Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т.Малої Національної академії медичних наук України», м. Харків

На правах рукопису

УДК: 616.329-002+616.12-008.331.1]-092-037

Спеціальність 14.01.02. - внутрішні хвороби

Дисертація

на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНА РЕФЛЮКСНА І ГІПЕРТОНІЧНА ХВОРОБИ: КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ТА ПРОГНОСТИЧНІ АСПЕКТИ ПОЄДНАНОГО ПЕРЕБІГУ

ГРІДНЄВ О.Є.

Харків 2016

ЗМІСТ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО СПІЛЬНІ ЛАНЦЮГИ ПАТОГЕНЕЗУ, КЛІНІЧНІ ТА ПРОГНОСТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ І ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБ

1.1 Роль перекисного окиснення ліпідів, антиоксидантного захисту й оксиду азоту в патогенезі гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

1.2 Роль імунорегуляторних порушень у патогенезі гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

1.3 Можлива роль апеліну в спільних патогенетичних механізмах гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

1.4 Деякі особливості перебігу ГХ у разі її поєднання з ГЕРХ

1.5 Прогнозування перебігу гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

РОЗДІЛ 2. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих та методи клінічних досліджень

2.2 Лабораторні методи дослідження

2.3 Інструментальні методи дослідження

2.4 Морфологічні методи дослідження

2.5 Статистичні методи дослідження

РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ ПРОЯВІВ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ І ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБ ПРИ ЇХ КОМОРБІДНОСТІ

3.1 Показники добового моніторування артеріального тиску і ехокардіоскопії

3.2 Особливості показників добової внутрішньостравохідної рН-метрії

3.3 Гісто-морфологічні особливості слизової оболонки стравоходу

3.4 Імуногістохімічні особливості слизової оболонки стравоходу

РОЗДІЛ 4. ОСОБЛИВОСТІ КЛЮЧОВИХ ПАТОГЕНЕТИЧНИХ МЕХАНІЗМІВ ПРИ КОМОРБІДНОСТІ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ І ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБ

4.1 Показники системи перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту у пацієнтів з коморбідністю гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

4.2 Рівні метаболітів оксиду азоту у пацієнтів з поєднаним перебігом гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

4.3 Рівні апеліну-12 у пацієнтів з коморбідним перебігом гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

РОЗДІЛ 5. КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ПРОЯВИ ПОЄДНАНОГО ПЕРЕБІГУ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ І ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД СТУПЕНЯ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ

5.1 Особливості поєднаного перебігу гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб в залежності від ступеня ГХ

5.2 Відмінності між поєднаним перебігом гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб та ізольованою гіпертонічною хворобою в залежності від ступеня ГХ

РОЗДІЛ 6. ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ НЕЕРОЗИВНОЇ ТА ЕРОЗИВНОЇ ФОРМ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ У ПАЦІЄНТІВ З ЇЇ КОМОРБІДНІСТЮ З ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ

6.1 Особливості коморбідного перебігу гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб в залежності від типу ГЕРХ

6.2 Відмінності між поєднаним перебігом гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб та ізольованою ГЕРХ в залежності від типу останньої

РОЗДІЛ 7. ПРОГНОЗУВАННЯ ТЯЖКОСТІ КОМОРБІДНОГО ПЕРЕБІГУ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ І ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБ

7.1 Прогноз збільшення тяжкості ГХ у пацієнтів з поєднаним перебігом гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

7.2 Прогноз розвитку ерозивного езофагіту при поєднанні гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

ВИСНОВКИ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

Актуальність теми

Останнім часом питання гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) все більше привертає до себе увагу через велику поширеність цього захворювання [76, 150]. У ХХІ сторіччі ГЕРХ увійшла до найрозповсюдженіших захворювань [128, 161]. В економічно розвинутих країнах спостерігається тенденція до збільшення частоти виявлення цієї патології [138, 144]. Так, від головного симптому ГЕРХ - печії - страждають до 40 % дорослого населення США і до 10-25 % - Європи [163, 227, 242]. В Україні на ГЕРХ страждає близько третини населення [57].

Гіпертонічна хвороба (ГХ) також є одним із найпоширеніших хронічних захворювань у світі й одним з основних факторів ризику серцево-судинних захворювань, що призводить до ранньої смертності та інвалідизації. Нині ГХ увійшла до найрозповсюдженіших захворювань і вона також, як і ГЕРХ, притаманніша для мешканців економічно розвинутих країн. Тобто обидві хвороби належать до так званих «хвороб цивілізації» [28, 33].

Як ГЕРХ, так і ГХ часто поєднуються з іншими хворобами, впливаючи на їх перебіг. Водночас у разі ГХ достатньо часто супутньою є патологія органів травлення (до 40 %) [9, 10, 36, 52, 64, 80, 82, 90, 92, 232]. ГЕРХ також достатньо часто (до 30 %) сполучається з патологією серцево-судинної системи [1, 3, 27, 31, 57, 59, 63, 79, 88, 94, 99, 122].

Ураховуючи таку високу розповсюдженість ГЕРХ та ГХ, очевидно, що вони можуть сполучатися в однієї тієї самої людини, що призведе до зміни типового перебігу обох захворювань і прогнозу.

У літературі нами знайдено дані, які свідчать про активне вивчення сполучення ГЕРХ із функціональною диспепсією та синдромом подразненого кишечнику [38, 134, 224, 256], панкреатитом [23, 60], ішемічною хворобою серця та порушеннями серцевого ритму [27, 94, 99, 122, 136], ожирінням [12, 29, 32, 45, 166, 215], хронічним обструктивним захворюванням легень і бронхіальною астмою [14, 18, 35, 53, 120], виразковою хворобою [16, 53], хронічним гастритом [62], цукровим діабетом [8, 88, 121, 167], дисплазією сполучної тканини та ревматоїдним артритом [15, 39, 166], нейроциркуляторною дистонією [46], депресією [231].

Стосовно вивчення наявності взаємних патогенетичних ланцюгів ГЕРХ і ГХ та особливостей їх поєднаного перебігу є лише нечисленні дослідження. У знайдених нами працях стосовно сполучення ГЕРХ і ГХ дослідження були однобічно спрямованими - переважно вивчалися особливості ГХ у разі її коморбідного перебігу з ГЕРХ. Так, автори частково вивчали вплив ГЕРХ на структурно-функціональний стан серцево-судинної системи [36, 63, 79, 91]. Інші автори [3, 9, 64, 83] визначили деякі особливості добового профілю артеріального тиску (АТ) у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією, асоційованою з кислотозалежними захворюваннями, у т. ч. з ГЕРХ. Також було проведено роботу з виявлення спільних взаємообтяжливих факторів ризику для ГЕРХ і ГХ [37]. Але, як убачаємо з усього наведеного, не було проведено цілісного вивчення проблеми - питанням впливу ГХ на перебіг та патогенез ГЕРХ і, навпаки, впливу ГЕРХ на патогенез ГХ не було приділено достатньої уваги. Тобто нині не з'ясовано особливостей визначальних патогенетичних механізмів за поєднаного перебігу ГЕРХ та ГХ і немає способів прогнозування перебігу цих захворювань за їх коморбідності.

