Гастроезофагеальна рефлюксна і гіпертонічна хвороби: клініко-патогенетичні та прогностичні аспекти поєднаного перебігу

При міжгруповому порівнянні показників в біоптатах слизової оболонки стравоходу у пацієнтів з поєднанням ГЕРХ і ГХ і ізольованою ГЕРХ в залежності від форми ГЕРХ виявлено, що при поєднаній патології такі морфологічні зміни слизової оболонки, як дистрофія епітелію, ектазія судин та підслизові крововиливи значимо превалюють як при неерозивних, так і при ерозивних формах захворювання, що підтверджує отримані нами дані про переважання при коморбідності ГЕРХ і ГХ в механізмах ураження слизової оболонки стравоходу трофічних та мікроциркуляторних порушень, у порівнянні з ізольованою ГЕРХ, де основним патогенетичним механізмом є запалення.

При порівнянні імуногістохімічних показників в біоптатах слизової оболонки стравоходу пацієнтів з ізольованим перебігом НЕРХ і при її поєднанні з ГХ виявлено, що у пацієнтів з коморбідністю показники експресії CD16 ((4,01±0,17)%, р=0,013), індуцибельної синтази оксиду азоту ((17,02±0,27)%, р=0,001) і ЦОГ-2 ((9,35±0,36)%, р=0,001) були достовірно нижчими, ніж у пацієнтів з ізольованою НЕРХ ((4,79±0,27)%, (19,89±0,21)% і (11,22±0,38)%, відповідно), при тому що експресія ендотеліальної синтази оксиду азоту була достовірно вищою ((11,13±0,14)%, р=0,001), ніж у пацієнтів з ізольованою НЕРХ - (10,15±0,07)%. Порівняння імуногістохімічних характеристик біоптатів слизової оболонки стравоходу пацієнтів при ізольованому перебігу ЕРХ і при її коморбідності з ГХ виявило превалювання у пацієнтів з мононозологічним плином ЕРХ рівня експресії CD16 ((4,72±0,33)%, р=0,001), CD54 ((11,88±0,72)%, р=0,002), індуцибельної синтази оксиду азоту ((19,87±0,29)%, р=0,001), над рівнем аналогічних показників в групі з коморбідним перебігом ЕРХ і ГХ ((3,32±0,13)%, (75±0,62)% і (16,50±0,37)% відповідно). При цьому рівень експресії у слизовій оболонці стравоходу апеліну-12 ((8,24±0,39)%, р=0,007), ендотеліальної синтази оксиду азоту ((11,08±0,11)%, р=0,001) і CD95 ((17,62±0,94)%, р=0,003) був достовірно вищим, ніж у пацієнтів з ізольованою ЕРХ ((6,58±0,42)%, (10,17±0,15)% і (13,49±0,87)%, відповідно). Отримані результати підтверджують наші дані про збільшення ролі ендотеліальної дисфункції та, відповідно, мікроциркуляторних порушень в слизовій оболонці стравоходу на тлі зменшення вираженості запалення при синтропії ГЕРХ і ГХ.

Резюме.

Серед обстежених пацієнтів з коморбідністю ГЕРХ і ГХ переважали пацієнти з НЕРХ. У пацієнтів з ЕРХ, ніж з НЕРХ значно частіше зустрічалася КСОД.

Пацієнти чоловічої статі частіше мали коморбідність НЕРХ і ГХ, тоді як сполучення ЕРХ і ГХ частіше зустрічалося у жінок.

У хворих з поєднанням ЕРХ і ГХ частіше відмічалось порушення біоритму АТ, ніж у пацієнтів з НЕРХ і ГХ, що може свідчити про більш легкий перебіг ГХ у пацієнтів без рефлюкс езофагіту. Також у хворих з поєднанням ЕРХ і ГХ, у порівнянні з хворими з поєднанням НЕРХ і ГХ, відмічалось більш виражене ремоделювання ЛШ, що свідчить про більш тяжкий перебіг ГХ та вищий рівень кардіоваскулярного ризику. При цьому у пацієнтів з коморбідністю ГЕРХ і ГХ рівень апеліну-12 був вірогідно нижчий при наявності рефлюкс-езофагіту, що є підтвердженням зниження його протективних властивостей.

Також цікавим є факт більш вираженої дисліпідемії у хворих на НЕРХ і ГХ у порівнянні з ЕРХ і ГХ.

У пацієнтів з поєднаним перебігом ЕРХ і ГХ виявлені характерні ознаки гістологічної картини - гіперплазія базальних клітин, акантоз, подовження сполучнотканинних сосочків, підслизові крововиливи, дистрофія епітелію, ектазія судин, що значимо частіше зустрічалися у порівнянні з пацієнтами з НЕРХ і ГХ. Також показано, що при поєднані ЕРХ і ГХ відмічається більша експресія CD95 і ЦОГ-2, ніж у пацієнтів з поєднанням НЕРХ і ГХ.

Відмінності показників добової внутрішньостравохідної рН-метрії та ліпідограми були аналогічними в обох групах незалежно від форми ГЕРХ.

Звертає на себе увагу відсутність міжгрупових відмінностей показників АОЗ, як у пацієнтів з НЕРХ, так і з ЕРХ.

У пацієнтів з ізольованою ГЕРХ рівень сумарних нітритів і нітратів у плазмі крові та їх екскреція з сечею збільшувалися з прогресуванням тяжкості ураження слизової оболонки стравоходу, тоді як при коморбідності ГЕРХ і ГХ не було виявлено достовірних відмінностей в рівні нітритів і нітратів крові у пацієнтів з НЕРХ та ЕРХ.

Цікавим є факт переважання концентрації апеліну-12 у плазмі крові пацієнтів з ізольованою ЕРХ, при тому що у пацієнтів з поєднанням НЕРХ і ГХ рівень апеліну-12 був вищим, ніж при поєднанні ЕРХ і ГХ.

