Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода

Підсумовуючи, слід зазначити, що вивчення ролі ангіогенних факторів росту в патогенезі плацентарної недостатності, багато в чому визначальний процес ангіогенезу плаценти й функціональну активність трофобласта, дозволяє уточнити окремі ланки розвитку патологічного процесу й розробити ефективні методи діагностики плацентарної недостатності.

Однак, дотепер не розроблено єдиної системи діагностики й прогнозування розвитку синдрому затримки росту плода й ступеня його важкості, немає раціональної акушерської тактики залежно від виявлених порушень плода. Усе це дозволило зробити висновок, що проблема СЗРП є актуальною й вимагає подальшого вивчення.

Розділ 2. Матеріали й методи дослідження

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

Для досягнення мети й поставлених завдань були обстежені 224 вагітні зі СЗРП, які склали основну групу. До контрольної групи було залучено 50 жінок з фізіологічним перебігом вагітності, необтяженим акушерсько-гінекологічним і соматичним анамнезом. Вагітні проходили обстеження в термін 18-40 тижнів гестації.

Залежно від ступеня затримки росту плода, жінки основної групи були розподілені на 3 групи.

1 група - із СЗРП першого ступеня (n=165);

2 група - із СЗРП другого ступеня (n=39);

3 група - із СЗРП третього ступеня (n=20);

Ступінь СЗРП визначали за таблицями центильного типу й масо-ростового коефіцієнта. СЗРП I ступеня діагностувався при відставанні фетометричних показників від нормативних значень для даного терміну вагітності на 2 тижні; СЗРП II ступеня - на 3-4 тижні, СЗРП III ступеня - на 4 тижні й більше.

При аналізу форми розвитку СЗРП, з 165 вагітних 1 групи в 31 жінки (18,7 %) була виявлена симетрична, в інших, 134 пацієнток (81,3 %) - асиметрична форма СЗРП. У другій групі, у переважної більшості випадків, була виявлена асиметрична форма СЗРП - у 36 (92,3 %) і тільки в 3 вагітних (7,7 %) спостерігалася симетрична форма СЗРП. У третій групі у всіх 20 вагітних (100 %) була виявлена тільки асиметрична форма СЗРП.

Проведене також дослідження 224 новонароджених із СЗРП й 50 здорових новонароджених контрольної групи.

Для з'ясування диференційно-діагностичних критеріїв і патогенетичних факторів розвитку різних форм СЗРП з основної групи було відібрано 52 вагітних і їхніх новонароджених з асиметричною та 25 - із симетричною формами СЗРП.

На жінок усіх груп були складені статистичні карти, що включають комплекс анамнестичних, клінічних, параклінічних і лабораторних досліджень. Анамнестичні дані були отримані шляхом особистої співбесіди з пацієнтками, а також виписки необхідних відомостей із стаціонарних і диспансерних карт вагітних, історій пологів, історій розвитку новонароджених.

Вік вагітних коливався в середньому від 20 до 35 років. Розподіл вагітних за віком подано в таблиці 2.1.1.

Таблиця 2.1.1

Розподіл обстежених вагітних за віком

Групи	Вік вагітних <21року 21 - 25 років 26 - 30 років 31 -35 років > 35 років
	< 21 року	21-25 років	26-30 років	31-35 років	> 35 років
	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
Контрольна група	6	12	12	24	16	32	10	20	6	12
Основна група	18	8,03	67	29,9	72	32,1	39	17,4	28	12,5
Усього	24		79		88		49		34

Середній вік у контрольній групі становив 26,57±0,76; в основній групі - 27,71+0,58. Порівняння середнього віку у вагітних двох клінічних груп статистичного розходження не виявило. У всіх групах найпредставленіший за чисельністю віковий діапазон був від 26 до 30 років.

Соціальна структура обстежених пацієнток була приблизно однаковою у всіх групах, причому переважна більшість пацієнток мала вищу й середню фахову освіту (таблиця 2.1.2).

Майже половина (51,8 %) обстежених мали постійне місце роботи.

Таблиця 2.1.2

Рівень освіти обстежених вагітних

Групи	середня	середня спеціальна	неповна вища	вища
	n	%	n	%	n	%	n	%
контрольна	13	26	16	32	6	12	15	30
основна	39	17,4	71	31,7	21	9,4	93	41,5
усього	52		87		27		108

Переважна більшість вагітних були службовцями (37 %-42 %), від 20,5 % до 28 % були домогосподарками, 12 %-13,8 % склали робітники, до групи "інші" увійшли учні й тимчасово непрацюючі пацієнтки 18 %-28 % (табл. 2.1.3).

Таблиця 2.1. 3

Соціальна структура обстежених вагітних

Групи	службовці	робітники	домогосподарки	інші
	n	%	n	%	n	%	n	%
контрольна	21	42	6	12	14	28	9	18
основна	83	37	31	13,8	46	20,5	64	28,6
усього	104		37		60		73

Основна кількість пацієнток мешкали у м. Києві, однак, від 38 % до 41,1 % вагітних госпіталізувалися з різних районів Київської області (таблиця 2.1.4).

Таблиця 2.1.4

Місце проживання обстежених вагітних

Групи	м. Київ	Київська область
	n	%	n	%
контрольна	31	62	19	38
основна	132	58,9	92	41,1
усього	163		111

Менструальна функція оцінювалася за такими параметрами, як: вік настання менархе, тривалість циклу, тривалість менструацій, кількість утраченої крові, скарги. Отримані дані наведені в таблицях 2.1.5-2.1.8.

Вік менархе в пацієнток коливався від 10 до 16 років (таблиця 2.1.5.). Середній вік настання менархе в контрольній групі становив 13,19±0,17, в основній групі - 13,21±0,17.

Таблиця 2.1.5

Вік настання менархе в обстежених вагітних

Вік настання менархе	Контрольна група (n=50)	Основна група (n=224)
	n	%	n	%
До 12 років	3	6	27	12
12-14 років	41	82	184	82,2
15 і більше	6	12	13	5,8

Регулярність менструального циклу відзначалася в переважної кількості пацієнток. Так, менструальний цикл із менархе протягом року встановився в 93,1 % у контрольній групі й у 92,4 % в основній групі. Порушення менструального циклу відзначали в 6,9 % у контрольній групі й 7,6 % в основній.

Таблиця 2.1.6

Середній вік настання менархе в пацієнток клінічних груп

Групи	Вік
контрольна	13,19±0,17
основна	13,13±0,17

Болючі й рясні менструації відзначали 4 (8 %) пацієнтки контрольної групи, 11 (4,9 %) - основної.