Можна припустити, що в спільних патогенетичних механізмах поєднаного перебігу ГЕРХ і ГХ насамперед задіяні оксидативний стрес, порушення обміну оксиду азоту, процесів апоптозу та циркадних ритмів, оскільки вони відіграють важливу роль у патогенезі та перебігу як ГХ, так і ГЕРХ [13, 22, 30, 42, 48, 56, 61, 67, 100, 124, 127, 173, 177, 183, 189].

Доведено, що робота нижнього стравохідного сфінктера залежить від процесів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), антиоксидантного захисту (АОЗ) та обміну оксиду азоту [5, 13, 73, 86, 176, 225]. Окрім того, активація ліпопероксидації призводить до підвищеної інактивації оксиду азоту, знижує цитопротективну дію останнього на слизову оболонку стравоходу та здатність пригнічувати експресію прозапальних цитокінів, апоптоз і некроз [70, 81, 97, 221]. Усе це спричиняє розвиток запальної реакції та порушення фізіологічної регенерації слизової оболонки стравоходу [47, 56, 86]. Також порушення метаболізму оксиду азоту може сприяти розвитку ендотеліальної дисфункції, що призводитиме до порушення мікроциркуляції та, відповідно, зниження захисних властивостей слизової оболонки стравоходу і підтримання в ній запальних процесів [30, 42, 58, 78, 93, 96, 187].

Відомо, що ендотеліальні клітини є чутливими до різних пошкоджувальних чинників, таких як вільні радикали, цитокіни й ін. Під впливом цих речовин може розвинутися ендотеліальна дисфункція, яка у хворих на ГХ сприяє розвитку структурних змін міокарда та ранньому виникненню серцевої недостатності [33, 40, 75, 87, 177]. Окрім того, так званий «оксидативний стрес» та, відповідно, зміна метаболізму оксиду азоту призводить до порушення співвідношень вазоконстрикторних і вазодилататорних впливів на гладкомґязові волокна судинної стінки, що є важливим патогенетичним ланцюгом у патогенезі ГХ [11, 22, 48, 61, 67, 173, 205, 258].

Імунні порушення притаманні як ГЕРХ, так і ГХ. У разі ГЕРХ наявний дисбаланс субпопуляцій Т-клітин, що відіграє ключову роль у модуляції функцій імунокомпетентних клітин, має вагоме значення в рецидивуванні захворювання та сприяє змінам клітинної структури слизової оболонки стравоходу з формуванням кишкової метаплазії, на ділянках із якою відбувається зниження апоптозу, активуються процеси проліферації, знижується активність глутатіон-S-трансферази, що, у свою чергу, призводить до зниження захисту клітин слизової оболонки стравоходу від вільних радикалів кисню та формування ерозивного ураження [17, 194, 207]. Також переконливо доведено важливу роль Т-клітин у генезі ГХ: активовані Т-клітини за рахунок продукції прозапальних цитокінів сприяють зміні судинного тонусу та клітинній проліферації в судинній стінці з подальшим її ремоделюванням, що призводить до збільшення загального периферійного спротиву та може бути одним із первинних механізмів у виникненні й становленні ГХ [210, 222].

Для підвищення інформативності дослідження механізмів порушень імунної регуляції проводять визначення чинників міжклітинної кооперації, у тому числі молекул міжклітинної адгезії [125], зростання експресії яких також тісно пов'язане з порушенням функції ендотелію та прискореним апоптозом ендотеліальних клітин у разі серцево-судинної патології [203, 238].

Реалізація імунорегуляторних механізмів насамперед асоційована з процесами запалення, до визнаних маркерів якого належить циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) - індуцибельний фермент, який стимулює продукцію прозапальних простагландинів [233]. Істотне підвищення експресії мРНК ЦОГ-2 у слизовій оболонці стравоходу виявлено в разі ГЕРХ. Деякі автори пов'язують його з оксидативним стресом та порушенням кислотопродукуючої функції шлунка [140]. ЦОГ-2 вважають непрямим маркером основних ускладнень ГЕРХ та пов'язують із цим ферментом розвиток таких процесів як ангіогенез, запалення і підвищена клітинна проліферація [143, 184]. Також доведено суттєву роль ЦОГ-2 у патогенезі серцево-судинних захворювань з особливим акцентом на її участі в регулюванні кров'яного тиску та процесах атеросклерозу й тромбозу [147, 263].

Важливими елементами запалення є мононуклеарні NК-клітини (тканинні макрофаги). Прозапальні медіатори, що секретуються цими клітинами, сприятимуть розвитку захворювань як стравоходу, так і серцево-судинної системи [191, 259].

У дослідженнях останнього часу доведено роль порушень клітинного оновлення у формуванні та прогресуванні патології шлунково-кишкового тракту [124] - ключовим механізмом імунорегуляції цих процесів є апоптоз. Також порушення апоптозу є актуальною ланкою патогенезу ГХ [189, 190].

Патологічні імунні реакції у слизовій оболонці стравоходу тісно пов'язані з порушенням експресії конститутивних та індуцибельної форм синтаз оксиду азоту [21, 187]. Також із порушенням продукції азоту та дисбалансом системи його синтаз пов'язують процес генералізованої дисфункції ендотелію судин і в разі серцево-судинної патології [33, 40, 172].

Зважаючи на публікації останнього часу щодо впливу імунорегуляторних механізмів на розвиток багатьох захворювань, визначення їх особливостей може бути важливим як для прогнозування перебігу ГЕРХ і ГХ, так і для розробки тактики терапії хворих.

Слід зазначити, що спільні механізми розвитку ГЕРХ і ГХ можуть включати різні біологічно-активні речовини. Так, останнім часом актуальним є вивчення ролі нового потужного пептиду апеліну [4, 106, 108, 114, 158, 249], який у значній кількості синтезується в різних тканинах організму, насамперед в ендотеліальних клітинах та клітинах шлунково-кишкового тракту. Винятковий інтерес до вивчення ролі апеліну в зазначеному напрямку зумовлюється даними останніх досліджень, які свідчать про важливі ефекти цього пептиду: участь у регуляції судинного тонусу й водного балансу [199, 249], здатність суттєво знижувати АТ [206, 264], чинити позитивну інотропну [112] й антиоксидантну [2, 230] дії, впливати на процеси клітинної проліферації [106], ангіогенезу [118], запалення й імунні механізми [113, 245, 248]. Водночас апелін є важливим регуляторним компонентом шлунково-кишкового тракту (сприяє відновленню слизової оболонки, впливає на роботу гладком'язової мускулатури, стимулює секрецію холецистокініну та підвищує обмін речовин у клітинах шлунково-кишкового тракту) [106, 115, 117, 119, 123, 223].