Виявлено меншу регенераторну активність в слизовій оболонці стравоходу при синтропії ГЕРХ і ГХ, ніж при ізольованій ГЕРХ, незалежно від форми останньої.

Виявлено, що у пацієнтів основної групи дистрофія епітелію, ектазія судин та підслизові крововиливи в слизовій оболонці стравоходу значимо превалювали як при неерозивних, так і при ерозивних формах захворювання, у порівнянні з ізольованою ГЕРХ, що є підтвердженням наших даних про зміну в механізмах ураження слизової оболонки стравоходу при коморбідності ГЕРХ і ГХ (превалювання трофічних та мікроциркуляторних порушень), тоді як у пацієнтів першої групи порівняння основним патогенетичним механізмом були запальні процеси.

Основні наукові результати розділу опубліковані в наступних статтях:

1. Gridnyev O. The influence of concomitant arterial hypertension on severity of gastroesophageal reflux disease / O. Gridnyev // European International Journal of Scienci and Thechnology. - 2016. - Vol.5, №2. - Р. 48-53

2. Гриднев А.Е. Влияние сопутствующей гипертонической болезни на клинико-биохимические и морфологические показатели у больных с неэрозивной и эрозивной формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / А.Е. Гриднев // Сучасна гастроентерологія. - 2015. - №6. - С. 13-19.

3. Gridnyev O. Features combined flow gastroesophageal reflux disease and hypertension depending on the form gastroesophageal reflux disease / G. Fadieienko, O. Gridnyev // East European Scientific Journal Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe. - 2015. - Vol.3. - P. 20-26.

РОЗДІЛ 7. ПРОГНОЗУВАННЯ ТЯЖКОСТІ КОМОРБІДНОГО ПЕРЕБІГУ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ І ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБ

7.1 Прогноз збільшення тяжкості ГХ у пацієнтів з поєднаним перебігом гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

Для визначення прогнозу обтяження ГХ при її коморбідності з ГЕРХ нами було побудовано математичну модель прогнозування на підставі виділення найбільш значущих ознак збільшення ступеня ГХ з наступною розробкою шкали прогностичних показників.

Для визначення найбільш значущих чинників ризику збільшення тяжкості ГХ, зокрема підвищення її ступеня було проведено аналіз і порівняння показників, що вивчаються, у пацієнтів з поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ 1 ступеня - 12 пацієнтів та ГЕРХ і ГХ 2 ступеня - 39 пацієнтів.

Розрахунок методом дискримінантних функцій значень діагностичних коефіцієнтів дозволив виявити 9 найістотніших ознак для визначення ГХ 2 ступеня і описати розвиток ГХ 2 ступеня дискримінантною функцією виду:

DF1=0,072ЧX1-0,015ЧX2+0,003ЧX3+0,029ЧX4-0,004ЧX5+0,024ЧX6-0,016ЧX7 +0,024ЧX8-0,005ЧX9-7,355,

де X1 - ІМТ; X2 - ОТ; X3 - часовий індекс АТ в денний час; X4 - часовий індекс АТ в нічний час; X5 - ІММЛШ; X6 - рівень МДА у плазмі крові; X7 - рівень сульфгідрильних груп в сироватці крові; X8 - активність ГПО в гемолізаті; X9 - рівень апеліну-12 у плазмі крові

Належність пацієнта до відповідної групи була визначена за допомогою побудованих розподілів значень дискримінантних функцій для груп «ГХ 1 ступінь» і «ГХ 2 ступінь».

Оцінка заходів вдалого поділу на групи, корисність дискримінантних функцій і кількість функцій, які мають реальний зміст при визначенні відмінностей між групами, були оцінені за допомогою коефіцієнтів канонічної кореляції (табл. 7.1).

Таблиця 7.1 Характеристика дискримінантних можливостей функції

Функція	Власне значення	% дисперсії	Загальний %	Канонічна кореляція
1	1,496	100,0	100,0	0,774

Значення канонічного коефіцієнта кореляції дискримінантної функції 0,774, свідчить про існування високої зв'язку між діагнозом і значеннями дискримінантної функції.

Таблиця 7.2 Визначення значущості дискримінантних функцій методом л-статистики Уїлкса

Номер функції	Лямбда Уїлкса		Ступені свободи, df	Значимість
1	0,401	40,698	9	0,0001

Оцінка значущості дискримінантних функцій була перевірена л-статистикою Уїлкса (табл. 7.2). Так як рівень значущості склав р<0,001, то відмінності між групами визнані значущими.

Таблиця 7.3 Оцінка точності математичної моделі

	Групи	Прогнозуєма належність до групи	Разом
		ГХ 1 ступеня	ГХ 2 ступеня
Частота	ГХ 1 ступеня	12	0	12
	ГХ 2 ступеня	3	36	39
%	ГХ 1 ступеня	100,0	0	100,0
	ГХ 2 ступеня	7,7	92,3	100,0

Точність прогнозування ГХ 2 ступеня згідно побудованої моделі була оцінена на підставі порівняння збігів прогнозованої і фактичної груп і представлена в табл. 7.3. Відсоток класифікації склав 94,1%.

Значимість симптомів оцінювалася згідно діагностичного коефіцієнту (ДК), який розраховувався за формулою:

ДК=10·lg(P(A)/P(B))

де P(A) - ймовірність розвитку ГХ 2 ступеня; P (B) - ймовірність розвитку 1 ступеня ГХ.

Слід звернути увагу, що обчислювальні при цьому відносини правдоподібності (ДК) перетворюються в логарифми цих відносин, що дає можливість «бальної» оцінки кожної ознаки.

Математичний аналіз факторів ризику розвитку ГХ 2 ступеня представлений в табл. 7.4.