Більшість пацієнток усіх груп мали 28-денний менструальний цикл; у середньому він становив (від 25 до 30 днів) - 86% у контрольній та 89% в основній. Тривалість менструальної кровотечі коливалася від 3 до 7 днів.

Таблиця 2.1.7

Характеристика менструального циклу в обстежених пацієнток

Тривалість менструального циклу	Контрольна група (n=50)	Основна група (n=224)
	n	%	n	%
<21-24 дня	3	6	11	4,9
25-30	44	88	201	89,7
31-35 днів і більше	3	6	12	5,4

Середня тривалість менструацій за групами подана в таблиці 2.1.8. Подані дані свідчать, що значимих відмінностей у становленні й характері менструальної функції в пацієнток клінічних груп не спостерігалося.

Таблиця 2.1.8

Середня тривалість менструацій в обстежених пацієнток

Групи	Тривалість
контрольна (n=50)	5,17±0,20
основна (n=224)	5,28±0,34

При вивченні репродуктивного анамнезу було встановлено, що ця вагітність була першою в 19 жінок (38%) контрольної групи й у 82 (36,6%) основної.

Більшість обстежених пацієнток у всіх групах мали в анамнезі одну й більше вагітностей. При цьому відзначалося, що загальна кількість вагітностей обстежених груп закінчилися пологами та перевищувала кількість вагітностей, що закінчилися штучним перериванням вагітності: в основній групі в 3,1 раза й у контрольній - у 2,25 раза (табл. 2.1.9). Також при аналізі попередніх вагітностей звертає на себе увагу те, що в контрольній групі кількість термінових пологів перевершує цей показник в основній (77,4 % проти 57,7 %), а передчасні пологи й мимовільні викидні, навпаки, частіше мають місце в основній (11,3 % й 28,8 %) групі.

Таблиця 2.1.9

Наслідки попередніх вагітностей в обстежених жінок

Наслідки вагітностей	Основна групи (n=142)	Контрольна група (n=31)
	n	%	n	%
Термінові пологи	82	57,7	24	77,4
Передчасні пологи	16	11,3	3	9,6
Артифіціальний аборт	318	22,4	12	38,7
Мимовільні викидні: до 12 тижнів після 12 тижнів	32 9	22,5 6,3	2 1	6,4 3,2
Позаматкова вагітність	5	3,5	1	3,2
Вагітність, що не розвивається	6	4,2	1	3,2
Вади розвитку плода	4	2,8	-
Усього вагітностей	472	44

У пацієнток обох груп проводили також аналіз перебігу цієї вагітності.

Необхідно відзначити, що пацієнтки основної групи належали до групи високого ризику (10 і більше балів) за перебігом вагітності, а контрольної - до низької.

Серед ускладнень вагітності спостерігалися: загроза переривання вагітності, гестози першої та другої половини вагітності, передлежання плаценти й ін. (табл. 2.1.10).

Для аналізу перенесених захворювань серед обстежених пацієнток уся патологія була розподілена на гінекологічну й екстрагенітальну. Захворювання, що характерні для дитячого віку, не враховувалися, оскільки у всіх групах кількість жінок, які перенесли дитячі інфекції, була практично однаковою й не відрізнялася від середньостатистичних даних у загальній популяції.

Таблиця 2.1.10

Перебіг цієї вагітності в обстежених пацієнток клінічних груп

Ускладнення вагітності	Основна група (n=224)	Контрольна група (n=50)
	n	%	n	%
Загроза переривання вагітності До 22 тижнів після 22 нед	178 163	79,5 72,7	4 3	8 6
Ранні гестози Пізні гестози	123 116	54,9 51,7	17 5	34 10
Передлежання плаценти	8	3,6	-	-

Структура гінекологічної захворюваності в пацієнток клінічних груп подана в таблиці 2.1.11.

Наведені дані свідчать про більш високу частоту гінекологічних захворювань у групі обстежених вагітних із СЗРП порівняно з контрольною групою.

Таблиця 2.1.11

Перенесені гінекологічні захворювання в обстежених вагітних

Гінекологічні захворювання	Основна група (n=224)	Контрольна група (n=50)
	Абс	%	Абс	%
Патологія шийки матки	42	18,75	3	6
Хронічні запальні захворювання органів малого таза	58	25,9	2	4
Доброякісні пухлини органів малого таза	14	6,25	-	-
Ендометріоз	8	3,57	-	-
Безплідність: первинна вторинна	4 11	1,7 4,9	-	-

Частіше зустрічалися запальні захворювання геніталій і доброякісні пухлини органів малого таза. Операції із приводу кісти яєчника й консервативної міомектомії були зроблені 14 (6,25 %) пацієнткам основної групи.

Аналіз анамнестичних даних показав високу частоту екстрагенітальних захворювань в обстежених групах (таблиця 2.1.12).

Таблиця 2.1.12

Екстрагенітальні захворювання в обстежених вагітних

Перенесені захворювання	Основна група (n=224)	Контрольна група (n=50)
	Абс	%	Абс	%
Захворювання бронхолегеневої системи: бронхіти, пневмонії	32	14,3	2	4
Захворювання серцево-судинної системи: артеріальна гіпо- та гіпертонія, компенсовані вади серця, НЦД	63	28,1	6	12
Захворювання ШКТ: гастрит, холецистит, панкреатит, виразки шлунка й дванадцятипалої кишки	51	22,7	5	10
Захворювання сечовивідних шляхів: цистит, уретрит, пієлонефрит, МКХ	61	27	5	10
Захворювання органів зору: міопія, астигматизм	43	19,2	6	12
Захворювання ендокринної системи: цукровий діабет I й II типу, патологія щитоподібної залози, гіпоталамічний синдром й ін.	24	10,7	3	6

Таким чином, з наведених даних бачимо, що найбільш обтяженою з гінекологічних та екстрагенітальних захворювань була основна група. У цій групі, порівняно з контрольною, був установлений достовірно більш високий рівень захворюваності за всіма нозологічними формами, причому між собою ці групи цілком порівнянні.

Матеріали й методи дослідження

Клінічне обстеження хворих

Під час клінічного обстеження вагітних використовували загальноприйняті методи: збір анамнезу, скарги, огляд, клініко-лабораторні обстеження. Під час збирання анамнезу особлива увага зверталася на спадковий і сімейний анамнез, паритет пологів, абортів, особливості перебігу постабортних і післяпологових періодів, перенесені гінекологічні захворювання. При наявності клінічних симптомів захворювань загального характеру вагітні були обстежені фахівцями відповідного профілю й одержували необхідне додаткове лікування.

