Гастроезофагеальна рефлюксна і гіпертонічна хвороби: клініко-патогенетичні та прогностичні аспекти поєднаного перебігу

На показники ехокардіоскопії пацієнтів основної групи, що характеризують гіпертрофію ЛШ (ТМШП, ТЗСЛШ і ВТСЛШ) виражений вплив мала тривалість ГХ: у пацієнтів із тривалістю ГХ до 5 років ці показники були достовірно (р = 0,008) нижчими, ніж у пацієнтів із тривалістю ГХ понад 10 років, що підтверджується наявністю прямого кореляційного зв'язку між тривалістю ГХ і ТМШП (r = 0,27, р = 0,002) і ТЗСЛШ (r = 0,28, р = 0,001). У пацієнтів з ізольованою ГХ подібної залежності виявлено не було.

Також у пацієнтів основної групи аналогічно впливала на ремоделювання ЛШ тривалість ГЕРХ - достовірні (р < 0,001) відмінності визначені в разі тривалості до 5 років порівняно з тривалістю 5-10 років та 10 років і більше.

Слід зазначити, що в пацієнтів другої групи порівняння метаболічні порушення значно впливали на ехокардіографічні показники, це підтверджується тим, що в пацієнтів з ізольованою ГХ з абдомінальним ожирінням ІММЛШ (163,28 ± 2,38) г/м2, був достовірно (р = 0,029) більшим, ніж у пацієнтів із нормальною ОТ - (150,08 ± 4,18) г/м2, тоді як в основній групі такі зміни не були достовірними (р > 0,05), що свідчить про послаблення впливу метаболічних порушень на розвиток гіпертрофії міокарда ЛШ у разі коморбідності ГЕРХ і ГХ. Під час міжгрупового порівняння пацієнтів з абдомінальним ожирінням виявлено достовірне (р = 0,001) превалювання показників у пацієнтів з ізольованою ГХ: КДРЛШ - (4,95 ± 0,04) см і (5,29 ± 0,03) см, відповідно, ММЛШ - (273,31 ± 3,49) г і (314,85 ± 3,56) г, відповідно, ІММЛШ - (141,82 ± 2,14) г/м2 і (163,28 ± 2,38) г/м2, відповідно, ТЗСЛШ - (1,199 ± 0,004) см і (1,22 ± 0,005) см, відповідно, тоді як у пацієнтів основної групи переважали показники діаметра аорти - (3,42 ± 0,024) см і (3,22 ± 0,021) см, відповідно, ТМШП - (1,197 ± 0,004) см і (1,226 ± 0,007) см, відповідно і ВТСЛШ - (0,49 ± 0,005) і (0,46 ± 0,003), відповідно. У праці Качина А.А. [32] також було отримано дані про вплив метаболічних порушень на ремоделювання міокарда ЛШ, а результати кореляційного аналізу засвідчили наявність помірної сили прямого зв'язку між ІММЛШ і ІМТ.

Також звернуло на себе увагу зникнення зв'язку між показниками ДМАТ та ехокардіоскопії, що характеризують ремоделювання ЛШ у пацієнтів основної групи, за їх наявності в пацієнтів другої групи порівняння, що дає змогу припустити вагомий вплив коморбідності на механізми формування гіпертрофії міокарда ЛШ.

Для вивчення динаміки показників шлунково-езофагеальних рефлюксів і кліренсу стравоходу проводили добову внутрішньостравохідну рН-метрію. У пацієнтів основної групи і групи порівняння з ізольованою ГЕРХ показники добової внутрішньостравохідної рН-метрії значно перевищували нормальні показники, що свідчить про наявність виражених шлунково-езофагеальних рефлюксів на тлі зниження стравохідного кліренсу. Збільшений час експозиції у стравоході й підвищена кислотна «агресивність» рефлюксата сприяють пошкодженню слизової оболонки стравоходу і, відповідно, погіршують прогноз, підвищуючи ризик виникнення ускладненого перебігу ГЕРХ, у т. ч. розвитку стравоходу Барретта. Водночас достовірних міжгрупових відмінностей показників добової внутрішньостравохідної рН-метрії не виявлено (р > 0,05), що дає підставу припустити відсутність суттєвого впливу на такі показники поєднаного перебігу ГЕРХ і ГХ.

Також виявлено, що пацієнти основної групи не мали гендерних відмінностей у показниках рН-метрії, тоді як у першій групі порівняння показники добової внутрішньостравохідної рН-метрії, що характеризують як інтенсивність рефлюксів, так і здатність стравоходу до самоочищення, були вираженішими в осіб чоловічої статі, що свідчить про прагнення до врівноваження співвідношення факторів агресії і захисту в цій категорії пацієнтів.

Водночас у пацієнтів основної групи і групи порівняння з ізольованою ГЕРХ показники добової стравохідної рН-метрії достовірно відрізнялися в пацієнтів різних вікових груп. У разі ізольованого перебігу ГЕРХ визначалося збільшення відсотка часу, протягом якого рН було менше 4 до досягнення вікової групи 50-59 років, після чого наставало зниження, кількість рефлюксів із рН менше 4 досягало максимальних значень у віковій групі 40-49 років, а кількість рефлюксів із рН менше 4 і тривалістю довше 5 хв, найбільша тривалість рефлюксу й індекс DeMeester знижувалися, починаючи з вікової групи 60-69 років. Тоді як у разі поєднаного перебігу ГЕРХ і ГХ відсоток часу, протягом якого рН був менше 4 і кількість рефлюксів із рН менше 4 знижувалися лише в пацієнтів вікової групи 70-79 років, а кількість рефлюксів із рН менше 4 і тривалістю довше 5 хв, найбільша тривалість рефлюксу й індекс DeMeester збільшувалися до досягнення вікової групи 60-69 років, тільки після чого наставало їх зниження. Тобто в пацієнтів обох груп зі збільшенням віку спочатку визначалося достовірне (р < 0,01) підвищення показників добової внутрішньостравохідної рН-метрії, що відображають збільшення агресивності рефлюксата на тлі зниження кліренсу стравоходу. Але з подальшим збільшенням віку агресивність рефлюксата починала зменшуватися (р < 0,01), до того ж у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ такі зміни наставали раніше (із вікової групи 50-59 і 60-69 років), тоді як за поєднання ГЕРХ і ГХ вони зміщувалися на більш старші вікові групи (60-69 і 70-79 років).

Окрім того, в пацієнтів з ізольованою ГЕРХ більшість показників добової внутрішньостравохідної рН-метрії мали зв'язок із метаболічними порушеннями: між ІМТ і кількістю рефлюксів із рН менше 4 за добу (r = 0,27, р = 0,012), кількістю рефлюксів із рН менше 4 тривалістю понад 5 хв (r = 0,24, р = 0,025), найтривалішим рефлюксом із рН менше 4 (r = 0,22, р = 0,041), індексом DeMeester (r = 0,24, р = 0,022). У праці Akyьz F. [168] та співавторів також доведено, що кислотні шлунково-езофагеальні рефлюкси мають зв'язок з ІМТ. Тоді як за поєднаного перебігу ГЕРХ і ГХ ці показники не мали достовірного зв'язку з ІМТ, що свідчить про зміну вкладу метаболічних порушень у формування патологічних шлунково-езофагеальних рефлюксів у пацієнтів із коморбідністю.