Таблиця 7.4 Математичний аналіз найбільш вагомих прогностичних факторів ризику розвитку ГХ 2 ступеня

Ознаки	Характеристика ознак	Частота виявлення у пацієнтів (%)	P (A)/P (B)	ДК	Rx
		ГХ 2 ступеня P(A)	ГХ 1 ступеня P(B)
ІМТ	1 - 18,5-25 Норма	0,163	0,231	0,705	-1,515	0,266
	2 - 25-30 Надлишкова маса тіла	0,651	0,692	0,941	-0,266
	3 - 30-35 Ожиріння 1 ступеня	0,186	0,077	2,419	3,836
ОТ	1 - < 102 см (ч) і 88 см (ж)- (норма)	0,372	0,923	0,403	-3,946	3,599
	2 - > 102 см (ч) і 88 см (ж) (абдомінальне ожиріння)	0,628	0,077	8,163	9,118
часовий індекс АТ вдень	1 - < 30 (норма)	0,116	0,308	0,378	-4,226	0,506
	2 - > 30 (не норма)	0,884	0,692	1,276	1,060
часовий індекс АТ вночі	1 - < 30 (норма)	0,512	0,462	1,109	0,447	0,022
	2 - > 30 (не норма)	0,488	0,538	0,907	-0,424
ІММЛШ	1 - < 115 (ч) і 95 г/м2 (ж) (норма)	0,023	0,154	0,151	-8,206	0,576
	2 - > 115 (ч) і 95 г/м2 (ж) (гіпертрофія міокарда ЛШ)	0,977	0,846	1,154	0,623
Рівень МДА	1 - < 5,12 мкмоль/л	0,667	0,917	0,727	-1,383	0,925
	2 - > 5,12 мкмоль/л	0,333	0,083	4,000	6,021
Рівень Сульфгідрильних груп	1 - < 569 мкмоль/л	0,878	0,615	1,427	1,544	0,858
	2 - > 569 мкмоль/л	0,122	0,385	0,317	-4,988
Активність ГПО	1 - < 218 мкмоль/хв./гНв	0,725	0,917	0,791	-1,019	0,595
	2 - > 218 мкмоль/хв./гНв	0,275	0,083	3,300	5,185
Рівень Апеліну -12 у плазмі крові	1 - 1000,3-1281,6 пг/мл (норма)	0,175	0,615	0,284	-5,461	1,932
	2 - < 1000,3 пг/мл (не норма)	0,825	0,385	2,145	3,314

Діагностичні пороги теж перетворюються в логарифми порогових відносин правдоподібності:

поріг А =10·lg (1-б)/в;

поріг В=10·lg б /(1- в).

де б - допустимий відсоток помилок першого роду; в - допустимий відсоток помилок другого роду.

Помилки першого і другого роду нами були прийняті рівними 5% кожна. Таким чином, пороги прийняття рішення склали +12,78 і -12,78. Тобто з ймовірністю 95% при сумі діагностичних коефіцієнтів в конкретному випадку +12,78 і більше можна прогнозувати розвиток ГХ 2-го ступеня, а при сумі -12,78 і менше - відсутність ризику розвитку підвищення ступеня ГХ.

У загальному вигляді, згідно з формулою Кульбака, інформативність градації ознаки R обчислюється за формулою:

R =ДК·1/2·[Р(А) - Р(В)] або R =10·lg P(A)/P(B) l/2 [P(A) - Р(В)]

Інформативність всієї ознаки Rx дорівнює сумі інформативності її діапазонів. Розрахунки інформативності також представлені в табл. 7.4. При цьому звертає на себе увагу, що найбільш інформативними (серед виділених прогностичних ознак) виявилися такі, як концентрація апеліну-12 у плазмі крові і ОТ. гастроезофагеальний рефлюксний гіпертонічний артеріальний

Як було зазначено вище, кожній ознаці дана бальна оцінка, що у підсумку склало шкалу для обчислення ризику прогресування ГХ. Шкала для обчислення ризику прогресування ГХ представлена в табл. 7.5.

Таблиця 7.5 Шкала для обчислення ризику прогресування ГХ

Ознаки	Характеристика ознак	Бали
ІМТ	1 - 18,5-25 Норма	-1,5
	2 - 25-30 Надлишкова маса тіла	-0,5
	3 - 30-35 Ожиріння першого ступеня	4
ОТ	1 - < 102 см (ч) і 88 см (ж)- (норма)	-4
	2 - > 102 см (ч) і 88 см (ж) (не норма)	9
часовий індекс АТ в денний час	1 - < 30 (норма)	-4
	2 - > 30 (не норма)	1
часовий індекс АТ в нічний час	1 - < 30 (норма)	0,5
	2 - > 30 (не норма)	-0,5
ІММЛШ	1 - < 115 (ч) і 95 г/м2 (ж) (норма)	-8
	2 - > 115 (ч) і 95 г/м2 (ж) (гіпертрофія ЛШ)	0,5
Рівень МДА	1 - < 5,12 мкмоль/л	-1,5
	2 - > 5,12 мкмоль/л	6
Рівень сульфгідрильних груп	1 - < 569 мкмоль/л	1,5
	2 - > 569 мкмоль/л	-5
Активність ГПО	1 - < 218 мкмоль/хв./гНb	-1
	2 - > 218 мкмоль/хв./гНb	5
Рівень Апеліну -12	1 - 1000,3-1281,6 пг/мл (норма)	-5,5
	2 - < 1000,3 пг/мл (не норма)	3,5

Бали були присвоєні, виходячи зі значень діагностичних коефіцієнтів шляхом їх округлення за такими правилами: значення <0,250 округлювалися до 0 (до цілого числа, що стоїть перед комою); значення 0,250 і 0,750 округлювалися до 0,5; значення> 0,750 округлювалися до 1 (до цілого числа, на 1 більше, що стоїть перед комою). Сума балів за всіма показниками, розрахована для кожного конкретного пацієнта, становить індекс ризику прогресування ГХ, за яким і визначається ступінь ризику прогресування ГХ:

- при індексі ризику прогресування ГХ ?+12,78 - високий ризик прогресування ГХ з 1-го до 2-го ступеня;

- при -12.78< індексі ризику прогресування ГХ <+12,78 - помірний ризик прогресування ГХ з 1-го до 2-го ступеня;

- при індексі ризику прогресування ГХ ?-12,78 - низький ризик прогресування ГХ з 1-го до 2-го ступеня.