Під час спостереження вагітних у рамках цього обстеження проводилося динамічне гормональне, біохімічне, імунологічне, мікробіологічне, ультразвукове, допплерометричне й кардіотокографічне обстеження жінок, з урахуванням специфіки кожного триместру. На підставі отриманих результатів проводилася корекція виявлених порушень, з метою профілактики й зниження частоти ускладнень перебігу гестаційного періоду.

Збір анамнестичних даних хворих включав скарги, відомості про перенесені захворювання в дитячому й зрілому віці, дані про спадкові й сімейні захворювання, інформацію про алергійний статус і гемотрансфузії, шкідливі звички. Особлива увага приділялася супутнім соматичним захворюванням і стадіям процесу в цей час.

У пацієнток детально вивчалася менструальна функція (вік настання менархе, період становлення менструальної функції, регулярність менструації, їхня тривалість, рясність, хворобливість). З'ясовувалася інформація про раніше проведену гормональну терапію.

Статеве життя оцінювалося за часом настання, регулярності, кількості статевих партнерів, шлюбів.

Репродуктивна й дітородна функції обстежуваних вивчалися на підставі інформації про кількість і наслідки попередніх вагітностей, наявність і характер ускладнень, тривалість безплідності. При вказівці на пологи уточнювався їхній характер (термінові, передчасні) і стан здоров'я дітей на момент народження й у цей час.

Особлива увага приділялася даним про наявність й обсяг оперативних втручань (протоколи перенесених операцій, результати гістологічних досліджень), відомостям про обстеження, що проводилося, і лікування до моменту цієї вагітності.

При обстеженні вагітних застосовувалися традиційні методи: загальний огляд, бімануальне й/або піхвове дослідження, зовнішнє акушерське обстеження, вимір висоти стояння дна матки й величини окружності живота за загальноприйнятим протоколом, контроль ваги та показників артеріального тиску на обох руках, серцебиття плода й ін.

Під час загального огляду особлива увага приділялася статурі, стану шкіри, волосся, нігтів, характеру й ступеню оволосіння, розвитку жирової тканини й особливостям її відкладення, наявності післяопераційних рубців. Обов'язковим був огляд молочних залоз, наявність або відсутність відокремлюваного з них, його характер.

Зовнішнє акушерське дослідження. При зовнішньому дослідженні зверталася увага на висоту стояння дна матки й передбачуваних розмірів плода. Невідповідність висоти стояння дна матки терміну вагітності або відсутність її приросту протягом 2-3 тижнів указувалися на наявність СЗРП.

Термін вагітності встановлювався на підставі сукупності даних: дати останньої менструації, першої явки в жіночу консультацію, першого ворушіння плода, думка вагітної про відповідність встановленого терміну. Вирішальне значення у встановленні терміну вагітності мало ультразвукове дослідження, проведене в ранній термін.

За допомогою піхвового дослідження визначали готовність організму жінки до пологів. Воно проводилося після 38 тижнів вагітності з урахуванням оцінки ступеня "зрілості" шийки матки за шкалою Е.Н. Bishop, яка модифікована О.О. Чернухою. Характеризувалася консистенція, довжина, відкриття цервікального каналу, положення щодо поздовжньої вісі таза, місце розташування передлежачої частини плода.

Огляд шийки матки виконували в дзеркалах. Відзначали наявність патологічних процесів у вигляді ерозії, ендоцервіциту, рубцевих деформацій, лейкоплакії, уточнювали кількість і характер виділень.

Консультації терапевта, ендокринолога, імунолога, офтальмолога, генетика містили в собі оцінку соматичного здоров'я, ендокринного й імунологічного статусів, виявляли ступінь генетичного ризику, відсутність протипоказань до пролонгування вагітності. При наявності екстрагенітальної патології спільно з фахівцями вироблявся план ведення пологів і визначався оптимальний метод розродження.

Діагностика плацентарної недостатності ґрунтувалася на результатах ультразвукового й допплерометричного дослідження: виявлення СЗРП, його форми й ступеня важкості, а також порушень матково-плацентарного й плодового кровотока [69,156].

Для діагностики СЗРП дані фотометрії, які отримали, порівнювали з нормативними показниками для цього терміну вагітності. При цьому виділяли 3 ступеня СЗРП:

I ступінь - відставання фетометричних показників на 2 тижні;

II ступінь - на 3-4 тижні;

III ступінь - на 4 тижні й більше.

Залежно від пропорційності відставання різних показників виділяли симетричну та асиметричну форми СЗРП.

Симетрична форма характеризується пропорційним відставанням від гестаційного терміну всіх параметрів фетометрії. Ця форма розвивається на ранніх термінах гестації (до 20-22 тижнів) при недостатньо розвинених механізмах ауторегуляції плода (абсолютне зменшення кількості клітин у гіперпластичну фазу клітинного росту) і пов'язана з дією ушкоджуючих факторів, у 1-2 триместрі (інфекції, інтоксикації) або хромосомні аномалії.

При асиметричній формі відзначається відставання тільки окружності живота, БПР і довжина стегна залишаються в межах нормативних значень для цього терміну. Ця форма розвивається, як правило, у другій половині вагітності й буває обумовлена захворюваннями матері й ускладненнями вагітності, що призводять до розвитку плацентарної недостатності.

Клініко-лабораторне обстеження

Лабораторне обстеження включало:

- аналізи крові: клінічний, біохімічний, на інфекції (RW, ВІЛ, HBV, HCV), коагулограму, визначення групи крові й резус-фактора;

- аналізи сечі: загальний, за Нечипоренком, Зимницьким, проба Реберга, визначення добової втрати білка, бактеріологічне дослідження сечі;

- мікроскопічне дослідження мазків з піхви, бактеріологічне дослідження мазка з уретри, піхви й цервікального каналу (для ідентифікації ТОRCH- збудників застосовували полімеразну ланцюгову реакцію) ;

- дослідження крові матері й пуповинної крові на спадкові й набуті форми тромбофілій;

- імуноферментний аналіз (ІФА) фактора росту плаценти, судинно-ендотеліального фактора в сироватці крові вагітних, факторів ендотеліальної дисфукції;

- імуноферментний аналіз (ІФА) інсуліноподібного фактора росту в сироватці крові вагітних;

- морфофункціональне й імуногістохімічне дослідження посліду.

Дослідження крові матері й пуповинної крові на спадкові й набуті форми тромбофілій

Методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) визначали спадкові тромбофілії, такі як: мутація гена метилентетрагідрофолатредуктази С 677Т, мутація фактора V Leiden, мутація гена протромбіну G20210A, поліморфізм у гені інгібітору активатора плазміногена I типу PAI-I 675 4G/5G, поліморфізм у гені тканинного активатора плазміногена I/D, поліморфізм фактора Хагемана 46С/Т, поліморфізм у гені фібриногену -455G/A, мультигенна форма тромбофілій.

