Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода

Розділ 9. Акушерська тактика й перинатальні наслідки при синдромі затримки росту плода

У результаті дослідження, яке ми провели, розроблена акушерська тактика прогнозу, профілактики й терапії СЗРП різного ступеня важкості.

Для профілактики розвитку важких форм СЗРП вагітним групи ризику з розвитку синдрому затримки розвитку плода (фетоплацентарна недостатність, важкі форми гестозу, несприятливі перинатальні наслідки попередніх вагітностей, тромботичні й важкі соматичні захворювання, ускладнений перебіг вагітності), з I триместру необхідно проводити комплексне ехографічне й допплерометричне дослідження, а також визначати в сироватці крові рівні ангіогенних факторів росту, проводити дослідження на наявність генетичних тромбофілій (мутації С 677Т у гені метилентетрагідрофолатредуктази, поліморфізм гена PAI-I 4G/4G і мутацію в гені протромбіну G20210A), що циркулюють АФА й антитіла до ко-факторів АФА маркери апоптозу (AT до анексину V).

З метою прогнозування ступеня розвитку СЗРП, у вагітних групи ризику варто визначати показники судинних й ендотеліальних факторів росту, спадкові дефекти гемостазу, циркуляцію АФА й антитіл до ко-факторів АФА.

До комплексу профілактичних заходів розвитку СЗРП варто включати:

* Препарати, що поліпшують реологічні властивості крові й мікроциркуляцію - антиагреганти й антикоагулянти.

* Антиоксиданти, мембранстабілізатори, полівітамінні комплекси, препарати поліненасичених жирних кислот.

* При виявленні гомозиготних і мультигенних форм генетичних тромбофілій, позитивних маркерів тромбофілій необхідно використовувати препарати НМГ під контролем параметрів коагулограми й маркерів тромбофілій.

* При виявленні вихідних дефектів у гені MTHFR, гіпергомоцистеінемії, необхідно призначати в лікувальних дозах вітаміни групи В і поліненасичені жирні кислоти.

* Патогенетичне лікування супутніх ускладнень вагітності (загроза переривання, анемія, інфекція сечовивідних шляхів, внутрішньоутробне інфікування).

При розвитку клінічної картини СЗРП для вибору раціональної тактики ведення вагітності необхідно досліджувати:

При діагностиці прогресування ступеня розвитку СЗРП вагітну необхідно госпіталізувати для проведення їй комплексної терапії, динамічного спостереження в умовах акушерського стаціонару, і, при необхідності - для розродження за перинатальними показаннями.

- динамічне дослідження рівня факторів росту в комплексі з іншими сучасними методами обстеження з метою контролю ефективності лікування. Показники варто визначати через 2-3 тижні після початку терапії;

- наявність дефектів системи гемостазу: генетичні форми тромбофілій, а також концентрації циркулюючих АФА й антитіл до ко-факторів АФА, маркери апоптозу (антитіла до анексину V). Виявлені гомозиготні й мультигенні форми тромбофілій, а також високі титри антитіл (АФА більше 0,55 од/мл, антитіла до анексину V більше 0,22 од/мл, антитіла до протромбіну I більше 2,4 од/мл) указують на високий ризик прогресування СЗРП, гемодинамічні порушення в плацентарному комплексі, низьку ефективність проведеної терапії та вимагають госпіталізації вагітної для проведення комплексної терапії під контролем кардіотокографії, допплеро- і фетометрії.

Комплексна терапія СЗРП в умовах стаціонару повинна включати:

* Інфузійну терапію з використанням препаратів, що покращують мікроциркуляцію, метаболічні агенти й нейропротектори.

* При розвитку СЗРП на тлі гестозу - інфузії 10% розчину гідроксиетильованого крохмалю з метою корекції гіповолемії, покращення реологічних властивостей крові й мікроциркуляції в плаценті.

* Антиоксиданти, мембранстабілізатори, вітаміни групи В, препарати поліненасичених жирних кислот у терапевтичних дозах.

* При виявленні генетичних тромбофілій, високих концентрацій циркулюючих АФА і їхніх ко-факторів варто використати НМГ під контролем параметрів коагулограми й маркерів тромбофілій.

* Лікування супутніх ускладнень вагітності (гестоз, загрозливі передчасні пологи, анемія, внутрішньоутробне інфікування) та екстрагенітальних захворювань.

Перинатальні наслідки при СЗРП визначаються оптимальною акушерською тактикою залежно від ступеня важкості й форми розвитку цього ускладнення:

Акушерська тактика

* При СЗРП I ступеня вагітні підлягають динамічному спостереженню в амбулаторних умовах з використанням ехографії, допплерометрії та кардіотокографії з інтервалом 7 днів. При погіршенні показників фето- і допплерометрії, а також виявленні відхилень в концентрації факторів росту, наявність мультигенних і гомозиготних форм спадкових тромбофілій (мутація З 677Т у гені метилентетрагідрофолатредуктази, поліморфізм гена PAI-I 4G/4G і мутацію в гені протромбіну G20210A), високі концентрації АФА й антитіл до ко-факторів і маркера апоптозу (АФА більше 0,6 од/мл, антитіла до протромбіну I більше 2,4 од/мл, антитіла до анексину V більше 0,22 од/мл), показана госпіталізація в акушерський стаціонар для щоденного контролю за станом плода й проведення диференційованої терапії.

При позитивній динаміці від проведеного лікування можливе пролонгування вагітності до доношеного терміну.

* При СЗРП II ступеня вагітні підлягають обов'язковій госпіталізації в акушерський стаціонар для проведення комплексного лікування й допплерометричного й кардіотокографічного контролю за станом плода. Критеріями пролонгування вагітності при СЗРП II ступеня є: наявність адекватного приросту фетометричних показників при контрольному УЗД дослідженні через 5 днів; відсутність виражених порушень матково-плацентарного кровотока (однобічні, з нормальним спектром кровотока в маткових артеріях) при гестозі середнього ступеня й відсутності його прогресування, початкові ознаки гіпоксії за даними кардіотокографії при відсутності або початковій централізації артеріального плодового кровотока; відсутність мультигенних і гомозиготних форм спадкових тромбофілій; відсутність або низькі концентрації АФА, AT до ко-факторів і маркера апоптозу в сироватці крові (АФА менш 0,55 од/мл, антитіла до анексину V менш 0,22 од/мл, антитіла до протромбіну I менш 2,4 од/мл), показники ростових факторів у межах нормативних значень.

* При СЗРП III ступеня розродження проводиться шляхом операції кесаревого розтину. Показаннями до термінового розродження є: СЗРП важкого ступеня із критичним станом плодового кровотока й ознаками вираженої централізації артеріального кровотока плода з ознаками гіпоксії середньої тяжкості за даними КТГ; прогресування гестозу на тлі комплексної терапії з вираженими порушеннями матково-плацентарного кровотока (двобічні порушення з дикротичною виїмкою на спектрі).