Наведемо наступний клінічний приклад розрахунку індексу ризику прогресування ГХ у пацієнта чоловічої статі з поєднанням ГЕРХ і ГХ 1 ступеня 2 стадії з наступними результатами обстежень:

ІМТ - 30-35 кг/м2

ОТ - більше 102 см

Часовий індекс АТ в денний час - більше 30%

Часовий індекс АТ в нічний час - більше 30%

ІММЛШ - більше 115 г/м2

Концентрація МДА у плазмі крові - вище 5,12 мкмоль/л

Рівень сульфгідрильних груп в сироватці крові - вище 569 мкмоль/л

активність ГПО в гемолізаті - більше 218 мкмоль/хв./гНb

Рівень апеліну-12 у плазмі крові - менше 1000,3 пг/мл

Проводимо розрахунок для даного пацієнта: індекс ризику прогресування ГХ=4+9+1+(-0,5)+0,5+6+(-5)+5+3,5=23,5, тобто сума балів за всіма показниками становить 23,5, що більше, ніж +12,78 і відповідає високому ризику розвитку ГХ 2 ступеня.

Таким чином, для визначення ризику розвитку ГХ проводиться розрахунок індексу ризику прогресування ГХ з використанням шкали, в якій представлені прогностичні показники та їх значимість, виражена в балах - при сумі балів +12,78 і більш прогнозується високий ризик розвитку ГХ 2-го ступеня, при сумі -12,78 і менш прогнозується низький ризик розвитку ГХ 2-го ступеня, а при сумі балів від -12,78 до +12.78 прогнозується помірний ризик розвитку ГХ 2-го ступеня у пацієнта з поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ 2 стадії 1-го ступеня.

Для визначення значущих чинників прогресування ГХ 2 стадії 2-го ступеня в ГХ 2 стадії 3-го ступеня при її поєднанні з ГЕРХ і розробки шкали прогностичних показників було проведено вивчення і порівняння двох груп пацієнтів:

- Група 1 - ГХ 2 ступеня - 39 пацієнтів;

- Група 2 - ГХ 3 ступеня - 70 пацієнтів.

Розрахунок методом дискримінантних функцій значень діагностичних коефіцієнтів дозволив виявити 9 найістотніших ознак для визначення ГХ 3 ступеня і опису розвитку ГХ 3 ступеня дискримінантною функцією виду:

DF1=0,093ЧX1-0,041ЧX2-0,001ЧX3-0,016ЧX4-0,002ЧX5-0,381ЧX6+ 0,001ЧX7+0,001ЧX8+0,009ЧX9-2,798,

де X1 - ІМТ; X2 - ОТ; X3 - часовий індекс АТ в денний час; X4 - часовий індекс АТ в нічний час; X5 - ІММЛШ; X6 - рівень МДА у плазмі крові; X7 - рівень сульфгідрильних груп в сироватці крові; X8 - активність ГПО в гемолізаті; X9 - рівень апеліну-12 у плазмі крові.

Належність пацієнта до відповідної групи визначали за допомогою побудованих розподілів значень дискримінантних функцій для груп «ГХ 2 ступінь» і «ГХ 3 ступінь».

Оцінка заходів вдалого поділу на групи, корисність дискримінантних функцій і кількість функцій, які мають реальний зміст при визначенні відмінностей між групами, були оцінені за допомогою коефіцієнтів канонічної кореляції (табл. 7.6).

Таблиця 7.6 Характеристика дискримінантних можливостей функції

Функція	Власне значення	% дисперсії	Загальний %	Канонічна кореляція
1	1,319	100,0	100,0	0,754

З огляду на значення канонічного коефіцієнту кореляції дискримінантної функції 0,754, був зроблений висновок про існування сильного зв'язку між діагнозом і значеннями дискримінантної функції.

Оцінка значущості дискримінантних функцій була перевірена л-статистикою Уїлкса (табл. 7.7). Рівень значущості дорівнює 0,0001 (р<0,001), що підтверджує значущість відмінностей між групами.

Таблиця 7.7 Визначення значущості дискримінантних функцій методом л-статистики Уїлкса

Номер функції	Лямбда Уїлкса		Ступені свободи, df	Значимість
1	0,431	86,212	9	0,0001

Точність прогнозування розвитку ГХ 3-го ступеня згідно побудованої моделі оцінена на підставі порівняння збігів прогнозованої та фактичної груп і представлена в табл. 7.8. Відсоток класифікації склав 90,8%.

Значимість симптомів оцінювалася за допомогою ДК, який розраховувався за формулою:

ДК=10·lg(P(A)/P(B))

де P (A) - ймовірність розвитку ГХ 3 ступеня; P (B) - ймовірність розвитку 2 ступеня ГХ.

Таблиця 7.8 Оцінка точності математичної моделі

	Групи	Прогнозуєма приналежність до групи	Разом
		ГХ 2 ступеня	ГХ 3 ступеня
Частота	ГХ 2 ступеня	36	3	39
	ГХ 3 ступеня	7	63	70
%	ГХ 2 ступеня	92,3	7,7	100,0
	ГХ 3 ступеня	10,0	90,0	100,0

Обчислюємі відносини правдоподібності (діагностичні коефіцієнти (ДК)) також перетворювалися в логарифми цих відносин, тобто в «бали».

Математичний аналіз факторів ризику прогресування ступеня ГХ представлений в табл. 7.9.