Таким чином, нині відсутні дані про клініко-патогенетичні особливості ГЕРХ і ГХ за їх коморбідного перебігу, не з'ясовано, який вплив чинить ГХ на перебіг ГЕРХ та як впливає ГЕРХ на перебіг ГХ. Також не розв'язане питання прогнозування перебігу захворювань у разі їх поєднання. Ураховуючи все наведене, розкриття особливостей клініко-патогенетичних механізмів коморбідного перебігу ГЕРХ і ГХ є необхідним і актуальним. Особливу актуальність у цій площині набуває розробка математичних моделей для оцінки прогнозування перебігу захворювань за їх поєднання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота виконана в ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої Національної академії медичних наук України» і є фрагментом НДР «Розробити способи прогнозування перебігу і розвитку ускладнень гастроезофагеальної рефлюксної хвороби на підставі вивчення рівня гормонів адипоцитарного походження», № державної реєстрації 0111U001127, де дисертант був співвиконавцем НДР. Здобувач брав участь у пошуку літературних джерел та їх аналізі, патентно-інформаційому пошуку, підборі і обстеженні тематичних хворих, аналізі та інтерпретації отриманих результатів, написанні наукових публікацій та розділів звіту, впровадженні результатів роботи в заклади практичної охорони здоров'я та у навчальний процес.

Мета дослідження: прогнозування обтяжливого перебігу ГЕРХ і ГХ у разі їх коморбідності на підставі визначення клініко-патогенетичних особливостей із виділенням чинників із найбільшою прогностичною цінністю.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані наступні завдання дослідження:

1. Дослідити особливості клінічних проявів коморбідного перебігу ГЕРХ і ГХ та їх зв'язок зі статтю, індексом маси тіла (ІМТ) хворих, тривалістю ГЕРХ і ГХ.

2. Вивчити рівень показників добового моніторування артеріального тиску (ДМАТ) і ехокардіоскопії у хворих із поєднанням ГЕРХ і ГХ та виявити їх зв'язок зі статтю, віком і ІМТ хворих, тривалістю ГХ і ГЕРХ та порівняти з аналогічними показниками у пацієнтів з ізольованою ГХ.

3. Дослідити особливості добової внутрішньостравохідної рН-метрії у хворих на ГЕРХ при сполученні її з ГХ та їх зв'язок зі статтю і віком, ІМТ хворих, тривалістю ГХ і ГЕРХ, показниками ДМАТ і ехокардіоскопії та порівняти з аналогічними показниками у хворих з ізольованою ГЕРХ.

4. Оцінити характер морфофункціональних змін у слизовій оболонці стравоходу (ступінь інфільтрації тощо) у пацієнтів із коморбідністю ГЕРХ і ГХ та виявити їх зв'язок зі статтю і віком, ІМТ хворих, тривалістю захворювань та порівняти з аналогічними показниками у хворих з ізольованою ГЕРХ.

5. Дослідити експресію апеліну, індуцибельної та ендотеліальної синтаз оксиду азоту, Т-лімфоцитів - хелперів (CD4) і супресорів (CD8), натуральних кілерів (CD16), молекул клітинної адгезії-1 (СD54), fas/apo-1 рецептора (СD95), ЦОГ-2 та кількість опасистих клітин у слизовій оболонці стравоходу у хворих із поєднанням ГЕРХ і ГХ, визначити їх зв'язок зі статтю і віком, ІМТ хворих, тривалістю ГХ і ГЕРХ та порівняти з аналогічними показниками у хворих на ізольовану ГЕРХ.

6. Визначити особливості основних патогенетичних факторів - рівнів апеліну-12, малонового діальдегіду (МДА), компонентів антиоксидантної системи (сульфгідрильних груп, глутатіонпероксидази (ГПО)), сумарних метаболітів оксиду азоту в плазмі крові та їх екскрецію з сечею у пацієнтів із синтропією ГЕРХ і ГХ, порівняти з аналогічними показниками у хворих на ізольованими ГЕРХ та ГХ та оцінити їх зв'язок із клінічними проявами, показниками ДМАТ і ехокардіоскопії, добової внутрішньостравохідної рН-метрії, морфофункціональними та фенотипічними змінами в слизовій оболонці стравоходу.

7. Дослідити особливості показників, що вивчаються, у разі коморбідного перебігу ГЕРХ і ГХ залежно від ступеня ГХ та порівняти з аналогічними показниками у хворих на ізольовану ГХ.

8. Визначити особливості показників, що вивчаються, у разі коморбідного перебігу ГЕРХ і ГХ залежно від типу ГЕРХ та порівняти з аналогічними показниками у хворих на ізольовану ГЕРХ.

9. Виділити чинники з найбільшою прогностичною цінністю та розробити спосіб прогнозування перебігу ГЕРХ та ГХ у разі їх синтропії.

Об'єкт дослідження - ГЕРХ та ГХ при їх коморбідності.

Предмет дослідження - клінічні, антропометричні, кардіогемодинамічні показники, показники добової стравохідної рН-метрії, рівень апеліну-12, метаболітів оксиду азоту, показників про- та антиоксидантів і ліпідного профілю, гісто-морфологічні показники, кількість опасистих клітин та експресія апеліну, індуцибельної та ендотеліальної синтаз оксиду азоту, маркерів запалення (натуральних кілерів (CD16), ЦОГ 2 типу), маркерів апоптозу (СD95) та показників імунітету (Т-лімфоцитів - хелперів (CD4) і супресорів (CD8), молекул клітинної адгезії-1 (СD54)) в слизовій оболонці стравоходу.

Методи дослідження:

1. Загально-клінічний (у тому числі антропометричне обстеження).

2. Лабораторні: гісто-морфологічне вивчення слизової оболонки стравоходу, експресії індуцибельної та ендотеліальної синтаз оксиду азоту, апеліну-12, СD4, СD8, СD16, СD54, СD95, ЦОГ-2 та кількості опасистих клітин в слизовій стравоходу, рівнів апеліну, малонового діальдегіду у плазмі крові, сульфгідрильних груп в сироватці крові, активності ГПО в гемолізаті цільної крові; рівнів нітритів і нітратів у плазмі крові та їх добової екскреції з сечею.

3. Інструментальні (відеоезофагогастродуоденоскопія з біопсією, добове моніторування рН стравоходу, добове моніторування артеріального тиску, ультразвукове дослідження серця).

4. Статистичний (оцінка вірогідності отриманих даних) з використанням програм SPSS21 для Windows XP.