Пролонгування вагітності при недоношеному терміну гестації (28-34 тижнів) можливе при нормативних показниках венозного кровотока при щоденному кардіотокографічному й допплерометричному контролі. До комплексу лікування в термін гестації менш ніж 34 тижні обов'язково слід включати глюкокортикоїди для прискорення дозрівання плода й профілактики дистрес-синдрома. З появою ознак порушення венозного кровотока (нульовий або ретроградний кровотік у пізню діастолу у венозній протоці або зростання реверсного потоку в нижній порожній вені), а також зростання ступеня важкості гіпоксії плода за даними КТГ (спонтанні децелерації) розродження проводиться в екстреному порядку.

Для оцінки ефективності акушерської тактики ведення вагітних із СЗРП нами проведений аналіз перинатальних наслідків після проведеної комплексної терапії жінок, що спостерігалися.

СЗРП I ступеня

Нами відзначено, що в цій групі ефективність комплексної диференційованої терапії у вигляді приросту фетометричних показників, нормалізація показників допплерометрії, покращення показників кардіотокографії становила 80,5 % (132 спостереження).

У 32 (19,5%) пацієнток був відсутній достовірний приріст фетометричних показників і не була досягнута нормалізація допплерометричних показників у системі "мати-плацента-плід" і відзначалося погіршення показників КТГ.

Розродження 80,5 % вагітних (132 жінок) відбулося в термін від 38 до 41 тижні гестації.

У групі із СЗРП I ступеня 58 (35,6 %) жінок розроджені шляхом операції кесаревого розтину.

Показання до операції:

* важкий гестоз або зростання його ступеня важкості - 11 (6,9 %) жінок;

* обтяжений акушерсько-гінекологічний або соматичний анамнез в 17 (10,3%);

* передчасне вилиття навколоплідних вод при неготовності пологових шляхів до пологів і відсутність ефекту від пологостимуляції, слабкість пологової діяльності - 15 (9,2%);

* тазове передлежання плода - 7 (4,6 %);

* прогресування гіпоксії плода під час пологів - 7 (4,6%).

Вагітність в інших 107 (64,4%) жінок закінчилася терміновими пологами через природні пологові шляхи.

Середня тривалість пологів становила 7 годин 46 хвилин ± 3 години 39 хвилин.

При СЗРП I ступеня відзначені найбільш сприятливі наслідки.

Середня оцінка стану новонароджених за шкалою Апгар на першій хвилині становила 7,5 ± 0,5 балів, на 5 хвилині - 8,5 ± 0,5 балів. Маса дітей становила 2370 ± 250,0 г, з індивідуальними коливаннями від 2150 до 3100 г.

Ріст 48,4 ±1,4 см, з індивідуальними коливаннями від 44 до 51см. Оцінка за шкалою Апгар на 1 хвилині життя - 7,24 ± 0,22, на 5 хвилині - 8,48 ±0,19 балів.

Внутрішньоутробна гіпотрофія була діагностована у 29,8% (26) спостережень. Гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС середнього ступеня важкості відзначене в 17,0% (28 спостережень). 7 новонароджених (4,17%) потребували переведення у відділення реанімації та інтенсивної терапії у зв'язку аспіраційним синдромом - 4 (2,9%), гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС. 31 новонароджений (19,1%) із групи СЗРП I ступеня були переведені на другий етап виходжування. Перинатальних утрат у цій підгрупі не було.

СЗРП II ступеня.

У цій підгрупі ефективність комплексної диференційованої терапії становила 35,9% (14) спостережень.

Критеріями пролонгування вагітності при СЗРП II ступеня були:

* адекватний приріст фетометричних показників;

* СЗРП II ступеня без зростання відставання фетометричних показників на тлі стабільних порушень плодово-плацентарного кровообігу й початкових ознак централізації артеріального кровотока плода (СДС в аорті плода більше 8,0 при значеннях СДС в СМА 2,8-2,9 у термін 33-37 тижнів);

* Відсутність виражених порушень матково-плацентарного кровотока (однобічні, з нормальним спектром кровотока в маткових артеріях, СДС більше 2,4) при гестозі середнього ступеня;

* Початкові ознаки гіпоксії за даними кардіотокографії при відсутності або початковій централізації артеріального плодового кровотока;

У 25 (64,1 %) пацієнток був відсутній достовірний приріст фетометричних показників і відзначалося погіршення допплерометричних показників у системі "мати-плацента-плід".

Слід зазначити, що в 15,8% пацієнток цієї підгрупи діагностовано гестоз середнього ступеня важкості, а в 31,5% - гестоз важкого ступеня, що, безумовно, вплинуло на ефективність терапії в цій групі розродження шляхом операції кесаревого розтину 32 (82,2%) вагітних.

Показання до операції (плановий кесарів розтин):

* зростання ступеня важкості гестозу - 14 (35,9 %) жінок;

* відсутність ефекту від проведеної терапії, зростання ПН, прогресування СЗРП і поява ознак хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода за даними КТГ - 7 (17,9 %) жінки;

* обтяжений соматичний та акушерсько-гінекологічний анамнез - 6 (15,3%) жінок.

Ургентний кесарів розтин:

* зростання хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода - 3 (7,7 %)

* передчасне вилиття навколоплідних вод й/або ускладнення пологів - 3 (7,7 %).

Інші 7 (17,9%) жінок розроджені через природні пологові шляхи.

При СЗРП II ступеня в 51,1% спостережень розродження відбулося в термін з 34 до 38 тижнів.

Усього народилося 39 живих дітей. Маса дітей становила 1940 ± 230,0 г, з індивідуальними коливаннями від 910 до 2880 г. Ріст становив 47,2 ±1,7 см, з індивідуальними коливаннями від 36 до 50 см. Середня оцінка за шкалою Апгар на 1 хвилині життя - 7,08 ± 0,3, на 5 хвилині - 7,67 ± 0,21 балів.

Внутрішньоутробна гіпотрофія діагностована в 39 новонароджених (100%), гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС - у 14 (35,9 %). 12 новонароджених (30,8 %) за тяжкістю стану в ранньому неонатальному періоді переведені у відділення реанімації та інтенсивної терапії.

Аспіраційний синдром діагностовано в 4 (10,3 %) новонароджених.

Переведення на реабілітацію на II етап виходжування потребували 19 (48,7 %) новонароджених. Перинатальних втрат у цій групі обстежених вагітних не було.

СЗРП III ступеня

Ефект від проведеної терапії при СЗРП III ступеня дозволив пролонгувати вагітність тільки в 3 (15 %) вагітних, у середньому на 1-2 тижні.

Приріст фетометричних показників, стабілізація або поліпшення параметрів матково-плацентарного кровотока, відсутність або початкові ознаки централізації кровотока плода, задовільні показники венозного кровотока плода, відсутність погіршень при КТГ-моніторуванні і в цих пацієнток дозволяли пролонгувати вагітність на тлі комплексної терапії та ретельної оцінки стану матері й плода.

