Місце та роль фетоплацентарної системи у розвитку синдрому затримки росту плода

При СЗРП I ступеня концентрація антитіл до протромбіну становила 0,76 ± 0,14 од/мл, при СЗРП II ступеня - 1,47 ± 0,24 од/мл, при СЗРП III ступеня 2,4 ± 0,19 од/мл. Прогностично несприятливою з розвитку СЗРП III ступеня нами встановлена концентрація антитіл до протромбіну у вагітних більше 2,4 од/мл.

Концентрація антитіл до протромбіну більше 2,4 од/мл збільшує в 4 рази ризик розвитку СЗРП III ступеня, що сполучається з гемодинамічними порушеннями в плацентарній системі II й III ступеня й не піддається медикаментозній корекції в 68,0% спостережень.

При вивченні тільки титру антитіл до в2-глікопротеїну I нами не було отримано достовірних розходжень між контрольною й основною групами, а також в основній групі при СЗРП різного ступеня важкості. Однак при вивченні сполучення підвищеного титру АФА й циркулюючих антитіл до в2-глікопротеїну I нами була виявлена пряма кореляційна залежність між контрольною й основною групами, а також усередині основної групи.

У контрольній групі жінок циркуляція антитіл до в2-глікопротеїну була виявлена у 22,0 % (11 жінок). При СЗРП I ступеня ці антитіла визначалися в 28,5 % (50 жінок) при СЗРП II ступеня - у 23,3 % (9 жінок), а при СЗРП III ступеня - у 24,1 %(5 жінок). Сполучення підвищених значень АФА й циркулюючих антитіл до в2-глікопротеїну I у новонароджених із СЗРП зустрічалося в 9,2 % спостережень (20 новонароджених). Усі вони припадали на групу зі СЗРП II й III ступеня - 38,5%(15 новонароджених) і й 61,5%(12 новонароджених) відповідно.

Це ускладнення завжди сполучалося з порушеннями матково-плацентарної або плодово-плацентарної гемодинаміки.

Підводячи підсумки цих результатів, нами встановлено, що при сполученні підвищених концентрацій АФА й антитіл до ко-факторів АФА в2-глікопротеїну I і протромбіну спостерігається достовірно більш важкий перебіг СЗРП і більш низька ефективність проведеної терапії, ніж при виявленні тільки антитіл до ко-факторів або тільки АФА. Це підтверджується й низкою досліджень інших авторів [53, 297].

На нашу думку, це пояснюється тим, що в2-глікопротеїн I зв'язує негативно заряджені фосфоліпіди й може інгібувати деякі фосфоліпід-залежні коагуляційні реакції.

Однак, у фізіологічних умовах в2-глікопротеїн I зв'язується з негативно зарядженими фосфоліпідами мембран досить слабко. Але при наявності анти- в2-глікопротеїн I антитіл утвориться комплекс перехресно зв'язаних в2-глікопротеїн I й антитіл, що може мати високу здатність зв'язування з негативно зарядженими фосфоліпідами. Це пояснюється фактом, що в такому комплексі більше молекул в2-глікопротеїну I і відповідних антитіл, а відповідно, цей комплекс зв'язується з негативно зарядженими фосфоліпідами більшою кількістю полівалентних зв'язків і може більш успішно конкурувати з факторами коагуляції або інших ко-факторів за негативно заряджені мембранні поверхні. Ці комплекси зменшують поверхню негативно заряджених фосфоліпідів, необхідних для утворення протромбіназного комплексу й тим самим проявляють ефект інгібіції фосфоліпід-залежних коагуляційних реакцій [310].

Механізм антикоагулянтної активності протромбіну подібний такому при в2-глікопротеїн I - антитілах. Крім того, такі перехресні антитіла із протромбіном можуть прямо взаємодіяти з протромбіназним комплексом і прямо гальмувати активацію протромбіну.

Подібні ж результати ми одержали й при дослідженні антитіл до в2-глікопротеїну I і протромбіну в крові новонароджених.

Таким чином, циркуляція антитіл до ко-факторів АФА в сполученні з підвищеними концентраціями АФА потенціює дію як АФА, так і самих ко-факторів як в організмі матері, так й в організмі плода. Цей вплив приводить до ще більш вираженої ендотеліопатії, зменшення протитромботичного потенціалу й порушення тонусу судинної стінки, що спричиняє порушення мікроциркуляції не тільки в плацентарному комплексі, але й в організмі плода.

Дані, що наведено, свідчать про те, що порушення мікроциркуляції в тканинах відбувається не тільки в організмі матері, але й плода. При цьому, з огляду на більше високий титр антитіл до анексину V, ці порушення в організмі плода є більш вираженими. Отже, навіть незначне зниження перфузії в плацентарному комплексі може привести до значного порушення в плода, що, очевидно, і пояснює настільки низьку ефективність проведеної терапії.

Система імунітету відіграє провідну роль у підтримці нормальних біологічних взаємин між матір'ю й плодом, забезпечує умови для розвитку фетоплацентарного комплексу й фізіологічного перебігу гестаційного процесу.

У ІІІ триместрі неускладненої вагітності, порівняно з невагітними жінками, відбувається зменшення кількості Т-лімфоцитів, що розглядають як важливий фактор формування толерантності до ало-антигенів плода за рахунок продукції трофобластом інгібіторів комплементу, гормонів, білків зони вагітності й інших біологічно активних речовин [324].

Відповідно до проведених досліджень, розвиток СЗРП супроводжується посиленням адгезійних властивостей клітин, посиленням процесів ранньої та пізньої активації клітин, ростом вмісту популяцій цитотоксичних клітин і природних кілерів, збільшенням умісту зрілих В-лімфоцитів на тлі підвищення вироблення Ig, посиленням бактерицидних властивостей нейтрофілів, пригніченням міграційної активності лейкоцитів і процесів апоптозу клітин. Зміни імунологічних показників залежали від ступеня виразності СЗРП. Зміни функціональної активності нейтрофілів й В-лімфоцитів більшою мірою проявляються при середньому й важкому ступені СЗРП, збільшення популяцій цитотоксичних лімфоцитів і природних кілерів при СЗРП І ступеня. Однак, підвищення рівня CD8+ й CD72+ лімфоцитів, посилення експресії рецепторів до ІЛ-2 на поверхні лімфоцитів і спонтанної НСТ-активності нейтрофілів спостерігається у всіх жінок із СЗРП у третьому триместрі гестації. Тому відмінною рисою імунологічних реакцій на системному рівні в жінок із СЗРП варто вважати посилення процесів міжклітинної взаємодії та пізньої активації Т-лімфоцитів, збільшення продукції Ig, підвищення вмісту природних кілерів.

Розпізнавання материнськими Т-клітинами чужорідних алоантигенів трофобласта супроводжується слабкою активацією Т-клітин матері й зниженням секреції ними інтерлейкінів, що сприяють росту фетоплацентарного комплексу [314]. Пригнічення Т-клітинної ланки імунітету при СЗРП слугує підставою для виділення цих жінок у групу ризику з виникнення гнійно-запальних ускладнень при вагітності й у післяпологовому періоді.