Таблиця 7.9 Математичний аналіз факторів розвитку 3-го ступеня ГХ

Ознаки	їх характеристика	Частота виявлення у пацієнтів (%)	P (A)/P (B)	ДК	Rx
		з ГХ 3 ступеня P(A)	з ГХ 2 ступеня P(B)
ІМТ	1 - 18,5-25 Норма	0,171	0,163	1,053	0,225	0,055
	2 - 25-30 надлишкова маса тіла	0,700	0,651	1,075	0,314
	3 - 30-35 Ожиріння 1 ступеня	0,129	0,186	0,691	-1,605
ОТ	1 - < 102 см (ч) і 88 см (ж) - (норма)	0,086	0,372	0,230	-6,376	1,147
	2 - > 102 см (ч) 88 і см (ж) (не норма)	0,914	0,628	1,456	1,632
часовий індекс АТ в денний час	1 - < 30 (норма)	0,129	0,116	1,106	0,436	0,003
	2 - > 30 (не норма)	0,871	0,884	0,986	-0,061
часовий індекс АТ в нічний час	1 - < 30 (норма)	0,343	0,512	0,670	-1,74	0,255
	2 - > 30 (не норма)	0,657	0,488	1,346	1,289
ІММЛШ	1 - < 115 (ч) і 95 (ж) г/м2 (норма)	0,043	0,023	1,843	2,655	0,027
	2 - > 115 (ч) і 95 (ж) г/м2 (гіпертрофія ЛШ)	0,957	0,977	0,979	-0,088
Рівень МДА	1 - < 5,12 мкмоль/л	0,757	0,718	1,055	0,231	0,017
	2 - > 5,12 мкмоль/л	0,243	0,282	0,861	-0,649
Рівень сульфгідрильних груп	1 - < 569 мкмоль/л	0,857	0,829	1,034	0,144	0,013
	2 - > 569 мкмоль/л	0,143	0,171	0,837	-0,774
Активність ГПО	1 - <218 мкмоль/хв./гНb	0,843	0,725	1,163	0,654	0,182
	2 - > 218 мкмоль/хв./гНb	0,157	0,275	0,571	-2,430
Рівень апеліну-12 у плазмі крові	1 - 1000,3-1281,6 пг/мл (норма)	0,529	0,175	3,020	4,800	1,278
	2 - < 1000,3 пг/мл (не норма)	0,471	0,825	0,571	-2,430

Діагностичні пороги також перетворювалися в логарифми порогових відносин правдоподібності:

поріг А =10·lg (1-б)/в;

поріг В=10·lg б /(1- в).

де б - допустимий відсоток помилок першого роду; в - допустимий відсоток помилок другого роду.

Помилки першого і другого роду також були прийняті рівними 5% кожна та пороги прийняття рішення відповідно склали +12,78 і -12,78. Тобто з імовірністю 95% при сумі діагностичних коефіцієнтів в конкретному випадку +12,78 і більше можна прогнозувати розвиток ГХ 3-го ступеня, а при сумі -12,78 і менш - відсутність даного ускладнення.

У загальному вигляді, згідно з формулою Кульбака, інформативність градації ознаки R обчислюється за такою формулою:

R =ДК·1/2·[Р(А) - Р(В)] або R =10·lg P(A)/P(B) l/2 [P(A) - Р(В)]

Інформативність ознаки Rx дорівнює сумі інформативності її діапазонів. Розрахунки інформативності представлені в табл. 6.9. При цьому найбільш інформативними виявилися такі ж фактори, як і для ризику розвитку 2-го ступеня ГХ - концентрація апеліну-12 у плазмі крові і ОТ.

Шкала для обчислення ризику індексу прогресування ГХ представлена в табл. 7.10.

Таблиця 7.10 Шкала для розрахунку індексу прогресування ГХ

Ознаки	Характеристика ознак	Бали
ІМТ	1 - 18,5-25 Норма	0
	2 - 25-30 Надлишкова маса тіла	0,5
	3 - 30-35 Ожиріння 1 ступеня	-1,5
ОТ	1 - < 102см(ч) і 88см(ж)- (норма)	-6,5
	2 - > 102см(ч) і 88см(ж) (не норма)	1,5
часовий індекс АТ вдень	1 - < 30 (норма)	0,5
	2 - > 30 (не норма)	0
часовий індекс АТ вночі	1 - < 30 (норма)	-1,5
	2 - > 30 (не норма)	1,5
ІММЛШ	1 - < 115 (ч) і 95 (ж) г/м2 (норма)	2,5
	2 - > 115 (ч) і 95 (ж) г/м2 (гіпертрофія ЛШ)	0
Рівень МДА	1 - < 5,12 мкмоль/л	0
	2 - > 5,12 мкмоль/л	-0,5
Рівень сульфгідрильних груп	1 - < 569 мкмоль/л	0
	2 - > 569 мкмоль/л	-1
Активність ГПО	1 - < 218 мкмоль/хв./гНв	0,5
	2 - > 218 мкмоль/хв./гНb	-2,5
Рівень Апеліну-12 в крові	1 - 1000,3-1281,6 пг/мл (норма)	5
	2 - < 1000,3 пг/мл (не норма)	-2,5

У цій шкалі кожному симптому дана бальна оцінка. Бали присвоєні, виходячи з значень діагностичних коефіцієнтів шляхом їх округлення за такими правилами: значення <0,250 округлювалися до 0 (до цілого числа, що стоїть перед комою); значення 0,250 і 0,750 округлювалися до 0,5; значення>0,750 округлювалися до 1 (до цілого числа, на 1 більше стоїть, що стоїть перед комою). Сума балів за всіма показниками, розрахована для кожного конкретного пацієнта, становить індекс прогресування ГХ, за допомогою якого визначається ступінь ризику розвитку ГХ 3-го ступеня у пацієнтів з поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ 2 стадії 2-го ступеня.

Таким чином, визначення ризику розвитку ГХ 3 ступеня, здійснюється з використанням даної шкали, в якій представлені прогностичні показники і їх значимість, виражена в балах. При сумі балів за всіма показниками у конкретного пацієнта +12,78 і більш прогнозується високий ризик розвитку ГХ 3-го ступеня у пацієнтів з поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ 2 стадії 2-го ступеня, при сумі -12,78 і менш прогнозується низький ризик, а при сумі балів від -12.78 до +12,78 прогнозується помірний ризик.