Більше того, нами відзначено, що при СЗРП III ступеня критичний стан артеріального кровотока плода не завжди супроводжувався вираженими змінами параметрів венозного кровотока.

У зв'язку із цим при СЗРП III із критичним станом артеріального кровотока плода в термін гестації 28-34 тижні й наступних показників венозного кровотока (відсутність нульових і ретроградних значень кровотока у венозній протоці протягом передсерцевої систоли); пульсаційний індекс у венозній протоці до 0,74; відсоток реверсного кровотока в нижній порожній вені до 43,2% у термін до 32 тижнів і до 34,1% у термін 32-37 тижнів) - вагітність пролонгувалася при щоденному допплерометричному й кардіотокографічному контролі на тлі комплексного лікування, що обов'язково включає кортикостероїди в термін гестації менш 34 тижнів.

З появою ознак порушення венозного кровотока (нульовий або ретроградний кровоток у пізню діастолу у венозній протоці або зростання реверсного потоку в нижній порожній вені), а також зростання ступеня важкості гіпоксії плода за даними КТГ (спонтанні децелерації) розродження проводилося в екстреному порядку.

Із групи із СЗРП III ступеня всі 19 (100%) вагітних (в 1 вагітної відбулася антенатальна загибель плода в термін 25 тижнів) розродження шляхом операції кесаревого розтину. Кесарів розтин у плановому порядку було зроблено в 13 вагітних (68,4 %).

Показаннями до оперативного розродження:

* СЗРП III з ознаками вираженої централізації артеріального кровотока плода й з ознаками помірної гіпоксії за даними КТГ .

* Прогресування гестозу на тлі комплексної терапії з вираженими порушеннями матково-плацентарного кровотока (двобічні й/або з дикротичною виїмкою).

Кесарів розтин в ургентному порядку було проведено в 7 (36,8 %) вагітних.

Показання до екстреного розродження:

* Важка гіпоксія плода за даними КТГ.

* Порушення венозного кровотока плода (ретроградний кровоток у венозній протоці, зростання реверсного потоку крові в нижній порожній вені плода).

* Прееклампсія й еклампсія.

При СЗРП III ступеня термін гестації, на якому відбулося розродження, достовірно нижче, ніж при СЗРП I й II ступеня й у 71,3% перебував в інтервалі з 28 до 36 тижнів гестації, з них достовірно більша частина (31,4%) з 28 до 30 тижнів.

У цій групі народилося 19 дітей. Їхня маса становила 1564 ±210,0 г, з індивідуальними коливаннями від 610 до 2720 г. Ріст 41 ± 3,2 см, з індивідуальними коливаннями від 27 до 49 см. Оцінка за шкалою Апгар на 1хвилині життя - 6,3 ± 0,5, на 5 хвилині - 7,5 ± 0,06 балів.

В 1 (5 %) жінки відбулася антенатальна загибель плода на 25 тижні вагітності, 1 (5%) немовля померло до 7 доби після народження: на тлі глибокої недоношеності (28-29 тижні гестації), гіпотрофії, поліорганної недостатності, набряка мозку, порушення гемостазу.

Внутрішньоутробна гіпотрофія діагностована в усіх (100%) дітей, гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС в 89,5 % (17 дітей), до відділення реанімації та інтенсивної терапії новонароджених були переведені 19 (100,0 %) новонароджених. Аспіраційний синдром розвився в 4 новонароджених (21,1 %). Усім дітям було потрібне переведення на II етап виходжування.

У цілому, результати дослідження, що ми провели, показали, що за мірою прогресування ступеня важкості СЗРП, ефективність комплексного диференційованого лікування знижується від 81,94% при СЗРП I ступеня до 36,8% - при СЗРП II ступеня й 9,90 % - при СЗРП III ступеня.

При наростанні ступеня важкості СЗРП достовірно збільшується частота операцій кесарів розтин. При СЗРП I ступеня він становить тільки 35,6%, та при СЗРП II ступеня - 82,2%, а при СЗРП III ступеня сягає 100% .

При наростанні важкості СЗРП значно зменшується термін гестації, під час якого відбувається розродження (табл. 9.2.2).

Таблиця 9.2.2

Термін розродження при СЗРП різного ступеня важкості

СЗРП/термін, тижні	Контрольна група n=30	Ступінь важкості СЗРП
		СЗРП I ст n=165	СЗРП II ст n=39	СЗРП III ст n=20
до 28	-	-	-	3%
28-30	-	-	4,2%	11,4%
30-32	-	-	9,1%	13,9%
32-34	-	-	11,1%	31,7%
34-36	-	5,9%	22,9%	17,3%
36-38	8,1%	12,2%	32,6%	14,4%
після 38	91,9%	81,9%	20,1%	8,3%

Так, при СЗРП I ступеня у 81,9 % спостережень розродження відбулося після 38 тижнів вагітності, що відповідає показникам контрольної групи.

У той час як, при СЗРП II ступеня в 55,5% спостережень розродження відбулося в термін з 34 до 38 тижнів. При СЗРП III ступеня термін гестації, на якому відбулося розродження, достовірно нижче, ніж при СЗРП I й II ступеня й в 77,3 % перебував в інтервалі з 28 до 36 тижнів гестації, з них достовірно більша частина (49,0 %) з 30 до 34 тижнів.

Результати проведеного дослідження показали, що за мірою зростання ступеня важкості СЗРП, перинатальні наслідки прогресивно погіршуються (табл. 9.2.3).

Так, частота встановленого неонатологами діагнозу внутрішньоутробна гіпотрофія при діагностованому СЗРП I ступеня становила 29,86%, а при СЗРП II ступеня - 61,92%, при СЗРП III ступеня - у всіх новонароджених.

Таблиця 9.2.3

Перинатальні наслідки при СЗРП різного ступеня важкості

Перинатальні наслідки	Контрольна група n=50	Ступінь важкості СЗРП
		СЗРП I ст n=165	СЗРП ІІст n=39	СЗРП III ст n=20
Середня оцінка за Апгар у балах • на 1 хв • на 5 хв	8,3±0,21 8,8±0,23	7,24 ± 0,22 8,48 ±0,19	7,08 ± 0,3 7,67 ±0,21	6,3 ± 0,5 7,5 ± 0,06
Внутрішньоутробна гіпотрофія	-	29,8%	100,0%	100%
Гіпоксично- ішемічне ураження ЦНС	-	17,0%	35,9%	89,5%*
Переведення в ОРІТ	-	4,17%	30,8%*	100,0%*
Аспіраційний синдром	-	2,9%	10,3%*	21,1%*
Переведення на II етап виходжування	-	19,1%	48,7%	100%*

* - достовірність р< 0,05, порівняно з контрольною групою

Частота несприятливих перинатальних наслідків при СЗРП різного ступеня важкості подана на рис.9.2.2. Гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС було діагностовано в 17 % дітей при СЗРП I ступеня, у 2 рази частіше - при СЗРП II ступеня (35,77 %) і в 5,4 разів частіше - при СЗРП III ступеня (92,31 %).