Тривалість ГЕРХ також впливала на показники добової внутрішньостравохідної рН-метрії. В основній групі лише в пацієнтів із тривалістю ГЕРХ до 5 років зберігалася відносна збалансованість співвідношення показників внутрішньостравохідної добової рН-метрії: у відповідь на збільшення показників, що характеризують інтенсивність рефлюксів, відбувалася адекватна реакція з боку показників, що характеризують кліренс стравоходу. Тоді як у пацієнтів основної групи з тривалістю ГЕРХ 5-10 і більше 10 років зміни показників рН-метрії були односпрямованими, що свідчить про виснаження механізмів адаптації та захисту. У свою чергу, в пацієнтів з ізольованою ГЕРХ взаємозв'язок показників добової рН-метрії та тривалості ГЕРХ був мінімальний і відображав превалювання загальної кількості рефлюксів із рН менше 4 за добу за тривалості ГЕРХ до 5 років, тоді як у пацієнтів із тривалістю ГЕРХ 5-10 і довше 10 років зв'язки тривалості ГЕРХ і показників добової внутрішньостравохідної рН-метрії не були достовірними.

Звертає на себе увагу той факт, що всі досліджувані показники добової внутрішньостравохідної рН-метрії у пацієнтів основної групи мали достовірний (р < 0,009) прямий зв'язок із КДРЛШ, ММЛШ, ІММЛШ, ВТСЛШ. Також у пацієнтів основної групи відсоток часу, протягом якого рН в стравоході був менше 4, мав зворотний зв'язок (r = -0,19, р = 0,34) із часовим індексом АТ у денний час. Отримані дані можуть свідчити про спільність ланцюгів патогенетичних механізмів, що відповідають за регуляцію рівня АТ і ремоделювання ЛШ із механізмами формування патологічних шлунково-стравохідних рефлюксів. Дані про ремоделювання аорти у хворих із поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії та кислотозалежних захворювань наведено в праці Береснєвої Л.Н. і співавторів [9], що підтверджує виявлений нами зв'язок показників рН-метрії та ехокардіоскопії.

Аналіз даних відеоезофагогастродуоденоскопії виявив превалювання в пацієнтів основної групи неерозивної форми ГЕРХ (61,11 %), а в пацієнтів з ерозивним езофагітом переважав тип А (63,27 %). Також 22,22 % пацієнтів основної групи мали КСОД. У першій групі порівняння також переважали пацієнти з неерозивною рефлюксною хворобою (64,04 %) і пацієнти з езофагітом типу А (53,13 %), КСОД була виявлена у 37,02 % пацієнтів. Як убачаємо з отриманих результатів, у пацієнтів із поєднаною патологією була вищою частота виявлення ерозивної рефлюксної хвороби, до того ж переважав легший ступінь рефлюкс-езофагіту порівняно з пацієнтами з ізольованою ГЕРХ. Однак звертає на себе увагу значно частіше виявлення КСОД у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ, за рідшого виявлення рефлюкс-езофагіту.

Отримані нами дані гістологічного та морфометричного аналізу біопсійного матеріалу слизової оболонки стравоходу пацієнтів з ізольованим перебігом ГЕРХ і за її коморбідності з ГХ засвідчили наявність виражених морфофункціональних змін епітелію й сполучнотканинного компонента слизової оболонки стравоходу. Виявлено, що в слизовій оболонці стравоходу, як у разі поєднання ГЕРХ і ГХ, так і в разі ізольованого перебігу ГЕРХ відбуваються потовщення базального шару епітелію, подовження сполучнотканинних сосочків, міжклітинний набряк із розширенням міжклітинного простору та вакуолізація цитоплазми, лейкоцитарна й лімфогістіоцитарна інфільтрація, паракератоз і акантоз. Виявлені зміни епітелію та сполучнотканинного компонента свідчать про порушення цілісності бар'єрних систем та пригнічення специфічних і неспецифічних захисних механізмів. Наші дані узгоджуються з даними, отриманими в дослідженнях Бабака М.О. [7], де також було виявлено в біоптатах слизової оболонки стравоходу в пацієнтів із ГЕРХ подовження сполучнотканинних сосочків, акантоз, лімфогістіоцитарна інфільтрація, ознаки некрозу та склерозу. Подібні результати отримані Острогляд А.В. [57].

Водночас міжгруповий аналіз довів, що коморбідний перебіг ГЕРХ і ГХ характеризується менш вираженим збільшенням товщини базального шару епітелію слизової оболонки стравоходу ((54,59 ± 1,77) мкм, р < 0,05) порівняно з ізольованою ГЕРХ ((61,18 ± 2,76) мкм), що може бути пов'язане з менш активними процесами регенерації.

Також отримані дані свідчать про перевагу певних гістологічних ознак у хворих на ГЕРХ у поєднанні з ГХ. Так, для поєднаної патології, порівняно з ізольованою ГЕРХ, характерна (р < 0,05) вища частота таких гістологічних змін слизової оболонки стравоходу, як дистрофія епітелію (51,43 % і 73,96 %, відповідно), ектазія судин (38,57 % і 64,58 %, відповідно), наявність підслизових крововиливів (2,86 % і 19,79 %, відповідно). Окремо слід відзначити виявлені під час гістологічного аналізу ознаки порушення трофіки, зумовлені мікроангіопатією, які проявлялися нерівномірною гіпертрофією м'язового шару, вогнищевим склерозом, гіалінозом і звуженням просвіту судин. Звертає на себе увагу, що подібні зміни відзначаються навіть і за відсутності виражених ознак запалення, що може бути пов'язане з патогенетичними чинниками ГХ - гіпоксією і дисфункцією ендотелію.

Наведені дані свідчать про те, що однією з патогенетичних ланок у розвитку і прогресуванні ГЕРХ у хворих на ГХ є мікроциркуляторні порушення. Порушення тонусу великих судин, переважання спастичного типу мікроциркуляції у разі ГХ можуть призводити до зменшення кількості дрібних артерій, що живлять слизову оболонку стравоходу, і сприяти облітерації частини внутрішньоорганних артерій і шунтів, скороченню площі капілярного русла. У нормі захисна функція слизової оболонки забезпечується нормальною регенерацією епітелію за адекватного стану мікроциркуляторного русла. А виявлені нами зміни призведуть до різкого зниження рівня захисних механізмів слизової оболонки стравоходу - тобто ушкоджуючий потенціал перевищить можливість захисних механізмів. Також порушення мікроциркуляції у разі поєднання ГЕРХ із ГХ, порівняно з ізольованою ГЕРХ (тобто без мікроангіопатії), призведуть до гіпоксії тканин і сприятимуть виникненню ерозивних процесів в епітелії стравоходу навіть за відсутності вираженого запального процесу. Правильність наших суджень підтверджує вища частота виявлення ерозивного рефлюкс-езофагіту в пацієнтів із коморбідністю ГЕРХ і ГХ (38,89 %) порівняно з пацієнтами з ізольованою ГЕРХ (35,96 %). Тобто в разі поєднання ГЕРХ із ГХ у патогенезі розвитку пошкоджень слизової оболонки стравоходу починає відігравати важливу роль розвиток мікроангіопатій, зумовлених ендотеліальною дисфункцією і гіпоксією, що призводить до трофічних порушень і, відповідно, буде причиною збільшення частоти випадків ерозивно-виразкових змін і вираженіших процесів склерозу.