При СЗРП 1 ступеня, порівняно зі здоровими вагітними, відзначається підвищення концентрації ІЛ-1б у периферійній крові у вагітних на 216 % (до 26±4,0; р<0,05), TNFб на 575% (до 92±6,0; р<0,001) і зменшення вмісту ІЛ-8 на 41% (до 54±7,0; р < 0,001) (табл.5.1.3).

При СЗРП ІІ ступеня в периферійній крові в 3 рази збільшується вміст ІЛ-1б - 56±5,0 (р < 0,01), порівняно із групою здорових вагітних, TNFб у 12 разів - 328 ±19,0 (р < 0,001).

При СЗРП ІІІ ступеня ІЛ-1б підвищується у 8 разів - 96±7,0 (р < 0,001) і ІЛ-8 у 2 рази - 155±11,0 (р < 0,001), а TNFб в 70 разів - 1127±141,0 (р < 0,001). Високий рівень ІЛ-1 й TNFб у пуповинній крові при СЗРП відбиває ступінь підвищеного антигенного навантаження, що призводить до збільшення проникності гематоенцефалічного бар'єра й може відігравати певну роль у патогенезі перинатального ураження центральної нервової системи новонароджених [249].

У пуповинній крові в новонароджених із СЗРП ІІІ ступеня значно зростає вміст усіх цитокінів: ІЛ-1б у 8 разів (р < 0,001), ІЛ-1в у 16 разів (р < 0,001), ІЛ-8 у 2 рази (р < 0,001), TNFб в 50 разів (р < 0,001).

Таким чином, щодо до наших поглядів, СЗРП супроводжується полісистемними порушеннями, а ключовими механізмами в їхньому розвитку є порушення імунологічної реактивності матері на фетальні антигени й дисбаланс цитокінів.

Дані, що ми отримали, дозволяють зробити висновок, що СЗРП є імунозалежною патологією, при якій переважають процеси імунної супресії.

Плацента як біологічний бар'єр між матір'ю й плодом виконує роль одного із джерел факторів, що блокують й забезпечують специфічне й неспецифічне їхнє пригнічення. У зв'язку із цим, вивчення динаміки зміни концентрації плацентарних білків під час фізіологічної вагітності й при СЗРП має велике значення з метою прогнозування й діагностики ступеня розвитку СЗРП [268].

Відповідно до проведених досліджень, у вагітних із клінічно вираженими проявами СЗРП у термін до 33 тижнів уміст ТБГ у сироватці крові достовірно знижувався, порівняно із групою жінок без ознак СЗРП. Однак, з 33 тижнів гестації при наявності СЗРП відбувається достовірне підвищення вмісту ТБГ порівняно з контрольною групою вагітних і становило при 1 ступеню - 276,3±16,4 (р<0,05), ІІ - 248,3±20,7 (р<0,01) і ІІІ - 224,2±16,1мкг/мл (р<0,05).

До кінця вагітності в терміни 38-40 тижнів концентрація ТБГ у сироватці крові в І, ІІ й ІІІ групах вагітних із СЗРП, на відміну від контрольної групи, не знижувалася, а, навпаки, достовірно підвищувалася, досягаючи рівня 286,8 ± 13,7 мкг/мл (р < 0,01), 258,7 ± 11,3 (р < 0,01) і 249,3 ± 18,2 мкг/мл (р < 0,01).

Аналіз прогностичної цінності тесту на ТБГ у вагітних жінок в ІІІ триместрі показав, що виявлення збільшення у 2 й більше рази значень ТБГ дозволяє прогнозувати народження дитини зі СЗРП, у той час як, при нормальних показниках ТБГ, випадків народження дітей із СЗРП не було.

Таким чином, розвиток під час вагітності патологічною секрецією ТБГ, що є специфічним маркером плодової частини плаценти й відбиває її стан, є несприятливим прогностичним тестом щодо розвитку СЗРП. Порівняльна оцінка показників ТБГ, що є маркером плодової частини плаценти, показала, що найбільш несприятливим для прогнозу розвитку СЗРП є підвищення вмісту ТБГ на 32-38 тиждень і подальший його ріст на 39-40 тиждень, замість його падіння, що спостерігалося в контрольній групі.

У літературі є роботи щодо дослідження сироваткових рівнів ПАМГ-1 при плацентарній недостатності. J.A. Low і співавт. виявили його підвищення в пізній термін вагітності при внутрішньоутробній гіпотрофії плода.

У нашому дослідженні, при аналізу вмісту цього білка, що є маркером материнської частини плаценти, спостерігалася тенденція підвищення рівня білка при СЗРП II й III ступеня, порівняно з контрольною групою. Причому, як на 32-38 тиждень, так й на 39-41 тиждень розходження не були статистично значимими.

На відміну від контрольної групи вагітних, уміст ПАМГ достовірно підвищувався з ростом терміну вагітності й становив максимальне значення напередодні пологів. Причому, максимальний рівень ПАМГ спостерігався в термін вагітності від 33 до 40 тижнів вагітності й достовірно підвищувався відповідно зі ступенем важкості СЗРП. Вивчення показників ПАМП у динаміці росту вагітності може слугували гарним діагностичним критерієм ступеня важкості СЗРП і прогностичним тестом його розвитку.

У пацієнток із СЗРП спостерігалося достовірне зниження вмісту АМГФ у сироватці крові в процесі росту й розвитку плодового яйця. Однак, реакція білоксинтезуючої функції плаценти реагувала на ступінь виразності СЗРП шляхом підвищення секреції АМГФ, очевидно, за рахунок включення компенсаторних механізмів адаптації.

Оцінка показників рівня АМГФ, що є маркером материнської частини плаценти, у жінок II й III клінічних і контрольних груп показала, що найбільш несприятливим для прогнозу перинатальної патології є підвищення вмісту АМГФ як на 32-38 тиждень, так й на 39-41 тиждень порівняно з контрольною групою, що може свідчити про порушення природного біологічного бар'єра між кров'ю матері й плода.

Зміна рівнів ТБГ, ПАМГ й АМГФ у жінок з фізіологічною вагітністю й з різним ступенем СЗРП виявилася різноплановою. Концентрація ПБ була висхідно достовірно змінена порівняно з рівнями при фізіологічній вагітності, причому виразність відхилень рівнів ПБ залежала від ступеня важкості СЗРП. У зв'язку із цим, визначення параметрів ТБГ, ПАМГ й АМГФ у вагітних із СЗРП доцільне, з метою ранньої діагностики розвитку цієї патології й визначення ступеня її важкості.

Одним з найважливіших факторів нормального стану плода, що забезпечують його ріст і розвиток, є інтенсивність матково-плацентарного-плодового кровообігу [56].