Розвиток аспіраційного синдрому й необхідність перекладу у відділення реанімації та інтенсивної терапії при СЗРП II й III ступеня спостерігалося достовірно частіше, ніж при СЗРП I ступеня.

Таким чином, наведені дані підтверджують, що розроблена сучасна акушерська тактика при СЗРП дозволяє пролонгувати вагітність. Диференційований підхід до ведення вагітних із СЗРП, заснований на патогенетичному обстеженні, а також індивідуальна тактика в лікуванні й розродження вагітних за даними ускладненнями дозволяє значно покращити перинатальні наслідки.

Для зниження перинатальної захворюваності й смертності необхідне впровадження нових підходів до ведення вагітних із СЗРП, заснованих на сучасних клініко-інструментальних і високотехнологічних лабораторних методах обстеження, що дозволяють забезпечити профілактику, прогнозувати розвиток, перебіг, проводити комплексну, патогенетично обґрунтовану терапію й використовувати раціональну акушерську тактику при цій ускладненій вагітності.

Обговорення отриманих результатів

Профілактика антенатальної захворюваності й перинатальної смертності - одна з найбільш актуальних проблем сучасної медицини. Велику роль у її вирішенні набувають удосконалення й впровадження в акушерську практику об'єктивних методів дослідження організму вагітної, оцінка стану плода, подальше вивчення фізіології його організму [16].

Синдром затримки росту плода (СЗРП) посідає одне із провідних місць у структурі перинатальної захворюваності й смертності [14]. Існують дві форми СЗРП: симетрична та асиметрична. Симетрична форма СЗРП частіше розвивається на тлі генетичних факторів, шкідливих звичок й вважається пов'язаною з недорозвиненням клітинних елементів плода, їхньої кількості [23]. Асиметрична форма СЗРП виникає в результаті порушення матково-плацентарного кровотока, що призводить до гіпоксії та порушення обмінних процесів у фетоплацентарному комплексі [59].

Перинатальна захворюваність при СЗРП сягає 700%, перинатальна смертність від 24,2 до 177,4 % [73]. До того ж, перинатальні наслідки, крім форми, залежать від ступеня важкості затримки розвитку плода [60].

Ця патологія обумовлює не тільки різке збільшення перинатальної смертності, але й численні зміни в організмі дитини. Надалі вона може приводити до порушень фізичного й розумового розвитку, а також підвищеної соматичної та інфекційної захворюваності новонароджених і дітей [286].

Вирішення питань, що пов'язані з вивченням патогенетичних ланок, профілактика, рання діагностика й патогенетично обґрунтоване лікування СЗРП, є актуальним в акушерській практиці й має важливе соціальне значення.

Дотепер пошук нових методів ранньої діагностики ПН продовжує залишатися одним із пріоритетних напрямків сучасного акушерства.

В останні роки велика увага приділяється порушенню процесів гемокоагуляції й, зокрема, АФС і набутої тромбофілії в патогенезі акушерських ускладнень. Імплантація плодового яйця, інвазія трофобласта й подальше функціонування плаценти є багатоступінчастими процесами, які можуть порушуватися при розвитку тромботичних ускладнень [277].

Істотна роль протягом таких процесів, як інвазія синцитотрофобласта в децидуальну оболонку й гестаційна трансформація спіральних артерій приділяється апоптозу. Цей процес - невід'ємна частина нормального перебігу вагітності, оскільки клітини трофобласта постійно обновляються, а шляхом апоптозу видаляються елементи ендотелію й м'язового шару спіральних артерій, піддаючи їх ремоделюванню [263].

Методи оцінки стану плода й фетоплацентарної системи, які використовуються, у цілому відбивають різні аспекти її функціонування, у зв'язку із чим повинні застосовуватися в комплексі, з урахуванням того, що інформативність їх при різних станах не завжди однакова. Паралельне використання декількох різноспрямованих методів діагностики стану системи мати-плацента-плід дає можливість виявляти розвиток плацентарної недостатності, вчасно прогнозувати перебіг цього ускладнення вагітності, проводити патогенетично обґрунтовану терапію й оптимізувати акушерську тактику [114].

У зв'язку із цим, метою цього дослідження була розробка системи обстеження й тактики ведення вагітних з різною формою й ступенем важкості СЗРП на підставі визначення найбільш значимих етіологічних факторів, механізмів патогенезу й раціональної профілактики, прогнозування перебігу й терапії СЗРП для зниження перинатальної захворюваності й смертності.

Для з'ясування патогенетичних ланок розвитку СЗРП, оцінки їхньої форми й ступеня важкості, розробки системи обстеження, лікування й раціональної акушерської тактики, нами проведені дослідження з визначення:

* Динаміки ангіогенних факторів росту, їхнього розчинного рецептора ІФР-I й ендотеліальної дисфункції при СЗРП різного ступеня важкості.

* Участі АФА й антитіл до ко-факторів АФА (антитіла до анексину V, протромбіну, в2-глікопротеїну I), а також їхніх сполучень у розвитку СЗРП різного ступеня важкості.

* Особливостей умісту основних популяцій, експресії активаційних маркерів і функціональної активності імунокомпетентних клітин і цитокінів у периферійній крові в жінок з неускладненим перебігом вагітності й затримкою внутрішньоутробного росту плода.

* Стану матково-плодово-плацентарного кровотока при фізіологічному перебігу вагітності й синдрому затримки росту плода.

* Морфофункціональних й імуноморфологічних змін у плаценті при СЗРП різного ступеня важкості.

* З'ясування патогенетичної ролі спадкових материнських і фетальних тромбофілій для диференційно-діагностичних критеріїв симетричної та асиметричної форм СЗРП.

На підставі проведених досліджень розроблена патогенетично обґрунтована комплексна система обстеження й диференційований підхід до акушерської тактики при СЗРП різної форми й ступеня важкості.

В останнє десятиліття з вивчення розвитку, функціонування плаценти увага дослідників прикута до факторів росту і їхніх рецепторів. ФР - клітинні поліпептиди, що здатні стимулювати або гальмувати ріст тканин, у тому числі кровоносних судин і залізистої тканини. Це біологічно активні з'єднання, що стимулюють або інгібують розподіл і диференціювання різних клітин і є основними переносниками мітогенного сигналу клітини [251].

Зміна в продукції та функціонуванні ФР, що чинять вплив на ріст і розвиток плаценти, приводить до морфологічних і функціональних змін у ній з порушенням трофічної, ендокринної, метаболічної та антитоксичної функцій і стану, що проявляється порушенням росту плода й розвитком СЗРП. Розвиток вагітності перебігає під дією низки інгібіторів й активаторів неоваскуляризації - факторів росту [48]. Роль у патогенезі СЗРП порушень умісту ФР не цілком зрозуміла, інколи через нерозуміння їхньої фізіологічної дії в цілому на систему мати-плацента-плід [52].

