; передчасне відшарування нормально розташованої плаценти; гестаційний цукровий діабет; рецидивуючі тромбози при вагітності, у післяпологовому періоді й в анамнезі; смерть новонароджених у перші три доби після пологів від респіраторного дистрес-синдрому й інша патологія, що, безумовно, пов'язане з більш глибоким розумінням механізмів патогенезу цього захворювання [34, 82, 129].

Але не тільки порушення коагуляційних властивостей крові під впливом АФА призводить до розвитку СЗРП, але і їх багатобічний, прямий або опосередкований вплив процесу імплантації, подальший ріст і розвиток ембріона й плода [143, 273].

Таким чином, установлено, що АФА здатний підвищувати експресію інгібітору активатора плазміногена I і тканинного фактора, що підсилює протромботичні механізми й десинхронізує процеси фібринолізу й фібриноутворювання, що може призводити до дефектів імплантації та зниження глибини децидуальної інвазії трофобласта [58].

Також в останні роки дослідження з використанням моноклональних антитіл показали, що АФА можуть викликати пряме ворсинчасте й позаворсинчасте ураження трофобласта за допомогою розпізнавання фосфатидилсерину, що експонується на поверхні клітин під час формування синцитію. Було експериментально доведено, що цей вплив приводить до порушення формування синцитіотрофобласта із цитотрофобласта й порушення інвазії трофобласта [145]. У той же час доведено, що АФА in vitro інгібує виділення хоріонічного гонадотропіну людини й соматомамотропіну з експлантів плаценти.

Таким чином, АФА безпосередньо можуть впливати на секрецію гормонів ембріона й плаценти. Також АФА можуть змінювати поверхневі характеристики передімплантаційного ембріона як заряд, так і конфігурацію [148].

Ще одним механізмом патогенного впливу АФА є зниження рівня інтерлейкіна-3, що є активним чинником росту трофобласта й сприяє імплантації та розвитку плаценти, а також чинить регуляторну дію на фібринолітичні процеси в ендометрії [33, 156, 163].

Таким чином, АФА можуть порушувати кілька аспектів у процесі диференціації трофобласта: змінювати адгезивні характеристики передімплантаційного ембріона; порушувати злиття синцитію; знижувати глибину інвазії трофобласта; пригнічувати продукцію хоріонічного гонадотропіну й соматомамотропіну; підсилювати тромботичні тенденції й надавати матрицю для реакцій згортання [131].

Усі вищеописані порушення можуть призводити до тромбування судин плаценти і, як наслідок, розвиток ПН із внутрішньоутробною гіпоксією та затримкою росту плода.

Також АФА можуть чинити безпосередній патогенний вплив на плід, тому що починають вільно проникати через плацентарний бар'єр після 15 тижнів вагітності й викликати тромботичні ускладнення в плода й новонароджених, що може призвести до порушення фетоплацентарного кровотока, тромбозів ниркових вен, судин пуповини й інших судин плода, запальних і гіпоксичних ушкоджень у незрілих і менш захищених тканинах плода аж до його антенатальної загибелі. Описано ураження серцево-судинної системи плода у вигляді блокади провідних шляхів, очний альбінізм, водянка плода й інша патологія [63, 230, 308].

Таким чином, інформація про механізми взаємодії АФА із плацентарним комплексом й їхньої ролі в розвитку ПН, що існує в цей момент, дозволяє зробити висновок про складний комплексний механізм впливу АФА, що втягує в патологічний процес усі компоненти функціональної системи "мати-плацента-плід".

Однак, не дивлячись на безліч досліджень, присвячених вивченню впливу АФА на становлення плацентарної системи й розвиток СЗРП, дотепер не існує єдиної системи оцінки рівня циркулюючих АФА й антитіл до їхніх ко-факторів. У зв'язку із цим не вирішеними залишаються питання акушерської тактики при СЗРП в умовах циркулюючих АФА.

1.4 Клінічне значення апоптозу й факторів росту у формуванні синдрому затримки росту плода

Апоптоз - термін, введений Y. Kerr і співавт. (1972) для позначення запрограмованої клітинної загибелі. Він являє собою природну форму клітинної загибелі, що відрізняється від некрозу й бере участь у всіх фізіологічних і патологічних процесах в організмі [127].

