Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода

Підсумовуючи й узагальнюючи результати проведених досліджень, можна зробити висновки, що при фізіологічному перебігу вагітності мають місце процеси, що забезпечують ріст і розвиток нових судин - найважливішого процесу, що закладений в основу вагітності - і процесів, що забезпечують, на нашу думку, фізіологічну достатність і доцільність цих процесів.

Якщо розглядати дію факторів росту на молекулярному рівні, то, насамперед, це індукція ДНК, якій передує експресія цілої низки генів. Причому реалізація зазначених ефектів, як відомо, забезпечується не самим фактором росту, а опосередковує його рецептором, завдяки наявності в рецепторного білка ферментативної активності, забезпечуючи дію сигнальних (трансдукторних) механізмів [15, 87]. Як показали наші дослідження, поряд із зміною вмісту факторів росту в процесі розвитку гестації змінюється й продукція їхніх рецепторів. Зміна вмісту СЕФР-R1 при вагітності, що ускладнена СЗРП, поряд з модифікацією продукції відповідних факторів росту, збільшує можливість ушкодження різних ланок у загальному ланцюзі ангіо- і мітогенних ефектів ФРП і СЕФР. ФРП також здатний дерепресовувати ген СЕФР і, тим самим, може робити певний внесок у виявлене нами збільшення продукції останнього. Виявлена динаміка експресії факторів росту при CЗРП, напевно, відбиває порушення процесів ангіо- і васкулогенеза, росту й диференціювання трофобласта, а також розвитку ембріона.

Дані, які отримали, очевидно, свідчать про наявність ендотеліальної дисфункції при розвитку CЗРП, що супроводжується порушенням гемодинаміки й підсилюється в результаті персистуючої гіпоксемії, в умовах якої розвивається плацента й ембріон. Резюмуючи подані результати, можна стверджувати, що основи майбутньої акушерської патології закладаються з ранніх термінів гестації та визначаються в крові з 18 тижнів вагітності. Значною мірою вони обумовлені порушенням процесів, що забезпечують адекватну гемодинаміку у функціональній системі мати-плацента-плід.

Виявлені зміни вмісту факторів росту в сироватці крові жінок із CЗРП різного ступеня важкості в термін 18-37 тижнів вагітності свідчать про те, що розвиток плаценти відбувається в умовах порушення формування її судинної системи, а також матково- і фетоплацентарного кровотока. У зв'язку з вищевикладеним було важливо вивчити характер продукції цих компонентів безпосередньо в тканині плаценти, щоб оцінити її метаболічний "потенціал".

Резюмуючи результати, які ми отримали, можна стверджувати, що зміни в продукції факторів росту при СЗРП виявляються ще на доклінічній стадії, задовго до клінічної маніфестації цього акушерського ускладнення й можуть слугувати його скринінговими маркерами.

3.2 Оцінка факторів ендотеліальної дисфункції при фізіологічній вагітності й синдромі затримки росту плода

Виявлена динаміка експресії факторів росту при CЗРП, що підтверджує порушення процесів ангіо- і васкулогенеза, призводить до дисфункції ендотелію, розвитку імунного запалення й сприяє виникненню васкулопатій [38, 47].

ЕТ-1 - вазоконстрикторний пептид, що утворюється ендотеліоцитами й субендотеліальними структурами, бере участь у ремоделюванні кровоносних судин, підвищує продукцію цитокінів і знижує матково-плацентарний кровоток [51]. Рівень цГМФ можна розглядати як маркер активності ендотеліального ФР, що оцінюється непрямим способом за вмістом цГМФ [63].

Ендотеліальна дисфункція призводить до розвитку плацентарної дисфункції та іншої акушерської патології [70].

У зв'язку із цим нами проведене дослідження з вивчення вмісту ендотеліну-1 і цГМФ у крові вагітних при фізіологічному його перебігу й при СЗРП різного ступеня важкості.

Можна припустити, що ЕТ-1, володіючи констрикторною дією, бере участь у процесах пригнічення ангіогенеза в плаценті, обумовлюючи плацентарну й ендотеліальну дисфункцію із клінічною маніфестацією СЗРП [106]. Дослідження цих механізмів може бути істотним для прогнозування розвитку й ступеня важкості СЗРП.

При фізіологічному перебігу вагітності, зі збільшенням терміну гестації, концентрація ЕТ-1 прогресивно знижується з 1,31± 0,17 на 18-24 тиждень до 0,60±0,14 на 33-37 тиждень (табл.3.2.1).

У термін вагітності 18-24 тижні (табл. 3.2.1) у жінок з розвиненим у подальшому СЗРП І ступеня, була тенденція до підвищення вмісту ендотеліну, але достовірних розходжень, порівняно з показниками контрольної групи виявлено не було (р>0,05).

У вагітних, з розвиненим згодом СЗРП ІІ ступеня, значення цього показника в термін гестації 18-24 тижні було достовірно вище (1,71±0,15) як порівняно з параметрами вагітних контрольної групи (р<0,05), так і з показниками жінок зі СЗРП 1 ступеня (р<0,05).

Характеристика вмісту ендотеліну-1 у жінок з фізіологічною вагітністю й СЗРП різного ступеня важкості в динаміці розвитку гестаційного процесу подано в таблиці 3.2.1.

Таблиця 3.2.1

Особливості вмісту ендотеліну-1 у сироватці крові (пг/мл) при фізіологічній вагітності й СЗРП різного ступеня важкості

Термін вагітності (тижні)	Контрольна група n=50	Ступінь виразності СЗРП
		І ст. 1 група, n=165	ІІ ст. 2 група, n=39	ІІІ ст. 3 група, n=20
18-24	1,31± 0,17	1,40 ±0,09	1,71±0,15*	1,98±0,11**
25-32	0,86±0,33	1,62±0,28*	1,89±0,11**	2,12±0,24***
33-37	0,60±0,14	1,74±0,29*	2,29±0,26**	3,22±0,39***

Примітка: * - достовірність різниці між групами вагітних із СЗРП і контролем з рівнем значущості р<0,05; ** - р< 0,01; *** - р< 0,001

У термін вагітності 25-32 тижні концентрація ЕТ-1 прогресивно збільшувалася порівняно з контрольною групою пацієнток, причому пропорційно ступеня розвитку СЗРП. При СЗРП І ст. концентрація ЕТ-1 становила 1,62±0,28 пг/мл (р<0,05), при СЗРП ІІ ст. - 1, 89±0,11 пг/мл (р<0,01), при СЗРП ІІІ ст. - 2,12±0,24 пг/мл (р<0,001).

Аналогічна картина спостерігалася в термін вагітності 33-37 тижнів, однак рівень ЕТ-1 значно збільшувався в сироватці крові порівняно з контрольною групою пацієнток і більш ранніми термінами гестації та наростав залежно від ступеня важкості СЗРП (табл. 3.2.1): при І ступені (1 група) становив 1,7 4±0,29 пг/мл (р<0,05), ІІ ступеня - 2,29±0,26 пг/мл (р<0,01) і ІІІ ступеня - 3,22±0,39 пг/мл (р<0,001).

Дані, які отримано, підтверджують думку деяких авторів про те, що високий уміст ЕТ-1 асоційовано з ушкодженням ендотелію й розвитком ендотеліальної дисфункції при СЗРП [148, 260].