З метою визначення ролі ангіогенних факторів росту при неускладненій вагітності й при СЗРП нами проводилося вивчення їхньої динаміки в сироватці крові вагітних з дослідженням допплерометричних показників матково-плацентарного й плодово-плацентарного кровотока.

Нами проведене визначення рівня фактора росту плаценти (ФРП), судинно-ендотеліального фактора росту (СЕФР), їхнього розчинного рецептора (СЕФР-Р 1) і інсуліноподібного ФР у сироватці крові в динаміці фізіологічної вагітності й при СЗРП.

Судинно-ендотеліальний фактор росту (СЕФР), відомий також як фактор судинної проникності або васкулотропін, являє глікопротеїн, з масою 40-50 кілодальтон, що сприяє росту ендотеліоцитів in vitro й індукуючий ангіогенез in vivo [105].

Функціонуючі рецептори з високим ступенем спорідненості до СЕФР обмежені ендотеліоцитами, на відміну від інших ангіогенних факторів. Фактор росту плаценти (ФРП) - гомодимерний глікопротеїн, масою 45-50 кД. ФРП належать до сімейства судинно-ендотеліальних факторів росту, вони структурно й функціонально з ними схожі і є так само, як і СЕФР, стимуляторами ангіогенезу [141].

Як показали наші дослідження, рівень СЕФР при фізіологічній вагітності зростає зі збільшенням терміну гестації з 22,1 ± 2,9 пг/мл (18-24 тижня) і до кінця вагітності становить 92,9 ± 8,8. Ця динаміка зростання рівня судинно-ендотеліального фактора росту обумовлена становленням і посиленим розвитком ворсинчастого дерева плаценти, судинної системи матки, зростанням обсягу крові, що протікає через фетоплацентарний комплекс у третьому триместрі гестації, це дозволяє адекватно забезпечити ріст і розвиток плода й гемодинамічну адаптацію організму жінки до вагітності. Результати нашого дослідження узгоджуються з даними зарубіжної літератури в тому, що СЕФР - необхідний компонент для підтримки репродуктивних процесів, ембріонального розвитку, формування плаценти [291].

Дослідження СЕФР показало, що в групі вагітних з наступним розвитком СЗРП I ступеня його динаміка практично не відрізняється від фізіологічних показників, отриманих нами при дослідженні контрольної групи. Це підтверджує збереженість компенсаторних можливостей фетоплацентарної системи й, можливо, відсутність гіпоксії.

У пацієнток з наступним розвитком СЗРП II ступеня рівень СЕФР у крові значно вище порівняно з неускладненою вагітністю: у другому триместрі його середнє значення становило 42,2±3,8 пг/мл, що в 1,9 раза вище, ніж у групі контролю. До кінця другого - початку третього триместру відзначалося продовження зростання рівня СЕФР, середнє значення якого при СЗРП II ступеня становило 83,9±5,8 пг/мл, що в 2,4 раза вище, ніж у ті ж терміни при неускладненій вагітності. У третьому триместрі концентрація СЕФР сягає своїх максимальних значень і становить на 33-37 тиждень при СЗРП II ступеня 166,6±13,6 пг/мл, що у 2 рази вище, ніж у групі контролю.

При СЗРП III ступеня рівень СЕФР у крові був достовірно (р<0,05) вище порівняно з неускладненою вагітністю й у другому триместрі в термін 18-24 тижні становив 65,8±5,9 пг/мл, що в 3 рази вище, ніж у групі контролю. До кінця другого - початку третього триместру відзначалося продовження зростання рівня СЕФР, середнє значення якого на 25-32 тижні збільшилися до 120±10,2 пг/мл, що в 3,5 раза вище, ніж у групі контролю. У третьому триместрі темп зростання концентрації СЕФР при СЗРП III ступеня трохи знижується й у термін 33-37 тижнів становить 139,9 ± 11,8 пг/мл, що в 1,5 раза вище, ніж у групі контролю.

Дослідження динаміки СЕФР, що ми провели, узгоджується з даними літератури, у яких відзначається, що потужним стимулятором експресії СЕФР є ендотеліальна дисфункція, тканинна ішемія й гіпоксія [270].

Відомо, що цей поліпептид, що підвищує мітотичну активність у клітках ендотелію стимулює ангіогенез, зокрема й в ішемізованих ділянках тканини. Установлено, що в умовах гіпоксії клітини здатні не тільки підвищувати продукцію СЕФР, але й змінювати експресію рецепторів убік збільшення. Експресія мРНК СЕФР підвищується у відповідь на гіпоксію, у той час як експресія ФРП не залежить від умісту кисню [264].

Наше дослідження показало, що при СЗРП III ступеня, критичному стані кровотока плода й вираженої гіпоксії відзначається тенденція до зниження рівня СЕФР порівняно із СЗРП II ступеня, що, очевидно, відбиває виснаження компенсаторних можливостей фетоплацентарної системи. За даними, які ми отримали, встановили, що визначення СЕФР у жінок із СЗРП може бути раннім маркером гіпоксичного стану плода й декомпенсованої ПН: значення тотожні або вищі 65,8 пг/мл на 18-24 тиждень і 120 пг/мл на 25-32 тиждень, указує на ризик розвитку декомпенсованої ПН із чутливістю 83%, специфічністю 95%.

Фактор росту плаценти (ФРП) - гомодимерний глікопротеїн, масою 45-50 кД. ФРП належать до сімейства судинно-ендотеліальних факторів росту, вони структурно й функціонально з ними схожі і є так само, як і СЕФР, стимуляторами ангіогенезу [189]. ФРП гомологічний СЕФР на 53% і діє винятково через рецептори СЕФР-Р 1. Це специфічний рецептор до СЕФР і ФРП, що поданий у двох формах: перша перебуває в ендотелії та опосередковує митогенні сигнали ФР, друга - розчинна форма в сироватці крові вагітних, слугує основним механізмом регуляції рівня названих ФР шляхом їхнього зв'язування [196].

Рівень ФРП при фізіологічному перебігу гестаційного процесу характеризувався швидким зростанням концентрації до кінця другого триместру й плавним зниженням у третьому триместрі. Відповідно до наших досліджень, середній рівень ФРП на 18-24 тиждень становив 266,2±19,9 пг/мл;на 25-32 тиждень набув свого максимального значення: 438,5±30,1 пг/мл й у третьому триместрі відбулося плавне зниження рівня ФРП до 382,4 ± 25,2 пг/мл.