Недостатність матково-плацентарного кровообігу значною мірою визначається характером ускладнення вагітності й, в остаточному підсумку, ці порушення приводять до ідентичних морфологічних змін плаценти [329].

Для вивчення матково-плацентарної, плодово-плацентарної та внутрішньоплацентарної гемодинаміки реєстрували швидкості кровотока в маткових артеріях, спіральних артеріях (у безпосередній близькості до базальної мембрани в зоні підвищеної ехогенності), артерії пуповини плода, її термінальних гілках (у товщі плаценти поблизу хоріальної мембрани). Для кожної судини обчислювали індекси резистентності (ІР) і систоло-діастоличне співвідношення (СДС) за описаною раніше методикою. Критерієм порушення кровотока в цих судинах слугувало підвищення індексу периферійного судинного опору більш ніж на 2 сигмальних відхилення порівняно з нормою. З метою оцінки порушень гемодинаміки в єдиній системі мати-плацента-плід використали розроблену раніше класифікацію О.М. Стрижакова (1992). Результати власних досліджень також показали нестабільність кровотока в низхідній частині аорти плода при CЗРП, що слід ураховувати при кінцевій оцінці його стану.

Периферійний опір у судинах пуповини й, пов'язаний із цим кровоток, чимось повторює те, що відбувається в маткових артеріях - різке зниження периферійного опору в судинах на 12-15 тиждень, стабілізація показників у термін 15-19 тижнів і наступне зниження до самого моменту пологів. Як й у випадках з матковими артеріями, спазм судин пуповини після терміну 15 тижнів несумісний з поняттям "фізіологічним перебігом вагітності". Цей момент є визначальним при оцінці пуповинного кровотока у випадках неускладненого перебігу вагітності.

Зниження периферійного опору в судинах пуповини й, відповідно, посилення пуповинного кровотока в цей же час, очевидно, сприяють посиленій трофіці периферійних органів і тканин. Численні дослідження показали, що допплерометрична оцінка КСК маткових артерій у II половині вагітності є достовірним методом діагностики ускладненої вагітності [322].

При СЗРП I ступеня виявлені ізольовані зміни в МА й АП, з перевагою порушень у матково-плацентарній ланці. Поєднані зміни діагностовано тільки на рівні внутрішньоплацентарного кровотока - у ТГАП і СпА й не перевищували 8,16%. Змін параметрів артеріального й венозного кровообігу плода не було, це свідчить про повні компенсаторні механізми фетоплацентарного комплексу, що дозволяють легко адаптуватися до виниклих морфофункціональним змін у плаценті.

При допплерометричному дослідженні в групі СЗРП II ступеня порушення допплерометричних показників кровотока в системі мати-плацента-плід відзначені в 86,5% (33) спостережень, з них, у маткових артеріях й артерії пуповини - у 51,1% (19) і 31,1% (12) спостережень відповідно. Поєднані порушення матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровотоків діагностовано в 17,8% (7) спостережень. У 13,6 % (5) спостережень СЗРП II не супроводжувався гемодинамічними змінами в системі "мати-плацента-плід".

Найбільш виражені зміни в системі мати-плацента-плід виявлені при СЗРП III ступеня. При допплерометричному дослідженні матково-плацентарного, плодового й внутрішньоплацентарного кровообігу у вагітних цієї підгрупи нами було встановлено, що у всіх пацієнток відзначалися порушення в системі матково-плацентарного, плодово-плацентарного й внутрішньоплацентарного кровотоків.

У групі СЗРП III ступеня гемодинамічні порушення в системі "мати-плацента-плід" відзначені у всіх спостереженнях. У (7) 33,51% спостережень був виявлений критичний стан плодового кровотока. Поєднані порушення кровотока в АП і МА (II ступінь) відзначалися в (6) 31,4% спостережень, порушення в АП - у (5) 24,93%. Ізольовані зміни кровотока тільки в МА - (2) 10,2 %.

Таким чином, можна припустити, що допплерометрична оцінка КШК спіральних артерій має більш високий потенціал для передбачення ускладненої вагітності, причому на більш ранній її стадії.

Це дослідження показує, що патологічно високі показники кровотока, отримані від термінальних гілок артерії пуповини, корелюють із несприятливим результатом вагітності, навіть при наявності нормальних КСК артерії пуповини.

Як правило, при СЗРП передує зміна кровотока в спіральних артеріях і кінцевих гілках артерії пуповини. Далі розвивається патологічна зміна кровотока в маткових артеріях й артерії пуповини, що спричиняє централізацію кровотока з подальшим розвитком змін, які відбуваються поступово, залежно від тривалості й важкості акушерської патології [321].

Проведене дослідження показало, що достовірне підвищення індексів судинної резистентності в маткових артеріях спостерігаються при СЗРП із 20-21-го тижні вагітності. Найбільш значне збільшення судинного опору в спіральних артеріях (на 34,3-40,0%) спостерігається при СЗРП ІІІ ступеня, порівняно з фізіологічним перебігом вагітності, у термін від 21 до 38 тижнів (p<0,01). Тенденція до підвищення судинної резистентності в артерії пуповини плода при СЗРП, порівняно з неускладненим перебігом вагітності, проявляється в терміни 24-27 тижні. Судинна резистентність в артерії пуповини підвищується на 2-3 тижні пізніше, ніж у маткових артеріях.

Нульовий діастолічний кровотік у термінальних гілках артерії пуповини відзначається на 3-5 днів раніше, ніж в артерії пуповини, що дозволяє діагностувати розвиток важкого ступеня СЗРП, а також прогнозувати розвиток критичного стану плодово-плацентарної гемодинаміки. При порушеннях гемодинаміки 1 ступеня й відсутності порушень кровотока в основному стовбурі маткової артерії й артерії пуповини в 100 % спостережень розвиваються гемодинамічні порушення в спіральних артеріях.

За нашим даними, при сполученні порушень кровотока в спіральних артеріях і термінальних гілках артерії пуповини відзначається достовірно більш тривалий перебіг СЗРП ІІ, ІІІ ступеня, що вимагає передчасного розродження шляхом операції кесаревого розтину. Гемодинамічні порушення в спіральних артеріях у термін вагітності 20-22 тижні, іноді спостерігаються навіть при відсутності клінічних проявів СЗРП. Реєстрація патологічних показників гемодинаміки в спіральних артеріях з 20 тижнів вагітності й збереження їх в 23-24 тижні, є несприятливою прогностичною ознакою відносно розвитку СЗРП.

Індекси судинної резистентності в маткових артеріях при 1-му ступеню порушення гемодинаміки в системі мати-плацента-плід, достовірно були підвищені в термін 21-23 тижнів, що відбиває запізнювання гестаційних змін спіральних артерій. Значне підвищення судинної резистентності в спіральних артеріях призводить до порушення гемодинаміки III-ого ступеня в системі мати-плацента-плід і виявляється при двобічному порушенні кровотока в маткових артеріях.

