Антитромбоцитарна терапія ішемічної хвороби серця: патогенетичні аспекти, ризики та діагностично-терапевтична стратегія

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т.Малої Національної академії медичних наук України», м. Харків

На правах рукопису

УДК 616-005.4-085.212.3:577.587.11

14.01.11 - кардіологія

Дисертація

на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Антитромбоцитарна терапія ішемічної хвороби серця: патогенетичні аспекти, ризики та діагностично-терапевтична стратегія

ЗАПРОВАЛЬНА О.Є.

Харків - 2017

ЗМІСТ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО РОЛЬ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗУ У АТЕРОГЕНЕЗІ, особливостЯХ РЕАЛІЗАЦІЇ ЕФЕКТУ, ПРОБЛЕМАХ ТА СТРАТИФІКАЦІЇ РИЗИКУ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЇ ТЕРАПІЇ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ

1.1 Участь тромбоцитарного гемостазу у атерогенезі та розвитку атеротромботичних ускладнень серцево-судинних захворювань

1.2 Патогенетична роль антиагрегантів при лікуванні серцево-судинних захворюваннях

1.3 Проблеми антитромбоцитарної терапії при ішемічній хворобі серця (ІХС)

1.4 Генетична детермінованість розвитку резистентності

1.5 Поліморфізм PTGS1 та метаболічна активність ферменту

1.6 Зв'язок поліморфізму PTGS1 з аспіринорезистентністю

1.7 Мембранні рецептори тромбоцитів та ефективність антитромбоцитарної терапії

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика обстежених хворих

2.2 Методи дослідження і розрахунку

РОЗДІЛ 3. ФАКТОРИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ПЕРЕБІГ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

РОЗДІЛ 4. КРИТЕРІЇ ОЦІНКИ ТА ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ ВІДПОВІДІ НА АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВУ КИСЛОТУ ПРИ ХРОНІЧНІЙ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ

РОЗДІЛ 5. ВЗАЄМОЗВ'ЯЗОК МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ ТРОМБОЦИТІВ ІЗ ПАТОГЕНЕТИЧНИМИ ЧИННИКАМИ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ

РОЗДІЛ 6. ДОДАТКОВІ ФАКТОРИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЗАЛИШКОВУ РЕАКТИВНІСТЬ ТРОМБОЦИТІВ

6.1 Вікові особливості тромбоцитарного гемостазу та ефективності антитромбоцитарної терапії

6.2 Гендерні відмінності застосування антитромбоцитарних препаратів

6.3 Вплив прийому нестероїдних протизапальних препаратів на антиагрегантну дію ацетилсаліцилової кислоти

РОЗДІЛ 7. МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНІ ВЛАСТИВОСТІ ТРОМБОЦИТІВ У ХВОРИХ НА ІХС ТА ІХС З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ У ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД РІВНЯ ГЛІКЕМІЇ, ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНОСТІ ТА СУПУТНЬОГО ОЖИРІННЯ

7.1 Показники імунозапальної активності та оксидативного стресу при ІХС та ЦД

7.2 Диференційований підхід до призначення ацетилсаліцилової кислоти хворим на ішемічну хворобу серця у поєднанні із цукровим діабетом 2 типу

РОЗДІЛ 8. РОЛЬ ГЕНЕТИЧНИХ МЕХАНІЗМІВ У РОЗВИТКУ РЕЗИСТЕНТНОСТІ ДО АНТИАГРЕГАНТІВ

8.1 Частота поліморфізмів гена PTGS1 (C50T, rs3842787) та генів тромбоцитарних рецепторів - ITGB3 (Т1565С, rs5918), TBXA2R (T924C, rs4523) та ITGА2 (C807T, rs1126643) у хворих на ІХС та у групі контролю