Що ж до питань репродуктивного здоров'я, цей феномен вивчений недостатньо. У процесі розвитку плаценти відбувається інвазія трофобласта в ендометрій. На ранніх етапах це супроводжується апоптозом підлягаючих клітин ендометрію, що звільняє місце для зростаючого плодового яйця [139].

Пізніше позаворсинчастий трофобласт, мігруючи по кровоносних судинах ендо- і міометрія, прикріплюється до їхньої стінки й викликає їхню трансформацію. Фібриноїдні зміни стінки спіральних матково-плацентарних артерій призводять до розширення цих судин, що забезпечує достатній кровоток до плаценти, незалежно від впливу судинозвужувальних факторів. Цей надзвичайно складний процес являє собою унікальний приклад дозованого інвазивного росту. Клітини трофобласта при цьому демонструють деяку функціональну подібність зі злоякісними клітинами [146, 285].

Не менший інтерес становить недостатня інвазія трофобласта. Зниження кількості й функціональної активності позаворсинчастого трофобласта супроводжує невиношування вагітності. Не повна перебудова спіральних артерій матки приведе до неадекватному кровотока й компенсаторних реакцій у вигляді посилення апоптозу в плаценті, що призводить до підвищення проникності фетоплацентарного бар'єра для поліпшення харчування плода [162]. Мимовільні аборти, пізні гестози й СЗРП мають загальні патогенетичні моменти, що пов'язані з недостатньою інвазією трофобласта [197]. Оригінальне доповнення до вищевказаного механізму зроблене C.W. Redman і співавт. (2011). На їхню думку, при фізіологічних умовах, відшнуровані від синцитіотрофобласта ворсини плаценти й поступаючі в кровоток матері, вільні симпласти викликають слабку системну запальну відповідь з боку судин материнського організму. У той час, як при посиленому апоптозі в клітинах трофобласта надходження в кровоток матері його уламків викликає надлишкову запальну відповідь, що призводить до розвитку клінічної картини гестозу [259]. Надалі було показано, що посилення апоптозу, що приводить до збільшення надходження вільних симпластів у кровоток матері при прееклампсії, пов'язане з окисним стресом у плаценті, через чергування епізодів гіпоксії та реоксигенації плаценти, у зв'язку з недостатньою перебудовою спіральних матково-плацентарних артерій [200].

Регуляція процесу апоптозу в плаценті надзвичайно складна. У ворсинчастому трофобласті апоптоз регулюється паралельно з диференціюванням трофобластичних клітин і злиттям їх у синцитіотрофобласт - єдиний істинний синцитій у людському організмі. У процесі трансформації цитотрофобласта в синцитій апоптозу приділяється значна роль. Старіючі клітини трофобласта вступають в апоптоз і заміщаються новим синцитієм. Важливу роль тригерів апоптозу синцитію відіграють фібринові відкладення в плаценті. Таким чином, процес утворення й існування синцитію є пролонгованим у часі апоптозом [326].

У своїх працях M. Hughey і співавт. (2008) висунули цікаву гіпотезу про роль апоптозу у формуванні прееклампсії. Щодо цієї гіпотези, при порушенні балансу в системі апоптоз - проліферація ремодулювання синцитіотрофобласта відбувається не фізіологічним апоптозом, а апонекрозом, що супроводжується вивільненням у материнський кровоток G-актину й ДНК із подальшим ушкодженням ендотелію й розвитком ендотеліальної дисфункції [187].

Також апоптозу надається велике значення у формуванні материнської та плодової толерантності, а саме: виявлена здатність синцитіотрофобласта й плацентарних макрофагів секретувати розчинну форму Fas-ліганда [166]. Також цитокіни, продуковані плацентою, викликають апоптоз в імунокомпетентних клітинах матері й блокують їх апоптозоопосередковану цитотоксичність щодо клітин трофобласта [182, 245].

Процеси регуляції програмованої клітинної загибелі, безсумнівно, складні й привертають увагу дослідників.