Визначення фактора росту плаценти

Рівень ФРП у сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу тест-наборами фірми R& D Systems (USA).

Вимір оптичної щільності при 450 нм й обчислення результатів проводили на фотометрі MULTILABEL COUNTER 1420 (Данія). Концентрацію ФРП виражали в пг/мл.

Визначення судинно-ендотеліального фактора росту

Рівень СЕФР у сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу тест-наборами фірми BIOSOURCE (USA). Промивний буфер, розчини стандартів, стрептавідин-пероксидазного кон'югата готували відповідно до інструкції до набору.

Вимір оптичної щільності при 450 нм й обчислення результатів проводили на фотометрі MULTILABEL COUNTER 1420 (Данія). Рівень СЕФР у сироватці крові пацієнта виражали в пг/мл.

Визначення епідермального фактора росту

Рівень ЕФР у сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу тест-наборами фірми BIOSOURCE (USA).

Вимір оптичної щільності при 450 нм й обчислення результатів проводили на фотометрі MULTILABEL COUNTER 1420 (Данія). Показники ЕФР виражали в пг/мл.

Визначення СЕФР-Р 1

Рівень СЕФР-Р 1 у сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу тест-наборами фірми BENDER MEDSYSTEMS (Франція). Вимір оптичної щільності при 450 нм й обчислення результатів проводили на фотометрі MULTILABEL COUNTER 1420 (Данія). Рівень СЕФР-Р 1 у сироватці крові пацієнта виражали в нг/мл.

Визначення ІФР-1

Рівень ІФР-1 у сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу тест-наборами фірми DSL (США). Вимір оптичної щільності при 450 нм й обчислення результатів проводили на фотометрі MULTILABEL COUNTER 1420 (Данія). Виражали рівень ІФР-1 у сироватці крові пацієнта в нг/мл.

Визначення ендотеліну

Визначення рівня ендотеліну в сироватці крові пацієнтів здійснювали методом імуноферментного аналізу тест-наборами фірми ВIO-MEDICA GRUPPE (Німеччина). Вимір оптичної щільності при 450 нм й обчислення результатів проводили на фотометрі MULTILABEL COUNTER 1420 (Данія). Результати виражали в пг/мл.

Оцінка ЕЗВД вироблялася методом триплексного ультразвукового сканування конвексним датчиком 7,5-12 Мгц ультразвукової системи ALOKA SSD-900 шляхом виміру діаметра плечової артерії до і після (через 30, 60, 90, 120 с) 5-хвилинної оклюзії манжетою сфігмоманометра з тиском, що на 50 мм рт. ст. перевищує систолічний. ЕЗВД розраховувався як відсоток приросту діаметра плечової артерії після декомпресії стосовно вихідного.

Визначення вмісту цГМФ

Проводилося в плазмі крові методом імуноферментного аналізу за допомогою наборів реактивів АТ "Біоімуноген" (Росія). Реакція проявляється за допомогою субстрат-хромогенної суміші. Інтенсивність фарбування хромогену обернено пропорційна вмісту цГМФ в аналізованому зразку.

Визначення концентрації антифосфоліпідних антитіл і ко-факторів проводили методом імуноферментного аналізу (ІФА), визначалася концентрація антифосфоліпідних антитіл і ко-факторів антифосфоліпідних антитіл (АФА, антитіла до анексину V, антитіла до в2-глікопротеїну I, антитіла до протромбіну) у крові матері й пуповинної крові (ELISA).

Імунологічні методи дослідження

Матеріалом для імунологічного дослідження слугувала кров з ліктьової вени у вагітних жінок у третьому триместрі вагітності, пуповинна кров, навколоплідні води й плацента.

Виділення мононуклеарних клітин з периферійної крові здійснювалося стандартним методом швидкісного центрифугування в градієнті щільності фікол-верографіну (d-1,078).

Методи оцінки імунного статусу включали: визначення відносного вмісту основних популяцій лімфоцитів у периферійній крові й у лейкоцитарному інфільтраті децидуальної оболонки плаценти за допомогою моноклональних антитіл мічених ФІТЦ: CD3, CD8, CD16, CD72, CD25, CD11У, CD71, CD95 і мічених фікоеритрином CD4, HLADR (НПЦ "Медбіоспектр", м. Москва) методом проточної цитофлюорометрії на приладі FACScan ("Becton Dichinson" USA); визначення спонтанної міграції лейкоцитів (CMЛ); визначення рівня вироблення фактора, що пригнічує міграцію лейкоцитів (ФПМЛ) у відповідь на стимуляцію ФГА (Difco, USA) у прямому капілярному тесті за стандартними методиками; визначення основних класів імуноглобулінів /IgG, IgA, IgM/ методом радіальної імунодифузії за Манчині; визначення бактерицидної активності нейтрофілів у спонтанному /НСТ/ і стимульованому зимозаном НСТ-тесті.

Показники вмісту клітин, CD25+, CD+95, CD+11В, CD+71 й HLA- DR+, які інкубувалися без впливу білкових препаратів, застосовувалися як контрольні. Для визначення концентрації цитокінів ІЛ-1б, ІЛ-1в, ІЛ-8 й TNFб виробництва "Протеїновий контур" (Санкт-Петербург, Росія).

Ідентифікацію й напівкількісний вимір умісту ТБГ, АМГФ і ПАМГ у сироватці периферійної венозної крові здійснювали методом подвійної імунодифузії в агарі, з використанням стандартної тест-системи до досліджуваного білка. Чутливість тест-системи становила 1 мкг/мл. ТБГ використали в концентрації 60 мг/мл, АМГФ - у концентрації 200 нг/мл, ПАМГ - у концентрації 1000 нг/мл.

Мікробіологічне обстеження проводилося всім вагітним шляхом дослідження відокремлюваного заднього склепіння піхви й цервікального каналу за загальноприйнятими методиками: посів на тверді й рідкі середовища з наступним виділенням збудника. Збільшення мікрофлори визначали методом культивування на селективних живильних середовищах. Оцінку кількісного росту бактерій проводили за кількістю вирослих колоній при первинному посіву. Критерієм визначення ролі збудників запальних захворювань жіночих статевих органів були КОЕ/мл (колонієутворюючих одиниць). Бактерії, ізольовані в титрах до 105 КОЕ/мл (104 і нижче), розцінювалися як контамінаційні. Ураховувався ступінь бактеріального обсіменіння: перший - дуже незначний ріст, другий - незначний ріст, третій - помірний ріст, четвертий - рясний ріст. Чутливість виділених культур аеробних бактерій визначали за допомогою методу дифузії в агарі з використанням паперових дисків.