У пацієнтів основної групи був наявний прямий зв'язок між нейтрофільною інфільтрацією і скаргами на болі в епігастральній ділянці (r = 0,25, р = 0,015) і набряком епітелію (r = 0,33, р = 0,001). У пацієнтів першої групи порівняння також виявлено аналогічний прямий кореляційний зв'язок між частотою скарг на болі в епігастральній ділянці і набряком епітелію (r = 0,34, р = 0,004), нейтрофільною інфільтрацією (r = 0,37, р = 0,001). Окрім того, у пацієнтів цієї групи виявлено прямий зв'язок між частотою скарг на нудоту і виявленням ерозій/некрозу (r = 0,48, р = 0,001) та нейтрофільною інфільтрацією (r = 0,46, р = 0,001), між подовженням сполучнотканинних сосочків і експресією ендотеліальної синтази оксиду азоту (r = 0,26, р = 0,030). Отримані дані свідчать про ослаблення зв'язку клінічних проявів із морфологічними змінами слизової оболонки стравоходу в разі коморбідності ГЕРХ і ГХ, що може бути результатом особливостей патогенетичних механізмів у пацієнтів із цією синтропією.

Як ізольована ГЕРХ, так і поєднання ГЕРХ із ГХ вносить суттєві корективи у фенотипічні показники клітин слизової оболонки стравоходу - разом із реактивними змінами багатошарового епітелію слизової оболонки стравоходу відзначається збільшення експресії маркерів Т-клітин (CD4 і CD8), натуральних кілерів (CD16), міжклітинних адгезивних молекул IСАМ-1 (CD54) і підвищення рівня готовності до апоптозу.

Експресія CD16 у пацієнтів із ГЕРХ і ГХ була достовірно (p < 0,05) меншою ((3,73 ± 0,12) %), ніж у разі ізольованого перебігу ГЕРХ ((4,76 ± 0,20) %), до того ж у пацієнтів обох груп вона була достовірно вище, ніж контрольні показники. У більшості випадків підвищення кількості CD16+ клітин асоціюється з активацією процесів запалення, тому отримані нами результати насамперед свідчать про те, що за синтропії ГЕРХ і ГХ рівень запалення в слизовій оболонці стравоходу нижчий, аніж у разі ізольованої ГЕРХ. Це підтверджує наші висновки, що патологічні зміни в слизовій оболонці стравоходу в разі поєднання ГЕРХ і ГХ швидше за все зумовлені насамперед порушеннями її трофіки, що може призводити до її патологічних змін і за відсутності виражених ознак запалення, про що й свідчить нижчий рівень експресії CD16.

У цьому разі в пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ показано асоціацію рівня CD16 зі збільшенням тривалості ГХ (р < 0,05), засвідчуючи збільшення активності запалення зі збільшенням гіпертонічного анамнезу, що може бути пов'язано з поглибленням оксидативного стресу в разі тривалого гіпертонічного анамнезу.

Зв'язок запальних змін у слизовій оболонці стравоходу зі змінами серцево-судинної системи в пацієнтів основної групи підтверджується наявністю прямих кореляційних зв'язків між експресією CD16 і значенням часового індексу АТ (r = 0,21, р = 0,037), CD16 і КДРЛШ (r = -0,27, р = 0,090), CD16 і ВТСЛШ (r = 0,31, р = 0,002), і зворотних - між експресією CD16 і середньодобовим САТ (r = -0,22, р = 0,031), що може свідчити про наявність спільних точок прикладення дії CD16 як для ГЕРХ, так і для ГХ.

Рівень Т-лімфоцитів супресорів (CD8) у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ і з її поєднанням із ГХ був достовірно (р < 0,01) вище, ніж у контролі, однак достовірних міжгрупових відмінностей не виявлено (р > 0,05). Тоді як достовірно вираженіша (р < 0,05) експресія CD4 виявлена в разі поєднаної патології (14,23 ± 0,24) %, хоча і в основній групі, й у першій групі порівняння цей показник також був вищим, ніж у контролі.

У пацієнтів із синтропією ГЕРХ і ГХ експресія CD54 була вірогідно (р = 0,001) більша, ніж у контролі ((10,18 ± 0,83) % і (6,67 ± 0,09) % відповідно), та нижча, ніж у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ (11,25 ± 0,46) %, але відмінності були недостовірні (р > 0,05). Експресія ICAM-1 індукується під час активації клітин - їх присутність важлива для спрямування міграції імунокомпетентних клітин у необхідний регіон і подолання бар'єрів між кров'ю і тканинами. Молекули міжклітинної адгезії ICAM-1 (CD54) беруть активну участь у процесах адгезії клітин у процесі розвитку запалення, тому отримані нами результати також свідчать про зниження ролі запалення в ураженні слизової оболонки стравоходу у хворих із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ. Також виявлені в пацієнтів з ізольованою ГЕРХ прямі зв'язки між експресією CD4 і CD8 (r = 0,53, р = 0,001), CD16 і CD4 (r = 0,53, р = 0,001), CD4 і CD54 (r = 0,36, р = 0,002), CD16 і CD8 (r = 0,46, р = 0,01), CD16 і CD54 (r = 0,51, р = 0,001) підкреслюють переважання запальних процесів у слизовій оболонці стравоходу в цієї категорії хворих.

Дисбаланс субпопуляцій Т-клітин, зниження імунорегуляторного індексу не лише свідчить про наявність імуносупресії, а й може призводити до порушення продукції низки біологічно активних речовин, які мають принципове значення для подальшого розвитку, хронізації захворювання та його ускладнень. Зокрема, дисбаланс субпопуляцій Т-хелперів і Т-супресорів відіграє ключову роль у модуляції функцій імунокомпетентних клітин, посиленні продукції цитокінів, що мають як про-, так і протизапальні ефекти [17, 194, 207].

Останнім часом проведено досить багато досліджень, у яких переконливо доведено важливу роль Т-клітин у генезі артеріальної гіпертензії. Активовані Т-клітини в периферичній крові, судинах і тканинах виділяють прозапальні цитокіни, які сприяють зміні судинного тонусу і звуженню судин, опосередковуючи тим самим розвиток гіпертонії й судинної дисфункції [210, 222].

Клітинний гомеостаз будь-якої тканини регулюється балансом між виробництвом клітин і їх втратою. Істотне значення для збереження цього балансу має апоптоз - процес регульованої клітинної загибелі, який умовно може бути розподілений на кілька різних фаз: ініціація апоптозу, проведення сигналу, активація каспаз і ендонуклеаз і специфічна деградація ДНК, унаслідок чого настає загибель клітини. Апоптоз індукується через взаємодію білків із сімейства фактора некрозу пухлин (TFN) зі специфічними рецепторами. Основним представником цієї групи білків є Fas/APO-l/CD95-рецептор. У дослідженнях останніх років продемонстровано роль порушень процесів клітинного оновлення у формуванні та прогресуванні патології шлунково-кишкового тракту [124].