Вс 1-2 - сімейство білків, що контролюють процес запрограмованої клітинної загибелі. Сам же білок Вс 1-2 - інгібітор апоптозу. Він бере участь у мітохондріальній регуляції апоптозу, контролюючи вивільнення з каналів у ліпідному бішарі мітохондрій, цитохрома С. У плаценті Вс 1-2 експресуються у ворсинчастому й позаворсинчастому трофобласті, мезенхімі ворсин, у плацентарних макрофагах [188]. Максимальна експресія виявлена в клітинах трофобласта в першому триместрі вагітності. Ступінь експресії значно знижується в плаценті після 32 тижня гестації, що відбувається одночасно з уповільненням росту плаценти. Можливо, це один з механізмів так званою "старіння" плаценти [181]. Великий інтерес представляє можливий зв'язок порушення апоптозних процесів у плаценті з оксидативним стресом. Посилений апоптоз у трофобласті може бути викликаний порушенням у кровопостачанні плаценти через посилення продукції вільних радикалів [328].

При неадекватній перебудові спіральних матково-плацентарних артерій, кровоток у них мінливий, оскільки вони продовжують реагувати на судинозвужувальні впливи. Чергування гіпоксії та гіпероксії призводить до надлишкової продукції вільних радикалів [300].

Показано, що в синцитіотрофобласті при цьому підвищується цитозольна концентрація фрагментів, спостерігається конденсація ядерного хроматину і значно збільшується частка TUNEL-позитивних ядер. Обробка фрагмента плаценти дефероксаміном зменшує ці апоптотичні зміни, що дозволяє припускати, що посилення апоптозу в плаценті при чергуванні гіпоксії та гіпероксії опосередковується збільшенням продукції вільних радикалів [287].

Також є окремі дані про те, що активні форми кисню здатні впливати на регуляцію клітинного циклу не тільки в токсичних дозах при оксидативному стресі, але й у фізіологічних концентраціях. Оксид азоту в плаценті не тільки впливає на судинний тонус, але й виступає як фактор, що впливає на апоптоз клітин. Домінуючим ефектом оксиду азоту протягом вагітності є модуляція формування нових судин ворсин плаценти. Оксид азоту впливає на ріст клітин децидуальної оболонки, що приблизно пов'язане з підвищенням чутливості останніх до проліферативних стимулів [170].

В останні роки з'явилися дані про участь апоптозу в патогенезі АФС [182].

З одного боку, АФА як аутоантитіла індукують посилення апоптозу. З іншого боку, при надмірній активації процесу апоптозу анексини не справляються з підвищеними вимогами у зв'язку з високою екстерналізацією аніонних фосфоліпідів, у результаті чого "незахищені" фосфоліпіди включаються в коагуляційний каскад. У свою чергу активізація процесу апоптозу може викликати збільшення процесу утворення АФА, тим самим замикаючи порочне коло [191].

Таким чином, анексин V, що має високу спорідненість до фосфатидилсерину, є маркером апоптозу й широко використовується як проба на апоптоз клітин, проявляючи властивості природного антикоагулянта [206].

У фізіологічних умовах анексин V поєднується з апоптозними клітинами, на поверхні яких експонований фосфатидилсерин, утворюючи "протективний щит" і перешкоджаючи тим самим зв'язуванню факторів згортання з фосфоліпідною матрицею й можливим надмірним прокоагулянтним ефектом [194].

АФА, що здатні конкурувати з анексином V за фосфоліпід, порушуючи анексиновий "щит", сприяють "оголенню" фосфоліпідів на поверхні клітинної мембрани й роблять її доступною для факторів згортання, провокуючи прокоагулянтну відповідь [199]. Таким чином, варто звернути увагу на те, що апоптоз, безсумнівно, відіграє важливу роль у розвитку й функціонуванні плацентарної системи як при вагітності, що нормально перебігає, так й у ґенезі її основних ускладнень.

Проведений аналіз даних літератури показав, що, не залишає сумнівів факт впливу АФА і їхніх ко-факторів, а також процесу апоптозу на становлення й розвиток плацентарної системи, а також формування СЗРП.

З появою вчення про фактори росту (ФР), які визначають розвиток і будову плаценти, намітився новий напрямок у вивченні ПН. ФР - клітинні поліпептиди, здатні стимулювати або гальмувати ріст тканин, у тому числі кровоносних судин і залізистої тканини [205].