Для визначення хламідій, генітальних мікоплазм, уреаплазм використали імуноферментний або імунофлюоресцентний метод, полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР). Забір клінічного матеріалу уретри, піхви, цервікального каналу проводили ложкою Фолькмана. Проводили визначення рівня специфічних імуноглобулінів до антитіл збудників у сироватці крові шляхом проведення імуноферментного аналізу (ІФА). Вірусологічне обстеження проводилося з метою виявлення специфічного герпетичного антигену в мазках і зіскрібках із цервікального каналу. У пробах крові визначали наявність специфічних антитіл до вірусів І й ІІ типу герпесу, цитомегаловірусу. Бактеріальний вагіноз діагностували за допомогою комплексу методів: бактеріоскопія, оцінка рН слизу й амінонового тесту. Видову ідентифікацію виділених збудників проводили за допомогою комп'ютерної програми й ідентифікаційних наборів фірми Becton Dickinson BBL Crystal Systems.

Оцінка функціонального стану системи мати-плацента-плід проводилася за даними, що отримали при ехографічному, допплерометричному і кардіотокографічному дослідженні.

Ехографічне й допплерометричне дослідження проводили за допомогою ультразвукових діагностичних приладів Aloka SSD - 3500 SV (Японія), що постачалося функцією кольорового допплеровського картування; кардіотокографічне дослідження - за допомогою кардіомонітора Унікос-2 з комп'ютерною обробкою отриманих даних.

Для стандартизації досліджень застосовувався алгоритм комплексної ультразвукової діагностики плацентарної недостатності й затримки внутрішньоутробного розвитку плода [19].

При ехографічному дослідженні визначали основні фетометричні параметри (біпарієтальний розмір голівки, окружність голівки, окружність живота, довжина стегнової кістки, передбачувану масу плода), локалізацію, товщину й структурність плаценти й амніотичний індекс.

Дані фетометрії порівнювали з нормативними показниками, розробленими Л.С. Персіаніновим і В.М. Демидовим, (1982) - для біпарієтального розміру голівки плода й середнього діаметра живота; О.М. Стрижаковим і М.В. Медведєвим, (1984) - для довжини стегнової кістки; О.Т. Буніним, (1985) - для окружності голівки й окружності живота плода. Передбачувана маса плода розраховувалася за формулою, що розроблена М. Shepard і співавт. (1982).

Товщину плаценти порівнювали з нормативними показниками, що розроблені В.М. Демидовим (1981).

Стадія структурності плаценти визначалася відповідно до класифікації, яка запропонована P. Grannum і співавт. (1979), і відбиває зміни, що відбуваються в тканині плаценти, базальному шарі й хоріальній мембрані протягом другого й третього триместру вагітності.

Товщину плаценти порівнювали з нормативними показниками, які розроблені В.М. Демидовим (1981).

Стадія структурності плаценти визначалася відповідно до класифікації, яка запропонована P. Grannum і співавт., (1979), і відбиває зміни, що відбуваються в тканині плаценти, базальному шарі й хоріальній мембрані протягом другого й третього триместру вагітності.

При допплерометричному дослідженні у всіх вагітних визначали морфологічну латералізацію плаценти, тобто її переважне розташування ліворуч або праворуч відносно сагітальної площини. Дослідження показників систоло-діастолічного співвідношення в правій, лівій маткових, пуповинній і середній мозковий артеріях здійснювали за допомогою методу допплерометрії. Дослідження кривих швидкостей кровотока в маткових артеріях здійснювали при поздовжньому скануванні в ділянці бічних стінок матки. Дослідження кровотока в артерії пуповини проводили в її середній частині на достатньому рівні віддалення від місця входження в плаценту, так й у черевну порожнину плода.

Для підтвердження правильності реєстрації враховували, що спектр кровотока в артерії пуповини характеризується більшою пологістю й відсутністю дикротичної виїмки, що пояснюється великою віддаленістю судини від серця плода й великою ємністю термінальної судинної мережі [94].

Для проведення дослідження кровотока в середніх мозкових артеріях плода в режимі сканування одержували середній аксіальний перетин голівки плода на рівні ніжок мозку з виведенням кісткової межі передніх і середньої черепних ямок, що є анатомічною проекцією розташування середньої мозкової артерії в ділянці сильвієвої борозни [76].

Контрольний обсяг установлювали й робили виміри на середню мозкову артерію, розташовану ближче до датчика, а якщо дозволяла гарна візуалізація, то на далеку від датчика середню мозкову артерію. Іноді при утрудненні візуалізації середніх мозкових артерій використовували режим кольорового допплеровського картування, що дозволяло чітко визначити локалізацію середніх мозкових артерій [3].

Для аналізу кривих швидкостей кровотока в досліджуваних судинах робили обчислення загальноприйнятих незалежних показників: систоло-діастоличного співвідношення (СДС), індексу резистентності (ІР) і пульсаційного індексу (ПІ).

СДС = МСШК/КШДК

ІР = (МСШК-КШДК)/МСШК

ПІ = (МСШК-КШДК)/СШК, де:

МСШК - максимальна систолічна швидкість кровотока,

КШДК - кінцева швидкість діастолічного кровотока,

СШК - середня швидкість кровотока.

Криві швидкості кровотока одержували протягом 3-5 кардіоциклів й обчислювали усереднені значення показників.

Порушення гемодинаміки в системі мати-плацента-плід оцінювали відповідно до класифікації, що запропонована О.М. Стрижаковим і співавт. (2000), відповідно до якої ступені порушення гемодинаміки плода відповідають такими параметрам:

1 СТУПІНЬ: А - порушення матково-плацентарного кровотока при збереженому плодово-плацентарному кровотоці; Б - порушення плодово-плацентарного кровотока при збереженому матково-плацентарному кровотоці;

2 СТУПІНЬ: одночасне порушення матково-плацентарного й плодово-плацентарного кровотока, що не сягають критичних змін (збережений кінцевий діастолічний кровоток).

3 СТУПІНЬ: критичні порушення плодово-плацентарного кровотока (відсутність кровотока або реверсний діастолічний кровоток) при збереженому або порушеному матково-плацентарному кровотоці [92].

На підставі даних комплексного ультразвукового обстеження визначався ступінь важкості фетоплацентарної недостатності - компенсований, субкомпенсований і декомпенсований [22].