Ураження матково-плацентарних артерій призводять до зменшення кровопостачання плаценти з наступною ішемією її ворсинок. При порушенні гемодинаміки в системі мати-плацента-плід III ступеня, кровоток у термінальних гілках артерії пуповини починає погіршуватися з 26-27 тижнів вагітності, що супроводжується розвитком СЗРП ІІ й ІІІ ступеня, а також несприятливими перинатальними наслідками.

Таким чином, комплексне дослідження багатьох параметрів гемодинаміки в системі мати-плацента-плід дало можливість більш об'єктивно оцінити стан плода при різних ступенях важкості СЗРП. Такого роду комплексні дослідження дозволяють здійснювати діагностику початкових стадій розвитку СЗРП, прогнозувати подальший перебіг вагітності й пологів, а при необхідності проводити цілеспрямовану корекцію й контролювати її ефективність.

До морфологічних проявів порушення материнського кровотока належать усі види патології міжворсинчастого простору: свіжі й старі інфаркти, афункціональні зони, звуження міжворсинчастого простору, пери- і міжворсинчастий фібриноїд, тромбоз міжворсинчастого простору й ретроплацентарна гематома.

Для оцінки морфофункціональних змін у плаценті при СЗРП нами проведене дослідження 36 послідів із групи зі СЗРП I ступеня, 30 послідів із групи зі СЗРП II ступеня й 20 зі СЗРП III ступеня. У контрольній групі проведене дослідження 15 послідів.

При патоморфологічному дослідженні плацент нами виявлено, що в групі СЗРП I ступеня переважали зміни в міжворсинчастому просторі.

У групі із СЗРП II ступеня переважали зміни, що свідчать про тривале порушення кровотока, переважно помірно виражені (37,78%) і 17,77% плацент - значно виражені. Порушення припливу материнської крові при СЗРП II ступеня зустрічалося більш ніж у 2 рази частіше, ніж порушення її відтоку. Найбільш частими видами патології материнського кровотока при СЗРП II ступеня були застарілі інфаркти, афункціональні зони, звуження й тромбоз міжворсинчастого простору. Свіжі й старі інфаркти зустрічалися достовірно частіше, ніж при СЗРП I ступеня.

У жінок із СЗРП ІІІ ступеня зустрічалися геморагічні інфаркти, великі крововиливи в міжворсинчастий простір, їхні тромбози. У деяких препаратах спостерігається розширення й повнокрів'я фетальних судин, що свідчить про включення компенсаторних механізмів швидкого типу, а також розкриття резервних капілярів з розвитком у них ознак ангіоматозу. Виявлено ознаки фібриноїдного некрозу децидуальної тканини з ураженням всієї її товщі в багатьох ділянках.

У великій кількості виявлялися скупчення тісно розташованого, позбавленого епітеліального покриву, зі склерозованою стромою ворсин, замуровані у фібриноїдні маси. У всіх спостереженнях зустрічалися дрібні й великі крововиливи в строму ворсин і міжворсинчастий простір, тромбози міжворсинчастого простору.

Дослідження імуноморфологічних змін у плаценті при СЗРП різного ступеня важкості показало, що в плацентах при СЗРП у лімфоїдно-плазмоцитарних інфільтратах збільшена чисельність В-клітин (СD22+) і знижений супресорний вплив. Останнє проявляється зменшенням числа CD4+ і збільшенням СD8+. У результаті знижується вдвічі їхнє співвідношення (1:1,4 порівняно з 1:3 у контролі).

Зниження питомої ваги супресорної субпопуляції в клітинному складі плаценти при СЗРП підтверджує одну з функцій плаценти як імунологічного бар'єра у тих випадках, коли плід виявляється незахищеним перед імунною системою матері [319].

Установлені нами зміни з усією очевидністю свідчать, що в патогенезі СЗРП важливу роль відіграють порушення імунних взаємовідношень між матір'ю й плодом.

Морфологічним субстратом цих порушень є характерні ознаки імунного конфлікту в плаценті.

Це сприяє виникненню ушкоджуючої дії материнської імунної системи на ФПК і його "хронічне" відторгнення.

Це дослідження показало, що морфофункціональні зміни в плаценті є достовірним критерієм важкості СЗРП і визначальними в діагностиці ступеня порушення гемодинаміки в системі мати-плацента-плід.

При СЗРП 1-го ступеня в системі мати-плацента-плід у плаценті більш значніше визначаються ознаки морфологічної незрілості. Спостерігається різке зменшення кількості синцитіальних вузликів аж до їхньої повної відсутності.

Підвищується загальна площа ворсинок з вираженим збільшенням кількості капілярів і новоутворення термінальних ворсин.

Процеси, що відбуваються, можна розглядати як адаптивну властивість плацентарної тканини, що зростає з активізацією компенсаторно-пристосувальних реакцій плаценти.

При СЗРП 2-го ступеня в системі мати-плацента-плід у плаценті, поряд з помірними деструктивними змінами, виражені процеси адаптивного характеру.

Компенсаторна перебудова трофобласта, що характеризується стоншуванням синцитіального покриву ворсин з перегрупуванням його ядер, сполучена з відповідною реакцією термінального судинного русла (гіперплазія капілярів термінальних ворсин, зменшення трофобласт-капілярної дистанції) і спрямована на поліпшення трансплацентарного обміну.

При СЗРП 3-го ступеня, зокрема у ворсинковому апараті, спостерігаються глибокі структурні зміни незворотного характеру, процеси порушеного дозрівання ворсин, склероз строми, редукція термінального судинного русла зі збільшенням трофобласт-капілярної дистанції на тлі виснаження компенсаторно-пристосувальних реакцій.

Для з'ясування диференційно-діагностичних критеріїв і патогенетичних факторів розвитку різних форм СЗРП з основної групи було відібрано 52 вагітних з асиметричною й 25 - із симетричною формами СЗРП. Контрольну групу склали 30 вагітних з фізіологічним перебігом вагітності.

Нами проведені дослідження з визначення компенсаторних змін структурних компонентів плацент при симетричній та асиметричній формах СЗРП для встановлення загальних і специфічних закономірностей їхнього розвитку.

При асиметричній формі СЗРП мало місце підвищене нагромадження фібриноїдної субстанції порівняно з фізіологічною вагітністю.

Так, товщина фібриноїду перевищувала контрольний показник у центрі плаценти в 7,2 раза, у периферійному відділі - у 6,5 раза. При цьому в шарі фібриноїду іноді відзначалися замуровані ворсини.

Синцитіотрофобласт термінальних ворсин при симетричній формі СЗРП стоншувався в 2,5-2,7 раза, істотно зменшувалася кількість синцитіокапілярних мембран. У них, і особливо в периферійній зоні плаценти, зустрічалися "білі" інфаркти з відкладенням кальцифікатів. Цих явищ ми не спостерігали при фізіологічному перебігу вагітності.