Підвищення концентрації ЕТ-1 у плазмі при СЗРП сприяє індукції спазму судин через ендотелінові рецептори типу А, експресованих на гладком'язових клітинах судинної стінки. У цих зонах осередкової проліферації міогенних елементів спостерігаються ушкодження судинної стінки, що приводять до дегерметизації судин [224]. Вазоконстриктор ендотелін-1 володіє проліферативними властивостями, призводить до розвитку вазоспазму, тромбоутворення, процесів проліферації, що призводять до ішемії та гіпоксії судинних клітин, у тому числі й у плаценті, що є етіопатогенетичним фактором розвитку ПН і СЗРП [111].

Підвищення рівня ЕТ-1 в II і ІІІ триместрах гестації активує плацентарний ангіогенез (ріст СЕФР). Цей факт підтверджується нашими результатами й даними закордонних дослідників про збільшення продукції СЕФР під дією ЕТ-1 [134].

При дослідженні вмісту цГМФ у сироватці крові при фізіологічній вагітності можна відзначити пропорційне збільшення його концентрації зі збільшенням терміну вагітності, на відміну від вмісту ЕТ-1 (табл.3.2.2). На 18-24 тиждень цГМФ становив 4,9±0,17 нмоль/л, на 25-32 тиждень - 6,86±0,33 нмоль/л і на 33- 37 тиждень - 9,60±0,14 нмоль/л.

Однак, при розвитку СЗРП концентрація цГМФ знижувалася порівняно з його рівнем при фізіологічній вагітності у відповідний термін гестації. При СЗРП І ступеня з 18 до 37 тижнів відзначалося незначне зниження концентрації цГМФ порівняно з контрольною групою вагітних (табл. 3.2. 2), значення яких були не достовірні (р>0,05).

Таблиця 3.2.2

Особливості вмісту цГМФ (нмоль/л) при фізіологічній вагітності й СЗРП різного ступеня важкості

Термін вагітності (тижні)	Контрольна група n=50	Ступінь виразності СЗРП
		І ст. 1 група, n=165	ІІ ст. 2 група, n=39	ІІІ ст. 3 група, n=20
18-24	4,9±0,17	4,20 ±0,09	1,82±0,22*	1,92±0,14**
25-32	6,86±0,33	6,62±0,28	1,99±0,13**	2,21±0,19***
33-37	9,60±0,14	8,14±0,29	2,35±0,21**	3,17±0,24***

Примітка: * - достовірність різниці між групами вагітних із СЗРП і контролем з рівнем значущості р<0,05; ** - р< 0,01; *** - р< 0,001

При ІІ й ІІІ ступенях СЗРП концентрація цГМФ у периферійній крові вагітних була достовірно нижче порівняно з контрольною групою жінок у ІІ й ІІІ триместрах гестації (табл. 3.2. 2).

Рівень цГМФ можна розглядати як маркер активності ЕФР, що оцінюється непрямим способом за вмістом цГМФ [165].

Таким чином, проведені дослідження показують, що в жінок із СЗРП було достовірне підвищення вмісту ендотеліну-1 в усі терміни гестації порівняно з його рівнем у контрольній групі. Однак, концентрація цГМФ достовірно знижувалася при ІІ й ІІІ ступенях СЗРП в усі терміни вагітності. Підвищення рівня ендотеліну-1 (більше 1,62±0,28 пг/мл) і зниження концентрації цГМФ (нижче 6,62±0,28 нмоль/л) у сироватці крові вагітних у II й ІІІ триместрах гестації є прогностичною ознакою плацентарної та ендотеліальної дисфункції й пов'язаний з наступною маніфестацією СЗРП.

Для діагностики розвитку ендотеліальної дисфункції ми розробили спосіб прогнозування розвитку СЗРП за допомогою проби з реактивною гіперемією для аналізу стану ендотелію в пацієнток із плацентарною дисфункцією.

Нами застосовувався інструментальний метод оцінки функції ендотелію в термін вагітності 24-28 тижні у жінок із ПН шляхом визначення ендотелій-залежної вазодилятації (ЕЗВД).

Інструментальні діагностичні методи, що використовувалися для оцінки функції ендотелію, у свою чергу, поділяються на інвазивні й неінвазивні [21, 107]. З неінвазивних методів на сьогоднішній день у світі ширше всього використовується проба з реактивною гіперемією плечової (стегнової) артерії із застосуванням ультразвуку з високою розподільною здатністю, що запропонована в 1992 р. D. S. Celemajer і співавт. (2002) [145]. При дисфункції ендотелію значення ЕЗВД знижуються. Вибір для тесту плечової або стегнової артерій не випадковий, тому що ці судини поверхово розташовані, зручні для візуалізації й мають ідеальний діаметр, тому що зміну діаметра більше дрібних судин важче фіксувати, а дилятація більших артерій незначна. Достовірність методу була підтверджена А. Uehata і співавт. (2003), які виявили тісний зв'язок між реакцією коронарних артерій на введення ацетилхоліну й ЕЗВД у пробі з реактивною гіперемією [294].

У 2006 р. були опубліковані сучасні міжнародні рекомендації з ультразвукового дослідження ЕЗВД, а зазначений метод визнаний безпечним і високоспецифічним щодо оцінки ступеня виразності дисфункції ендотелію.

СЗРП є результатом патологічного стану, що проявляється в зниженні взаємин між матір'ю й плодом. При цьому порушуються транспортна, трофічна, ендокринна, метаболічна й інші найважливіші функції плаценти.

У процесі фізіологічного розвитку плаценти відбуваються значні зміни продукції біохімічних компонентів міжклітинної регуляції - факторів росту й вазоактивних сполучень, що беруть участь у становленні маткового й фетоплацентарного кровотока [279]. Ступінь метаболічних змін, спрямованих на створення оптимальних умов для розвитку плаценти й плода, різноманітний у різні періоди гестації [219].

Нашими дослідженнями показано, що СЗРП розвивається на тлі дисбалансу в плаценті найважливіших клітинних регуляторів - факторів росту, вазодилататорів і вазоконстрикторів, що порушують процеси метаболічного забезпечення плода й плаценти, ангіогенеза й сприяють розвитку ендотеліальної дисфункції.

Ми вирішили спробувати розробити критерії, що дозволяють вчасно діагностувати ступінь важкості порушення судинної ланки, знизити судинні ускладнення при СЗРП й оцінити функцію ендотелію шляхом вивчення ЕЗВД у пробі з реактивною гіперемією плечової артерії у вагітних різного ступеня важкості СЗРП.

Середній рівень ЕЗВД у контрольній групі становив 29,5 %, що відповідає літературним даним щодо збільшення ЕЗВД до 18-30 % у здорових породілей порівняно зі здоровими невагітними жінками.

За результатами реакції ЕЗВД у вагітних 1 групи із СЗРП 1 ступеня важкості, ЕЗВД була злегка знижена порівняно з контрольною групою породілей, і становила в середньому 25,2±1,5 % (р > 0,05). У вагітних 2 групи, з ІІ степенем СЗРП, ЕЗВД була значно знижена, порівняно з контролем, але не досягала негативних значень, склавши 8,9±2,4 %. У 3 групі вагітних зі СЗРП ІІІ ступеня, ЕЗВД характеризувалася парадоксальним вазоспазмом й у пробі з реактивною гіперемією після декомпресії відзначалося зменшення діаметра плечової артерії на 13,4±2,8 %.

Патогенез СЗРП, пов'язаний з порушенням структури й функції ендотелію, оскільки при впливу агресорних факторів змінюються продукція, дія, руйнування ендотеліальних вазоактивних факторів з одночасною аномальною судинною реактивністю, змінами в структурі й росту судин, зокрема й плаценти. Основною особливістю активованого ендотелію є порушення балансу між судинорозширювальними (простациклін, оксид азоту) і судинозвужувальними (ендотелії, тромбоксан) агентами.