Прогресування вагітності неможливе без чіткого функціонування складної судинної системи, що забезпечує адекватний обмін між організмами матері й плода [2114].

З урахуванням останніх даних про існування ФР, патогенез СЗРП можна розглядати як клінічний синдром, що обумовлений морфологічними й функціональними змінами в плаценті з порушенням трофічної, ендокринної, метаболічної та антитоксичної функцій плаценти й порушень стану, росту й розвитку плода, що проявляються [217]. Зміна в продукції та функціонуванні ФР, що чинять вплив на ріст і розвиток плаценти, приводять до порушення морфології, а далі й функції плаценти та розвитку СЗРП [59, 221].

Визначення змін у продукції та функціонуванні ФР на ранніх термінах вагітності, напевно, дозволить прогнозувати виникнення ПН [239]. Таким чином, стане можливою розробка ранніх методів діагностики ПН, а отже, у майбутньому й заходів, що спрямовані на запобігання формування ПН.

ФР - біологічно активні з'єднання, що стимулюють або інгібують розподіл і диференціювання різних клітин і є основними переносниками мітогенного сигналу клітин. Біологічна відповідь клітин на дію того або іншого ФР залежить від типу клітини й інших впливів, які діють на клітину [244, 295].

Ефект, що одержаний при одночасній дії декількох ФР, може бути відмінним від дії цих факторів окремо. Утворення комплексів факторів росту з рецепторами приводить до значних змін синтезу останніх. На відміну від рецепторів стероїдних гормонів, рівень мРНК рецепторів факторів росту транзиторно й багаторазово збільшується протягом декількох годин після впливу [246].

Рецептори факторів росту розташовані на поверхні зовнішньої мембрани клітин. Вони представлені класом білків з тирозинкіназною активністю, складаються з одного поліпептидного ланцюжка, багатої цистеїновими залишками в екстрацелюлярній частині рецептора, і мають один тирозинкіназний домен в інтрацелюлярній частині [320].

Зв'язування фактора росту з рецептором забезпечує його димеризацію й активацію тирозинкінази. Так ініціюється каскад фосфорилювання. Субстратами фосфорилювання є різноманітні кінази, фосфоліпази й самі рецептори факторів росту [241, 276]. Як біологічні ефекти фосфорилювання відзначена зміна митогенних характеристик тканин і диференціювання клітин, стимуляція транспортних систем, хемотаксис й активація метаболічних шляхів [69].

В останнє десятиліття з вивчення розвитку, функціонування плаценти увага дослідників прикута до факторів росту і їхніх рецепторів. У цей час описано кілька десятків факторів росту, багато з яких впливають на функцію репродуктивної системи жінки [119].

Особливе значення має судинно-ендотеліальний фактор росту (СЕФР), фактор росту плаценти (ФРП), а також їхній рецептор, що володіє тирозинкіназною активністю (R-СЕФР або VEGFR-1), також епідермальний фактор росту (ЕФР) і його рецептор (R-ЕФР), фактор росту тромбоцитів (ТФР-б), інсуліноподібний фактор росту I (ІФР-1, соматомедин С), а також фактор росту фібробластів (ФРФ). Першим двом факторам росту і їхньому рецептору присвячено багато робіт з вивчення патогенетичних ланок плацентарної недостатності [118].

Фактори росту володіють ембріотрофічною активністю, починаючи із передімплантаційного періоду. У 8- та 14-клітинних преембріонів виявлені ТФР-б, внутрішньо- і позаклітинні домени до рецептора ЕФР, інсуліноподібний фактор росту-I і його рецептор [123].

У працях низки авторів виявлене збільшення вмісту інсуліноподібного фактора росту I (ІФР-1, соматомедин С) у сироватці крові протягом вагітності й позитивна кореляція цього показника з розмірами плода при народженні [125].

Інсуліноподібний фактор росту I - найбільш активний соматомедин відносно росту [127].

Незважаючи на те, що роль інсуліноподібних факторів росту I й II вивчається багато років, деякі аспекти їхньої дії залишаються маловивченими.