Наукова новизна одержаних результатів.

Уперше розглянуто вплив патогенетичних чинників на коморбідний перебіг і прогноз ГЕРХ і ГХ, на підставі комплексного вивчення плазмових рівнів МДА, апеліну-12 і сумарних метаболітів оксиду азоту, сироваткових рівнів сульфгідрильних груп, активності ГПО, експресії апеліну, індуцибельної та ендотеліальної синтаз оксиду азоту, Т-лімфоцитів - хелперів (CD4) і супресорів (CD8), натуральних кілерів, молекул клітинної адгезії-1 (СD54), маркерів апоптозу (СD95), ЦОГ-2 і кількості опасистих клітин у слизовій оболонці стравоходу та їх зв'язку з показниками ДМАТ, ехокардіоскопії, добової рН-метрії стравоходу.

Показано особливості клінічних проявів у разі коморбідності ГЕРХ і ГХ - частіше, порівняно з ізольованою ГЕРХ, скарги на щоденну та нічну печію, водночас прояви печії є менш виражені. Визначено гендерні особливості клінічних проявів - пацієнти чоловічої статі з поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ мали значно менш виражену симптоматику ГЕРХ, ніж жіночої, до того ж незалежно від статі вираженість клінічних симптомів наростала із збільшенням тривалості захворювань.

Установлено позитивний вплив на перебіг ГХ за її коморбідності з ГЕРХ - перебіг ГХ ставав легшим: середньодобові рівні артеріального тиску й гіпертонічне навантаження в нічний час у цієї групи пацієнтів були достовірно нижче, ніж у разі ізольованої ГХ, водночас середньодобові рівні систолічного та діастолічного артеріального тиску (САТ і ДАТ) мали гендерні відмінності та зв'язок із метаболічними порушеннями - вони були вищими в осіб жіночої статі й у пацієнтів із наявністю абдомінального ожиріння.

Уперше в разі коморбідного перебігу ГЕРХ і ГХ вивчено особливості гістоморфологічного стану слизової оболонки стравоходу. Показано, що за синтропії ГЕРХ і ГХ, порівняно з ізольованою ГЕРХ, змінюється патогенетична картина розвитку ерозивного ураження стравоходу - на тлі менше виражених ознак запалення та нижчої експресії індуцибельної синтази оксиду азоту відмічалася більша проапоптотична активність на тлі переважання мікроциркуляторних та трофічних порушень, що, відповідно, є дією патогенетичних чинників ГХ - гіпоксії і дисфункції ендотелію.

Показано, що поєднаний перебіг ГЕРХ і ГХ призводить до вираженішої активації ПОЛ на тлі більшого зниження активності антиоксидантів, ніж у разі ізольованої ГЕРХ, до того ж у пацієнтів з ізольованою ГХ показники ліпопероксидації є вираженішими. Визначено посилення процесів ліпопероксидації у пацієнтів із поєднанням ГЕРХ і ГХ за наявності абдомінального ожиріння. Показано, що вираженіші процеси ліпопероксидації на тлі зниження антиоксидантів відзначаються в пацієнтів зі скаргами на нічну печію. Доведено, що активність ГПО в пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ та ГХ має зв'язок із показниками ехокардіоскопії, що характеризують гіпертрофію міокарда ЛШ.

Оцінено особливості ліпідограми в разі синтропії ГЕРХ і ГХ: виявлено сприятливіший ліпідний профіль, ніж у разі ізольованої ГХ за рахунок нижчого рівня загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХСЛПНЩ) на тлі вищого рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХСЛПВЩ).

Уперше встановлено вплив поєднання ГЕРХ і ГХ на рівень метаболітів оксиду азоту в плазмі крові: за коморбідності ГЕРХ і ГХ не було вірогідних відмінностей від контрольних показників. Визначено, що рівень сумарних метаболітів оксиду азоту в плазмі крові та їх екскреція з сечею достовірно вищі в разі поєднання ГЕРХ і ГХ, ніж у разі ізольованої ГХ, та достовірно нижчі, ніж у разі ізольованої ГЕРХ. Виявлено, що за коморбідності ГЕРХ і ГХ сумарний рівень нітритів та нітратів у плазмі крові переважав у осіб чоловічої статі, а збільшення їх екскреції із сечею в нічний час супроводжувалося збільшенням вираженості печії та асоціювалося зі зниженням часового індексу артеріального тиску в нічний час. Показано, що поєднанні ГЕРХ і ГХ послаблюється зв'язок оксиду азоту й антиоксидантної системи (порівняно з ізольованою ГЕРХ).

Уперше за коморбідності ГЕРХ і ГХ вивчено рівні апеліну-12 та їх зв'язок зі статтю, метаболітами оксиду азоту та показниками ДМАТ: доведено, що в пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ та ГХ рівень апеліну-12 вірогідно нижчий, ніж у групі контролю та з ізольованою ГЕРХ, до того ж він вищий, ніж у разі ізольованої ГХ. Показано, що в пацієнтів із коморбідністю ГЕРХ і ГХ рівень апеліну-12 був вірогідно вищий у пацієнтів чоловічої статі та мав зв'язок із рівнем сумарних нітритів і нітратів плазми і середньодобовими рівнями САТ і ДАТ.

Доведено, що зі збільшенням ступеня ГХ у разі поєднаного перебігу ГЕРХ і ГХ відбувається зростання концентрації МДА на тлі зниження концентрації метаболітів оксиду азоту плазми крові й апеліну-12. Визначено, що за 3 ступеня ГХ відмічається найменш сприятливий ліпідний профіль - найвищі рівні загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності, тригліцеридів. Показано, що в слизовій оболонці стравоходу за коморбідності ГЕРХ і ГХ 1 ступеня, порівняно з ГХ 2 і 3 ступенів, значно рідше виявляються ознаки гіперплазії базальних клітин, паракератозу, акантозу, лейкоцитарна і нейтрофільна інфільтрація, за вірогідно вищої експресії СД8 і апеліну-12, тоді як між пацієнтами з 2 і 3 ступенями істотних відмінностей виявлено не було.

Показано, що в разі поєднання ерозивної рефлюксної хвороби (ЕРХ) і ГХ, порівняно з пацієнтами з коморбідністю неерозивної рефлюксної хвороби (НЕРХ) і ГХ, частіше відзначалися порушення добового біоритму САТ і ДАТ, були вірогідно більші показники кінцево-діастолічного розміру лівого шлуночка (КДРЛШ), маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ) й індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ), експресії СD95 і ЦОГ-2 та вірогідно нижчий рівень апеліну-12 і експресії СD16. Також виявлено, що в разі поєднання ЕРХ і ГХ значущо частіше, ніж за НЕРХ і ГХ, виявляли гіперплазію базальних клітин, підслизові крововиливи, акантоз, подовження сполучнотканинних сосочків, дистрофію епітелію, ектазію судин.