Апоптоз є загальновизнаним біологічним механізмом, відповідальним за збереження постійної чисельності клітинних популяцій, а також формоутворення і вибракування дефектних клітин. Тому, з одного боку, підвищення апоптозу за наявності циліндричної метаплазії у хворих на ГЕРХ може мати захисні функції щодо надмірної клітинної проліферації і пухлинного процесу. З іншого боку, внаслідок зростання апоптозу в разі зниження активності проліферації можуть виникати атрофічні зміни та хронізація ерозій слизової оболонки стравоходу, що, можливо, відбувається за одночасного перебігу ГЕРХ і ГХ. Достовірно більша, ніж у групі контролю ((8,87 ± 0,17) %), експресія CD95 у пацієнтів основної групи ((15,27 ± 0,51) %) і групи порівняння з ізольованою ГЕРХ ((13,71 ± 0,59) %) свідчить про зростання проапоптотичної активності в клітинах слизової оболонки стравоходу. У цьому разі проапоптотична активність достовірно вища в пацієнтів із коморбідною патологією (р = 0,046). Виявлені порушення можуть бути результатом неповноцінного диференціювання клітин і ослаблення їх функціональної здатності. Крім того, за поєднаної патології зростає частота ерозій, що сприяє активації апоптозу.

У пацієнтів з ізольованою ГЕРХ виявлено наявність кореляційного зв'язку між тривалістю ГЕРХ і експресією CD95 (r = -0,25, р = 0,034), тоді як у пацієнтів основної групи ці показники не залежали один від одного, що свідчить про порушення зв'язку процесів апоптозу з тривалістю захворювання.

Також нами було проведено вивчення експресії ЦОГ-2 у біоптатах слизової оболонки стравоходу. Достовірне підвищення експресії ЦОГ-2 у слизовій оболонці стравоходу порівняно з контролем (p < 0,05) виявлено як у разі ізольованої ГЕРХ - (11,36 ± 0,29) %, так і за її поєднання з ГХ - (9,97 ± 0,26) %, водночас звертає на себе увагу вираженіша імунореактивність у разі ізольованої ГЕРХ (p < 0,001). На відміну від ЦОГ-1 - ферменту, який конститутивно експресується практично в усіх тканинах, ізофермент ЦОГ-2 у нормальних (нетрансформованих) клітинах практично не виявляється або експресується в незначній кількості. Водночас ЦОГ-2 швидко й транзиторно активується у відповідь на вплив прозапальних медіаторів і мітогенних стимуляторів: цитокінів, ендотоксинів, факторів росту й деяких онкогенів. Відповідно до сучасних уявлень, підвищений рівень ЦОГ-2 у неопластичних і стромальних клітинах досягається внаслідок активації цілої низки внутрішньоклітинних сигнальних механізмів. Відзначають тісний взаємозв'язок зростання експресії ЦОГ-2 і таких прозапальних білків, як індуцибельна синтаза оксиду азоту й васкулоендотеліальний ростовий фактор. В умовах запалення експресія ЦОГ-2 залежить від балансу прозапальних і протизапальних цитокінів і пригнічується глюкокортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами. Істотне підвищення експресії мРНК ЦОГ-2 у дистальному відділі стравоходу в разі ГЕРХ визначають Ferguson H.R. і співавтори, припускаючи, що підвищення експресії мРНК ЦОГ-2 за ГЕРХ залежить від кислотопродукуючої функції шлунка і не залежить від ендоскопічних і гістологічних ознак захворювання.

У пацієнтів основної групи відзначено зменшення експресії ЦОГ-2 із віком, тоді як у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ було виявлено прямий зв'язок між рівнем експресії ЦОГ-2 і CD54 (r = 0,26, р = 0,033), який підтверджує провідну роль запалення в патогенезі ізольованого перебігу ГЕРХ.

Показано, що в основній групі показники ЦОГ-2 зазнавали значних змін у міру збільшення тривалості як ГЕРХ, так і ГХ: збільшення тривалості обох нозологій достовірно (р < 0,01) призводило до підвищення експресії ЦОГ-2, що свідчить про зростання активності запальних процесів зі збільшенням тривалості захворювань та підвищення ризику малігнізації.

Про зв'язок ЦОГ-2 із процесами ремоделювання ЛШ свідчить виявлена в пацієнтів основної групи пряма кореляція між рівнем експресії ЦОГ-2 у слизовій оболонці стравоходу і ТЗСЛШ (r = 0,29, р = 0,004).

Окрім того, виявлений зв'язок ЦОГ-2 і порушень ліпідограми - рівень експресії ЦОГ-2 мав зворотну кореляцію з рівнем ХСЛПВЩ (r = -0,30, р = 0,003).

У пацієнтів як із поєднанням ГЕРХ і ГХ, так і з ізольованим перебігом ГЕРХ виявлене суттєве зростання експресії регуляторного пептиду апеліну - (8,02 ± 0,26) % у залозах і судинах слизової оболонки стравоходу порівняно з контролем - (4,67 ± 1,7) %, (р < 0,001). Проведене міжгрупове порівняння експресії апеліну в препаратах слизової оболонки стравоходу у хворих на ізольовану ГЕРХ і з коморбідністю ГЕРХ із ГХ виявило деякі відмінності в цих групах, що підтверджує зв'язок його рівня та порушень слизової оболонки стравоходу: в разі поєднання ГЕРХ і ГХ експресія апеліну-12 у слизовій оболонці стравоходу вираженіша, ніж за ізольованої патології ((7,14 ± 0,29) %, p < 0,026). Вищий рівень експресії апеліну в пацієнтів основної групи дає змогу припустити його вагоміший вплив на процеси клітинного оновлення, що підтверджується достовірно активнішими процесами апоптозу в слизовій оболонці стравоходу порівняно з пацієнтами з ізольованою ГЕРХ.

За літературними даними, підвищення експресії апеліну пов'язане як із процесами запалення, так і з гіпоксією, яке, у свою чергу, є важливою патогенетичною ланкою в механізмах розвитку як ГЕРХ, так і ГХ [108, 110,]. Однак дані про роль апеліну в розвитку запального процесу неоднозначні, а іноді навіть суперечливі. Разом із тим, не викликає сумніву стимулюючий вплив гіпоксії на експресію апеліну в багатьох органах і тканинах, зокрема в травному тракті [118, 172]. Так, участь апеліну в регуляції імунної відповіді доведена в дослідженнях Falcao-Pires I. і співавторів [158]. А результати роботи Han S. і співавторів [119] виявили збільшення рівня апеліну в разі запалення шлунково-кишкового тракту й у разі гіпоксії.

У пацієнтів основної групи виявлено зворотний зв'язок між експресією CD4 і апеліну-12 (r = -0,25, р = 0,012) та зменшення експресії апеліну зі збільшенням віку.

Окрім того, в пацієнтів основної групи виявлено прямий зв'язок між рівнем експресії апеліну-12 і концентрацією метаболітів оксиду азоту в добовій і денній сечі (r = 0,29, р = 0,005 і r = 0,27, р = 0,008, відповідно), і також зворотний зв'язок із рівнем ГПО (r = -0,35, р = 0,001). Отримані результати підтверджують дані про взаємозв'язок апеліну, антиоксидантів і оксиду азоту та підтверджують результати про потенціювання апеліном синтезу оксиду азоту та наявність у нього антиоксидантних властивостей.