У вагітних із СЗРП I ступеня відзначається порушення продукції ФРП, зокрема зниження рівня цього фактора росту протягом усього вивченого періоду гестації. На 18-24 тиждень при наступному розвитку СЗРП, на відміну від рівня СЕФР, середній рівень ФРП був у 1,3 раза нижче, ніж при неускладненій вагітності й становив 183,3± 8,1 пг/мл. Зі збільшенням терміну гестації відзначене зниження кривої його зростання й максимального піка наприкінці другого - початку третього триместру порівняно з неускладненою вагітністю. У третьому триместрі при СЗРП I ступеня рівень ФРП у середньому становив 217,9±18,3 пг/мл, що в 1,8 раза нижче фізіологічних значень, що отримані при дослідженні вагітних контрольної групи.

Рівень ФРП при наступному розвитку СЗРП II ступеня достовірно (р<0,01) нижче, ніж при неускладненій вагітності. Крива рівня ФРП при розвитку СЗРП II ступеня значно відрізняється від неускладненої вагітності. Відзначені достовірно більш низькі значення його показників, а також відсутність швидкого зростання в другому триместрі й піка максимальних значень наприкінці другого, початку третього триместру.

У групі вагітних з наступним розвитком СЗРП III ступеня рівень ФРП завжди низький і за час усього періоду гестації залишається практично на тому ж рівні без значних коливань. У термін 25-32 тижні рівень ФРП практично не підвищується й у 3,48 раза нижче, ніж при неускладненій вагітності.

Рецептор судинно-ендотеліальних факторів росту (СЕФР-Р 1) синтезується у двох формах. Перша форма являє собою тирозинкіназний рецептор, що пов'язаний з мембраною клітини, функцією якої є перенос ангіогенного сигналу. Друга форма СЕФР-Р 1 (sFlt-1) перебуває у вільному, розчинному стані і є інгібітором для СЕФР і ФРП [288].

При дослідженні динаміки СЕФР-Р 1 відзначена висока чутливість цього рецептора до патологічних процесів у фетоплацентарній системі: його рівень підвищувався в кілька разів у вагітних з наступним розвитком ПН, СЗРП і гестозу [79].

У наших дослідженнях протягом неускладненої вагітності рівень СЕФР-Р 1 залишався відносно стабільним і становив на 18-24 тиждень 2,0±0,7 нг/мл, на 25-32 тиждень - 2,5±0,4 нг/мл й у третьому триместрі 2,1±0,2 нг/мл. Стабільність СЕФР-Р 1 є регуляторною функцією розчинного рецептора при нормальному стані фетоплацентарної системи.

При дослідженні динаміки СЕФР-Р 1 відзначене підвищення концентрації цього рецептора в крові вагітних із СЗРП. При наступному розвитку СЗРП I ступеня ці зміни з'являються до кінця другого триместру: середній рівень СЕФР-Р 1 на 25-32 тиждень був у 2,3 раза вище, ніж при неускладненій вагітності. У третьому триместрі (33-37 тижнів) середній рівень рецептора дещо знизився й становив 3,9±0,7 нг/мл, що в 1,9 раза вище фізіологічних значень. Таке зниження концентрації рецептора, очевидно, відбиває процеси компенсації у фетоплацентарній системі.

При СЗРП II рівень СЕФР-Р 1 у термін 25-32 тижні вагітності в 3 рази перевищував рівень цього рецептора при неускладненій вагітності, а до кінця вагітності сягав максимальних значень і становив 9,8±1,3 нг/мл, що в 4,2 раза вище фізіологічних показників.

Концентрація розчинного рецептора СЕФР-Р 1 при наступному розвитку СЗРП III ступеня в термін 18-24 тижні була достовірно (р<0,001) вище, ніж у контрольній групі (у 4 рази). У термін гестації 33-37 тижнів, при СЗРП III ступеня, рівень вивченого рецептора незначно знизився й становив 10,4±0,7 нг/мл (р<0,001).

У цілому, слід зазначити, що багато дослідників розглядають СЕФР-Р 1 і ФРП як маркери раннього й важкого гестозу й СЗРП, що з'являються задовго до клінічної маніфестації цих ускладнень вагітності [159]. Ушкоджуюча дія СЕФР-Р пов'язана з гальмуванням міграції ендотеліальних клітин, зниженням росту капілярів й, у цілому, порушенням ангіогенезу в плаценті при СЗРП [280].

Результати нашої роботи підтверджують очевидну роль визначення СЕФР-Р 1 для прогнозування розвитку ПН, СЗРП.

Інсуліноподібний фактор росту (ІФР-I, соматомедин С) - найбільш активний соматомедин щодо росту - утворюється в печінці й в інших тканинах. Він являє собою невеликий лужний білок (мол. маса 7600), що циркулює в пов'язаному з великою молекулою-носієм (мол. маса 140 000) виді. ІФР-1 опосередковує дія соматотропного гормону (СТГ). ІФР-1 синтезується майже у всіх тканинах у різні періоди розвитку. Рівень ІФР-1 під час вагітності збільшується і його концентрація корелює з масою тіла плода при народженні [17].

У наших дослідженнях рівень ІФР-I у крові пацієнток з фізіологічним перебігом вагітності зростає зі збільшенням терміну гестації. На термін 18-24 тижні його середнє значення становило 213,0±21,5 нг/мл. У термін гестації 25-32 тижні середнє значення ІФР-1 становило 275,4±23,8 нг/мл. Протягом третього триместру, з 33 по 37 тижнів, рівень ІФР-1 продовжував зростати й становив у середньому 429,9±32,2 нг/мл. Незначне зниження рівня ІФР-I ближче на доношений термін пояснюється, очевидно, зниженням темпів росту в цей період гестації.

Дані, які ми отримали, узгоджуються з результатами дослідження інших авторів [265], які прийшли до висновку, що рівень ІФР-I під час вагітності збільшується і його концентрація корелює з масою тіла й лінійних розмірів плода.

При розвитку СЗРП I ступеня на 18 тиждень вагітності ІФР-1 знижується на 26,57 %, II ступеня - на 27,54 %, III ступеня - на 40,58 %. Однак, до кінця другого триместру (23-29 тижнів) ця різниця практично нівелювалася: розходження між показниками ІФР-I у контрольній й основній групах становили не більше 11 %. Цей факт можна пояснити тим, що в ці терміни починається компенсаторне підвищення продукції ІФР-I у відповідь на дію патологічних факторів і його рівень достовірно не відрізняється від фізіологічних значень.

У третьому триместрі (30-36 тижні) показники ІФР-I в основній групі, де спостерігалося 280 осіб, відбивають стан фетоплацентарної системи залежно від її компенсаторних можливостей. При СЗРП I ступеня динаміка ІФР-I у цілому подібна з фізіологічною вагітністю, що підтверджує схоронність механізмів компенсації, але середній рівень цього ФР усе-таки на 16,1% нижче за норму. При прогресуванні плацентарної недостатності й розвитку СЗРП II ступеня рівень ІФР-I трохи підвищується, але його середні значення на 27,57 % менше, ніж при фізіологічній вагітності, що відбиває недостатність компенсаторних механізмів. При розвитку СЗРП III ступеня мають місце найбільш виражені зміни продукції ІФР-I: його рівень, починаючи з 29-30 тижнів гестації, стає на 55,05 % нижче фізіологічного, а потім стабілізується на значеннях, більш низьких, ніж у другому триместрі (у 2,2 раза нижче, ніж при неускладненій вагітності), що, очевидно, відбиває зрив компенсаторних можливостей фетоплацентарної системи.