Практичне значення одержаних результатів.

Використання розробленої моделі прогнозування підвищення ступеня ГХ у пацієнтів із коморбідним перебігом ГЕРХ та ГХ, із комплексним дослідженням метаболічних порушень (ІМТ, окружності талії (ОТ)), часового індексу АТ в денний і нічний період, ІММЛШ, плазмових рівнів МДА і апеліну-12, сироваткової концентрації сульфгідрильних груп, і активності ГПО в гемолізаті, дає змогу розрахувати індивідуальний ризик підвищення ступеня ГХ та обрати індивідуальні лікувальні заходи, що сприятиме профілактиці прогресування захворювання і, відповідно, до розвитку його ускладнень та підвищить якість життя пацієнтів.

Застосування запропонованої моделі прогнозування розвитку ерозивної форми ГЕРХ у пацієнтів із коморбідністю ГЕРХ та ГХ із комплексним визначенням ІМТ, загальної товщини епітелію й товщини базального шару епітелію слизової оболонки стравоходу, експресії CD16, CD54, CD95, індуцибельної та ендотеліальної синтаз оксиду азоту, ЦОГ-2 у слизовій оболонці стравоходу, плазмової концентрації МДА, й апеліну-12, сироваткового рівня сульфгідрильних груп, і активності ГПО, екскреції нітритів і нітратів із сечею за добу створює можливість заздалегідь розрахувати індивідуальний ризик розвитку ерозивного ушкодження слизової оболонки стравоходу в цієї категорії хворих і, відповідно, обрати індивідуальну лікувальну тактику, що підвищить рівень профілактики цього захворювання та його ускладнень і позитивно вплине на якість життя пацієнтів

Результати роботи можуть бути використані в клінічній практиці відділень терапевтичного, кардіологічного і гастроентерологічного профілів, а також в роботі лікарів загальної медицини та сімейної практики.

Особистий внесок здобувача.

Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням, що виконано на базі ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України». Особисто здобувачем визначено проблему і напрямок досліджень, розроблено дизайн дослідження, підібрана література та проведено її аналіз, сформульована мета та завдання роботи. Здобувач особисто проводив обстеження тематичних хворих, формував групи пацієнтів, аналізував та узагальнював отримані результати досліджень. Автор власноруч сформував комп'ютерну базу даних обстежених пацієнтів, написав розділи дисертаційної роботи, сформулював висновки та практичні рекомендації, впровадив отримані результати в клінічну практику, доповідав результати досліджень на наукових конференціях, а також приймав участь у розробці «Алгоритму прогнозування ризику підсилення ступеня артеріальної гіпертензії в умовах коморбідного перебігу гастроезофагеальної рефлюксної та гіпертонічної хвороб» та «Моделі прогнозування ризику розвитку ерозивної форми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби в умовах її коморбідного перебігу з гіпертонічної хворобою».

Апробація роботи.

Основні положення дисертації доповідались та були обговорені на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: лікувально-діагностичні технології сучасної терапії» 25-26 квітня 2013 р., м. Харків; науково-практичній конференції з міжнародною участю «Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів» 5 листопада 2014 р., м. Харків; науково-практичній конференції з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття» 23-24 квітня 2015 р., м. Харків; на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями» 5 листопада 2015 р., м. Харків; науково-практичній конференції “Досягнення та перспективи профілактичної медицини XXI сторіччя” 19 квітня 2016 р., м. Київ в рамках V ювілейного Міжнародного медичного конгресу «Впровадження сучасних досягнень медичної науки у практику охорони здоров'я України»; науково-практичній конференції «Проблемы кардиологии: от первичной профилактики до высоких технологий» 27-28 травня 2016 р., м. Ташкент; науково-практичній конференції «Актуальні питання діагностики, лікування і профілактики коморбідної патології в практиці сімейного лікаря» 10 березня 2016 р., м. Тернопіль; науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук» 21 квітня 2016 р., м. Харків; науково-практичній конференції «Актуальні питання внутрішньої медицини» (До 100-річчя ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України»), 18-19 травня 2016 р., м. Дніпро.

Публікації.

За результатами досліджень опубліковано 26 наукових праць, з яких 17 - у друкованих фахових виданнях, рекомендованих МОН України і 4 - закордонних виданнях, 16 - робіт одноосібно, 5 публікацій у збірниках матеріалів науково-практичних вітчизняних та закордонних конференцій, отримано 2 свідоцтва про реєстрацію авторського права на науковий твір.

Структура і обсяг дисертації.

Дисертаційна робота викладена на 307 сторінках друкованого тексту. Структура дисертації складається з вступу, огляду літератури, методів дослідження з клінічною характеристикою обстежених хворих, 5 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій. Дисертація містить 40 таблиць і 26 малюнків. Список використаних джерел літератури налічує 265 джерел, серед яких 168 - латиницею.

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО СПІЛЬНІ ЛАНЦЮГИ ПАТОГЕНЕЗУ, КЛІНІЧНІ ТА ПРОГНОСТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ І ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБ

Останнім часом великого значення для клініцистів набуло вивчення поєднаної патології внутрішніх органів у зв'язку з тим, що все рідше зустрічається мононозологічний характер порушень [95]. Поєднання в одного хворого двох і більше хронічних захворювань, що мають взаємозалежні патогенетичні аспекти та збігаються в часі, характеризується терміном «коморбідність» [19, 95].

Існує безліч передумов до коморбідності: висока поширеність хронічних захворювань, загальні причини та фактори ризику, загальні патофізіологічні механізми (наприклад, хронічне запалення) [19, 68].

Нині відбувається усвідомлення необхідності використання інтегрального підходу для діагностики та лікування коморбідних хвороб, на відміну від чинних хворобоорієнтованих стандартних рекомендацій [68, 95]. Тому першорядного значення набуває виявлення спільних патогенетичних механізмів поєднаного перебігу захворювань та прогнозування за їх коморбідності.

Останнім часом питання ГЕРХ усе більше привертає до себе увагу у зв'язку зі значною поширеністю цього захворювання [69, 76, 150, 254]. У ХХІ столітті ГЕРХ увійшла до переліку захворювань, які найчастіше спостерігаються і є найрозповсюдженішим кислотозалежним захворюванням [128, 161]. За більш ніж 15 останніх років ГЕРХ посіло одне з чільних місць серед захворювань органів травлення, яким науковці всього світу приділяють пильну увагу з метою подальшого вивчення етіології, патогенезу, прогнозування перебігу та диференційного лікування [51, 86, 97, 254]. Найбільша розповсюдженість ГЕРХ спостерігається в економічно розвинених країнах [138, 144]. Так, у США і країнах Європейського Союзу від основного симптому ГЕРХ - печії - страждають близько 40 % і 25 % дорослого населення, відповідно [163, 227, 243]. Цьому сприяють «офісний» спосіб життя - стреси, харчування фаст-фуд, вживання продуктів, що містять консерванти, малорухливий спосіб життя і, як наслідок, надлишкова маса тіла й ін. [37, 70, 96, 132]. Останнім часом ГЕРХ впевнено посіла одне з провідних місць серед гастроентерологічної патології за частотою та спектром ускладнень [5, 86].