Таким чином, при симетричній формі СЗРП площа гемокапілярів термінальних ворсин була достовірно нижче, а відстань судин, що відходять від синцитіотрофобласта вище, порівняно з фізіологічною вагітністю, це свідчить про лімітування компенсаторно-пристосувальних можливостей плацентарних структур у ворсинах й істотних порушеннях проникності плацентарного бар'єра.

Нами визначена чутливість деяких ультразвукових маркерів СЗРП при зіставленні отриманих даних з морфофункціональним станом хоріальних структур досліджуваних плацент. Виявлено високу чутливість ІР у середній мозковій артерії у вагітних із симетричною (94%) і асиметричною (100%) формою CЗРП порівняно з ІР у маткових артеріях й ІР артеріях пуповини.

При аналізу методів розродження, залежно від форми й ступеня СЗРП, звертав на себе увагу прогресуючий обтяжений стан новонародженого залежно від ступеня важкості СЗРП. Виявлено, що морфологічні зміни, характерні для підгострої плацентарної недостатності (зростання апоптозних домінант, зниження репаративних процесів, зростання колагенезу, пригнічення васкулогенезу) спостерігалися при народженні дітей із симетричною формою СЗРП, у той час, як у дітей з асиметричною формою гістологічні зміни характеризувалися компенсаторними змінами в плаценті.

У цьому зв'язку, дані, що ми отримали, свідчать про те, що в умовах народження плодів з низькою масою тіла мають місце істотні морфофункціональні зміни на рівні фетоплацентарного бар'єра. Таким чином, можна зробити висновки, що морфофункціональна оцінка тканинної та клітинної реорганізації структур плацент вагітних із проявами СЗРП, є одним з ефективних способів оцінки й прогнозування постнатального розвитку новонароджених (за морфологічними й ультраструктурними параметрах хоріальних ворсин).

Для з'ясування ролі імунної системи в патогенезі розвитку симетричної та асиметричної форм СЗРП нами проведене вивчення системної продукції цитокінів і факторів росту в третьому триместрі вагітності.

Дослідження регуляторних цитокінів у сироватці периферійної крові жінок із симетричною й асиметричною формами СЗРП показало, що в 3 триместрі вагітності при асиметричній формі СЗРП відзначалася тенденція до підвищеного вмісту TGF в2, що, імовірно, відбиває посилення імуносупресорних реакцій, що сприяють стримуванню патологічної імунної відповіді.

При визначенні вмісту цитокінів, спонтанно продукуючих лімфоцитами й моноцитами периферійної крові жінок із симетричною й асиметричною формами СЗРП у 3 триместрі вагітності у 24-годинних клітинних культурах з'ясовано, що наприкінці гестації периферійні лімфоцити жінок з асиметричною формою СЗРП набагато інтенсивніше секретували в культуральне середовище IL-6 й IL-10 (р<0,001), але менше продукували TNFб і IFNг (р<0,05), ніж лімфоцити в групі із симетричною формою СЗРП. Рівень секреції IL-2 периферійними лімфоцитами обох груп не мав достовірних розходжень при проведенні культуральних досліджень (р>0,05).

Показник умісту TGF в2 у супернатантах спонтанних культур периферійних лімфоцитів у 3 триместрі вагітності в досліджуваних групах був нижче межі чутливості тест-системи (менш 10 пг/мл), а IL-4 не визначалися (нульові значення).

Дослідження, яке проведено, показало, що при асиметричній формі СЗРП спостерігалося достовірне зниження секреції в культуральне середовище IL-1в і IL-10 (р<0,001), однак, показники IL-6 достовірно вище (р<0,001), порівняно із симетричною формою СЗРП.

Дані, що отримали, свідчать про те, що при асиметричній формі СЗРП у периферійній крові відзначається зниження синтезу й секреції цілої низки прозапальних і регуляторних цитокінів та факторів росту порівняно із симетричною формою СЗРП. Подібний інгібуючий вплив на продукцію цитокінів макрофагами можуть чинити гормони, рівень яких при СЗРП значно змінюється.

Результати дослідження свідчать про різні патогенетичні механізми розвитку форм СЗРП, причому, асиметрична форма СЗРП супроводжується порушенням імунної відповіді материнських мононуклеарних клітин й ангіогенних ФР на системному рівні розвитку гестаційного процесу.

Материнські спадкові тромбофілії виникають у результаті мутації генів на ранньому етапі ембріонального розвитку, і надалі стає причиною можливих порушень розвитку плода, зокрема СЗРП [258]. Певну роль при цьому відіграє, у якому стані перебуває ген: домінантному або рецесивному (поліморфізм генів).

У домінантному - патологія проявляє себе як у гомо-, так й у гетерозиготному стані. Рецесивний ж стан гена здатний проявляти себе лише в гомозиготному стані, однак, при цьому, у більшості випадків, не відбувається виражених порушень розвитку плода [312].

З метою з'ясування прогностичної ролі спадкових материнських тромбофілій у розвитку різних форм СЗРП проведене визначення їхньої частоти зустрічальності у вагітних із симетричною та асиметричною формою затримки росту плода.

У результаті проведеного дослідження встановлено, що при симетричній формі СЗРП спадкові форми тромбофілії виявлені у 23 (92,0 %) вагітних, у той час як при асиметричної формі СЗРП - тільки у 8 (15,4 %, р<0,05).

При неускладненому перебігу вагітності, у контрольній групі, частота спадкових тромбофілій зустрічалася в 1 (3,3 %) пацієнтки (p<0,001). Установлено, що найбільш часто зустрічалася мутація в гені метилентетрагідрофолатредуктази MTHFR С 677Т.

При симетричній формі СЗРП вона виявлена в 40,0% (10 спостережень), причому в гомозиготній формі у 8 (32 %) хворих й у гетерозиготній формі - у 2 (8 %) хворих. У групі вагітних з асиметричною формою СЗРП мутація MTHFR С 677Т була виявлена у 2 вагітних (3,8 %) і тільки у вигляді гетерозиготних форм. При неускладненій вагітності (контрольна група) частота цієї мутації становила 0,6 % (1 спостереження), у гетерозиготній формі (р<0,001).

Роль мутації гена MTHFR C677T полягає в підвищенні ризику тромбоутворення шляхом ушкоджуючої дії на судини. Спадкові материнські тромбофілії приводять до зміни реологічних властивостей крові, порушують гемостаз і сприяють тромбозам, у тому числі й фетоплацентарної системи, знижують кровоток у капілярному руслі плаценти [317]. При симетричній формі СЗРП спостерігається прояв мутації гена MTHFR із частотою до 40%, що підтверджує генетичну природу патогенезу цієї патології.

При симетричній формі СЗРП поліморфізм "675 4G\5G" у гені інгібітору активатора плазміногена I виявлений в 32,0% (8 спостережень), з них, у гомозиготній формі в 6 (24 %) хворих й у гетерозиготній формі - у 2 (8 %) хворих.