У результаті дослідження, яке ми провели, визначена прогностична цінність визначення ІФР-I відносно подальшого розвитку СЗРП: якщо у термін 18-24 тижні показники ІФР-1 рівні або нижче 121,4 ± 11,1 нг/мл, то вагітна має високу ймовірність розвитку СЗРП важкого ступеня.

У результаті проведених досліджень можна зробити висновок, що при фізіологічному перебігу вагітності мають місце процеси, що забезпечують ріст і розвиток нових судин, і забезпечують їх фізіологічну достатність і доцільність.

Якщо розглядати дію факторів росту на молекулярному рівні, то, насамперед, це індукція ДНК, якій передує експресія цілої низки генів. Причому реалізація зазначених ефектів, як відомо, забезпечується не самим фактором росту, а опосередковується його рецептором, завдяки наявності в рецепторного білка ферментативної активності, що забезпечує дію сигнальних (трансдукторних) механізмів [278]. Як показали наші дослідження, поряд із зміною вмісту факторів росту в процесі розвитку гестації змінюється й продукція їхніх рецепторів. Зміна вмісту СЕФР- R1 при вагітності, що ускладнена СЗРП, поряд з модифікацією продукції відповідних факторів росту, збільшує можливість ушкодження різних ланок у загальному ланцюзі ангіо- і мітогенних ефектів ФРП і СЕФР.

Виявлені зміни вмісту факторів росту в сироватці крові жінок із CЗРП різного ступеня важкості в термін 18-37 тижнів вагітності свідчать про те, що розвиток плаценти відбувається в умовах порушення формування її судинної системи, а також матково- і фетоплацентарного кровотока. У зв'язку з вищевикладеним необхідно було вивчити характер продукції цих компонентів безпосередньо в тканині плаценти, щоб оцінити її метаболічний "потенціал".

Резюмуючи результати, що ми отримали, можна стверджувати, що зміни в продукції факторів росту при СЗРП виявляються ще на доклінічній стадії, задовго до клінічної маніфестації цього акушерського ускладнення й можуть слугувати його скринінговими маркерами.

Виявлена динаміка експресії факторів росту при CЗРП, що підтверджує порушення процесів ангіо- і васкулогенезу, приводить до дисфункції ендотелію, розвитку імунного запалення й сприяє виникненню васкулопатій [288].

ЕТ-1 - вазоконстрикторний пептид, що утворюється ендотеліоцитами й субендотеліальними структурами, бере участь у ремоделюванні кровоносних судин, підвищує продукцію цитокінів і знижує матково-плацентарний кровоток [274]. Рівень цГМФ можна розглядати як маркер активності ендотеліального ФР, що оцінюється непрямим способом за вмістом цГМФ [36].

Ендотеліальна дисфункція, що призводить до плацентарних порушень, сприяє розвитку ПН й іншої акушерської патології.

У зв'язку із цим нами проведене дослідження з вивчення вмісту ендотеліну-1 і цГМФ у крові вагітних при фізіологічному її перебігу й при СЗРП різного ступеня важкості.

Можна припустити, що ЕТ-1, володіючи констрикторною дією, залучений до пригнічення, нерозгалуженого ангіогенезу в плаценті, обумовлюючи плацентарну й ендотеліальну дисфункцію з клінічною маніфестацією СЗРП. Дослідження цих механізмів може бути істотним для прогнозування розвитку й ступеня тяжкості СЗРП.

Як показали наші дослідження, при фізіологічному перебігу вагітності, зі збільшенням терміну гестації, концентрація ЕТ-1 прогресивно знижується з 1,31± 0,17 на 18-24 тиждень до 0,60±0,14, на 33-37 тиждень.

СЗРП 1 ступеня була тенденція до підвищення вмісту ендотеліну, але достовірних розходжень, порівняно з показниками контрольної групи, виявлено не було (р>0,05).

У вагітних із розвиненим СЗРП ІІ ступеня, значення цього показника в термін гестації 18-24 тижні було достовірно вище (1,71±0,15) як порівняно з параметрами вагітних контрольної групи (р<0,05), так і з показниками жінок із СЗРП 1 ступеня (р<0,05).

У термін вагітності 33-37 тижнів, однак рівень ЕТ-1 значно збільшувався в сироватці крові порівняно з контрольною групою пацієнток і більш ранніми термінами гестації та зростав залежно від ступеня важкості СЗРП: при 1 ступеню (1 група) становив 1,74±0,29 пг/мл (р<0,05), ІІ ступеня - 2,29±0,26 пг/мл (р<0,01) і ІІІ ступеня - 3,22±0,39 пг/мл (р<0,001).

Дані, що отримали, підтверджують думку деяких авторів про те, що на тлі високого вмісту ЕТ-1 асоційовано з ушкодженням ендотелію й розвитком ендотеліальної дисфункції при СЗРП [292].

Підвищення рівня ЕТ-1 в II й ІІІ триместрах гестації активує плацентарний ангіогенез (ріст СЕФР). Цей факт підтверджується нашими результатами й даними закордонних дослідників про збільшення продукції СЕФР під дією ЕТ-1 [201].

При дослідженні вмісту цГМФ у сироватці крові при фізіологічній вагітності можна відзначити пропорційне збільшення його концентрації з ростом вагітності, на відміну від вмісту ЕТ-1.

Однак, при розвитку СЗРП концентрація цГМФ знижувалася порівняно з його рівнем при фізіологічній вагітності у відповідний термін гестації. При СЗРП І ступеня з 18 до 37 тижнів відзначалося незначне зниження концентрації цГМФ порівняно з контрольною групою вагітних, значення яких були не достовірні (р>0,05).

При ІІ й ІІІ ступенях СЗРП концентрація цГМФ у периферійній крові вагітних була достовірно нижче порівняно з контрольною групою жінок у ІІ й ІІІ триместрах гестації. Рівень цГМФ можна розглядати як маркер активності ЕФР, що оцінюється непрямим способом за вмістом цГМФ [179].

На сучасному етапі, завдяки активного впровадження досягнень молекулярної гемостазіології в клінічне акушерство, ми можемо розглядати тромбофілію, а саме циркуляцію АФА як етіопатогенетичний фактор ПН і СЗРП.

Нами проведене дослідження щодо з'ясування клініко-діагностичного значення АФА й антитіл до ко-факторів АФА (антитіла до анексину V, протромбіну, в2-глікопротеїну I) і їхньої ролі в розвитку СЗРП різного ступеня важкості.