Однією з головних причин ушкодження ендотелію є "оксидативний стрес", що виникає внаслідок виснаження антиоксидантної системи організму на тлі ішемії тканин.

Системна ендотеліальна дисфункція приводить до генералізованого порушення мікроциркуляції. Багатоосередкована тканинна гіпоксія, що розвивається в плаценті й стінці матки, унаслідок порушення мікроциркуляції ще більше збільшує ступінь ушкодження мікросудин. Морфологічні зміни в плаценті, обумовлені ішемією, призводять дисфункції та сприяють розвитку ПН і СЗРП .

Результати цього дослідження показують, що розвиток СЗРП, імовірно, пов'язаний з дисфункцією ендотелію, що виражається в зниженні ЕЗВД або патологічної вазоконстрикції. Дослідженнями, що проведено, показано, що ступінь виразності порушень ЕЗВД пов'язаний з патологією плаценти й ступенем СЗРП. У практичному осмисленні виявити дисфункцію ендотелію під час вагітності можна за допомогою простої проби з реактивною гіперемією плечової артерії, що є доступним, недорогим, неінвазивним, інформативним тестом.

Однак, у нашій роботі вперше відзначено, що дисфункція ендотелію, виявлена шляхом проби з реактивною гіперемією плечової артерії у вагітних із ПН, може передувати розвитку СЗРП.

На підставі отриманих результатів можна рекомендувати пробу з реактивною гіперемією для аналізу функції ендотелію у вагітних груп високого ризику з розвитку ПН і прогнозування ймовірності розвитку СЗРП.

Тест на ЕЗВД необхідно проводити регулярно в період спостереження за вагітною, з метою своєчасної профілактики й корекції й розвитку ПН і СЗРП.

Проба з реактивною гіперемією плечової артерії є достовірним, безпечним, простим і недорогим методом оцінки функції ендотелію у вагітних.

Результати нашого дослідження показують, що розвиток СЗРП, імовірно, пов'язаний з дисфункцією ендотелію, що виражається в зниженні ЕЗВД або в патологічній вазоконстрикції. Нами доведено, що ступінь виразності порушень ЕЗВД пов'язаний із плацентною дисфункцією й при вагітності, перші ознаки змін в ендотелію реєструються в термін 24-28 тижнів, що дозволяє прогнозувати подальший розвиток СЗРП і вчасно проводити курси терапії цього ускладнення. У практичному осмисленні виявити дисфункцію ендотелію дозволяє проба з реактивною гіперемією плечової артерії, що є простим, недорогим, неінвазивним, інформативним тестом, і дозволяє прогнозувати розвиток СЗРП до появи клінічних ознак за даними УЗД.

У нашій роботі вперше відзначено, що дисфункція ендотелію, виявлена шляхом проби з реактивною гіперемією плечової артерії у вагітних із плацентарною дисфункцією, передує розвитку СЗРП. На підставі отриманих результатів можна рекомендувати пробу з реактивною гіперемією для аналізу функції ендотелію у вагітних груп високого ризику з розвитку СЗРП. У зв'язку із цим, тест на ЕЗВД необхідно проводити регулярно в період спостереження за вагітною, з метою своєчасної корекції та профілактики розвитку СЗРП.

Таким чином, у розвитку СЗРП важлива роль належить порушенню функціонального стану ендотелію, що припускає проведення проби з реактивною гіперемією плечової артерії з метою виявлення ДЕ і запобігання можливих ускладнень.

Розділ 4. Значення антифосфоліпідних антитіл й антитіл до ко-факторів антифосфоліпідних антитіл у прогнозуванні синдрому затримки росту плода

4.1 Стан циркулюючих антифосфоліпідних антитіл й антитіл до анексину V при неускладненій вагітності й синдромі затримки росту плода

При вивченні ролі імунопатологічних процесів у ґенезі ускладнень вагітності особливого значення набуває дослідження впливу аутоімунних реакцій, зокрема утворення антитіл до деяких власних фосфоліпідів (АФА). Циркулюючі АФА впливають на процеси імплантації, росту, розвитку ембріона й плода, перебіг вагітності й результат пологів [116, 150]. АФА можуть чинити безпосередній патогенний вплив на плід, тому що починають вільно проникати через плацентарний бар'єр після 15 тижнів вагітності й викликати тромботичні ускладнення у фетоплацентарному комплексі, що призводять до порушення кровотока в системі мати-плацента-плід і, як наслідок, розвитку ПН і СЗРП [260].

З метою визначення клініко-діагностичного значення АФА й антитіл до ко-факторів АФА (антитіла до анексину V, протромбіну, в2-глікопротеїну I) і їхньої ролі в розвитку СЗРП різного ступеня важкості нами було проведено комплексне клінічне й лабораторне обстеження 224 вагітних із СЗРП різного ступеня важкості (основна група), з яких I ступінь - 165 жінок (1 група), II - 39 жінок (2 група) і III - 20 жінок (3 група), 224 новонароджених, а також 50 вагітних і новонароджених контрольної групи з фізіологічним перебігом вагітності.

У результаті дослідження встановлено, що значення АФА й антитіл до ко-факторів АФА значно відрізнялися між основною й контрольною групами. А в основній групі також істотно відрізнялися залежно від ступеня важкості СЗРП і ступеня виразності гемодинамічних порушень.

Частота циркулюючих АФА і їхня концентрація значно відрізнялися в основній і контрольній групах, залежно від ступеня важкості СЗРП, виразності гемодинамічних порушень у плацентарному комплексі й супутніх ускладненнях вагітності.

Циркулюючі АФА в контрольній групі виявлені тільки в 3,6% спостережень. Середня концентрація циркулюючих АФА становила 0,07±0,01 од/мл.

При СЗРП I ступеня - у 54 (37,6%) вагітних, при СЗРП II ступеня - у 26 (64,8%) вагітних, при СЗРП III ступеня - у 18 (95,2%) вагітних (рис. 4.1.1).

Рис. 4.1.1. Частота циркулюючих АФА у вагітних у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості.

При СЗРП I ступеня концентрація АФА становила 0,13±0,03 од/мл, при СЗРП II ступеня 0,31±0,11 од/мл, при СЗРП III ступеня 0,55±0,09 од/мл.

Таким чином, нами встановлено, що концентрація АФА тотожна або більше 0,55 од/мл, є прогностично несприятливою з розвитку СЗРП важкого ступеня. У той же час концентрація АФА більше або тотожна 0,55 од/мл в основній групі виявлена не тільки при СЗРП III ступеня, але й у ряді спостережень при СЗРП I й II ступеня (рис. 4.1.2).



Рис.4.1.2. Частота підвищеної (більше 0,55 од/мл) концентрації циркулюючих АФА у вагітних у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості.

При СЗРП I ступеня концентрації АФА більше 0,55 од/мл виявлена у 23 (14,0 %) вагітних, СЗРП ІІ ступеня - 9 (23,1 %) вагітних і СЗРП ІІІ ступеня - 16 (80,2 %) вагітних, що є прогностично несприятливою ознакою подальшого перебігу цієї патології (рис. 4.1.3).

При цьому важливо відзначити, що в 17 (10,3 %) пацієнток СЗРП I ступеня перебігав на тлі прееклампсії важкого ступеня.

Також у 71 (43,0%) пацієнток СЗРП I ступеня поєднувався з гемодинамічними порушеннями в системі матково-плацентарного кровотока: у 49 (29,7%) - порушення плодово-плацентарного кровотока, у 45 (27,3%) - порушення гемодинаміки в системі мати-плацента-плід були відсутні (рис. 4.1.3).