Таким чином, розвиток ізольованої ГЕРХ асоціюється з підвищеною експресією регуляторного пептиду апеліну та маркерів запалення в слизовій оболонці стравоходу, що свідчить про істотну роль хронічного запалення в прогресуванні захворювання. А для пацієнтів із поєднанням ГЕРХ і ГХ важливого значення набувають трофічні порушення, які можуть сприяти виникненню ерозивних процесів у епітелії стравоходу навіть за відсутності вираженого запального процесу.

До однієї з основних гістологічних ознак зміни слизової оболонки стравоходу в разі ГЕРХ належить зменшення щільності контактів між клітинами епітелію (розширення міжклітинного простору), що сприяє підвищенню його проникності [163]. З'ясовано, що такий процес відбувається за активної участі опасистих клітин, проте механізм цього процесу не є до кінця зрозумілим. Опасисті клітини, або мастоцити, походять зі сполучної тканини людини і є головними ініціаторами запального каскаду [126]. Функції опасистих клітин численні, до них належить продукція біологічно активних речовин (гепарин, гістамін, серотонін, лейкотрієни, хемокіни й ін.). Передбачається участь опасистих клітин у процесах запалення, згортання крові [264]. Опасисті клітини можуть бути активовані як за допомогою класичного імуноглобуліну E-опосередкованого шляху, так і за допомогою різних речовин, таких як цитокіни, гормони, нейропептиди й компоненти комплементу [208]. Функціональна активація опасистих клітин призводить до дегрануляції медіаторів, попередньо синтезованих і депонованих у секреторних гранулах або до їх синтезу de novo [186], що й призводить до зазначеного ураження слизової оболонки стравоходу.

Нами виявлено суттєве (р = 0,027) підвищення кількості езофагеальних опасистих клітин, як за ізольованої ГЕРХ - (7,43 ± 0,14) клітин у полі зору, так і в разі поєднання ГЕРХ із ГХ - (7,89 ± 0,13) клітин у полі зору. Збільшення кількості мастоцитів у слизовій оболонці стравоходу в разі різних форм ГЕРХ відмічають й інші автори [261]. Оскільки опасисті клітини є одним із важливих джерел оксиду азоту в шлунково-кишковому тракті, то збільшення їх кількості може сприяти підвищенню експресії оксидазотпродукуючих ферментів у пацієнтів із ГЕРХ, що негативно впливатиме на перебіг захворювання.

У пацієнтів з ізольованою ГЕРХ нами виявлений зв'язок між експресією апеліну-12 і кількістю опасистих клітин (r = 0,32, р = 0,008), тоді як у пацієнтів основної групи ці показники не мали зв'язку один з одним, до того ж кількість опасистих клітин достовірно (р < 0,05) наростала з тривалістю гіпертонічного анамнезу.

Оксидативний стрес розглядається як вагома патогенетична ланка розвитку як ГХ, так і ГЕРХ. Збільшення концентрації активних форм кисню пояснює активацію тканинного ангіотензинперетворюючого ферменту і стимуляцію синтезу ендотеліну-1, що, у свою чергу, зумовлює неможливість ендотелію адаптуватися до мінливих умов гемодинаміки й у підсумку призводить до вазоконстрикції завдяки зниженню синтезу оксиду азоту. Ситуація ускладнюється супутнім пригніченням ендотеліальної синтази оксиду азоту, додатковим окиснювальним руйнуванням оксиду азоту та його захопленням вільними радикалами, що поглиблює оксидативний стрес і підсилює ендотеліальну дисфункцію.

Отримані нами дані свідчать про істотне підвищення імунореактивності індуцибельної синтази оксиду азоту (p < 0,05), як в основній групі - (16,81 ± 0,22) %, так і в разі ізольованої ГЕРХ - (19,89 ± 0,17) %, порівняно з контролем - (4,76 ± 0,23) %, і відображають тісний взаємозв'язок порушення експресії цього ферменту з патологічними реакціями (насамперед запаленням) у слизовій оболонці стравоходу за ГЕРХ. Однак, у разі міжгрупового порівняння пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ виявлено достовірно менше підвищення експресії індуцибельної синтази оксиду азоту порівняно з пацієнтами з ізольованою ГЕРХ (p < 0,05), що, на нашу думку, швидше за все пов'язано зі впливом супутньої ГХ і може свідчити про те, що поєднана патологія не асоціюється з вираженішою запальною активністю. Тоді як експресія ендотеліальної синтази переважала (р = 0,001) у пацієнтів основної групи - (11,11 ± 0,10) %, ніж у першій групі порівняння - (10,15 ± 0,06) %, до того ж вона була достовірно (р < 0,001) вищою, ніж у контролі (8,81 ± 0,38) % у пацієнтів обох груп.

Отримані нами дані стосовно підвищення експресії індуцибельної синтази оксиду азоту в дистальному відділі стравоходу в разі ГЕРХ узгоджуються з результатами ряду досліджень. Так, у праці Осадчук А.М. і співавторів [21] оцінено кількісні характеристики клітин слизової оболонки стравоходу, імунопозитивних до синтази оксиду азоту в разі різних форм ГЕРХ. Автори пов'язують формування ГЕРХ із гіперплазією і гіперфункцією епітеліоцитів стравоходу, що синтезують оксид азоту, але, на жаль, використання в дослідженні сумарних антитіл до синтази оксиду азоту не дає змоги диференціювати певну ізоформу ферменту. Але в праці Lazebnik L.B. і співавторів [176] виявлено більш ніж триразове підвищення концентрації конститутивної ендотеліальної синтази оксиду азоту в слизовій оболонці дистального відділу стравоходу в разі рефлюкс-езофагіту на тлі незначного зростання концентрації індуцибельного ферменту, що не узгоджується з нашими даними та може бути пов'язане з наявністю супутньої патології. Окремо слід зазначити, що в деяких працях підвищення експресії ферменту розглядають як фактор ризику стравоходу Барретта і пов'язують із розвитком аденокарциноми.

У пацієнтів основної групи експресія ендотеліальної синтази оксиду азоту мала зворотний кореляційний зв'язок із CD8 (r = -0,34, р = 0,001) і прямий із кількістю опасистих клітин (r = 0,39, р = 0,001), що підтверджує участь оксиду азоту в патологічних процесах у слизовій оболонці стравоходу. Тоді як у пацієнтів першої групи порівняння виявлено прямий зв'язок між експресією ендотеліальної синтази оксиду азоту та CD95 і (r = 0,30, р = 0,011) і зворотний - між експресією CD95 та індуцибельної синтази оксиду азоту (r = -0,24, р = 0,045), що підтверджує вплив запалення як провідного патогенетичного фактора на процеси апоптозу в разі ізольованої ГЕРХ.

Експресія індуцибельної синтази оксиду азоту в пацієнтів із синтропією ГЕРХ і ГХ мала зв'язок із метаболічними порушеннями, що підтверджується наявністю прямого кореляційного зв'язку між нею та ІМТ (r = 0,24, р = 0,020), а також ОТ (r = 0,24, р = 0,020). У пацієнтів з ізольованою ГЕРХ лише кількість опасистих клітин мала достовірні відмінності в пацієнтів із різним ІМТ - підвищуючись у міру наростання останнього (р = 0,030), що свідчить про негативний вплив метаболічних порушень на стан слизової оболонки стравоходу в пацієнтів цієї категорії.