При асиметричній формі СЗРП цей генний дефект зустрічався в 5,7% (3 пацієнтки), і тільки у вигляді гетерозиготних форм. У контрольній групі частота поліморфізму "675 4G\5G" у гені інгібітору активатора плазміногена I типу не виявлявся.

У наших дослідженнях поліморфізм гена PAI-1 при симетричній формі СЗРП зустрічається із частотою 32%, з них у 24% у гомозиготній формі. Інгібітор активатора плазміногена I (РАІ-І), можливо, є причиною розвитку тромботичних ускладнень й ендотеліопатії судин у системі мати-плацента-плід при симетричній формі СЗРП, порушуючи перфузію плаценти й знижуючи активність усієї протизгортаючої системи.

Поліморфізм "46С/Т" у гені фактора Хагемана (F Hag), також як і вище згадані спадкові тромбофілії, зустрічався при всіх формах СЗРП. Цей поліморфізм зустрічався при симетричній формі СЗРП у 12,0% (3 пацієнток), при асиметричній формі СЗРП він виявлений у 7,7% (4 пацієнтки).

У всіх спостереженнях цей поліморфізм зустрічався тільки в гетерозиготних формах. Серед вагітних контрольної групи поліморфізм "46С/Т" у гені фактора Хагемана (F Hag) не виявлявся. Поліморфізм "-455G/A" у гені фібриногену виявлений при симетричній формі СЗРП і тільки в гетерозиготному стані 16% (4 спостереження). При асиметричній формі СЗРП й у контрольній групі поліморфізм "-455G/A" у гені фібриногену не виявлявся.

У дослідженні, що ми провели, у жодному спостереженні не була виявлена мутація фактора V Leiden. Однак, на думку деяких дослідників, мутація фактора V Leiden і гена протромбіну приводять до розвитку важкого ступеня СЗРП [226].

Дослідження, що провели, показало, що материнські й фетальні спадкові тромбофілії виявляються при симетричній та асиметричній формах СЗРП. Частота їхнього виявлення при симетричній формі СЗРП істотно вище порівняно з асиметричною формою СЗРП, причому, при симетричній формі СЗРП переважають гетерозиготні форми й превалює сполучення декількох мутацій.

Таким чином, вплив спадкових дефектів гемостазу реалізується вже на дуже ранніх етапах розвитку плодового яйця, надалі приводячи до розвитку плацентарної недостатності і, як до її прояву, симетричної форми СЗРП.

Дослідження фетальних спадкових тромбофілій у пуповинній крові новонароджених, що ми провели, показало, що частота їхнього виявлення при симетричній формі СЗРП істотно вище порівняно з асиметричною формою. Визначення частоти зустрічальності генетичних форм тромбофілій у новонароджених з асиметричною та симетричною формою СЗРП дозволяє використати їх як маркери розвитку тієї або іншої форми синдрому затримки росту плода.

Спадкові дефекти гемостазу в новонароджених виявляються при СЗРП різного ступеня важкості. Частота їхнього виявлення в групі із симетричною формою СЗРП істотно вище порівняно з асиметричною формою СЗРП, що підтверджує генетичну природу розвитку симетричної форми СЗРП.

На підставі дослідження, що ми провели, можна зробити висновок про те, що в патогенезі розвитку СЗРП превалюють три основні складові:

1. Материнські й плодові спадкові тромбофілії, що приводять до розвитку тромбозів у фетоплацентарному комплексі, оксидативного стресу, ішемії та зниження перфузії плаценти, а також до порушення кровотока в системі мати-плацента-плід.

2. Розвиток ендотеліальної дисфункції як результат формування системної запальної відповіді організму вагітної на тлі розвитку оксидативного стресу плаценти, порушення судинних й ендотеліальних факторів росту.

3. Плацентарні фактори, що забезпечують узаємозв'язок між плацентарною дисфункцією та розвитком системної запальної відповіді на тлі порушення балансу про- і протизапальних цитокінів, активації лейкоцитів, що призводять до порушення нормального росту плода.

Нами розроблені концепції патогенезу розвитку симетричної та асиметричної форм СЗРП (рис. 1, 2).



* Інфузійну терапію з використанням препаратів, що покращують мікроциркуляції (дипіридамол, петоксифілін) і метаболічні агенти (актовегін) і нейропротектори (інстенон).

* З метою корекції гіповолемії, поліпшення реологічних властивостей крові й мікроциркуляції в плаценті - інфузії 10% розчину гідроксиетильованого крохмалю.

* Антиоксиданти, мембранстабілізатори - препарати поліненасичених жирних кислот, есенціале, вітамін Е в терапевтичних дозах.

* У ІІ й ІІІ триместрах вагітності перерахована терапія доповнюється препаратами заліза, кальцію, під контролем УЗД й допплерометрії.

* Лікування супутніх ускладнень вагітності, що сприяють розвитку СЗРП (плацентарної дисфункції, гестозу, загрозливих передчасних пологів, анемії, внутрішньоутробного інфікування) і екстрагенітальних захворювань.

З огляду на різні патогенетичні фактори розвитку симетричної та асиметричної форм СЗРП, терапія повинна мати відповідні особливості:

При симетричній формі СЗРП:

- полівітамінні комплекси, вітаміни групи В, прогестеронові препарати, поліненасичені жирні кислоти.

- при виявленні генетичних тромбофілій, високих концентрацій циркулюючих АФА і їхніх ко-факторів використання НМГ під контролем параметрів коагулограми й маркерів тромбофілій, що мають високу активність до тромбокінази й низькою активністю до фактора ІІ а (тромбіну).

Для оцінки ефективності акушерської тактики ведення вагітних із СЗРП нами проведений аналіз перинатальних наслідків після проведеної комплексної терапії жінок, що спостерігалися.

При СЗРП 1 ступеня ефективність комплексної диференційованої терапії у вигляді приросту фетометричних показників, нормалізації показників допплерометрії, покращення показників кардіотокографії становила 80,5 % (132 спостереження). У 32 (19,5%) пацієнток був відсутній достовірний приріст фетометричних показників і не була досягнута нормалізація допплерометричних показників у системі "мати-плацента-плід" і відзначалося погіршення показників КТГ.

Розродження 80,5 % вагітних (132 особи), відбулося в термін від 38 до 41 тижнів гестації, з них 58 (35,6 %) жінок розродилися шляхом операції кесаревого розтину, вагітність в інших 107 (64,4%) жінок закінчилася терміновими пологами через природні пологові шляхи. 31 новонароджений (19,1 %) із групи СЗРП I ступеня був переведений на другий етап виходжування. Перинатальних утрат у цій підгрупі не було.

При СЗРП ІІ ступеня ефективність комплексної диференційованої терапії становила 35,9% (14) спостережень. У 25 (64,1 %) пацієнток був відсутній достовірний приріст фетометричних показників і відзначалося погіршення допплерометричних показників у системі "мати-плацента-плід".