Питання ГХ також не залишає порядку денного лікарів і науковців усього світу завдяки значній поширеності цього захворювання та тому факту, що вона посідає важливе місце серед основних факторів ризику серцево-судинної патології. Крім того, постійно зазначається ріст захворюваності на ГХ. В економічно розвинених країнах Європи й Північної Америки поширеність артеріальної гіпертензії становить від 20 % до 50 %. У країнах, що розвиваються (Азії, Африки та Латинської Америки) її поширеність становить близько 30 % [28, 33].

ГЕРХ і ГХ правомірно можна вважати так званою «хворобою цивілізації». Обидві нозології часто поєднуються з іншими хворобами, впливаючи на їх перебіг (анкілозуючий спондилоартрит, дисплазія сполучної тканини та ревматоїдний артрит [15, 39, 166], хронічне обструктивне захворювання легень і бронхіальна астма [14, 18, 35, 53, 120], ішемічна хвороба серця (ІХС) та порушення серцевого ритму [27, 94, 99, 122, 136], цукровий діабет [8, 34, 89, 121, 167], ожиріння [12, 29, 32, 45, 168, 215], панкреато-біліарна патологія [23, 60], виразкова хвороба [16, 53], хронічний гастрит [62], функціональна диспепсія та синдром подразненого кишечнику [38, 80, 134, 224, 256], нейроциркуляторна дистонія [46], депресія [230]). Водночас ГХ доволі часто (до 40 %) супроводжує патологія органів травлення (виразкова хвороба, неалкогольна жирова хвороба печінки, ГЕРХ) [9, 10, 36, 52, 64, 80, 82, 90, 92, 232], а ГЕРХ, у свою чергу, майже в третині випадків поєднується з патологією серцево-судинної системи (ІХС, ГХ) [1, 3, 27, 31, 57, 59, 63, 79, 88, 94, 99, 122]. Так, дослідниками артеріальну гіпертензію було виявлено в 29 % осіб групи з неерозивною рефлюксною хворобою (НЕРХ) і в 20 % пацієнтів групи з ерозивною рефлюксною хворобою (ЕРХ) [216].

Звертає на себе увагу те, що ГЕРХ і ГХ мають багато «спільних» факторів ризику - психоемоційний стрес, куріння, зловживання алкоголем, нераціональне харчування (зі збільшенням споживання насичених жирів, рафінованих вуглеводів, недостатнім уживанням мікронутрієнтів), надмірна вага й ожиріння, гіподинамія тощо [33, 37, 47, 76, 86, 132, 212, 218, 227, 238, 251, 255, 257]. Також для ГЕРХ особливим фактором ризику є кила стравохідного отвору діафрагми, що значно підвищує ризик розвитку й прогресування ерозивних ушкоджень слизової оболонки стравоходу, що, у свою чергу, значно підвищує ризик розвитку стравоходу Барретта [162].

Коморбідний перебіг захворювань значно ускладнює їх своєчасну діагностику і прогноз [19, 26, 68, 95]. Цьому сприяє наявність подібних клінічних симптомів і синдромів, змін лабораторних показників, хибнопозитивні або негативні результати інструментальних методів дослідження й ін. [7, 8, 14, 21, 32, 36, 136, 165]. Наприклад, у разі поєднання ГЕРХ і ІХС спостерігається атиповий перебіг рефлюксної хвороби (відсутність печії, переважання диспептичних змін), відсутність паралелізму між клінічними, ендоскопічними та морфологічними змінами, а також наявність частих ускладнень (стравохід Барретта, плоскоклітинний рак, лейкоплакія). У свою чергу, змінюється й клінічний перебіг ІХС - порушуються процеси реполяризації в міокарді, що створює сприятливе тло для виникнення фатальних аритмій [1, 27, 99].

До типових клінічних проявів ГХ належать головний біль, запаморочення, болі в грудній клітці й у ділянці серця (так звані кардіалгії), задишка під час фізичного навантаження, загальна слабкість [33].

Клінічна картина ГЕРХ різноманітніша і характеризується наявністю стравохідних та позастравохідних проявів [86, 97, 163, 165, 218]. До стравохідних проявів належать печія, відрижка, дисфагія, болі в епігастрії, болі в грудній клітці (кардіалгії) [163, 165]. Основний симптом ГЕРХ - печія - відчуття печіння за грудниною, яке може іррадіювати в шию і міжлопаткову ділянку [86, 97, 218, 226]. Позастравохідні прояви ГЕРХ можуть бути абдомінальними, респіраторними, кардіальними та псевдокардіальними, оториноларингологічними, стоматологічними, а також у вигляді досить рідкісних форм, таких, як анемічний синдром і біль у спині, що імітує захворювання хребта [85, 136, 218].

Наявність настільки різноманітних клінічних проявів робить ГЕРХ актуальною не лише для гастроентерологів, а й для лікарів інших спеціальностей. Хворі на ГЕРХ звертаються не тільки до гастроентерологів, а й до терапевтів, кардіологів, пульмонологів зі скаргами, характерними для хронічної кардіальної або бронхопульмональної патології [21, 26, 86, 136, 165, 226]. У цьому разі скарги на печію й інші характерні прояви, що дають змогу запідозрити ГЕРХ, часто відсутні. Зважаючи на це, ГЕРХ можна розглядати не як «гастроентерологічну», а як «інтернальну» патологію [21, 86].

Наявність у клінічних проявах обох захворювань (як ГЕРХ, так і ГХ) схожих симптомів (кардіалгія тощо) та факт кардіальної форми ГЕРХ, яка має перебіг із нетиповою клінічною симптоматикою, може ускладнити постановку діагнозу [27, 86, 165], особливо за поєднаного перебігу ГЕРХ і ГХ. Недооцінка лікарями можливості такого варіанта перебігу хвороб може бути причиною їх неефективного лікування. Крім того, нині немає даних про особливості клінічних проявів у разі коморбідності перебігу ГЕРХ і ГХ та їх залежності від типу ГЕРХ і ступеня ГХ.

1.1 Роль перекисного окиснення ліпідів, антиоксидантного захисту й оксиду азоту в патогенезі гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

Патогенез як ГЕРХ, так і ГХ досить вивчений. Однак проведено мало досліджень щодо загальних патогенетичних ланок за їх коморбідності.