Були досліджені миші зі спрямованими мутаціями в гені ІФР-I або в гені рецептора до ІФР-1. З'ясувалося, що миші мутантні за геном ІФР-I, мали при народженні малу вагу (близько 60% за норму) і підвищеною смертністю [235]. Також у таких мишей спостерігалися порушення в процесах осифікації, розвитку м'язів, центральної нервової системи й епідермісу. Усе це свідчить про важливу роль ІФР-I у процесі розвитку організму.

Подібна мутація була нещодавно виявлена в людини. Був описаний фенотип 15-річного хлопчика зі значним відставанням росту й психічного розвитку, у якого була виявлена мутація в обох алелях гена ІФР-I. Автори відзначають, що відставання росту спостерігалося з народження: при пологах, на 37 тижні вагітності, маса тіла становила 1,4 кг при довжині 38 см [211]. Зниження концентрації ІФР із прогресуванням ступеня СЗРП указує на їхню роль у формуванні розмірів плода.

Епідермальний (ЕФР) і судинно-ендотеліальний (СЕФР) фактори росту стимулюють розвиток плацентарної тканини [217]. Цей ефект виявлений за допомогою морфометричної оцінки низки параметрів плацентарної тканини. Відзначено, що додавання кожного із зазначених факторів сприяє значному збільшенню всієї площі плаценти. Крім того, СЕФР збільшує ділянку трофобласта й кровоносних судин більш ніж у 2 рази, що приводить до збільшення площі обмінної поверхні плодової частини плаценти. Активність факторів росту, наприклад СЕФР, може змінюватися й з інших причин, однією з яких є гіпоксія [138].

СЕФР, відомий також як фактор судинної проникності або васкулотропін, представляє глікопротеїн, з масою 40-50 кілодальтон, що сприяє росту ендотеліоцитів in vitro й індукуючий ангіогенез in vivo. Функціонуючі рецептори з високим ступенем спорідненості до СЕФР обмежені ендотеліоцитами, на відміну від інших ангіогених факторів [143]. Експресія СЕФР у тканинах матки і яєчників може регулюватися гормональним шляхом [27, 85, 169]. Установлено, що гіпоксія є вираженим стимулятором експресії СЕФР подібно того, як це відбувається при активації еритропоетіну [46].

Низка цитокінів й інших ФР таких, як: інтерлейкін-1, ЕФР, ТФР-b також можуть стимулювати експресію СЕФР у певних типах клітин. Показано, що здатність СЕФР змінювати проникність судин приблизно в 1000 разів вище, ніж у гістаміну [204]. СЕФР визнаний у цей час у якості одного з найважливіших факторів, що регулюють процеси неоваскуляризації при росту пухлин. Цей ФР залучений у процеси ініціації та розвитку ангіогенезу в ембріона, що розвивається [205].

Дослідження в рамках програми екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) дозволили показати, що концентрація СЕФР зростає вже через 30 діб після підсадження ембріона й надалі продовжує збільшуватися, позитивно корелюючи з рівнями хоріонічного гонадотропіну й естрадіолу [85]. Деякі автори висловлюють припущення, що СЕФР, експресуючий цитотрофобластом, може здійснювати регуляцію обсягу амніотичної рідини, впливаючи на процеси судинної проникності [86]. Установлено, що експресія СЕФР при вагітності здійснюється декількома компонентами фетоплацентарного комплексу: залізистим епітелієм, фетальними й материнськими макрофагами, а також цитотрофобластом [222].

Потужний стимулятор експресії СЕФР - ендотеліальна дисфункція, тканинна ішемія й гіпоксія. Відомо, що цей поліпептид, що підвищує мітотичну активність у клітинах ендотелію, стимулює ангіогенез, зокрема й в ішемізованих ділянках тканин [15]. Установлено, що в умовах гіпоксії клітини здатні не тільки підвищувати продукцію СЕФР, але й змінювати експресію рецепторів убік збільшення [238]. Гіпоксичний фактор шляхом стимуляції продукції СЕФР і його рецепторів, можливо, сприяє швидкому росту трофобласта на самому початку вагітності й має значення в процесі плацентації [15].