Рис. 4.1.3. Частота гемодинамічних порушень при підвищених концентраціях АФА при СЗРП I ступеня.

При СЗРП II ступеня й АФА більше 0,31 од/мл перебіг вагітності ускладнювався розвитком прееклампсії важкого ступеня в 45,5 % спостережень, у 18,2 % - на тлі тривалого перебігу гестозу, а в 9,1 % відзначений розвиток еклампсії, що, очевидно, і спричиняло відсутність ефекту від проведеної терапії.

Важливо відзначити, що при СЗРП III ступеня концентрація АФА більше 0,55 од/мл відзначалася у 80,2 % випадків. У цій групі при СЗРП III ступеня гемодинамічні порушення в плацентарній системі відзначені у всіх спостереженнях.

Таким чином, нами встановлено, що концентрація АФА більше 0,31 од/мл є прогностично несприятливою. При концентрації АФА більше 0,55 од/мл зростає частота розвитку СЗРП ІІІ ступеня, тривалого перебігу гестозу, виражених гемодинамічних порушень у плацентарному комплексі.

Циркулюючі антитіла до анексину V у контрольній групі виявлені тільки в 2,5 % спостережень. Середня концентрація циркулюючих антитіл до анексину V становила 0,013±0,003 од/мл.

У той же час, в основній групі циркулюючі антитіла до анексину V виявлені в 85(37,9 %) вагітних: при СЗРП I ступеня - у 42 (27,0 %) вагітних, при СЗРП II ступеня - у 25(63,9 %) вагітних, при СЗРП III ступеня - в 17 (91,1 %) вагітних (рис.4.1.4).

Рис.4.1.4. Частота циркулюючих антитіл до анексину V у вагітних у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості.

У результаті дослідження нами встановлено, що в основній групі не тільки частота циркулюючих антитіл до анексину V, але і їхня концентрація корелює зі ступенем важкості СЗРП.

При СЗРП I ступеня концентрація антитіл до анексину V становила 0,081±0,019 од/мл, при СЗРП II ступеня 0,13±0,03 од/мл, при СЗРП III ступеня 0,22±0,03 од/мл.

Таким чином, установлено, що концентрація антитіл до анексину V більше або тотожна 0,22 од/мл, є прогностично несприятливою з розвитку СЗРП важкого ступеня.

Однак, не тільки при СЗРП III ступеня, але й при СЗРП I й II ступеня в низці спостережень була виявлена концентрація антитіл до анексину V більше або тотожна 0,22 од/мл (рис.4.1.5).

Рис.4.1. 5. Частота підвищених (більше 0,22 од/мл) концентрацій антитіл до анексину V у вагітних у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня тяжкості.

При СЗРП I концентрація антитіл до анексину V більше 0,22 од/мл виявлена в 39 (23,7%) вагітних, при СЗРП ІІ ступеня - у 12 (31,0%) вагітних, при СЗРП ІІІ ступеня - у 13 (65,4%) вагітних (рис.4.1.5). Пацієнток з такими параметрами антитіл необхідно виділяти в групу підвищеного ризику з розвитку СЗРП важкого ступеня й вчасно призначати відповідну терапію.

При СЗРП I ступеня при підвищених концентраціях антитіл до анексину V в 55 (33,3%) вагітних відзначалися двобічні порушення матково-плацентарного кровотока, у 18 (11,1%) - плодово-плацентарного кровотока, у 92 (55,6%) пацієнток із СЗРП I ступеня гемодинамічні порушення в плацентарній системі були відсутні (рис.4.1.6).

Рис.4.1.6. Частота гемодинамічних порушень при підвищених концентраціях антитіл до анексину V при СЗРП I ступеня.

При СЗРП II ступеня концентрація антитіл до анексину V більше 0,22 од/мл виявлена у 12 (31,0 %) вагітних. У цих спостереженнях це ускладнення завжди сполучалося з порушеннями матково-плацентарної та плодово-плацентарної гемодинаміки (рис.4.1.7). Порушення матково-плацентарного кровотока виявлені у 8 (20,6 %) вагітних, плодово-плацентарного кровотока - у 4 (10,4 %). В інших 27 (69,0 %) пацієнток СЗРП II ступеня гемодинамічні порушення в плацентарній системі були відсутні.

Рис.4.1.7. Частота гемодинамічних порушень при підвищених концентраціях антитіл до анексину V при СЗРП II ступеня.

При СЗРП III ступеня концентрація антитіл до анексину V більше 0,22 од/мл виявлена в 13 (65,4%) вагітних і супроводжувалася гемодинамічними порушеннями у всіх спостереженнях (рис.4.1.8). Але, на відміну від СЗРП II ступеня, достовірно частіше виявлені порушення матково-плацентарного кровотока - у 8 (61,6%) вагітних. Порушення плодово-плацентарного кровотока спостерігалися у 2 (15,4%) пацієнток і у 3 (23,0%) виявлені поєднані порушення матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровотока (рис. 4.1.8).

Рис.4.1.8. Частота гемодинамічних порушень при підвищених концентраціях антитіл до анексину V при СЗРП III ступеня.

Таким чином, нами встановлена прогностично несприятлива концентрація антитіл до анексину V, що становила більше 0,22 од/мл. При цій концентрації відзначається найбільш несприятливий перебіг СЗРП, висока частота його сполучення з порушеннями гемодинаміки в системі "мати-плацента-плід" і гестозом.

У цілому, в основній групі у 81 (36,2 %) жінки відзначалося підвищення рівня антитіл до анексину V більше 0,22 од/мл. Перебіг їх вагітностей був обтяжений тривалим перебігом прееклампсії в 147 (89,4 %) пацієнток, з них ранній розвиток гестозу (з 28 до 32 тижнів) відзначене в 73 %, у 100% спостережень відзначений розвиток ПН.

Таким чином "пороговою" концентрацією для антитіл до анексину V є 0,22 од/мл.

4.2 Зміна концентрації циркулюючих антифосфоліпідних антитіл й антитіл до анексину V у новонароджених у контрольній групі й при СЗРП

При обстеженні новонароджених контрольної групи виявлено, що циркулюючі АФА зустрічаються в 6 (12,0 %) дітей, їхня середня концентрація становила 0,092±0,04 од/мл.

Концентрація АФА в новонароджених більше 0,55 од/мл при СЗРП I ступеня виявлена в 27 (15,9 %) новонароджених, при СЗРП II ступеня - у 13 (32,7%) новонароджених й СЗРП III ступеня - у 10 (50,0%) новонароджених (рис.4.2.1).

Нами з'ясовано, що концентрація АФА новонароджених значно не відрізнялася й прямо корелювала з концентрацією материнських АФА. У всіх спостереженнях СЗРП при виявленні циркулюючих АФА в крові матері відзначається циркуляція АФА в крові новонароджених.

Рис.4.2.1. Частота циркулюючих АФА в новонароджених у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості.

Таким чином, сполучення підвищених концентрацій АФА в крові матері й новонароджених є найбільш несприятливим при прогнозуванні розвитку СЗРП, ступеня його важкості.

При вивченні частоти й концентрації антитіл до анексину V у новонароджених у контрольній групі циркулюючі антитіла до анексину V виявлені в 3,3%. Середня концентрація становила 0,018±0,006 од/мл.

Підвищення рівня антитіл до анексину V більше 0,22 од/мл при СЗРП I ступеня спостерігалося в 7,9%, при СЗРП II ступеня - у 39,2% і при СЗРП III ступеня - у 46,7% (рис.4.2.2).