У пацієнтів основної групи тривалість і ГХ і ГЕРХ чинила переважний вплив на експресію ендотеліальної синтази оксиду азоту: збільшення тривалості обох захворювань довше 10 років асоціювалося зі зменшенням експресії ендотеліальної синтази оксиду азоту та, відповідно, посиленням ендотеліальної дисфункції.

У пацієнтів першої групи порівняння експресія індуцибельної синтази оксиду азоту негативно впливала на загальну товщину епітелію слизової оболонки стравоходу (r = -0,24, р = 0,047) і сприяла збільшенню сполучнотканинних сосочків (r = 0,35, р = 0,003), що відображає стимуляцію активності патологічного процесу.

У пацієнтів з ізольованою ГЕРХ клінічні прояви мали зв'язок із деякими досліджуваними імуногістохімічними показниками. Так, у пацієнтів зі слабкою печією експресія CD8 ((7,71 ± 0,28) %, р = 0,013) і апеліну-12 ((8,02 ± 0,44) %, р = 0,029) була достовірно вищою, ніж у пацієнтів із вираженішою печією, а в пацієнтів із вираженою печією показники експресії ендотеліальної синтази оксиду азоту були достовірно вищими ((10,42 ± 0,16) %, р = 0,018), ніж у пацієнтів із помірною печією. Водночас у пацієнтів зі скаргами на нічну печію експресія CD95 була достовірно вище (15,56 ± 0,97 %, р = 0,005), ніж за їх відсутності, що свідчить про активацію процесів апоптозу в такої категорії пацієнтів. Тоді як у пацієнтів із поєднанням ГЕРХ і ГХ нівелювався взаємозв'язок імуногістохімічних показників і вираженості печії, що може бути підтвердженням змін пріоритетних механізмів розвитку пошкодження слизової оболонки стравоходу.

Тобто запальні процеси, прояви гіпоксії і порушення мікроциркуляції в разі ГЕРХ і ГХ виходять на перший план та призводять до зміни синтезу оксиду азоту за рахунок дисбалансу системи його синтаз та підвищення кількості опасистих клітин у слизовій оболонці стравоходу.

Для виявлення загальних патогенетичних ланок для ГЕРХ і ГХ було проведено вивчення показників, що відображають основні патогенетичні механізми формування, перебігу і прогресування досліджуваних захворювань.

Отримані дані в пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ та з ізольованою ГХ відображають активацію ПОЛ (МДА - (4,18 ± 0,10) мкмоль/л) на тлі пригнічення АОЗ, що свідчить про виражений дисбаланс у системі ПОЛ-АОЗ (сульфгідрильні групи - (492,21 ± 6,74) мкмоль/л і активність ГПО - (156,3 ± 4,59) мкмоль/хв/гHb) і, відповідно, розвиток оксидативного стресу. Але під час міжгрупового порівняння виявлено, що поєднаний перебіг ГЕРХ і ГХ призводить до вірогідно (р < 0,05) менш вираженої активації процесів ліпопероксидації на тлі меншої інертності системи АОЗ порівняно з ізольованим перебігом ГХ (МДА - (5,96 ± 0,16) мкмоль/л, сульфгідрильні групи - (477,96 ± 6,14) мкмоль/л і активність ГПО - (152,54 ± 6,49) мкмоль/хв/гHb). У групі пацієнтів з ізольованою ГЕРХ також виявлено активацію процесів ПОЛ (МДА (3,50 ± 0,09) мкмоль/л) на тлі пригнічення АОЗ (сульфгідрильні групи (521,59 ± 5,60) мкмоль/л і активність ГПО (158,79 ± 3,01) мкмоль/хв/г Hb)). Однак у разі міжгрупового порівняння виявлено, що ці показники відображають достовірно (р < 0,05) менш виражену активацію процесів ПОЛ і менш значуще пригнічення процесів АОЗ у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ порівняно з показниками групи з коморбідним перебігом ГХ і ГЕРХ. Це свідчить про менший дисбаланс у системі ПОЛ-АОЗ у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ і, відповідно, меншу вираженість оксидаційного стресу, що є сприятливим чинником. Участь компонентів системи ПОЛ-АОЗ у патогенетичних механізмах ГЕРХ показано в дослідженнях Солоденової М.Є. [73] і Чекмана І.С. і співавторів [67], що підтверджує отримані нами дані про активацію процесів ліпопероксидації у пацієнтів із ГЕРХ. Група дослідників Chan S.H.H. і співавтори [237] у експерименті довели, що порушення рівноваги в системі ПОЛ-АОЗ сприяє виникненню окиснювального стресу і гіпертензії. Дані про активацію процесів ПОЛ і вплив окиснювального стресу на розвиток артеріальної гіпертензії також доведено в дослідженнях Sousa T. і співавторів [205]. Досліджень, присвячених вивченню процесів ПОЛ-АОЗ у пацієнтів із поєднанням ГЕРХ і ГХ, нами не виявлено. Проте отримані дані підтверджуються дослідженням Боброннікової Л.Р. [11], яким було засвідчено наявність патогенетичних взаємозв'язків метаболічних розладів та вільнорадикального окиснення ліпідів за поєднаного перебігу хронічного холециститу та ГХ: виявлено збільшення вмісту малонового діальдегіду і гідроперекисів ліпідів у сироватці крові, що свідчить про активацію ПОЛ і дисбаланс системи АОЗ. Тобто отримані нами дані узгоджуються з даними літератури.

Зважаючи на той факт, що активація процесів ПОЛ і/або зниження антиоксидантного захисту є універсальними ланками патогенезу виникнення як ГХ, так і ГЕРХ, такий дисбаланс у системі ПОЛ-АОЗ сприятиме прогресуванню оксидативного стресу, що призведе до збільшення патологічних проявів і прогресування обох захворювань. Проте для ГХ поєднання з ГЕРХ є сприятливішим за рахунок зниження рівня ліпопероксидації, тоді як для ГЕРХ така коморбідність призводить до підсилення ПОЛ, що безумовно є обтяжливим чинником.

Зміни в системі ПОЛ-АОЗ у пацієнтів основної групи і першої групи порівняння мали гендерні особливості, тоді як у пацієнтів другої групи порівняння гендерні відмінності не були достовірні. Так, в основній групі в пацієнтів жіночої статі паралельно з підвищенням вмісту продуктів ПОЛ відбувалося компенсаторне збільшення активності АОЗ, необхідне для збереження рівноваги в системі ПОЛ-АОЗ, що є сприятливішим тлом і свідчить про активнішу мобілізацію захисних реакцій організму порівняно з пацієнтами чоловічої статі. Аналогічна картина - вищий вміст МДА в осіб жіночої статі - спостерігалася і в першій групі порівняння, але на відміну від основної групи, вищі показники АОЗ визначено в осіб чоловічої статі. Тобто в разі ізольованого перебігу ГЕРХ вираженіше прагнення до рівноваги в системі ПОЛ-АОЗ визначається в пацієнтів чоловічої статі, а за поєднаного перебігу ГЕРХ із ГХ, навпаки, - жіночого. Пацієнти з ізольованою ГХ не мали вірогідних розбіжностей у пацієнтів різної статі.