Використання даних моделей дозволить визначити рівень ризику збільшення ступеня ГХ 2 стадії при її коморбідності з ГЕРХ, що дасть можливість підібрати необхідну індивідуальну лікувальну тактику для конкретного пацієнта з метою профілактики обтяження ступеня ГХ.

7.2 Прогноз розвитку ерозивного езофагіту при поєднанні гастроезофагеальної рефлюксної і гіпертонічної хвороб

З метою визначення значущих чинників ризику і розробки шкали прогностичних показників було проведено вивчення і порівняння двох груп пацієнтів:

- Група 1 - поєднання НЕРХ з ГХ 2 стадії - 56 пацієнтів;

- Група 2 - поєднання ЕРХ з ГХ 2 стадії - 37 пацієнтів.

Для оцінки прогнозу розвитку ерозивної форми ГЕРХ у пацієнтів з поєднанням ГЕРХ і ГХ використовувався дискримінантний аналіз і метод альтернативного послідовного аналізу Вальда. Розрахунок методом дискримінантних функцій значень діагностичних коефіцієнтів дозволив виявити 15 істотних ознак для визначення виду ГЕРХ, що дозволило описати форму ГЕРХ дискримінантною функцією виду:

DF1=0,095ЧX1+0,008ЧX2+0,008ЧX3+0,007ЧX4+0,511ЧX5+0,039ЧX6-0,120ЧX7+0,094ЧX8+0,299ЧX9-0,211ЧX10+0,403ЧX11-0,012ЧX12-0,005ЧX13 +0,004ЧX14-0,190ЧX15+9,681,

де X1 - ІМТ; X2 - загальна товщина епітелію слизової оболонки стравоходу; X3 - товщина базального шару епітелію слизової оболонки стравоходу; X4 - висота сполучнотканинних сосочків слизової оболонки стравоходу; X5 - експресія CD16 в слизовій оболонці стравоходу; X6 - експресія CD54 в слизовій оболонці стравоходу; X7 - експресія CD95 в слизовій оболонці стравоходу; X8 - експресія індуцибельної синтази оксиду азоту в слизовій оболонці стравоходу; X9 - експресія ендотеліальної синтази оксиду азотна в слизовій оболонці стравоходу; X10 - експресія ЦОГ-2 в слизовій оболонці стравоходу; X11 - рівень МДА у плазмі крові; X12 - рівень сульфгідрильні груп в сироватці крові; X13 - активність ГПО в гемолізаті; X14 - рівень апеліну-12 у плазмі крові; X15 - екскреція сумарних нітритів і нітратів з сечею за добу.

Належність пацієнта до відповідної групи можна визначити за допомогою побудованих розподілів значень дискримінантних функцій для груп «НЕРХ» і «ЕРХ».

Оцінка заходів вдалого поділу на групи, корисність дискримінантних функцій і кількість функцій, які мають реальний зміст при визначенні відмінностей між групами, були оцінені за допомогою коефіцієнтів канонічної кореляції (табл. 7.11).

Таблиця 7.11 Характеристика дискримінантних можливостей функції

Функція	Власне значення	% дисперсії	Загальний %	Канонічна кореляція
1	1,577a	100,0	100,0	0,782

Значення канонічного коефіцієнта кореляції дискримінантної функції 0,782 дозволило зробити висновок про існування високого рівня зв'язку між діагнозом і значеннями дискримінантної функції.

Оцінка значущості дискримінантних функцій була перевірена л-статистикою Уїлкса (табл. 7.12).

Таблиця 7.12 Визначення значущості дискримінантних функцій методом л-статистики Уїлкса

Номер функції	Лямбда Уїлкса		Ступені свободи, df	Значимість
1	0,388	79,987	15	0,0001

Рівень значущості склав 0,0001 (р<0,001), що свідчить про наявність значних відмінностей між групами.

Точність прогнозування розвитку ЕРХ згідно побудованої моделі оцінена на підставі порівняння збігів прогнозованої і фактичної груп і представлена в табл. 7.13. Відсоток класифікації склав 89,2%.

Таблиця 7.13 Оцінка точності математичної моделі

	Групи	Прогнозуєма приналежність до групи	Разом
		НЕРХ	ЕРХ
Частота	НЕРХ	51	5	56
	ЕРХ	4	33	37
%	НЕРХ	91,1	8,9	100,0
	ЕРХ	10,8	89,2	100,0

Значимість симптомів оцінювалася за допомогою ДК, який розраховувався за формулою:

ДК=10·lg(P(A)/P(B))

де P (A) - ймовірність наявності ознаки у пацієнтів з НЕРХ; P (B) - ймовірність наявності ознаки у пацієнтів з ЕРХ.

Відносини правдоподібності (ДК), що були обчислені при розрахунках, перетворювалися в логарифми цих відносин, що було рівноцінно «балам». Математичний аналіз факторів ризику розвитку ЕРХ представлений в табл. 7.14.