У групі із СЗРП II й III ступеня значення антитіл до анексину V у новонароджених у 2-3 рази перевищували значення материнських антитіл.

У всіх спостереженнях при виявленні циркулюючих антитіл до анексину V у крові матері відзначається циркуляція антитіл до анексину V у крові новонароджених, а в основній групі - у 170 (76,6%) новонароджених, відзначене сполучення їхніх підвищених концентрацій (більше 0,22 од/мл).

Рис.4.2.2. Частота циркулюючих антитіл до анексину V у новонароджених у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості.

Сполучення підвищених концентрацій антитіл до анексину V у крові матері й новонароджених є найбільш інформативним, при прогнозуванні розвитку СЗРП і визначенні ступеня його тяжкості.

4.3 Стан циркулюючих антифосфоліпідних антитіл до протромбіну при неускладненій вагітності й синдромі затримки росту плода

При дослідженні антитіл до протромбіну нами було встановлено, що частота циркулюючих антитіл до протромбіну і їхня концентрація значно відрізнялися в основній і контрольній групах, а також в основній групі залежно від ступеня важкості СЗРП, виразності гемодинамічних порушень. Циркулюючі антитіла до протромбіну в контрольній групі вагітних виявлені тільки в 6,5 % спостережень. Середня концентрація циркулюючих антитіл до протромбіну в контрольній групі становила 0,31±0,046 (рис.4.3.1).

При СЗРП I ступеня циркулюючих антитіл до протромбіну виявлені в 43 (25,0 %) вагітних, при СЗРП II ступеня - у 16 (39,9 %) вагітних, при СЗРП III ступеня - у 14 (68 %) вагітних (рис.4.3.1).

Рис.4.3.1. Частота циркулюючих антитіл до протромбіну у вагітних у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості.

У результаті дослідження нами встановлено, що в основній групі не тільки частота циркулюючих антитіл до протромбіну, але і їхня концентрація корелює зі ступенем важкості СЗРП.

При СЗРП I ступеня концентрація антитіл до протромбіну становила 0,76±0,14 од/мл, при СЗРП II ступеня 1,47±0,24 од/мл, при СЗРП III ступеня 2,4±0,19 од/мл.

Прогностично несприятливою з розвитку СЗРП III ступеня нами встановлена концентрація антитіл до протромбіну у вагітних більше або тотожне 2,4 од/мл.

Але не тільки при СЗРП III ступеня, але й при СЗРП I й II ступеня були виділені пацієнтки, концентрація антитіл до протромбіну у яких становила 2,4 од/мл і більше.

При СЗРП I ступеня концентрація антитіл до протромбіну більше 2,4 од/мл виявлена у 20 (12,5%), при СЗРП ІІ ступеня - у 13 (33,5%), при СЗРП ІІІ ступеня - у 11(55%) жінок (рис.4.3.2).

Рис.4.3.2. Частота підвищених концентрацій антитіл до протромбіну (більше 2,4 од/мл) у вагітних у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості.

Важливо відзначити, що при СЗРП I ступеня у 55 (33,3%) жінок спостерігалися гемодинамічні порушення в системі "мати-плацента-плід".

Порушення матково-плацентарної гемодинаміки зустрічалися у 25 (15,2 %) жінок, порушення плодово-плацентарного кровотока у 30 (18,1 %) жінок.

У 110 жінок (66,7 %) при СЗРП 1 ступеня гемодинамічні порушення не спостерігалися (рис.4.3.3).

Рис. 4.3.3. Частота гемодинамічних порушень при підвищених концентраціях антитіл до протромбіну при СЗРП I ступеня.

У 33,3 % при концентрації антитіл до протромбіну більше 2,4 од/мл при СЗРП I ступеня відзначалося прогресування СЗРП, зростання гемодинамічних порушень, погіршення показників кардіотокографії.

Важливо відзначити, що в 33,3% при концентрації антитіл до протромбіну більше 2,1 од/мл СЗРП I ступеня перебігав на тлі тривалого перебігу гестозу.

При СЗРП II ступеня концентрація антитіл до протромбіну вище 2,4 од/мл виявлена у 14 (35,9 %) жінок. У цих вагітних ускладнення завжди поєднувалися з порушеннями матково-плацентарної у 5 (12,8 %) жінок і плодово-плацентарної гемодинаміки - у 4 (10,3 %) жінок У 5 (12,8%) жінок СЗРП II ступеня перебігав на тлі поєднання порушення матково-плацентарного й плодово-плацентарного кровотока (рис.4.3.4).

Рис.4.3.4. Частота гемодинамічних порушень при підвищених концентраціях антитіл до протромбіну при СЗРП II ступеня.

У цій групі СЗРП II ступеня перебігав на тлі тривалого перебігу гестозу в 40,0 % спостережень.

При СЗРП III ступеня титр антитіл до протромбіну більше 2,4 од/мл виявлений в 17 (85,0 %) спостережень.

У цій групі при СЗРП III ступеня гемодинамічні порушення в плацентарній системі відзначені у всіх спостереженнях.

Достовірно частіше виявлено поєднання порушення в матково-плацентарному у 7 (41,1 %) і плодово-плацентарному кровотоках у 6 (35,3 %) вагітних.

У той же час поєднання порушень матково-плацентарного й плодово-плацентарного кровотока діагностовано у 4 (23,6%) спостережень (рис.4.3.5).

Рис.4.3.5. Частота гемодинамічних порушень при підвищених концентраціях антитіл до протромбіну при СЗРП III ступеня.

У 68,4 % спостережень відзначалося прогресування ПН, що проявлялося погіршенням стану плода за даними кардіотокографії та допплерометрії.

У такий спосіб прогностично несприятливою з розвитку СЗРП, ступеня його важкості, виразності гемодинамічних порушень у плацентарному комплексі, нами встановлена концентрація антитіл до протромбіну більше 2,4 од/мл.

При вивченні частоти й концентрації циркулюючих антитіл до протромбіну в новонароджених у контрольній групі частота циркулюючих антитіл становила 5,9 %, середня концентрація - 0,52±0,08 од/мл.

В основній групі в 46 (21,1 %) новонароджених виявлене значення антитіл до протромбіну більше 2,4 од/мл, з них у 12 (25,8%) новонароджених - при СЗРП I ступеня, у 16 (35,1%) новонароджених - при СЗРП II ступеня, у 18 (39,1%) новонароджених - при СЗРП III ступеня (рис. 4.3.6).



Рис.4.3. 6. Частота циркулюючих антитіл до протромбіну більше 2,4 од/мл у новонароджених у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня тяжкості.

У групі із СЗРП I й II ступеня значення антитіл до протромбіну прямо корелювали з материнськими значеннями й істотно від них не відрізнялися. У той час, як у групі із СЗРП III ступеня в 75,8 % спостережень значення антитіл до протромбіну перевищували такі в матері в 1,5-2 рази (середня концентрація антитіл до протромбіну в новонароджених при СЗРП III ступеня становила 3,48±0,31 од/мл).

У всіх спостереженнях, при визначенні циркулюючих антитіл до протромбіну в крові матері, відзначається циркуляція антитіл до протромбіну в крові новонароджених, а в 46 вагітних (20,8 %) відзначене підвищення їхньої концентрації в крові новонароджених (більше 2,4 од/мл).

Таким чином, поєднання підвищених концентрацій антитіл до протромбіну в крові матері й новонароджених є найбільш несприятливим при прогнозуванні розвитку ступеня важкості СЗРП.