Фактор росту плаценти (ФРП) - гомодимерний глікопротеїн, масою 45-50 кД. Він існує у двох ізоформах - ФРП-1 і ФРП-2, належить до сімейства судинно-ендотеліальних факторів росту, і є так само, як і СЕФР, стимуляторами ангіогенезу [242].

ФРП виявляється в сироватці материнської крові при фізіологічній вагітності, що перебігає, де його концентрація зростає з кінця першого до кінця другого триместру приблизно в 4 рази. Подібне збільшення ФРП відбиває процеси росту плаценти й відповідного збільшення обсягу плацентарного кровообігу [247]. З 28- 30 тижні вагітності до моменту пологів відбувається плавне зниження концентрації даного ФР у сироватці материнської крові, проте його концентрація залишається на більш високих рівнях, порівняно з даними кінця I триместру [15]. У цей час високий рівень експресії ФРП виявлений у людській плаценті, особливо у ворсинах трофобласта й ендотеліальних клітинах вен пуповини [254].

P. Vuorela-Vepsalainen і співавт. (2009) на основі результатів своїх досліджень, проведених на людській плаценті, узятої, безпосередньо, після пологів, прийшли до висновку, що ФРП і СЕФР шляхом паракринного механізму дії впливають на ендотелій судин. Це дозволило їм зробити висновок, що система судинно-ендотеліальних ФР, включаючи ФРП, регулює ріст і функцію судин плаценти. Секреція ФРП і СЕФР гігантськими клітинами трофобласта, імовірно, є сигналом, що ініціює й координує васкуляризацію в decidua і плаценті під час раннього ембріогенезу [299]. Неадекватне формування й дисфункція судин плаценти призводять до розвитку ПН і СЗРП. Ці дані узгоджуються з результатами дослідження T. Kamijo і співавт. (2008), які вважають, що локалізація у великій кількості мРНК і протеїну ФРП у синцитіокапілярній мембрані ворсин плаценти вказує на те, що ФРП може виступати як паракринний медіатор формування кровоносних судин плаценти в процесі ангіогенезу [197].

ФРП, як і СЕФР, з одного боку, є стимулятором ангіогенезу й підвищує проникність судин усередині плацентарного ложа, з іншого боку - за допомогою аутокринного механізму дії регулює інвазію, диференціювання й метаболічну активність трофобласта в момент плацентації [254].

У той же час, за сучасними поданнями, структурна готовність матково-плацентарного кровотока визначається ступенем інвазії клітин ВЦТ біля стінки спіральних артерій плацентарного ложа, тобто в зону анатомічного контакту міжворсинчастого простору плаценти й передлежачого ендометрію матки [59, 212]. До 8-10-го тижня гестації настає перша хвиля інвазії позаворсинчастого цитотрофобласта (ВЦТ) у плацентарне ложе, що протягом 8-12 тижнів поширюється на ендометріальні сегменти спіральних артерій та обумовлює формування постійного матково-плацентарного кровотока, що адекватний потребам ембріона [54, 226].

Новий пік інвазії ВЦТ припадає на 16-18-ий тиждень гестації, коли ВЦТ проникає в міометріальні сегменти спіральних артерій, що трансформуються в матково-плацентарні артерії [60, 296]. Патологія гестаційної перебудови спіральних артерій плацентарного ложа пояснюється неповною або недостатньою інвазією ВЦТ, активність яких, як бачимо, регулюється місцевими ФР. Якщо це відбувається під час першої хвилі, то виникає відстрочка початку матково-плацентарного кровообігу, утворюються некротичні ділянки в ендометрії, аж до повного обмеження якірних ворсин і плацентарного ложа із загибеллю ембріона [63].

Недостатність другої хвилі інвазії ВЦТ у міометріальні сегменти не забезпечує належного розширення спіральних артерій та адекватного приросту обсягу матково-плацентарного кровообігу. Отже, є всі підстави виділяти такий вагомий патогенетичний механізм розвитку ПН, як недостатність першої або другої хвилі інвазії ВЦТ, і обумовлену цим редукцію матково-плацентарного кровообігу, гіпоплазію плаценти й затримку внутрішньоутробного розвитку плода [86, 231].