Кардіотокографічне дослідження проводили вагітним з терміном 32 тижні й більше. Для цього використовувався фетальний монітор Hewlett Packard Series 50 ХМ. При аналізу оцінювали базальний ритм, його варіабельність, тобто амплітуду й частоту миттєвих осциляцій, а також акцелерацій і децелерацій. Нестресовий тест вважався позитивним у випадку реєстрації двох і більше акцелерацій амплітудою не менш 15 ударів на хвилину протягом 15 хвилин запису.

Нестресовий тест вважали реактивним при реєстрації не менш двох акцелерацій амплітудою не менш 15 уд/хв протягом 20 хв запису. При ареактивному тесті повторний аналіз проводили через 40 хв. Для стандартизації оцінки даних кардіотокографії дотримувалися єдиної класифікації, яка запропонована перинатальним комітетом FIGO, (1985).

Для діагностики гіпотрофії новонароджених використовувався пондераловий індекс, нормальні значення якого залишаються незмінними протягом другої половини вагітності, становлячи в нормі 2,32-2,85.

Маса плода, м х 100

Пондераловий індекс = ----------------------------

(довжина плода) х 3

Комплексна терапія CЗРП ґрунтувалася на сучасних принципах лікування [57, 64] і містила в собі лікування основного захворювання, що призвело до розвитку синдрому, нормалізацію кровообігу в системі мати-плацента-плід, активацію тканинного метаболізму матері й плода.

У випадку виявлення синдрому затримки росту плода й порушень матково-плацентарно-плодового кровообігу проводилася їхня медикаментозна корекція.

Комплексне патогенетичне лікування СЗРП включало:

* Інфузійну терапію з використанням препаратів, що покращують мікроциркуляцію (дипіридамол, петоксифілін) і метаболічні агенти (актовегін) і нейропротектори (інстенон).

* З метою корекції гіповолемії, покращення реологічних властивостей крові й мікроциркуляції в плаценті - інфузії 10% розчину гідроксиетильованого крохмалю.

* Антиоксиданти, мембранстабілізатори - препарати поліненасичених жирних кислот, есенціале, вітамін Е в терапевтичних дозах.

* У ІІ й ІІІ триместрах вагітності перерахована терапія доповнюється препаратами заліза, кальцію, під контролем УЗД й допплерометрії.

* Лікування супутніх ускладнень вагітності, що сприяють розвитку СЗРП (плацентарної дисфункції, гестозу, загрозливих передчасних пологів, анемії, внутрішньоутробного інфікування) і екстрагенітальних захворювань.

З огляду на різні патогенетичні фактори розвитку симетричної та асиметричної форм СЗРП, терапія мала відповідні особливості.

При симетричній формі СЗРП:

- фолієва кислота (при мутації MTHFR С 677Т не менш 4 мг/добу);

- вітаміни В 6, В 12;

- ацетилсаліцилова кислота (50-70 мг 1 раз на добу);

- натуральний прогестерон (200-300 мг на добу);

- при виявленні генетичних тромбофілій, високих концентрацій циркулюючих АФА і їхніх ко-факторів використання препаратів низькомолекулярного гепарину (НМГ) фраксипарин, клексан, під контролем параметрів коагулограми й маркерів тромбофілій.

Акушерська тактика, перинатальні наслідки й комплексна терапія різних ступенів важкості СЗРП подано в 9 розділі.

Морфологічне дослідження плаценти

Дослідження плацент проводилося за схемою, що включає макроскопічний аналіз, забір матеріалу й подальше гістологічне дослідження. Для макроскопічного аналізу проводилося зважування й огляд плацент, визначалася форма, кількість часточок, тип розвитку судин хоріальної пластини, місце прикріплення пуповини. Для цілей світлової мікроскопії матеріал фіксували в 10% водяному розчині нейтрального формаліну. Після стандартної гістологічної проводки матеріал заливали в парафін-целоїдин. Приготування серійних зрізів товщиною 5-6 мкм здійснювали на ротаційному мікротомі МШС-2. Депарафінові зрізи забарвлювали гематоксиліном Майєра й еозином, пікрофуксином за Ван-Гізоном.

Морфометричне дослідження включало визначення співвідношення типів ворсин у плацентах, для чого проводили підрахунок ворсин у довільно обраних полях зору, починаючи від базальної пластинки й закінчуючи хоріальної. У кожному випадку проводили підрахунок від 300 до 400 ворсин. Ступінь васкуляризації ворсин визначали в проміжних і термінальних ворсинах напівкількісним методом, при цьому враховували кількість судин у ворсині, їхні розміри й розташування з оцінкою відповідності цих ознак типу ворсини. Васкуляризацію оцінювали за трьома ступенями: низький, нормальний і підвищений.

Імуногістохімічне дослідження матеріалу проводили на парафінових зрізах. Виконувалися зрізи товщиною 4-6 мкм. Парафінові зрізи були депарафіновані за стандартною методикою. Застосовували непрямий імунопероксидазний стрептавдин-біотиновий метод.

Використовувалися антитіла до Ki-67 (моноклональні, клон MIB-1, "Dako", США), Bcl-2 ("Dako"). Для виявлення специфічного фарбування використовували набір LSAB PLUS ("Dako", США). Специфічне зв'язування виявляли фарбуванням DAB ("Dako", США). Зрізи дофарбовували гематоксиліном.

Статистичний аналіз даних був проведений за допомогою пакета прикладних статистичних програм BMDP, орієнтованих на аналіз біомедичних даних. На етапі первинної статистичної обробки для контролю якості вихідної інформації, проведення необхідних перетворень застосовувалася програма ВМDPID. За допомогою програми ВМDP2D вироблялися підрахунок частот різних значень змінних і побудова відповідних гістерограм для різних спостережень. Для пошуку й відбору ознак, інформативних відносно досліджуваних гіпотез, використали критерій Стьюдента для зв'язаних вибірок, що реалізований у програмі BMDP4F. Для перевірки гіпотези про нормальний розподіл був використаний критерій ч2 Пірсона. Достовірність розходження між середніми значеннями ознак (Р) виявляли для рівнів значимості 0,05; 0,01 й 0,001.

Розділ 3. Особливості вмісту факторів росту й ендотеліальної дисфункції при синдромі затримки росту плода

3.1 Особливості вмісту факторів росту в динаміці фізіологічної вагітності й при синдромі затримки росту плода

Порушення стану, росту й розвитку плода супроводжуються морфологічними й функціональними змінами в плаценті, зі зміною її трофічної, ендокринної, метаболічної та антитоксичної функцій. Розвиток вагітності перебігає під дією ряду інгібіторів й активаторів неоваскуляризації - факторів росту [271]. Роль у патогенезі СЗРП порушень умісту ФР не цілком зрозуміла, зокрема через нерозуміння їхньої фізіологічної дії в цілому на систему мати-плацента-плід [158].