8.2 Взаємозв'язок поліморфізму генів-кандидатів із досліджуваними чинниками ІХС

РОЗДІЛ 9. ПРОГНОЗУВАННЯ КАРДІОВАСКУЛЯРНИХ РИЗИКІВ ТА ПЕРСОНІФІКОВАНА АНТИТРОМБОТИЧНА ТЕРАПІЯ ПРИ СТАБІЛЬНИХ ФОРМАХ ІХС

9.1 Прогностичне значення поліморфізму генів циклоксигенази-1 та генів тромбоцитарних рецепторів ITGВ3, ITGА2 та TBXA2R щодо перебігу ішемічної хвороби серця

9.2 Фактори, що пов'язані із підвищеним ризиком несприятливих серцево-судинних подій при ішемічній хворобі серця

9.3 Персоніфікований підхід до антитромбоцитарної терапії у хворих на хронічні форми ішемічної хвороби серця

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання знаходяться у центрі уваги світової сучасної кардіології. За даними статистики в Європі за рік серцево-судинні захворювання (ССЗ) забирають життя в середньому близько 4 мільйонів осіб, що становить майже половину (47 %) всіх випадків смерті [1-5]. Україна займає перші місця за показниками серцево-судинної смертності серед країн Європи, тому ця проблема є особливо актуальною для нашої країни [2-4, 6-11].

Визнання атеротромбозу підґрунтям патогенезу більшості серцево-судинних захворювань, нове розуміння ролі молекулярних механізмів тромбоутворення у виникненні судинних катастроф зробили антитромбоцитарні препарати основою профілактики і лікування серцево-судинної патології [12-14]. Саме стабілізація процесів гемостазу займає ключове місце в лікуванні й профілактиці серцево-судинних захворювань [15-25].

Особливу увагу привертають невирішені питання антитромбоцитарної терапії. Збільшується кількість досліджень, в яких була встановлена низька ефективність антитромбоцитарної терапії, що має як клінічні, так і лабораторні підтвердження [26-30]. Визнано, що висока залишкова реактивність тромбоцитів може свідчити про резистентність до антитромбоцитарних препаратів, як до ацетилсаліцилової кислоти (АСК), так і до клопідогрелу, що, в свою чергу, може мати вирішальне значення для розвитку атеротромботичних ускладнень, істотно впливати на показники серцево-судинної смертності хворих на ІХС. Тим не менш, механізми розвитку резистентності як до АСК, так і до антиагрегантів інших класів залишаються невизначеними.

Питання діагностики та причин виникнення аспіринорезистентності (АР), а також можливих шляхів її подолання активно вивчається у провідних наукових установах України [31-33]. Проводяться поглиблені дослідження механізмів виникнення порушень гемостазу: вивчення особливостей морфофункціональних властивостей тромбоцитів при ІХС, гемоваскулярних зрушень та ендотеліальної дисфункції при [31,32].

За даними різних авторів АР є поширеною проблемою: частота нечутливості до АСК за різними дослідженнями коливається від 6 % до 47 %. Крім того, було доведено, що виникнення гострих серцево-судинних ситуацій на тлі терапії АСК є прогностично несприятливим фактором і супроводжується більш високим ризиком ускладнень [34]. Дослідження феномену «аспіринорезистентності» включає як теоретичну складову, пов'язану з дослідженням патогенетичних механізмів його розвитку, так і суто терапевтичну, спрямовану на запобігання розвитку тромботичних ускладнень [26-28, 34].

Незважаючи на надзвичайно велику кількість клінічних та експериментальних досліджень з цього питання, на теперішній час відсутнє узгоджене уявлення щодо механізмів розвитку та шляхів подолання резистентності до антиагрегантів [34]. Складність проблеми АР обумовлена її мультифакторною природою [26-29]. Причини недостатньої відповіді можуть бути пов'язані як з фармакодинамікою препаратів, в тому числі, не дотриманням режиму прийому, так і з особливостями стану хворого [36]. Наприклад, прискорений оборот тромбоцитів при цукровому діабеті 2 типу (ЦД) теж може провокувати розвиток АР [37]. А шляхи можливої корекції високої залишкової реактивності тромбоцитів визначаються причинами, що її обумовлюють.