4.4 Гемодинамічні порушення в системі мати-плацента-плід при підвищеній продукції антифосфоліпідних і циркулюючих антитіл до в2-глікопротеїну I при синдромі затримки росту плода

У жінок і новонароджених як контрольної, так й основної групи були виявлені циркулюючі антитіла до в2-глікопротеїну I. Концентрація антитіл значно відрізнялася в жінок різних груп й у кожній групі, але нами не було виявлено достовірних розходжень у значеннях між контрольною та основною групами, а також у групах залежно від ступеня важкості СЗРП.

У контрольній групі жінок циркуляція антитіл до в2-глікопротеїну була виявлена в 11 (22 %) вагітних. При СЗРП I ступеня ці антитіла визначалися в 50 (28,5 %) вагітних, при СЗРП II ступеня - у 9 (23,3 %) пацієнток, а при СЗРП III ступеня - у 5 вагітних (24,1 %) (рис.4.4.1).

Рис.4.4.1. Частота циркулюючих антитіл до в2-глікопротеїну І у вагітних у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості.

При СЗРП I ступеня концентрація антитіл до в2-глікопротеїну I становила 1,76±0,38 од/мл, при СЗРП II ступеня - 1,54±0,24 од/мл,. при СЗРП III ступеня - 1,62±0,26 од/мл. У той час, як у контрольній групі концентрація антитіл в2-глікопротеїну I становила 1,68±0,31 од/мл.

При СЗРП III ступеня гемодинамічні порушення в плацентарній системі відзначені у всіх спостереженнях. Порушення матково-плацентарного кровотока відзначене у 10 (50,0 %) жінок, плодово-плацентарного кровотока діагностовано у 3 (15,0%) спостережень і поєднання порушень матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровотока було у 7 (35,0 %) жінок (рис.4.4.2).

Ураховуючи, що у всіх 100% СЗРП III ступеня перебігав на тлі тривалого перебігу гестозу важкого ступеня, то при задовільному стані матері, за даними клінічного й лабораторного обстеження, поліпшення стану плода дозволяло пролонгувати вагітність у середньому на 2-3 дні. У випадку неможливості подальшого пролонгування вагітності, за показниками з боку матері, дозволяло провести екстрене або термінове розродження в найбільш сприятливих умовах для плода.

Рис.4.4.2. Частота гемодинамічних порушень при підвищених концентраціях АФА й циркулюючих антитіл до в2-глікопротеїну I при СЗРП III ступеня.

При вивченні поєднання підвищених концентрацій АФА й циркулюючих антитіл до в2-глікопротеїну I у новонароджених у контрольній групі не виявлено цих сполучень.

Сполучення підвищених значень АФА й циркулюючих антитіл до в2-глікопротеїну I у 27 новонароджених із СЗРП. Усі вони припадали на групу із СЗРП II й III ступеня - 15 (38,5 %) і й 12 (60,0 %) новонароджених відповідно (рис.4.4.3).



Рис.4.4.3. Частота сполучень підвищених концентрацій АФА й антитіл до в2-глікопротеїну I у новонароджених у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості.

Таким чином, АФА, антитіла до ко-факторів АФА мають важливе прогностичне значення в розвитку СЗРП.

Частота зустрічаємості циркулюючих антитіл і їхня концентрація в сироватці крові матері й новонароджених підвищується зі ступенем важкості розвитку СЗРП, термінами появи, швидкістю прогресування цього ускладнення вагітності.

Розділ 5. Особливості імунологічного статусу й функціональної активності білків вагітності при синдромі затримки росту плода

5.1 Особливості імунологічного статусу при неускладненому перебігу вагітності й синдромі затримки росту плода

У розвитку СЗРП велике значення надається імунним порушенням. Одним з механізмів розвитку цієї патології є зміна імунної відповіді материнського організму, що супроводжується порушенням процесів активації імунокомпетентних клітин і міжклітинної взаємодії [261].

З метою з'ясування особливостей імунного статусу жінок із СЗРП у третьому триместрі вагітності було проведене обстеження 50 вагітних з фізіологічним перебігом вагітності, 224 жінки зі СЗРП, розподілених на підгрупи залежно від ступеня важкості СЗРП (1ступінь - 165 вагітних, ІІ - 39 й ІІІ - 20 вагітних).

Основні характеристики імунного статусу вагітних жінок із СЗРП різного ступеня важкості подано в таблиці 5.1.1.

Слід зазначити, що здебільшого зміни показників імунного статусу в периферійній крові вагітних жінок із СЗРП були однотипними як при І, так при ІІ й ІІІ ступенях СЗРП. Розходження відзначалися лише в ступені виразності змін порівняно з параметрами контрольної групи.

Уміст хелперноіндукуючих клітин з маркерами CD4+ достовірно знижувався, порівняно з контролем (42,8 ± 0,13). При СЗРП 1 ступеня становив 41,2 ±0,14 (р<0,05), ІІ ступеня - 38,6 ± 0,18 (р <0,05) і ІІІ ступеня - 35,6 ±0,19 (р<0,01).

Достовірність різниці у вмісті CD8+ лімфоцитів, порівняно з параметрами контрольної групи, становила: для СЗРП 1 ступеня - 31,8±2,4 (р<0,05), для СЗРП ІІ ступеня - 26,9±0,7 (р<0,05) і при СЗРП ІІІ ступеня - 24,9±1,9 (р>0,05), але зі збереженням загальної тенденції до підвищення показника.Таблиця 5.1.1

Показники вмісту основних популяцій і функціональної активності імунокомпетентних клітин периферійної крові при фізіологічному перебігу гестації та у вагітних з різним ступенем СЗРП у третьому триместрі

Показники, %	Контрольна група, n = 50	СЗРП І ступеня, n= 165	СЗРП ІІ ступеня, n= 39	СЗРП ІІІ ступеня, n=20
CD3+	71,9± 1,7	65,7 ±2,9	74,5 ± 2,3	67,0 ±3,9
CD4+	42,8 ± 0,13	41,2 ±0,14*	38,6 ± 0,18*	35,6 ±0,19**
CD8+	21,7 ± 1,2	31,8 ±2,4 *	26,9 ± 0,7 *	24,9 ± 1,9
CD 16+	12,1 ± 1,3	22,7 ± 1,9 **	16,2 ±3,1	17,6 ± 2,4
CD72 +	6,5 + 0,4	7,4 ±0,5	6,4 ± 0,3	9,5 ± 1,3 **
Ig	11,1 ±0,5	8,5 ± 1,6	7,6 ±0,5	9,6 ±0,7
Ig	1,5 ±0,2	1,5 ±0,3	1,6 ±0,1	1,7 ±0,2
Ig	1,1 ±0,02	1,2 ±0,01*	1,5 ±0,01 **	1,6 ±0,01 **
НСТ	14,2 ± 1,5	18,6 ± 1,3 *	26,1 ± 1,4***	24,6 ±1,6 ***

Примітка: n - кількість обстежених, * - дано порівняно з показниками вагітних контрольної групи, * - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р<0,001

Уміст CD16+ клітин, порівняно з показниками контрольної групи, достовірно підвищувався й при СЗРП І ступеня становив 22,7±1,9 (р<0,01). При СЗРП ІІ й ІІІ ступеня цей показник трохи знижувався в абсолютних величинах (16,2±3,1 й 17,6±2,4 відповідно), однак був не достовірним порівняно з контрольною групою вагітних (р<0,05) (табл. 5.1.1).