У результаті нашого дослідження встановлено, що в жінок і новонароджених як контрольної групи, так і при СЗРП визначалися циркулюючі АФА й антитіла до їхніх ко-факторів. Але частота й концентрація циркулюючих АФА й антитіл до ко-факторів АФА значно відрізнялися при СЗРП і контрольній групі.

Нами встановлено, що прогностично несприятливою з розвитку СЗРП ІІ ступеня є концентрація АФА тотожна або більше 0,31 од/мл, а більше 0,55 од/мл - прогностично несприятлива ознака розвитку СЗРП ІІІ ступеня.

В основній групі концентрація АФА більше 0,55 од/мл виявлена в 34,6% спостережень. При цьому частота СЗРП III ступеня в 7,7 раза перевершувала (77,1%) СЗРП I ступеня (14,0%).

Важливо відзначити, що в 100% спостережень при рівні АФА більше 0,55 од/мл СЗРП III ступеня сполучався з гемодинамічними порушеннями в плацентарній системі, з яких в 68,6% відзначені поєднання порушення матково-плацентарного й плодово-плацентарного кровотока.

Високий відсоток спостережень, при яких перебіг вагітності ускладнений розвитком гестозу й СЗРП, обумовлено складним комплексом механізмів впливу циркулюючих АФА на плацентарний комплекс. Результати нашого дослідження співпадають з думкою ряду авторів [323], які вважають, що циркуляція АФА є чинником, що приводить до ушкодження ендотелію, зменшення протитромботичного потенціалу, порушення тонусу судинної стінки, що визначає підвищену чутливість до прокоагулянтних стимулів і зумовлює порушення мікроциркуляції.

Викликані цим дефекти імплантації плодового яйця, недостатня глибина інвазії трофобласта, неповноцінна плацентація і, як наслідок - ендотеліопатія, у свою чергу, є причиною подальшого зниження перфузії плаценти й супроводжуються розвитком гіпоксичних змін і ще більшим ушкодженням ендотелію [258].

Більше того, не тільки на етапі імплантації плодового яйця й плацентації проявляються ефекти циркулюючих АФА, але й на більш пізніх стадіях, коли процес формування плацентарного компелексу практично завершений. Гіперкоагуляція й порушення фібринолітичного контролю, опосередковане впливом АФА, є причиною тромбування матково-плацентарних судин аж до повного блоку мікроциркуляції. Цей фактор приводить до зниження перфузії плаценти або збільшенню вже існуючої гіпоперфузії, що, безсумнівно, є причиною виникнення вторинної ПН або прогресування вже існуючої.

Обговорюючи значення фетальних тромбофілій, важливо відзначити, що не тільки ендотеліальні клітини материнських судин, але й клітини трофобласта беруть участь у підтримці внутрішньосудинного гемо- і гомеостазу, оскільки експресують цілу низку генів, що беруть участь як у регуляції згортання крові, так й у регуляції судинного тонусу [80].

Циркулюючі антитіла до анексину V у контрольній групі виявлені тільки в 3,3% спостережень. Середня концентрація циркулюючих антитіл до анексину V становила 0,013±0,003 од/мл.

У той же час, в основній групі циркулюючі антитіла до анексину V виявлені в 37,9% (85 жінок): при СЗРП I ступеня - у 27,0% (42 жінки), при СЗРП II ступеня - у 63,9%(25 жінки), при СЗРП III ступеня - у 91,1% (17 жінок).

У результаті дослідження нами встановлена, в основній групі не тільки частота циркулюючих антитіл до анексину V, але і їхня концентрація, що корелює зі ступенем важкості СЗРП.

При СЗРП I ступеня концентрація антитіл до анексину V становила 0,081±0,019 од/мл, при СЗРП II ступеня - 0,13±0,03 од/мл, при СЗРП III ступеня - 0,22±0,03 од/мл.

Таким чином, установлено, що концентрація антитіл до анексину V більша або тотожна 0,22 од/мл, є прогностично несприятливою з розвитку СЗРП III ступеня.

Відомо, що АФА мають здатність проникати через плаценту від матері до плода. Проникаюча здатність антитіл до трансплацентарного переходу залежить від концентрації в материнському кровотоці: чим вище концентрація в крові матері, тим більше антитіл виявляється в крові новонароджених. Концентрація АФА в крові новонароджених може в кілька разів перевищувати таку в матері, що можна пояснити значно меншим обсягом циркулюючої крові новонароджених порівняно з материнським організмом.

У результаті дослідження, що ми провели, встановлено, що концентрація АФА в новонароджених більше 0,55 од/мл при СЗРП I ступеня виявлена в 15,9% (27 новонароджених), при СЗРП II ступеня - у 32,7% (13 новонароджених) при й СЗРП III ступеня - у 50,0% (10 новонароджених).

Цікаво, що концентрація АФА новонароджених значно не відрізнялася й прямо корелювала з концентрацією материнських АФА.

Високий відсоток спостережень новонароджених з концентрацією АФА більше 0,55 од/мл у групі зі СЗРП III ступеня, на наш погляд, можна пояснити тим, що в організмі плода, як і матері циркулюючі АФА приводять до ушкодження ендотелію, зменшення протитромботичного потенціалу й порушення тонусу судинної стінки, що обумовлює порушення мікроциркуляції.

За результатами нашого дослідження, концентрація АФА в сироватці матері й плода достовірно не відрізнялася, отже, з одного боку, циркуляція АФА в материнському кровотоці приводить до порушення мікроциркуляції в плацентарному комплексі й гіпоперфузії плаценти, що спричиняє недостатній приплив кисню й живильних речовин до плода. З іншого боку, ендотеліопатія й порушення мікроциркуляції в організмі плода, обумовлені циркуляцією АФА, призводять до порушення трофічних й обмінних процесів у плодових тканинах. Таким чином, недостатнє надходження кисню на тлі знижених обмінних і трофічних процесів в організмі плода приводить до важкого ступеня СЗРП і високого відсотка спостережень із неефективністю проведеної комплексної терапії.

Результати дослідження, що ми провели, узгоджуються із даними вітчизняних й зарубіжних авторів [13, 172 ] у тому, що АФС і циркуляція АФА відіграють значну роль у патогенезі СЗРП й інших акушерських ускладнень.

У результаті дослідження, що ми провели, встановлено, що прогностично несприятливою концентрацією для розвитку СЗРП важкого ступеня, гемодинамічних порушень II й III ступеня й низькою ефективністю проведеної терапії, є величина антитіл до протромбіну тотожна або більша 2,4 од/мл.

Циркулюючі антитіла до протромбіну в контрольній групі вагітних виявлені тільки в 6,7% спостережень. Середня концентрація циркулюючих антитіл до протромбіну в контрольній групі становила 0,31±0,046 од/мл. При СЗРП I ступеня циркулюючі антитіла до протромбіну виявлені у 25,0% (43 жінки), при СЗРП II ступеня - у 39,9%(16 жінок), при СЗРП III ступеня - у 58% (14 жінок).

...