Окрім того, суттєвий вплив на процеси ПОЛ мали метаболічні порушення - в пацієнтів основної групи з абдомінальним ожирінням рівень ліпопероксидації був достовірно (р = 0,017) вищим (МДА - (4,51 ± 0,09) мкмоль/л), ніж у пацієнтів із нормальною ОТ (МДА - (4,07 ± 0,14) мкмоль/л). Також під час міжгрупового порівняння виявлено, що оксидативний стрес у разі ізольованої ГХ незалежно від наявності абдомінального ожиріння був вираженіший (р < 0,001), ніж у пацієнтів із коморбідним перебігом ГЕРХ і ГХ, проте в групах вірогідні відмінності мали пацієнти зі збільшеною ОТ.

Зміни в системі ПОЛ-АОЗ у пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ впливали на клінічні прояви, що характерні для ГЕРХ: вираженіші процеси ліпопероксидації на тлі зниження антиоксидантів відмічалися в пацієнтів із наявністю скарг на нічну печію порівняно з пацієнтами, що не мали печії у нічний час.

Також показники ПОЛ-АОЗ у всіх групах зазнавали значних змін за різної тривалості як ГЕРХ, так і ГХ. У пацієнтів основної групи процеси ліпопероксидації наростали зі збільшенням тривалості як ГЕРХ, так і ГХ. Водночас до досягнення десятирічної тривалості захворювань у відповідь на надлишок продуктів ПОЛ підвищувався і рівень антиоксидантів, що створювало можливість зберігати відносну рівновагу і збалансованість системи ПОЛ-АОЗ, але після 10 років перебігу захворювання, вочевидь, наставало виснаження компенсаторних механізмів і показники антиоксидантів значно знижувалися. У пацієнтів групи порівняння з ізольованою ГХ, також, як і в основній групі, відбувалося збільшення рівня МДА зі збільшенням тривалості ГХ на тлі зниження рівня активності компонентів АОЗ (ГПО і сульфгідрильних груп). У пацієнтів з ізольованою ГЕРХ значне збільшення рівня ПОЛ визначалося лише в пацієнтів із тривалістю ГЕРХ понад 10 років, тоді як рівень антиоксидантів, як і в основній групі, збільшувався лише в пацієнтів із тривалістю ГЕРХ до 10 років, а в пацієнтів із тривалістю ГЕРХ понад 10 років їх рівні знижувалися, на нашу думку, за рахунок виснаження компенсаторних механізмів.

У підтвердження дуже високого додаткового ризику в пацієнтів основної групи рівень МДА ((4,57 ± 0,09) мкмоль/л) був вірогідно (р = 0,014) вище, ніж у пацієнтів із високим додатковим ризиком ((4,16 ± 0,14) мкмоль/л).

Виявлений дисбаланс у системі ПОЛ-АОЗ не міг не відбитися на формуванні патологічних шлунково-стравохідних рефлюксів. У пацієнтів основної групи виявлено прямий зв'язок між показниками добової внутрішньостравохідної рН-метрії (р < 0,01) та рівнем сульфгідрильних груп (показником, що характеризує АОЗ), тоді як у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ виявлено зворотний зв'язок між показниками добової стравохідної рН-метрії і МДА (р < 0,001). Отримані дані доводять наявність впливу компонентів системи ПОЛ-АОЗ на механізми розвитку патологічних шлунково-езофагеальних рефлюксів, водночас поєднання ГЕРХ і ГХ різко змінює характер таких співвідношень.

Також нами було отримано підтвердження про вплив процесів ліпопероксидації та АОЗ на показники ДМАТ у пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ. Виявлено прямий кореляційний зв'язок між МДА і середньодобовим САТ (r = 0,27, p = 0,003), ДАТ (r = 0,25, p < 0,006) та між ГПО й середньодобовим САТ (r = 0,24, p = 0,008), тоді як у групі порівняння з ізольованою ГХ рівень МДА мав зв'язок лише з середньодобовим САТ. Отримані дані доводять, що за коморбідності ГЕРХ і ГХ на середньодобові рівні АТ має вплив як оксидантна, так і антиоксидантна системи, тоді як у разі ГХ достовірний вплив виявлено лише з боку оксидантів. У праці Jacomini A.M. та співавторів [258] також засвідчено зв'язок про- й антиоксидантів із рівнем АТ, що підтверджує отримані нами дані.

Окрім того, в пацієнтів основної групи виявлено зв'язок рівня антиоксидантів і показників ехокардіоскопії, що характеризують ремоделювання ЛШ. Так, між рівнем активності ГПО і ТМШП (r = 0,33, р < 0,001), ТЗСЛШ (r = 0,29, р = 0,001), ВТСЛШ (r = 0,23, р = 0,01) виявлено прямі кореляційні зв'язки. Тоді як у пацієнтів другої групи порівняння не виявлено достовірного зв'язку показників, що характеризують гіпертрофію міокарда ЛШ і системи ПОЛ-АОЗ - лише рівень МДА достовірно корелював із діаметром аорти (r = 0,31, р = 0,002), а рівень активності ГПО мав зворотну кореляцію з фракцією викиду (r = 0,29, р = 0,01). Тобто, незважаючи на менші прояви оксидативного стресу, він мав вагомий вплив на процеси ремоделювання ЛШ.

Також під час міжгрупового порівняння звернули на себе увагу особливості ліпідограми - у пацієнтів з ізольованою ГХ, порівняно з пацієнтами з поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ, виявлено достовірно (р < 0,01) вищий рівень загального холестерину - (5,34 ± 0,06) ммоль/л і (5,96 ± 0,14) ммоль/л і ХСЛПНЩ - (3,05 ± 0,05) ммоль/л і (3,61 ± 0,15) ммоль/л, за нижчого рівня ХСЛПВЩ (1,33 ± 0,02) ммоль/л і (1,22 ± 0,02) ммоль/л, і, відповідно, вищий КА - (3,06 ± 0,06 і 3,96 ± 0,13), що свідчить про сприятливіший ліпідний профіль у пацієнтів із поєднаною патологією, тобто поєднання ГЕРХ і ГХ зменшувало проатерогенність ліпідних порушень. Досліджень ліпідного спектра крові в пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ ми не виявили. Однак дослідження Matsuzaki J. і співавторів [246] засвідчило зв'язок рівня сироваткових ліпідів (тригліцеридів, ХСЛПНЩ) із формою ГЕРХ.

Оксидативний стрес, який відіграє істотну роль у формуванні ендотеліальної дисфункції, є вагомою патогенетичною ланкою розвитку як ГХ, так і ГЕРХ. Водночас знижується синтез потужного вазодилатаційного чинника, оксиду азоту, на тлі пригнічення ендотеліальної синтази оксиду азоту, додаткового окисного руйнування оксиду азоту та захоплення вільними радикалами. З іншого боку, активність оксидативного стресу безпосередньо впливає на вираженість запалення, за якого виникає дисбаланс між конститутивною й індуцибельною ланками синтезу оксиду азоту, що створює умови для реалізації його цитотоксичних властивостей із подальшим пошкодженням тканин.

Як відомо, в разі ГЕРХ відзначається надлишкова продукція оксиду азоту, що й зумовлює багато в чому клініко-патогенетичний комплекс захворювання - надлишкова релаксація нижнього стравохідного сфінктера, підвищення кислотності шлункового соку, активація процесів ліпопероксидації, зниження резистентності слизової оболонки стравоходу та розвиток у ній запальних процесів.