Розродження шляхом операції кесаревого розтину 32 (82,2%) вагітних, з них - у 51,1% спостережень розродження відбулося в терміни з 34 до 38 тижнів. Народилося 39 живих дітей. Маса новонароджених становила 1940±230,0 г, з індивідуальними коливаннями від 910 до 2880 г. Ріст становив 47,2±1,7 см, з індивідуальними коливаннями від 36 до 50 см. Переведення на реабілітацію на II етап виходжування потребували 19 (48,7 %) новонароджених. Перинатальних втрат у цій групі обстежених вагітних не було.

Ефект від проведеної терапії при СЗРП III ступеня дозволив пролонгувати вагітність тільки в 3 (15 %) вагітних, у середньому на 1-2 тижні. Із групи зі СЗРП III ступеня всі 19 (100%) вагітних (в 1 вагітної відбулася антенатальна загибель плода в термін 25 тижнів) розродження шляхом операції кесаревого розтину. Кесарів розтин у плановому порядку був виконаний в 13 вагітних (68,4 %).

При СЗРП III ступеня термін гестації, на якому відбулося розродження, достовірно нижче, ніж при СЗРП I й II ступеня та в 71,3% перебував в інтервалі з 28 до 36 тижнів гестації, з них достовірно більша частина (31,4%) з 28 до 30 тижнів. Народилося 19 дітей. Їхня маса становила 1564 ±210,0 г, з індивідуальними коливаннями від 610 до 2720 г. Ріст 41±3,2 см, з індивідуальними коливаннями від 27 до 49 см. В 1 (5 %) жінки відбулася антенатальна загибель плода на 25 тижні вагітності, 1 (5%) новонароджений помер до 7 доби після народження: на тлі глибокої недоношеності (28-29 тижні гестації) і гіпотрофії розвилася поліорганна недостатність, набряк мозку, порушення гемостазу.

Внутрішньоутробна гіпотрофія діагностована в усіх (100%) дітей, гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС у 89,5 % (17 дітей), у відділення реанімації й інтенсивної терапії новонароджених було переведено 19 (100,0 %) новонароджених. Аспіраційний синдром розвився в 4 новонароджених (21,1 %). Усі діти потребували переведення на II етап виходжування.

Результати дослідження, що ми провели, показали, що за мірою прогресування ступеня важкості СЗРП, ефективність комплексного диференційованого лікування знижується від 81,94% при СЗРП I ступеня до 36,8% - при СЗРП II ступеня й 9,90 % - при СЗРП III ступеня.

Таким чином, наведені дані підтверджують, що сучасний диференційований підхід до акушерської тактики при СЗРП дозволяє пролонгувати вагітність для поліпшення перинатальних наслідків.

При вивченні ефективності проведеної комплексної патогенетичної терапії в жінок зі СЗРП II ступеня позитивний ефект відзначений тільки в 33,3% спостережень. В інших же спостереженнях ефекту від проведеної терапії не досягнуто.

Ці зміни безсумнівно впливають на подальший розвиток СЗРП й ефективність проведеної терапії, а отже, і на перинатальні наслідки.

Результати проведеного дослідження показали, що сучасний підхід до ведення вагітних із СЗРП, заснований на патогенетичному обстеженні, а також диференційована тактика в лікуванні й розродження вагітних із цим ускладненням дозволяє значно покращити перинатальні наслідки.

Варто підкреслити, що в цей час для зниження перинатальної захворюваності й смертності необхідне впровадження нових підходів до ведення вагітних із СЗРП, заснованих на сучасних клініко-інструментальних і високотехнологічних лабораторних методах обстеження, що дозволяють забезпечити профілактику, прогнозувати розвиток, перебіг, проводити комплексну, патогенетично обґрунтовану терапію й використовувати раціональну акушерську тактику при цьому ускладненні вагітності.

Висновки

1. Синдром затримки росту плода (СЗРП) має велику питому вагу в структурі причин перинатальної захворюваності й смертності та є важливою проблемою сучасного акушерства. СЗРП розвивається на фоні змін у фетоплацентарній системі, пов'язаних з акушерською або екстрагенітальною патологією матері і є несприятливим фактором нормального росту плода.

2. Визначення рівня чинників росту дозволяє прогнозувати розвиток й оцінювати ступінь тяжкості синдрому затримки розвитку плода: СЕФР >42,2 пг/мл на 18-24 тиждень і >83,9 пг/мл на 25-32 тиждень свідчить про високий ризик розвитку критичного стану плода. ФРП <130,4 пг/мл на 18-24 тиждень і <172,8 пг/мл на 25-32 тиждень вказують на розвиток СЗРП II і III ступеня. СЕФР-Р 1 при загрозі розвитку СЗРП ІІ-ІІІ ступеня підвищується у 2,4-4,6 раза, а рівень ІФР-I зменшується у 2,2 раза, порівняно з фізіологічною вагітністю.

3. Уміст ЕТ-1 в сироватці крові вагітних підвищується, а концентрація цГМФ достовірно знижується при СЗРП ІІ і ІІІ ступеня в усі терміни гестації, порівняно з фізіологічною вагітністю. Рівень ЕТ-1 більш ніж 1,62±0,28 пг/мл і зниження концентрації цГМФ <4,20±0,09 нмоль/л є прогностично несприятливою ознакою плацентарної та ендотеліальної дисфункції, сприяє спазму судин, активує плацентарний ангіогенез і призводить до маніфестації СЗРП.

4. При СЗРП підвищуються АФА та антитіла до їх ко-факторів у крові матері та новонародженого. Прогностично несприятливими з розвитку СЗРП є: АФА >0,55 од/мл, антитіла до анексину V >0,22 од/мл; титр антитіл до протромбіну >2,4 од/мл.

5. СЗРП є імунозалежною патологією, при якій відбувається порушення імунологічної реактивності матері на фетальні антигени. СЗРП супроводжується ростом популяцій цитотоксичних клітин, В-лімфоцитів на тлі підвищення IgM (до 1,6 при СЗРП ІІІ ступеня), пригніченням міграційної активності лейкоцитів і процесів апоптозу клітин. Ознаками СЗРП тяжкого ступеня є значне підвищення вмісту IL-1б (у 8 разів), IL-8 (у 2 рази) і TNFб (у 70 разів).

6. Зміна концентрації плацентарних білків ТБГ, ПАМГ-1 і АМГФ крові вагітних є несприятливим чинником розвитку СЗРП і свідчить про порушення природного біологічного бар'єру між кров'ю матері та плода. Зниження показників на 29-32 тиждень ТБГ до 80,1 мкг/мл, підвищення ПАМГ-1 до 43,8 нг/мл і підвищення АМГФ до 330,2 нг/мл є прогностично несприятливим і вказує на необхідність вирішення питання про передчасне розродження.

7. СЗРП розвивається на фоні гемодинамічних порушень і супроводжується підвищенням показників судинного опору в різних ланках системи мати-плацента-плід, які спостерігаються із СЗРП І ступеня - у 72,2 %, СЗРП II ступеня - у 86,5 %, із СЗРП III ступеня - у 100 %, а в 33,5 % розвивається критичний стан плодового кровотока.