Особливу увагу привертають дослідження генетичної детермінованості розвитку резистентності. Накопичені до теперішнього часу результати досліджень поліморфізму генів, пов'язаних з патогенезом серцево-судинних захворювань, дозволяють стверджувати, що зміни в генах, що кодують компоненти системи гемостазу є важливою детермінантою як в розвитку серцево-судинних захворювань, так і в ефективності антитромбоцитарної терапії [38-40]. Дослідження зв'язку поліморфізму певних генів з ризиком розвитку та перебігом захворювання дозволяє наблизитися до оцінки індивідуального, генетично зумовленого ризику і розробки диференційованого підходу до профілактики та лікування в залежності від генетичних особливостей конкретного пацієнта. Хоча знижена відповідь на АСК, простежується в деяких сім'ях з раннім сімейним анамнезом ІХС, дослідження генетичного поліморфізму в якості причини АР досить суперечливі [38 - 40]. Отже частина пацієнтів може мати генетично детерміновану резистентність до антитромбоцитарної терапії, і їх лікування за звичайними схемами не буде мати успіху. Фармакогенетичні дослідження у нашій країні тільки розпочато, проблема генетичної детермінованості резистентності до антитромбоцитарної терапії досі не вивчалась.

Дуже важливим питанням є запобігання геморагічних ускладнень антитромбоцитарної терапії, що обумовлюють підвищення летальності, як при гострих ситуаціях, так і при тривалому застосуванні [41-44].

Таким чином, при проведенні антитромбоцитарної терапії ІХС необхідно дотримуватись балансу між тромботичним та геморагічним ризиками. І якщо необхідність подвійної (ПДАТ), а інколи і потрійної антитромбоцитарної терапії при гострому коронарному синдромі, вже визнана на рівні стандартів лікування, то доцільність використання агресивної тактики при стабільних формах ІХС викликає серйозні запитання. Результати дослідження CHARISMA [45, 46] довели відсутність достовірної користі від тривалої ПДАТ при хронічних формах ІХС, що надовго закрило широке використання ПДАТ у цих хворих. Але результати недавно завершеного дослідження PEGASUS [47-50], до якого відбирались хронічні пацієнти ІХС високого тромботичного ризику, довели, що додавання до АСК другого антиагреганту (тикагрелор) призводило до зниження на 15 % первинного інфаркту міокарду (ІМ), інсульту та серцево-судинної смерті.

Отже ідеальна стратегія дозування антиагрегантів - призначення мінімально можливої дози, необхідної для досягнення бажаного антитромбоцитарного ефекту, і зведення до мінімуму побічних ефектів, вимагає подальшої розробки [51, 52].

Все вищесказане обумовлює необхідність більш детального вивчення стратифікації ризиків та розробки індивідуального підходу у хворих зі стабільними формами ІХС для пошуку шляхів запобігання розвитку несприятливих серцево-судинних подій (НССП).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є самостійним фрагментом науково-дослідних робіт відділу атеросклерозу та ішемічної хвороби серця ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України» за темами «Вивчити роль імунозапальної активації та оксидативного стресу у розвитку гемоваскулярних порушень і в ефективності антитромбоцитарної терапії при ішемічній хворобі серця» (номер державної реєстрації 0108U000026, термін виконання 2008-2010 рр.), «Вивчити фармакогенетичні механізми резистентності до антитромбоцитарних препаратів при ішемічній хворобі серця» (номер державної реєстрації 0111U001124, термін виконання 2011-2013 рр.), «Вивчити метаболічні та генетичні механізми формування тромботичних порушень при ішемічній хворобі серця в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу» (номер державної реєстрації 0114U001166, термін виконання 2014-2016 рр.). Здобувач, як відповідальний виконавець цих тем, розробляла теоретичне обґрунтування досліджень, проводила відбір пацієнтів, які відповідають критеріям включення в дослідження, виконувала інформаційно-патентний пошук, інтерпретувала результати цих досліджень, обробляла дані результатів оцінки ліпідного обміну, рівнів гормонів, частоти генотипів та алей поліморфних генетичних маркерів за допомогою пакетів статистичних програм, формулювала прикінцеві положення і висновки, виконувала написання наукових праць, перехідних і заключних звітів.