Тепер не викликає сумнівів роль окиснювального стресу як у патогенезі ГХ, так і ГЕРХ [13, 22, 61, 67, 127, 204, 216].

Доведено участь антиоксидантного захисту в підтримці функції нижнього стравохідного сфінктера у тварин [149], асоціацію процесів ПОЛ у тканинах стравоходу з пошкодженням слизової оболонки стравоходу у пацієнтів з езофагітом та його ускладненнями [13, 70, 73, 78, 86, 96, 225]. Активізація процесів ПОЛ у крові реєструється вже навіть у разі НЕРХ [73, 96] та є відображенням окиснювального стресу, що відбувається в дистальній частині стравоходу [73].

У нормі вільнорадикальне окиснення є важливим фізіологічним процесом, однак у разі тривалої або інтенсивної стрес-реакції воно призводить до пригнічення енергопродукції, зниження синтезу білка, денатурації білкових структур і, відповідно, до пошкодження органів і тканин [198, 258]. Вільні радикали мають високу реакційну здатність і насамперед це стосується ліпідів, що входять до складу мембранних структур - однієї з найважливіших життєзабезпечуючих структур клітини. Взаємодія з вільними радикалами призводить до ПОЛ - одного з наслідків вільнорадикального окиснення [11, 207, 225]. Тобто адаптаційна фізіологічна реакція стає ланкою патогенезу і сприяє формуванню патологічного процесу. Активність як вільнорадикального окиснення, так і ПОЛ обмежується наявністю ферментних антиоксидантів (глутатіонпероксидаза (ГПО), каталаза, супероксиддисмутаза), які руйнують молекули перекисів і неферментних (вітаміни Е, К, С, убіхінон, церулоплазмін, глюкоза, гаптоглобін, каротиноїди, сульфгідрильні групи) - які блокують активність оксидантів [67, 73, 78, 86]. Стан ПОЛ-АОЗ найчастіше оцінюється за вмістом МДА, неферментних антиоксидантів - сульфгідрильних груп і глутатіону, ферментних антиоксидантів - ГПО, супероксиддисмутази [22, 61, 73, 258].

Зазвичай система ПОЛ-АОЗ добре збалансована й діє за принципом зворотного зв'язку. В умовах її розбалансування, наприклад, у разі надмірної активації процесів ліпопероксидації, система АОЗ не може ефективно запобігати шкідливій дії вільних радикалів, що потребує включення інших адаптаційних механізмів [22, 73, 197].

Фізіологічні шлунково-езофагеальні рефлюкси, які існують у нормі, відбуваються внаслідок фізіологічного розслаблення нижнього стравохідного сфінктера й не чинять шкідливої дії на слизову оболонку стравоходу у зв'язку з наявністю так званого «стравохідного кліренсу» [86, 97, 199, 217]. Крім того, надмірна кількість рефлюксів блокується нормальною роботою нижнього стравохідного сфінктера й нормальною пропульсивною здатністю стравоходу [175]. І поки ці процеси перебувають у компенсованій рівновазі, незважаючи на закид вмісту шлунка у стравохід, пошкодження слизової оболонки останнього не виникає [176, 200].

Одним із механізмів, що сприяють порушенню нормальної функції нижнього стравохідного сфінктера, є порушення рівноваги в системі про- й антиоксидантів [73, 86, 225]. Відомо, що супероксиддисмутаза може виступати як гіпотонічний агент для нижнього стравохідного сфінктера [149]. Цей механізм реалізується через систему оксиду азоту: в разі активації супероксиддисмутази процеси ПОЛ блокуються, що призводить до накопичення оксиду азоту і, відповідно, до зниження тонусу нижнього стравохідного сфінктера, викликаючи формування патологічних шлунково-езофагеальних рефлюксів (частішають епізоди закидання вмісту шлунка в стравохід, збільшується обсяг рефлюксата), змін внутрішньостравохідного рН, потрапляння на слизову оболонку стравоходу пепсину з її хімічним пошкодженням та подальшим формуванням запального процесу в стравоході [127, 153, 200, 219]. У свою чергу, запалення в стравоході призводить до ще більшої активації окиснювального стресу, що ще сильніше порушує баланс у системі ПОЛ-АОЗ [225]. Висока активність процесів ліпопероксидації призводить до підвищення інактивації оксиду азоту (внаслідок взаємодії з супероксиданіоном), і, відповідно, зниження його цитопротективної дії на слизову оболонку стравоходу та здатності пригнічувати експресію прозапальних цитокінів, апоптоз і некроз [13, 86, 128, 152]. Це сприяє подальшому розвитку запального процесу в слизовій оболонці стравоходу, підсиленню процесів апоптозу і проліферації, що, зрештою, ще більше її пошкоджує, порушуючи фізіологічну регенерацію з утворенням ерозій і виразок [192, 252].

Окрім усього зазначеного, є дані про безпосередній вплив нітрергічної ланки регуляції на розвиток моторних порушень тонусу нижнього стравохідного сфінктера, який відіграє провідну роль у патогенезі ГЕРХ [30, 58, 81, 176]. Зрештою, доведено, що його розслаблення здійснюється за рахунок неадренергічної нехолінергічної іннервації, де оксид азоту є головним медіатором, що вивільняється з нейронів міжм'язового сплетіння [100, 175, 176]. Стимуляція нейронів супроводжується збільшенням активності синтази оксиду азоту, синтезу L-аргініну (за участі основного кофактора NADPH та іонів кальцію) і, відповідно, оксиду азоту. Проникнувши в м'язові шари, оксид азоту зв'язується з гемовою групою ферменту гуанілатциклази, відповідальної за синтез вторинного месенджера - циклічного гуанозин-3,5-монофосфату [155, 180]. Активність гладком'язових клітин прямо пропорційно залежить від концентрації цитозольного кальцію - збільшення рівня внутрішньоклітинного кальцію сприяє з'єднанню ниток актину й міозину, що забезпечує скорочення м'язового волокна. А активація гуанілатциклази призводить до збільшення вмісту циклічного гуанозин-3,5-монофосфату, який знижує рівень внутрішньоклітинного кальцію і, тим самим, сприяє розслабленню нижнього стравохідного сфінктера [86, 96, 100, 175, 176].

Також слід зазначити, що, крім регуляції моторики травного тракту, оксид азоту регулює шлункову секрецію, мікроциркуляцію та має цитопротективну дію на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту [81, 96, 198, 200]. Різноманітність властивостей оксиду азоту зумовлена наявністю різних форм його синтази: нейрональної, ендотеліальної та індуцибельної [188, 220, 241]. Нейрональна й ендотеліальна синтази мають постійний рівень активності, забезпечуючи фізіологічні функції оксиду азоту. Активність індуцибельної синтази збільшується в разі патологічних станів і вона синтезує в кілька разів більшу кількість оксиду азоту порівняно з іншими типами синтаз [187, 204, 216].