Таблиця 7.14 Математичний аналіз найбільш значущих прогностичних факторів ризику розвитку ЕРХ

Ознаки	Їх характеристика (симптоми)	Частота виявлення у пацієнтів (%)	P (A)/P (B)	ДК	Rx
		з НЕРХ P(A)	з ЕРХ P(B)
ІМТ	1 - 18,5-25 Норма	0,143	0,224	1,571	1,963	0,154
	2 - 25-30 Надлишкова маса тіла	0,688	0,673	0,978	-0,095
	3 - 30-35 Ожиріння 1 ступеня	0,169	0,102	0,604	-2,187
Загальна товщина епітелію	< 306,84 мкм	0,828	0,789	0,954	-0,205	0,020
	> 306,84 мкм	0,172	0,211	1,221	0,867
Товщина базального шару епітелію	< 45,18 мкм	0,763	0,789	1,035	0,149	0,009
	> 45,18 мкм	0,237	0,211	0,887	-0,519
Висота сполучнотканинних сосочків	< 105,86 мкм	0,810	0,789	0,974	-0,113	0,006
	> 105,86 мкм	0,189	0,211	1,110	0,453
Експресія CD16	< 4,89%	0,810	0,947	1,169	0,678	0,428
	> 4,89%	0,189	0,053	0,278	-5,567
Експресія CD54	< 12,57%	0,828	0,842	1,018	0,076	0,003
	> 12,57%	0,172	0,158	0,916	-0,382
Експресія CD95	< 20,03%	0,948	0,658	0,694	-1,588	1,422
	> 20,03%	0,052	0,342	6,614	8,205
Експресія Індуцибельної синтази оксиду азоту	< 18,98%	0,845	0,895	1,059	0,249	0,048
	> 18,98%	0,155	0,105	0,678	-1,685
Експресія ендотеліальної синтази оксиду азотна	< 19,88%	0,810	0,974	1,202	0,797	1,100
	> 19,88%	0,241	0,026	0,109	-9,625
Експресія ЦОГ 2 типу	< 12,61%	0,828	0,737	0,890	-0,504	0,106
	> 12,61%	0,172	0,263	1,526	1,836
Плазмовий рівень МДА	< 5,29 мкмоль/л	0,753	0,7713	1,023	0,099	0,004
	> 5,29 мкмоль/л	0,247	0,229	0,929	-0,318
Сироватковий рівень сульфгідрильних груп	< 555,44 мкмоль/л	0,908	0,792	0,872	-0,595	0,241
	> 555,44 мкмоль/л	0,092	0,208	2,262	3,545
Активність ГПО	< 213,99 мкмоль /хв./гНb	0,770	0,813	1,055	0,232	0,024
	> 213,99 мкмоль /хв./гНb	0,229	0,188	0,816	-0,882
Плазмовий рівень апеліну -12	1000,3-1281,6 пг/мл	0,680	0,021	0,031	-15,138	6,589
	< 1000,3 пг/мл	0,320	0,979	3,059	4,857
Екскреція нітритів і нітратів з сечею за добу	66,04-77,76 мкмоль/л	0,078	0,327	4,190	6,223	0,943
	< 66,04 мкмоль/л	0,922	0,673	0,730	-1,364

Діагностичні пороги теж перетворювалися в логарифми порогових відносин правдоподібності:

поріг А =10·lg (1-б)/в;

поріг В=10·lg б /(1- в).

де б - допустимий відсоток помилок першого роду; в - допустимий відсоток помилок другого роду.

Значення помилок першого і другого роду були прийняті рівними 5% кожна. У підсумку пороги прийняття рішення склали діапазон від +12,78 і до -12,78. Тобто з ймовірністю 95% при сумі діагностичних коефіцієнтів в конкретному випадку +12,78 і більше можна прогнозувати розвиток ЕРХ, а при сумі -12,78 і менш - відсутність ризику розвитку даного стану.

У загальному вигляді, згідно з формулою Кульбака, інформативність градації ознаки R обчислювалася за такою формулою:

R =ДК·1/2·[Р(А) - Р(В)] або R =10·lg P(A)/P(B) l/2 [P(A) - Р(В)]

Інформативність ознаки Rx дорівнювала сумі інформативності її діапазонів та представлена табл. в 7.14. При цьому найбільш інформативнішими серед виділених, виявилися наступні фактори: концентрація апеліну-12 у плазмі крові, експресія ендотеліальної синтази оксиду азоту та CD95 в слизовій оболонці стравоходу.

Шкала для обчислення індексу ризику розвитку ЕРХ у пацієнтів з поєднаним перебігом НЕРХ і ГХ 2 стадії представлена в табл. 7.15.

Таблиця 7.15 Шкала для розрахунку індексу ризику розвитку ЕРХ

Ознаки	Характеристика ознаки	Бали
ІМТ	1 - 18,5-25 Норма	2
	2 - 25-30 Надлишкова маса тіла	0
	3 - 30-35 Ожиріння 1 ступеня	-2
Загальна товщина епітелію	< 306,84мкм	0
	> 306,84 мкм	1
Товщина базального шару епітелію	< 45,18 мкм	0
	> 45,18 мкм	-0,5
Висота сполучнотканинних сосочків	< 105,86 мкм	0
	> 105,86 мкм	0,5
Експресія CD16	< 4,89%	0,5
	> 4,89%	-5,5
Експресія CD54	< 12,57%	0
	> 12,57%	-0,5
Експресія CD95	< 20,03%	-1,5
	> 20,03%	8
Експресія індуцибельної синтази оксиду азоту	< 18,98%	0
	> 18,98%	-1,5
Експресія ендотеліальної синтази оксиду азоту	< 19,88%	1
	> 19,88%	-9,5
Експресія ЦОГ-2	< 12,61%	-0,5
	> 12,61%	2
Рівень МДА	< 5,29 мкмоль/л	0
	> 5,29 мкмоль/л	-0,5
Рівень сульфгідрильних груп	< 555,44 мкмоль/л	-0,5
	> 555,44 мкмоль/л	3,5
Активність ГПО	< 213,99 мкмоль/хв./гНb	0
	> 213,99 мкмоль/хв./гНb	-1
Рівень апеліну-12 у плазмі крові	1000,3-1281,6пг/мл	-15
	< 1000,3пг/мл	5
Концентрація нітритів і нітратів у сечі за добу	66,04-77,76мкмоль/л	6
	< 66,04 мкмоль/л	-1,5

Кожному симптому, що увійшов до даної шкали була дана бальна оцінка, виходячи з значень діагностичних коефіцієнтів шляхом їх округлення за такими правилами: значення <0,250 округлювалися до 0 (до цілого числа, що стоїть перед комою); значення 0,250 і 0,750 округлювалися до 0,5; значення>0,750 округлювалися до 1 (до цілого числа, на 1 більшого, що стоїть перед комою). Сума балів за всіма показниками, розрахована для кожного конкретного пацієнта, становить індекс ризику розвитку ЕРХ:

- При індексі ризику розвитку ЕРХ +12,78 - високий ризик розвитку ЕРХ у пацієнтів з поєднаним перебігом НЕРХ і ГХ 2 стадії;

- При -12.78 < індексі ризику розвитку ЕРХ <+12,78 - помірний ризик розвитку ЕРХ у пацієнтів з поєднаним перебігом НЕРХ і ГХ 2 стадії;

- При індексі ризику розвитку ЕРХ -12,78 - низький ризик розвитку ЕРХ у пацієнтів з поєднаним перебігом НЕРХ і ГХ 2 стадії.