З метою визначення ролі ангіогенних факторів росту при неускладненій вагітності й при СЗРП проводилося вивчення їхньої динаміки в сироватці крові вагітних.

Нами проведене визначення рівня фактора росту плаценти (ФРП), судинно-ендотеліального фактора росту (СЕФР), їхнього розчинного рецептора (СЕФР-Р 1) і інсуліноподібного фактора росту (ІФР) у сироватці крові в динаміці фізіологічної вагітності й при СЗРП. Дані про вміст ФР у вагітних контрольної групи й із СЗРП різного ступеня важкості в різний термін гестації подано в таблиці 3.1.1.

Дослідження сімейства судинно-ендотеліальних ФР, що включає СЕФР, ФРП й їхній рецептор СЕФР-Р 1, показали, що при неускладненій вагітності рівень СЕФР зростає зі збільшенням терміну гестації.

Таблиця 3.1.1

Уміст факторів росту у вагітних контрольної групи та із СЗРП різного ступеня тяжкості в різні терміни гестації (M±m)

Рівень ФР

Терміни гестації (тижні)

18-24

25- 32

33-37

Ступінь вираженості СЗРП

І

ІІ

ІІІ

Норма

І

ІІ

ІІІ

Норма

І

ІІ

ІІІ

Норма

СЕФР, пг/мл

23,7 ±2,5

42,2* ±3,8

65,8* ±5,9

22,1 ±2,9

37,2 ±2,8

83,9** ±5,8

120,0*** ±10,2

35,1 ±3,4

96,4 ±6,9

166,6** ±13,6

139,9* ±11,8

92,9 ±8,8

ФРП, пг/мл

183,3* ±8,1

130,4** ±11,6

122,6*** ±10,1

266,2 ±19,9

332,3* ±27,5

172,8** ±13,2

125,9*** ±9,2

438,5 ±30,1

217,9* ±18,3

210,3* ±12,4

103,8*** ±11,6

382,4 ±25,2

СЕФР-Р 1, нг/мл

2,6 ±0,22

3,5* ±0,4

9,1*** ±0,6

2,0 ±0,7

5,6** ±0,5

7,1** ±0,9

10,8*** ±1,2

2,5 ±0,4

3,9* ±0,7

9,8** ±1,3

10,4*** ±0,7

2,1 ±0,2

ІФР-1, нг/мл

154,4*** ±11,8

148,9** ±12,6

121,4** ±11,1

213,0 ±21,5

283,1 ±11,2

251,6 ±10,4

242,7 ±25,5

275,4 ±23,8

379,5* ±22,8

340,4** ±16,5

210,1*** ±14,9

429,9 ±32,2

Примітка: * - достовірна різниця між групами вагітних із СЗРП та контролем з рівнем значущості р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

На термін 18-24 тижні, що відповідає другій хвилі інвазії трофобласта й завершенню формування плаценти, його середні значення становили 22,1±2,9 пг/мл. На кінець другого триместру середні значення СЕФР становили 35,1±3,4 пг/мл. Середній рівень СЕФР у термін 33-37 тижнів становив 92,9±8,8 (рис. 3.1.1).

З наведених даних помітно, що в жінок з неускладненою вагітністю відзначається підвищення концентрації СЕФР за мірою прогресування вагітності. Ця динаміка зростання рівня судинно-ендотеліального фактора росту обумовлена становленням і посиленим розвитком ворсинчастого дерева плаценти, судинної системи матки, зростанням об'єму крові, що протікає через матку в третьому триместрі гестації та дозволяє адекватно забезпечити ріст і розвиток плода й гемодинамічну адаптацію організму жінки до вагітності.

Рис.3.1.1. Рівень СЕФР (пг/мл) при СЗРП різного ступеня важкості й неускладненої вагітності.

Так, рівень СЕФР у жінок із СЗРП I ступеня практично не перевищував рівня СЕФР при неускладненій вагітності й становив у середньому 23,7±2,5 пг/мл на 18-24 тиждень, 37,2 ±2,8 пг/мл на 25-32 тиждень і зріс до 96,4±6,9 пг/мл у третьому триместрі (рис.3.1.1).

При наступному розвитку СЗРП II ступеня рівень СЕФР у крові був достовірно (р < 0,05) вище порівняно з неускладненою вагітністю з 18-24 тижні. При цьому в другому триместрі його середні значення становили 42,2±3,8 пг/мл, що в 1,9 раза вище, ніж у групі контролю. До кінця другого - початку третього триместру відзначалося продовження зростання рівня СЕФР, середнє значення якого при СЗРП II ступеня становило 83,9 ± 5,8 пг/мл, що в 2,4 раза вище, ніж у ті ж терміни при неускладненій вагітності. У третьому триместрі концентрація СЕФР сягає своїх максимальних значень і становить в 33-37 тижнів із СЗРП II ступеня 166,6 ± 13,6 пг/мл, що в 1,8 раза вище, ніж у групі контролю (рис.3.1.1).

У групі вагітних з наступним розвитком СЗРП III ступеня відзначалася найбільш виражена зміна продукції всіх досліджених ФР. Рівень СЕФР у крові був достовірно (р<0,05) вище порівняно з неускладненою вагітністю й у другому триместрі в термін 18-24 тижні становив 65,8±5,9 пг/мл, що в 3 рази вище, ніж у групі контролю. До кінця другого - початку третього триместру відзначалося продовження зростання рівня СЕФР, середні значення якого на 25-32 тиждень збільшилися до 120±10,2 пг/мл, що в 3,5 раза вище, ніж у групі контролю. У третьому триместрі темп зростання концентрації СЕФР із СЗРП III ступеня трохи знижується й у термін 33-37 тижнів становить 139,9±11,8 пг/мл, що в 1,5 раза вище, ніж у групі контролю. Динаміку СЕФР із СЗРП подано на рис. 3.1.1.

Рівень ФРП при фізіологічному перебігу гестаційного процесу характеризувався швидким зростанням концентрації до кінця другого триместру й плавним зниженням у третьому триместрі. Середній рівень ФРП на 18-24 тиждень становив 254,9±21,1 пг/мл; на 25-32 тиждень набув свого максимального значення (443,6±33,3 пг/мл) і в третьому триместрі відбулося плавне зниження рівня ФРП до 396,2 ± 29,7 пг/мл (рис.3.1.2.).