Уміст зрілих В-лімфоцитів достовірно збільшувався лише при СЗРП ІІІ ступеня (р<0,01), але рівень Ig достовірно підвищувався порівняно з контролем (1,1 ±0,02) і, при СЗРП І ступеня становив 1,2±0,01 (р<0,05), і при СЗРП ІІ й ІІІ ступеня 1,5 ±0,01 й 1,6±0,01 відповідно (р<0,01) у третьому триместрі вагітності.

Показники спонтанного НСТ-теста в жінок із СЗРП зростали порівняно з параметрами контрольної групи (14,2±1,5) і при СЗРП 1 ступеня становили 18,6±1,3 (р<0,05), ІІ ступеня - 26,1±1,4 (р<0,001) і ІІІ ступеня - 24,6±1,6 (р<0,001).

Характер змін активаційних маркерів лімфоцитів при СЗРП різних ступенів важкості подано в таблиці 5.1.2.

Посилення експресії рецептора до ІЛ-2 й антигенів HLA II класу на поверхні лімфоцитів периферійної крові матері відзначалося при всіх ступенях важкості СЗРП.

Однак, при СЗРП І та ІІ ступеня зміни в умісті загальної популяції CD25+ практично не відбувалися, порівняно із групою контролю (р>0,05), а при СЗРП плода ІІІ ступеня - достовірно збільшувалися (р<0,05).

Уміст CD4+/CD25+ клітин поступово знижувався за мірою збільшення ступеня важкості СЗРП: однак, при 1 ступеню було не достовірним, порівняно з контролем 8,57±0,65 (р>0,05), СЗРП ІІ й ІІІ ступеня - достовірно зменшувався: 7,87±0,36 (р<0,05) і 6,24±0,47 (р<0,05) відповідно.

Як і для всієї групи жінок із СЗРП, усім трьом підгрупам із СЗРП легким, середнім і важким ступенем було характерно достовірне збільшення популяції CD11В+ лімфоцитів порівняно з показниками контрольної групи (р<0,05 у всіх випадках), (табл.5.1.2).

Таким чином, розвиток СЗРП супроводжується посиленням адгезійних властивостей клітин, посиленням процесів ранньої та пізньої активації клітин, зростанням умісту популяцій цитотоксичних клітин і природних кілерів, збільшенням умісту зрілих В-лімфоцитів на тлі підвищення вироблення Ig, посиленням бактерицидних властивостей нейтрофілів, пригніченням міграційної активності лейкоцитів і процесів апоптозу клітин [185].

Зміни імунологічних показників залежали від ступеня виразності СЗРП. Зміни функціональної активності нейтрофілів й В-лімфоцитів більшою мірою проявляються при середньому й важкому ступені СЗРП, збільшення популяцій цитотоксичних лімфоцитів і природних кілерів при СЗРП І ступеня.

Таблиця 5.1.2

Експресія активаційних маркерів на поверхні лімфоїдних клітин периферійної крові при фізіологічному перебігу гестації та у вагітних з різним ступенем затримки внутрішньоутробного розвитку плода в третьому триместрі

Показники, %	Контрольна група, n=50	СЗРП І ступеня, n=165	СЗРП ІІ ступеня, n=39	СЗРП ІІІ ступеня, n=20
CD25+	4,6 ± 0,4	4,7 ± 0,2	4,9 ±0,3	5,7 ± 0,4 *
CD11B+	15,5 ±2,6	21,3 ± 1,3 *	26,6 ± 3,9*	25,1 ±3,3 *
CD71 +	8,6 ± 1,2	6,3 ± 1,5	5,9 ±0,9	6,7 ±0,5
CD95+	19,6 ± 1,0	14,4 ± 1,1 **	20,2 ± 2,2	16,7 ±2,6
HLA-DR	10,0 ±0,9	16,9 + 2,4 **	15,2 ± 1,3 **	15,3 ± 1,5 **
CD3+/HLA-DR	6,7 ±0,5	11,6 ± 2,3 *	13,2 ±2,0**	10,2 ± 1,4 *
CD4+/CD25+	9,58 ±0,4	8,57 ±0,65	7,87 ± 0,36 *	6,24 ± 0,47 *

Примітка: n - кількість обстежених, * - дано порівняно з показниками вагітних контрольної групи, * - р<0,05, ** - р<0,01

Однак, підвищення рівня CD8+ й CD72+ лімфоцитів, посилення експресії рецепторів до ІЛ-2 на поверхні лімфоцитів і спонтанної НСТ-активності нейтрофілів спостерігається у всіх жінок із СЗРП у третьому триместрі гестації. Тому відмінною рисою імунологічних реакцій на системному рівні в жінок із СЗРП варто вважати посилення процесів міжклітинної взаємодії та пізньої активації Т-лімфоцитів, збільшення продукції Ig, підвищення вмісту природних кілерів.

Цитокіни є інформаційними молекулами, які адаптують захисні механізми для підтримки гомеостазу організму вагітної жінки [44, 228].

Нами досліджений стан цитокінів у периферійній і пуповинній крові в здорових вагітних і при СЗРП 1, ІІ й ІІІ ступеня. Дані, які отримали, подано в табл. 5.1.3 й 5.1.4.

При СЗРП 1 ступеня, порівняно зі здоровими вагітними, відзначається підвищення концентрації ІЛ-1б у периферійній крові у вагітних на 216 % (до 26±4; р<0,05), TNFб на 575 % (до 92±6; р<0,001) і зменшення вмісту ІЛ-8 на 41 % (табл. 5.1.3.), до 54±7; р<0,001.

При СЗРП ІІ ступеня в периферійній крові більш ніж у 4 рази збільшується вміст ІЛ-1б - 56±5 (р<0,01), порівняно із групою здорових вагітних, TNFб в 20 разів - 328 ±19 (р<0,001).

При СЗРП ІІІ ступеня ІЛ-1б підвищується у 8 разів - 96±7 (р <0,001) і ІЛ-8 в 1,6 раза - 155±11 (р<0,001), а TNFб в 70 разів - 1127±141 (р<0,001), порівняно з контрольною групою вагітних.

Таблиця 5.1.3

Концентрація цитокінів (пкг/мл) у периферійній крові у вагітних контрольної групи й при СЗРП різного ступеня важкості в третьому триместрі вагітності (М±m)

Цитокіни	Периферійна кров
	Контрольна група, (n=50)	СЗРП І ст., (n=165)	СЗРП ІІ ст., (n=39)	СЗРП ІІІ ст., (n=20)
ІЛ-1б	12±3	26±4*	56±5**	96±7***
ІЛ-1в	8±2	7±2	10±3	11±2
ІЛ-8	98±6	54±7***	98 ± 6	155±11*
TNF	16±3	92±6***	328 ±19***	1127±141***

Примітка: * - статистично значуща різниця між показниками в групах з фізіологічною вагітністю й СЗРП: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

Таблиця 5.1.4

Концентрація цитокінів (пкг/мл) у пуповинній крові здорових новонароджених і при СЗРП різного ступеня важкості (М±m)

Цитокіни	Пуповинна кров
	Контрольна група, (n=50)	СЗРП 1 ст., (n=165)	СЗРП ІІ ст., (n=39)	СЗРП ІІІ ст., (n=20)
ІЛ-1б	11±3	16±3*	42±4**	86±6***
ІЛ-1в	3±1	18±6*	29±7***	48±4***
ІЛ-8	90±7	118±10*	140±15**	190±17***
TNF	6±2	93±8*	189±14***	306±24***

Примітка: * - статистично значуща різниця між показниками в групах з фізіологічною вагітністю й СЗРП : * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

З наведених у таблиці 5.1.4 даних бачимо, що при СЗРП, відповідно до важкості його розвитку, прогресивно збільшується вміст усіх цитокінів. Високий рівень ІЛ-1 й TNFб у пуповинній крові при СЗРП відбиває ступінь підвищеного антигенного навантаження, що приводить до збільшення проникності гематоенцефалічного бар'єра й може відігравати певну роль у патогенезі перинатального ураження центральної нервової системи новонароджених [49, 122].