Наведемо наступний клінічний приклад розрахунку індексу ризику розвитку ЕРХ у пацієнта з поєднанням НЕРХ і ГХ 2 стадії з наступними результатами обстежень:

ІМТ - 25-30 кг/м2

Загальна товщина епітелію слизової оболонки стравоходу - 303,24 мкм

Товщина базального шару епітелію слизової оболонки стравоходу - 41,11 мкм

Висота сполучнотканинних сосочків слизової оболонки стравоходу - 100,86 мкм

Експресія CD16 в слизовій оболонці стравоходу - 3,89%

Експресія CD54 в слизовій оболонці стравоходу - 11,50%

Експресія CD95 в слизовій оболонці стравоходу - 19,12%

Експресія індуцибельної синтази оксиду азота в слизовій оболонці стравоходу - 17,08%

Експресія ендотеліальної синтази оксиду азоту в слизовій оболонці стравоходу - 22,58%

Експресія ЦОГ-2 в слизовій оболонці стравоходу - 14,14%

Рівень МДА у плазмі крові - менше 4,65 мкмоль/л

Рівень сульфгідрильних груп в сироватці крові - більше 695,41 мкмоль/л

Активність ГПО в гемолізаті - 200,07 мкмоль/хв./гНb

Рівень апеліну-12 у плазмі крові - 1085,61 пг/мл

Екскреція нітритів і нітратів з сечею за добу - 56,18 мкмоль/л

Проводимо розрахунок для даного пацієнта: індекс ризику розвитку ЕРХ = 0+0+0+0+0,256+0-(-0,18)+0+(-2,841)-0,422+0-0,042-0+(-0,06)-(-0,285)+ 9,681=6,2 бали, тобто сума балів за всіма показниками знаходиться у діапазоні від +12,78 до - 12,78, що відповідає помірному ризику розвитку ерозивного езофагіту.

Таким чином, визначення ризику розвитку ЕРХ у пацієнтів з поєднаним перебігом ГХ 2 стадії здійснюється за допомогою індексу ризику розвитку ЕРХ, що розраховується з використанням розробленої нами шкали, в якій представлені прогностичні показники і їх значимість, виражена в балах.

Використання даного способу для розрахунку рівня ризику розвитку ерозивного ураження стравоходу при коморбідності ГЕРХ і ГХ дозволить застосувати необхідну індивідуальну лікувальну тактику для конкретного пацієнта з метою профілактики розвитку ЕРХ.

Резюме.

Таким чином, використання розроблених моделей дозволить ефективно прогнозувати обтяження перебігу як ГЕРХ, так і ГХ при їх коморбідності стратифікуючи хворих за ступенем ризику, що дасть змогу лікарям застосовувати відповідну попереджувальну тактику у якості профілактики прогресування тяжкості даних захворювань та розвитку ускладнень.

За результатами досліджень отримано:

1. Авторське право на науковий твір «Алгоритм прогнозування ризику підсилення ступеня артеріальної гіпертензії в умовах коморбідного перебігу гастроезофагеальної рефлюксної та гіпертонічної хвороб» / О.Є. Гріднєв, Г.Д. Фадєєнко, О.В. Висоцька. - свідоцтво про реєстрацію №63536, дата реєстрації 15.01.2016 р.

2. Авторське право на науковий твір «Модель прогнозування ризику розвитку ерозивної форми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби в умовах її коморбідного перебігу з гіпертонічною хворобою» / О.Є. Гріднєв, Г.Д. Фадєєнко, О.В. Висоцька. - cвідоцтво про реєстрацію № 65590, дата реєстрації від 25.05.2016 р.

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

Дослідження присвячене вивченню клініко-патогенетичних аспектів коморбідності ГЕРХ та ГХ із подальшим виділенням низки принципових відмінностей, що характеризують таку поєднану патологію та чинників, які впливають на прогноз цих захворювань у разі їх синтропії, із подальшою розробкою способів прогнозування обтяження ГЕРХ і ГХ за їх поєднаного перебігу.

У процесі виконання роботи обстежено 310 хворих, у тому числі 126 пацієнтів із поєднаним перебігом ГЕРХ і ГХ 2 стадії (основна група), 89 - з ізольованою ГЕРХ (перша група порівняння) і 95 пацієнтів з ізольованою ГХ 2 стадії (друга група порівняння).

В основній групі середній вік обстеженних хворих склав (55,92 ± 0,91) року, середня тривалість ГХ - (10,02 ± 0,52) року, ГЕРХ - (8,68 ± 0,37) року. У першій групі порівняння середній вік хворих склав (41,99 ± 1,57) року, середня тривалість ГЕРХ - (9,91 ± 0,87) року. У другій групі порівняння середній вік хворих склав (56,84 ± 1,17) року, середня тривалість ГХ - (11,42 ± 0,73) року.

Усі обстежені пацієнти мали надлишкову масу тіла, що є доведеним обтяжливим чинником серцево-судинного ризику та фактором ризику як для ГЕРХ, так і для ГХ. Порівняльний міжгруповий аналіз отриманих даних засвідчив, що найбільший ІМТ мали пацієнти з ізольованою ГХ ...