У вагітних із СЗРП I ступеня відзначається порушення продукції ФРП, а саме зниження рівня цього фактора росту протягом усього вивченого періоду гестації. На 18-24 тиждень при наступному розвитку СЗРП, на відміну від рівня СЕФР, середній рівень ФРП був в 1,3 раза нижче, ніж при неускладненій вагітності й становив 183,3±8,1 пг/мл. Зі збільшенням терміну гестації відзначене зниження кривої його зростання й максимального піка наприкінці другого - початку третього триместру порівняно з неускладненою вагітністю (рис. 3.1. 2).



Рис.3.1.2. Рівень ФРП (пг/мл) при СЗРП різного ступеня важкості й неускладненій вагітності.

У третьому триместрі при СЗРП I ступеня рівень ФРП у середньому становив 217,9±18,3 пг/мл, що в 1,8 раза нижче фізіологічних значень, отриманих при дослідженні вагітних контрольної групи.

Рівень ФРП при наступному розвитку СЗРП II ступеня достовірно (р<0,05) нижче, ніж при неускладненій вагітності. У другому триместрі в термін 18-24 тижні його середнє значення 130,4±11,6 пг/мл в 1,89 раза нижче, порівняно з фізіологічною вагітністю. При збільшенні терміну гестації зменшення продукції ФРП зростає і його рівень становить на 25-32 тиждень 172,8±13,2 пг/мл, а в 33-37 тижнів - 210±12,4 пг/мл, що достовірно (р<0,05) нижче порівняно із групою контролю (рис. 3.1.2).

На підставі отриманих даних можна зробити висновок, що значення ФРП тотожне або нижче 130,4 пг/мл на 18-24 тиждень й 172,8 пг/мл на 25-32 тиждень вказують на ймовірність розвитку СЗРП важкого ступеня.

При дослідженні ФРП виявлено, що в групі з наступним розвитком СЗРП III ступеня його рівень мінімальний і в термін 18-24 тижні становив 122,6±10,1 пг/мл, що в 2,1 раза нижче фізіологічних значень (р<0,001). У термін 25-32 тижні рівень ФРП практично не підвищується й становить 125,9±9,2 пг/мл, що в 3,5 раза нижче, ніж при неускладненій вагітності (р<0,001).

У термін вагітності 33-37 тижні при СЗРП III ступеня зареєстровані мінімальні значення ФРП - 103,8±11,6 пг/мл, що в 3,7 раза нижче за норму (р<0,001).

ФРП діє винятково через СЕФР-Р 1. Рецептор судинно-ендотеліальних факторів росту (СЕФР-Р 1) синтезується у двох формах. Перша форма являє собою тирозинкіназний рецептор, пов'язаний з мембраною клітин, функцією якої є перенос ангіогенного сигналу. Друга форма СЕФР-Р 1 (sFlt-1) перебуває у вільному, розчинному стані і є інгібітором для СЕФР і ФРП [194]. Саме розчинна форма СЕФР-Р 1 була досліджена в нашій роботі.

Протягом неускладненої вагітності рівень СЕФР-Р 1 залишався відносно стабільним і становив на 18-24 тиждень 2,0±0,7 нг/мл, на 25-32 тиждень - 2,5±0,4 нг/мл й у третьому триместрі - 2,1±0,2 нг/мл. Стабільність СЕФР-Р 1 пояснюється регуляторною функцією розчинного рецептора при нормальному стані фетоплацентарної системи (рис.3.1.3).

Рис.3.1.3. Рівень СЕФР-Р 1 (нг/мл) при СЗРП різного ступеня важкості й неускладненій вагітності.

Таким чином, виходячи з результатів нашого дослідження, можна відзначити, що при неускладненій вагітності зі збільшенням гестаційного терміну зростає продукція сімейства судинно-ендотеліальних ФР: найбільш інтенсивний приріст показників СЕФР спостерігається з 25 по 37 тиждень, а ФРП - з 18 по 32 тиждень вагітності.

Розчинний рецептор СЕФР-Р 1 залишається на відносно постійному рівні під час усього періоду фізіологічної вагітності.

При дослідженні динаміки СЕФР-Р 1 відзначене підвищення концентрації цього рецептора в крові вагітних із СЗРП. При наступному розвитку СЗРП I ступеня ці зміни з'являються до кінця другого триместру: середній рівень СЕФР-Р 1 на 25-32 тиждень становив 5,6±0,5 нг/мл, що в 2,3 раза вище, ніж при неускладненій вагітності. У третьому триместрі (33-37 тижнів) середній рівень рецептора трохи знизився й становив 3,9±0,7 нг/мл, що в 1,9 раза вище фізіологічних значень (рис. 3.1.3).

Таке зниження концентрації рецептора, очевидно, відбиває процеси компенсації у фетоплацентарній системі.

При дослідженні СЕФР-Р 1 виявлено, що в групі вагітних з наступним розвитком СЗРП II ступеня зростання його концентрації відзначено вже з 18-24 тижні. У ці терміни його середній рівень у плазмі крові становив 3,5±0,4 нг/мл, що в 1,4 раза вище, ніж у контрольній групі. При збільшенні терміну вагітності рівень СЕФР-Р 1 значно зростає, що призводить до зв'язування ФРП, подальшого порушення ангіогенеза й збільшенню морфофункціональних змін у плаценті.

У термін 25-32 тижні середній рівень СЕФР-Р 1 при СЗРП II ступеня був достовірно (р < 0,01) вище за норму й становив 7,1±0,9 нг/мл, що в 3 рази перевищує рівень цього рецептора при неускладненій вагітності. У термін гестації 33-37 тижнів середній рівень СЕФР-Р 1 сягає максимальних значень і становить при субкомпенсованій ПН 9,8 ± 1,3 нг/мл, що в 4,2 раза вище за фізіологічні показники (рис. 3.1.3).

Концентрація розчинного рецептора СЕФР-Р 1 при наступному розвитку СЗРП III ступеня вже в термін 18-24 тижнів була достовірно (р<0,001) вище, ніж у контрольній групі (в 4 рази) і становила 9,1 ± 0,6 нг/мл. При терміні 25-32 тижні середній рівень СЕФР-Р 1 становив 10,8±1,2 нг/мл, що в 4,6 раза перевищує рівень цього рецептора при неускладненій вагітності (рис.3.1.3).

У термін гестації 33-37 тижнів, при СЗРП III ступеня, рівень вивченого рецептора незначно знизився й становив 10,4 ± 0,7 нг/мл (р<0,001).

Відповідно до наших розрахунків, значення СЕФР-Р 1 тотожні або вище 9,1 ± 0,6 нг/мл на 18-24 тижні й 1...