У свою чергу, в разі ГХ спостерігається нестача оксиду азоту, що також має виражений вплив на клініку й патогенез гіпертонії - гладенькі м'язи судин перебувають у стані гіпертонусу, що призводить до підвищення АТ, перевантаження серця, активації процесів ліпопероксидації, порушень у системі інтерлейкінів, розвитку ендотеліальної дисфункції й інших порушень.

Зважаючи на все наведене, в обстежених пацієнтів проводилося вивчення рівнів сумарних метаболітів оксиду азоту в крові та їх екскреція з сечею. Вивчення цих показників у пацієнтів основної групи виявило відсутність достовірних (р > 0,05) відмінностей їх концентрації у плазмі крові, порівняно з пацієнтами групи контролю за достовірно (р < 0,001) вищої екскреції з сечею. Водночас звертає на себе увагу значно підвищена екскреція нітритів і нітратів у нічний час, яка склала понад 62 % від добової. Особливого значення це набуває під час зіставлення з показниками ДМАТ - у цієї категорії хворих у нічний час також виявлялося значне зниження часового індексу АТ, що може бути зумовлене зазначеними вище особливостями обміну оксиду азоту.

Аналізуючи рівні сумарних метаболітів оксиду азоту в пацієнтів з ізольованою ГХ, було виявлено, що рівень нітритів і нітратів у плазмі крові (23,72 ± 0,65) кмоль/л та їх екскреція з сечею (добовою - (88,96 ± 0,17) мкмоль/л, денною - (31,26 ± 0,08) мкмоль/л, нічною - (57,69 ± 0,15) мкмоль/л) у цій групі пацієнтів були достовірно (р < 0,001) нижчими, ніж у групі контролю й основній групі. Міжгрупове порівняння виявило, що в пацієнтів основної групи екскреція нітритів у нічний час була значно вираженішою порівняно з пацієнтами другої групи порівняння - (57,69 ± 0,15) мкмоль/л і (23,61 ± 0,20) мкмоль/л. У дослідженні Маловічко Г.В. [48] так само доведено зниження рівня оксиду азоту в крові у пацієнтів із ГХ. У праціх Кузьмінової Н.В. і співавторів [40] та Houston M. і співавторів [177] підтверджено роль оксиду азоту в патогенезі ГХ і його зв'язок із функціональним станом судинного ендотелію та рівнем АТ у хворих на ГХ.

У пацієнтів з ізольованою ГЕРХ показники метаболітів оксиду азоту як у крові, так і в сечі значно перевищували такі в контрольній і основній групах, до того ж збільшення екскреції з сечею відзначалося в обох групах переважно в нічний час. Дослідження Черьомушкіної Н.В. [93] так само засвідчило посилення екскреції нітритів із сечею переважно в нічний час у пацієнтів із ГЕРХ. У дослідженні Маєва І.В. і співавторів [30] також було доведено наявність високих рівнів метаболітів оксиду азоту в плазмі крові й сечі у пацієнтів із ГЕРХ, що свідчить про їх важливе значення в патогенезі ГЕРХ. Аналогічні дані про рівні метаболітів оксиду азоту в пацієнтів із ГЕРХ отримані в дослідженнях Осьодло Г.В. і співавторів [58], Лазебніка Л.Б. і співавторів [42], Iijima K. і співавторів [180].

Тобто важлива роль оксиду азоту в патогенезі як ГЕРХ, так і ГХ підтверджена багатьма дослідниками, та загальновизнаною є його безпосередня участь у патогенетичних механізмах таких захворювань. Однак нами не виявлено праць із вивчення рівня метаболітів оксиду азоту в пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ. Водночас дослідження Лобунець О.О. [46] засвідчують роль ендотеліальної дисфункції в механізмах формування ГЕРХ із супутньою нейроциркуляторною дистонією, а Федів О.І. і співавтори [87] висвітлили роль участі ендотеліальної дисфункції у разі поєднаного перебігу ГЕРХ і цукрового діабету 2 типу.

Отримані дані свідчать про менш виражені зміни рівня метаболітів оксиду азоту в плазмі крові в пацієнтів із поєднанням ГЕРХ і ГХ як порівняно з пацієнтами з ізольованою ГХ, так і ГЕРХ. Можна припустити, що за поєднання ГЕРХ і ГХ різноспрямовані зміни метаболітів оксиду азоту крові, які відзначаються в разі ізольованого перебігу обох захворювань, нівелюються, що сприяє нормалізації рівня оксиду азоту та позитивного впливу на перебіг обох нозологій. Так, рівні оксиду азоту, близькі до нормальних, з одного боку, сприятимуть усуненню гіпертонусу гладких м'язів судин, а з іншого боку - підвищенню тонусу нижнього стравохідного сфінктера, за відсутності вираженої активації процесів ліпопероксидації. Усе зазначене дає підстави припустити, що коморбідний перебіг ГЕРХ і ГХ чинитиме взаємний сприятливий вплив на метаболізм оксиду азоту для обох захворювань.

У пацієнтів з ізольованою ГЕРХ рівень нітритів і нітратів у плазмі крові мав достовірний прямий зв'язок (p < 0,001) з їх екскрецією в сечі: добовій (r = 0,90), денній (r = 0,97) і нічній (r = 0,80). У пацієнтів з ізольованою ГХ рівень сумарних метаболітів оксиду азоту в плазмі крові також мав прямий зв'язок з їх екскрецією в добовій сечі (r = 0,30, p = 0,003). Тоді як поєднання ГЕРХ із ГХ порушує цю залежність - у пацієнтів із коморбідністю ГЕРХ і ГХ не виявлено достовірного зв'язку рівня сумарних нітритів і нітратів у плазмі крові й сечі.

Відомо, що рівень оксиду азоту тісно пов'язаний із метаболічними процесами організму. У пацієнтів з ізольованою ГХ виявлено зворотний кореляційний зв'язок (р < 0,016) між ІМТ і рівнем нітритів і нітратів у плазмі крові (r = -0,25) та їх екскрецією з сечею в денний час (r = -0,25). У пацієнтів з ізольованою ГЕРХ ІМТ також мав зв'язок з рівнем метаболітів оксиду азоту: зі збільшенням ІМТ до 30-35 визначалося зростання концентрації нітритів і нітратів у плазмі крові та їх екскреція з сечею, що підтверджується достовірним (р < 0,05) прямим кореляційним зв'язком між ІМТ і рівнем сумарних метаболітів оксиду азоту у плазмі крові (r = 0,25) та їх концентрацією у добовій (r = 0,30), денній (r = 0,25) і нічній сечі (r = 0,31). Тоді як у пацієнтів із коморбідністю ГЕРХ і ГХ показники нітритів і нітратів у плазмі крові та їх екскреція з сечею не мали достовірного зв'язку з ІМТ. Проте метаболічні порушення в пацієнтів основної групи все ж таки впливали на рівень метаболітів оксиду азоту - за наявності абдомінального ожиріння їх рівень у плазмі крові був вірогідно (р < 0,05) нижчим, ніж без нього. Отримані результати відображають виражену зміну впливу метаболічних порушень на процеси метаболізму оксиду азоту, властивих ізольованому перебігу ГХ і ГЕРХ за їх коморбідності.