У пуповинній крові в новонароджених із СЗРП ІІІ ступеня значно зростає уміст всіх цитокінів: ІЛ-1б (у 8 разів, р<0,001), ІЛ-1в (у 16 разів, р<0,001), ІЛ-8 (у 2 рази, р<0,001), TNFб в 51 разів, р < 0,001).

Таблиця 5.1.5

Концентрація цитокінів (пкг/мл) у навколоплідних водах у контрольній групі й при СЗРП різного ступеня важкості (М±m)

Цитокіни	Амніотична рідина
	Контрольна група, (n=50)	СЗРП 1 ст., (n=165)	СЗРП ІІ ст., (n=39)	СЗРП ІІІ ст., (n=20)
ІЛ-1б	24±3	41±3*	51±2*	62±6*
ІЛ-1в	2±0,1	113±22*	376±32*	512±55*
ІЛ-8	78±6	254±18*	498±32*	755±61*
TNF	25±4	54±5*	88±9*	142±14*

Примітка: * - статистично значуща різниця між показниками в групах з фізіологічною вагітністю й СЗРП : * - р<0,05.

Таким чином, відповідно до наших поглядів, СЗРП супроводжується полісистемними порушеннями, а ключовими механізмами в їхньому розвитку є порушення імунологічної реактивності матері на фетальні антигени й дисбаланс цитокінів.

На підставі отриманих результатів імунологічного дослідження вагітних можна зробити такі висновки:

- При СЗРП порушується єдина інтегральна клітинно-гуморальна система захисту, що включає імунітет і неспецифічну резистентність організму в матері й плода.

- При СЗРП є напруга імунної системи, що виражається в зниженні імунокомпетентних клітин периферійної крові в третьому триместрі вагітності з маркерами CD4+ й, відповідно, зменшенні співвідношення CD4+/CD8+.

- Кардинальними ознаками СЗРП є значне підвищення вмісту ІЛ-1б, ІЛ-8 й TNFб у материнській і збільшення концентрації ІЛ-1б, ІЛ-1в, ІЛ-8 й TNFб - у пуповинній крові й навколоплідних водах.

- При хронічній гіпоксії плода в матері й плода розвивається феномен "лейкоцитарної депресії", що характеризується пригніченням функціональної активності нейтрофілів.

Дані, які ми отримали, дозволяють зробити висновок, що СЗРП є імунозалежною патологією, при якій переважають процеси імунної супресії.

5.2 Функціональна активність білків вагітності при синдромі затримки росту плода

Найбільш чутливими маркерами, що дозволяють судити про білок-синтезуючу функцію плаценти, є білки "зони вагітності": трофобластичний в1-глобулін (ТБГ), плацентарний б1-мікроглобулін (ПАМГ) і б2-мікроглобулін фертильності (АМГФ) [143].

Плацента як біологічний бар'єр між матір'ю й плодом виконує роль одного із джерел факторів, що блокують і забезпечують специфічну й неспецифічну супресію. У зв'язку із цим, вивчення динаміки зміни концентрації плацентарних білків під час фізіологічної вагітності й при СЗРП має велике значення з метою прогнозування й діагностики ступеня розвитку СЗРП [192].

Плацентарні білки (ПБ) визначали у вагітних з фізіологічним перебігом вагітності та вагітності, що ускладнена СЗРП у термін від 17 до 40 тижнів вагітності. Дані щодо вмісту ТБГ у досліджуваних групах вагітних подано в таблиці 5.2.1.

У вагітних з фізіологічною вагітністю максимальний рівень ТБГ у сироватці крові відзначається з 33 до 37 тижнів гестації та становить 218,2±19,6 мкг/мл. У 39-41 тиждень відбувається поступове зниження вмісту білка до 112,5±15,2 мкг/мл. При СЗРП І, ІІ й ІІІ ступеня) уміст ТБГ до 32 тижнів вагітності був достовірно нижче, порівняно з контрольною групою (табл. 5.2.1.), причому зниження його концентрації в сироватці крові було пропорційне ступеню виразності СЗРП.

Таблиця 5.2.1

Уміст ТБГ (мкг/мл) при фізіологічному перебігу вагітності та при СЗРП (М±m)

Примітка: статистично значуща різниця між показниками в групах з фізіологічним перебігом вагітності і СЗРП: * р< 0,05, ** р< 0,01, *** р< 0,001

Відповідно до проведених досліджень, у вагітних із клінічно вираженими проявами СЗРП у термін до 33 тижнів уміст ТБГ у сироватці крові достовірно знижувався, порівняно із групою жінок без ознак СЗРП. Однак, з 33 до 37 тижнів гестації при наявності СЗРП відбувалося достовірне підвищення вмісту ТБГ порівняно з контрольною групою вагітних і становив при 1 ступеню - 276,3±16,4 (р<0,05), ІІ - 248,3±20,7(р<0,01) і ІІІ - 224,2±16,1мкг/мл (р<0,05).

До кінця вагітності при терміні 38-40 тижнів концентрація ТБГ у сироватці крові в І, ІІ й ІІІ групах вагітних із СЗРП, на відміну від контрольної групи, не знижувалася, а, навпаки, достовірно підвищувалася, досягаючи рівня 286,8±13,7 мкг/мл (р<0,01), 258,7±11,3 (р<0,01) і 249,3±18,2 мкг/мл (р<0,01).

Аналіз прогностичної цінності тесту на ТБГ у вагітних жінок в ІІІ триместрі показав, що виявлення збільшення у 2 й більше рази значень ТБГ дозволяє прогнозувати народження дитини із СЗРП, у той час, як при нормальних показниках ТБГ, випадків народження дітей із СЗРП не було.

Таким чином, розвиток під час вагітності патологічної секреції ТБГ, що є специфічним маркером плодової частини плаценти й відбиває її стан, є несприятливим прогностичним тестом у плані розвитку СЗРП.

Порівняльна оцінка показників ТБГ, що є маркером плодової частини плаценти, показала, що найбільш несприятливими для прогнозу розвитку СЗРП є підвищення вмісту ТБГ на 32-38 тижні і подальший його ріст на 39-40 тиждень, замість його зменшення, що спостерігалося в контрольній групі.

Уміст ПАМГ у сироватці крові підвищувався зі збільшенням терміну фізіологічної вагітності й поступово знижувався перед пологами (табл. 5.2.2).

Однак при порівнянні із групою вагітних із СЗРП І ступеня (І група) вихідні дані достовірно перевищували нормальні показники (р<0,05): у 17-20 тижнів рівень ПАМГ становив 23,2±3,1 нг/мг при нормі 16,6±1,5 нг/мл.

У ІІІ групі вагітних із СЗРП ІІІ ступеня вже до 17-20 тижнів вагітності були відзначені більш високі концентрації ПАМГ, які склали 28,2±3,1 нг/мл (р<0,05). Необхідно відзначити, що показники у ІІ й ІІІ групах вагітних із СЗРП істотно не відрізнялися між собою за рівнем ПАМГ в аналогічний термін вагітності. Однак, на відміну від контрольної групи вагітних, уміст ПАМГ достовірно підвищувався із збільшенням терміну вагітності й становив максимальне значення напередодні пологів.

...