8. При СЗРП I ступеня переважає патологія міжворсинчастого простору в 36,0 % та при СЗРП II і ІІІ ступеня зростає частота змін у будові ворсинчастого дерева плаценти - до 45 %, При зростанні ступеня тяжкості СЗРП зростає сукупна патологія в міжворсинчастому просторі й ворсинчастому дереві. Спостерігається збільшення в 3 рази питомого об'єму інволютивно - дистрофічних змін (інфаркти, кальциноз), а також зниження майже у 2 рази судинного русла плаценти.

9. При асиметричній формі СЗРП у плаценті зростає товщина фібриноїду в 6,8 раза, при симетричній - знижується площа гемокапілярів термінальних ворсин і синцитіотрофобласта у 2,2-2,5 раза. При асиметричній формі СЗРП у крові вагітних підвищувався рівень IL-4, IL-8 і IL-10, порівняно із симетричною формою. Проте при симетричній формі спостерігається підвищена секреція ІL-6 і ІL-10, і знижується продукція IFNг і TNFб, що свідчить про порушення імунної відповіді материнських мононуклеарних клітин на розвиток гестаційного процесу.

10. Частота спадкових тромбофілій при симетричній формі СЗРП істотно вище, порівняно з асиметричною формою, що вказує на участь генетичних чинників у патогенезі розвитку симетричної форми СЗРП. Частіше зустрічається у вагітних і новонароджених при симетричній формі СЗРП мутація С 677Т у гені MTHFR у 40,0 % і 49,1 %, при асиметричній формі - мутація поліморфізм гена PAI - I 4G/4G у 5,7% і 8,5 %.

11. Комплексне, патогенетично обґрунтоване лікування та диференційований підхід до ведення вагітних із СЗРП, дозволяє пролонгувати вагітність на 2-4 тижні й поліпшити перинатальні результати: частота перинатальних втрат знизилася у 2,8 раза, синдром дихальних розладів - у 2,2 раза, гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС новонароджених - в 1,5 раза, необхідність у проведенні реанімаційних заходів - у 1,2 раза.

Практичні рекомендації

1. Вагітним групи ризику з розвитку СЗРП з I триместру необхідно проводити комплексне ехографічне й допплерометричне дослідження, а також визначати в сироватці крові ФР, наявність генетичних тромбофілій, циркулюючих АФА й антитіл до їх ко-факторів. При виявленні відхилень від норми, необхідно призначити профілактичну терапію в амбулаторних умовах упродовж 2-3 тижнів, з подальшим клініко-лабораторним контролем.

2. До комплексу лікувально-профілактичних заходів з розвитку СЗРП слід включати:

* препарати, що покращують реологічні властивості крові, антиагреганти й антикоагулянти;

* антиоксиданти й мембраностабілізатори - препарати поліненасичених жирних кислот, полівітамінні комплекси;

* при виявленні генетичних тромбофілій - препарати НМГ під контролем параметрів коагулограми й маркерів тромбофілії;

* при виявленні початкових дефектів у гені MTHFR, гіпергомоцистеінемії слід призначати в лікувальних дозах вітаміни групи В і поліненасичені жирні кислоти;

* патогенетичне лікування супутніх ускладнень вагітності.

3. Для вибору раціональної тактики ведення вагітності із СЗРП необхідно досліджувати: рівень чинників росту в сироватці материнської крові та наявність дефектів системи гемостазу. СЕФР > 42,2 пг/мл та СЕФР-Р 1 > 3,5 нг/мл на 18-24 тиждень; СЕФР >83,9 пг/мл та СЕФР-Р 1 > 7,1 нг/мл на 25-32 тиждень - вказує на ризик розвитку критичного стану плода. ФРП < 130,4 пг/мл на 18-24 тиждень і <172,8 пг/мл на 25-32 тиждень - указує на розвиток СЗРП II і III ступеня. АФА > 0,55 од/мл, антитіла до анексину V >0,22 од/мл, антитіла до протромбіну I > 2,4 од/мл свідчать про високий ризик розвитку СЗРП. При виявленні цих концентрацій у сироватці крові, вагітну необхідно госпіталізувати для проведення комплексної терапії, динамічного спостереження в умовах акушерського стаціонару, і, при необхідності, для розродження за перинатальними показниками.

4. Інфузійну терапію в умовах стаціонару необхідно проводити з використанням препаратів, які покращують мікроциркуляцію, метаболічні агенти й нейропротектори.

* Антиоксиданти, мембранстабілізатори, препарати поліненасичених жирних кислот, полівітамінні комплекси.

* При виявленні генетичних тромбофілій, високих концентрацій циркулюючих АФА і їх ко-факторів слід використовувати препарати НМГ під контролем параметрів коагулограми й маркерів тромбофілії.

* Лікування супутніх ускладнень вагітності й екстрагенітальних захворювань.

5. При СЗРП I ступеня вагітні підлягають динамічному спостереженню в амбулаторних умовах з використанням ехографії, допплерометрії та кардіотокографії з інтервалом 7 днів. При погіршенні цих показників, а також виявленні відхилень у концентрації ФР, наявності спадкових тромбофілій, показана госпіталізація в акушерський стаціонар для щоденного контролю за станом плода й проведенням диференційованої терапії. При позитивній динаміці при лікуванні можливе пролонгування вагітності до доношеного терміну.

6. При СЗРП II ступеня вагітні підлягають обов'язковій госпіталізації в акушерський стаціонар для проведення комплексного лікування та контролю за станом плода. Критеріями пролонгування вагітності із СЗРП II ступеня є наявність адекватного приросту фетометричних показників під контролем УЗД через кожні 3-5 днів, відсутність порушень матково-плацентарного кровообігу, спадкових тромбофілій, АФА та ії ко-факторів, показників ФР, які повинні бути в межах нормативних значень.

7. При СЗРП III ступеня розродження проводиться шляхом операції кесарів розтин. Показником до термінового розродження є: СЗРП тяжкого ступеня з критичним станом плодового кровообігу й ознаками виразної централізації артеріального кровотока та гіпоксії. Пролонгування вагітності в термін гестації 28-34 тижні можливе при нормативних показниках кровотока у фетоплацентарній системі. До комплексу лікування при терміні гестації менш ніж 34 тижнів обов'язково слід включати глюкокортикоїди для прискорення дозрівання плода й профілактики дистрес-синдрому. При появі ознак порушення венозного кровотока, а також зростання ступеня СЗРП, розродження проводиться в ургентному порядку.

Список використаних джерел

1. Авруцкая В.В. Научное обоснование клинико-организационной модели оказания помощи беременным: автореф. дис. на получение научной степени д-ра. мед. наук / В.В. Авруцкая. - Ростов-на-Дону, 2008. - 47 с.

...