Для виконання фізіологічних функцій необхідний певний баланс концентрації оксиду азоту, оскільки його негативна дія проявляється в разі його різких коливань (зниження або підвищення). Низькі концентрації оксиду азоту, утворені за рахунок конститутивної синтази оксиду азоту, мають цитопротективну дію. Водночас утворення оксиду азоту у великих кількостях, що продукується індуцибельною синтазою оксиду азоту, є цитотоксичним, оскільки підсилює його взаємодію з супероксидом, з утворенням пероксинітриту, який, у свою чергу, посилює реакції нітрування, що й викликає клітинне пошкодження, запалення та стимулює апоптоз [13, 81, 124, 127, 180, 186, 188].

Слід звернути увагу на той факт, що експресія ендотеліальної синтази оксиду азоту вельми виражена в ендотелії судин шлунково-кишкового тракту, й оксид азоту, що нею продукується, призводить до дилатації кровоносних судин слизової оболонки, перешкоджає агрегації клітин крові, що поліпшує мікроциркуляцію і, відповідно, захисні властивості слизової оболонки. Зміна кількісно-якісних характеристик ендотеліальної синтази оксиду азоту неминуче призведе до зниження захисних властивостей слизової оболонки і підвищить її уразливість [65, 70, 87, 104].

Брак оксиду азоту призводить до утворення виразок на слизових оболонках шлунково-кишкового тракту [203, 221]. Так, дослідниками [65] було виявлено, що генез порушень цитопротекторних властивостей слизової оболонки стравоходу пов'язаний із недостатністю синтезу оксиду азоту. У хворих на ГЕРХ визначено пряму залежність між тяжкістю езофагіту й кількістю клітин стравоходу, імунопозитивних до синтази оксиду азоту й ендотеліну-1, і зворотна залежність зі значеннями внутрішньостравохідного рН [65]. Також доведено, що глибина дистрофічних змін епітелію стравоходу тісно пов'язана з кількістю клітин, імунопозитивних до синтази оксиду азоту й ендотеліну-1. Установлено, що кількість клітин, імунопозитивних до ендотеліну-1, корелювала з частотою рецидивування ГЕРХ, даючи змогу зробити припущення, що ендотелін-1 і оксид азоту прямо або опосередковано сприяють зниженню тонусу нижнього стравохідного сфінктера, дисфункції моторної діяльності верхніх відділів травного тракту, посиленню кислотно-пептичної агресії в стравоході й дистрофічних змін його епітелію [65].

Зважаючи на все наведене, можна припустити, що наявні порушення мікроциркуляції у разі ГХ (у тому числі зумовлені ендотеліальною синтазою оксиду азоту) у пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ сприятимуть вираженішому зниженню захисних властивостей слизової оболонки стравоходу. Тобто для ГЕРХ саме поєднання з ГХ вже може значно погіршити стан захисних механізмів слизової оболонки стравоходу.

Не менш важливим механізмом захисту слизової оболонки стравоходу від агресивного вмісту шлунка є так званий «кліренс стравоходу» [13, 86, 200]. Наявність адекватних перистальтичних хвиль дає змогу видаляти шлунковий вміст зі слизової оболонки стравоходу. У разі зниження перистальтичної активності час експозиції рефлюксата збільшується, що призводить до більшої ймовірності пошкодження слизової оболонки і/або тяжчого її пошкодження, особливо зважаючи на той факт, що за ГЕРХ настає розширення міжклітинного простору багатошарового епітелію слизової оболонки стравоходу (тобто втрачається щільне з'єднання клітин) [145, 164, 207, 265]. Час експозиції рефлюксата на слизовій оболонці стравоходу буде особливо актуальний у разі зниження резистентності останньої та наявності розширеного міжклітинного простору [102].

Окрім того, слизова оболонка стравоходу має преепітеліальні (слиз і нерозчинний водний шар), епітеліальні (мембрани апікальних клітин, інтра- й екстрацелюлярний буфери), постепітеліальні (достатня мікроциркуляція й основний тканинний кислотний баланс) механізми захисту [96, 97, 130, 200]. Також досить важливу роль відіграють так звані фактори росту, які сприяють своєчасній регенерації слизової оболонки стравоходу [78, 86, 219].

У разі зниження захисних властивостей слизової оболонки стравоходу на тлі потрапляння шлункового рефлюксата відбувається пошкодження мембран клітин, що призводить до їх загибелі й розвитку дефектів слизової оболонки стравоходу [13, 140].

Також важливу роль у захисті слизової оболонки стравоходу відіграє слина. Слина містить велику концентрацію нітритів унаслідок рециркуляції ендогенно утворюваних нітратів. Під час ковтання нітрити в кислому середовищі перетворюються в нітрозилроданід. У нормі ця реакція відбувається в субкардіальному відділі шлунка. Зміщення зазначеної реакції в дистальну частину стравоходу сприяє розвитку ГЕРХ. У разі рефлюксу зі шлунка кислота, що перемішується з харчовими нітритами, сприяє утворенню в стравоході оксиду азоту [13, 86, 200, 221].

Підтримка захисних механізмів слизової оболонки стравоходу є дуже важливою, оскільки лише захисний бар'єр починає втрачати власні захисні властивості, навіть у разі фізіологічному рефлюксі, соляна кислота проникає в позаклітинний простір, знижуючи там рН та впливаючи на хемочутливі больові рецептори (ноцицептори) [126, 211, 235, 240]. Одночасно порушується рефлекторна регуляція функції гладенької мускулатури стравоходу, амплітуда перистальтичних хвиль зменшується, що призводить до подовження часу експозиції рефлюксата в стравоході, що ще більше надає можливості проникнення кислоти в позаклітинний простір [102, 169, 178]. Усе це призводить до зниження внутрішньоклітинного рН, гальмування активності ферментів дихального ланцюга та загибелі клітин, порушення іонної рівноваги, поглиблення оксидативного стресу, екстрацелюлярного набряку з подальшим стимулюванням процесів запалення [133, 169, 240]. Тобто всі ці процеси формують так зване «порочне коло», що не дає змоги самообмеження захворювання [100, 186].

Накопичені дані також свідчать про роль надлишкового вільнорадикального окиснення ліпідів і нітрергічних механізмів у розвитку й становленні ГХ [10, 22, 33, 48, 55, 85, 173, 177, 258].

У нормі базальний тонус судин, а отже, й рівень АТ, визначається співвідношенням вазоконстрикторних і вазодилатуючих впливів на гладкі м'язи, які розташовані в їхніх стінках. Вазоконстрикторний тонус визначається впливом адренергічної системи, а вазодилатація, зумовлена продукцією оксиду азоту його синтазою, розташованою в клітинах судинного ендотелію [22, 33, 173].

...