Мета дослідження: прогнозування ризику розвитку тромботичних і геморагічних ускладнень і розробка диференційованого підходу до антитромбоцитарної терапії для вибору оптимально ефективної та безпечної схеми лікування при хронічних формах ішемічної хвороби серця на підставі вивчення особливостей реалізації ефекту антиагрегантів.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані такі завдання дослідження:

1. Визначити морфофункціональні особливості тромбоцитарного гемостазу та критерії резистентності до антитромбоцитарної терапії при ІХС.

2. Проаналізувати вплив патогенетичних чинників ІХС (дисліпідемія, ендотеліальна дисфункція, підвищена імунозапальна активність, оксидативний стрес) на варіабельність антитромбоцитарного ефекту при тривалому прийомі АСК.

3. Встановити вплив метаболічних порушень на варіабельність антитромбоцитарного ефекту АСК та особливості застосування антитромбоцитарних препаратів при ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу.

4. Оцінити вікові та гендерні особливості антитромбоцитарного ефекту АСК.

5. Дослідити частоту поліморфізму C50T гена циклоксигенази-1 (PTGS1) та генів тромбоцитарних рецепторів: поліморфізму Т1565С гена тромбоцитарного рецептора (ITGB3), поліморфізму T924C гена тромбоксанового рецептора (TBXA2R), поліморфізму C807T гена глікопротеїна Ia (ITGА2), їх взаємозв'язок із біохімічною та агрегаційною чутливістю до АСК та вплив на перебіг ІХС.

6. Встановити прогностичне значення клінічної аспіринорезистентності та шляхи її подолання.

7. Виділити чинники виникнення аспіринорезистентності з найбільшою прогностичною цінністю та розробити спосіб прогнозування перебігу ІХС

8. Розробити персоніфікований підхід до призначення антитромбоцитарної терапії з урахуванням патогенетичних факторів тромботичного й геморагічного ризику.

Об'єкт дослідження: хронічні форми ішемічної хвороби серця

Предмет дослідження: алельний поліморфізм генів PTGS1 (C50T, референтний SNP (rs) 3842787), ITGB3 (Т1565С, rs 5918), TBXA2R (T924C, rs4523), ITGА2 (C807T, rs1126643); ліпідний і вуглеводний спектри крові (глюкоза, глікований гемоглобін, індекс інсулінорезистентності НОМА-IR); показники оксидативного стресу і імунозапалення (С реактивний протеїн, розчинний ліганд CD-40L; цитокіни: IL-6, TNF-альфа, малоновий діальдегід (МДА), SH-групи, активність глютатіонпероксидази), показники функціонального стану ендотелію (проба з реактивною гіперемією, сироватковий рівень нітритів і нітратів (NO2 + NO3)); тромбоцитограма (кількість тромбоцитів (PLT), середній обсяг тромбоцитів (MPV), дисперсія розподілу тромбоцитів за об'ємом (PDW) і тромбокрит (Pct)); швидкість клубочкової фільтрації нирок (ШКФ), функціональна активність тромбоцитів (індукована агрегація тромбоцитів, 11-дегідро-тромбоксан В2 в сечі).

Методи дослідження: клінічні, антропометричні, лабораторні - метод полімеразної ланцюгової реакції для визначення поліморфізму генів, ферментативний для визначення ліпідного спектра крові, імуноферментний метод для визначення рівня біологічно активних речовин в сироватці; кондуктометричний для визначення морфо-функціональних властивостей тромбоцитів; розрахунок ШКФ; інструментальні - електрокардіографія, Доплеровське ультразвукове сканування (проба з реактивною гіперемією), біоелектрична імпедансометрія для визначення співвідношення жирової і м'язової тканини і розподілу жирової тканини; аналітико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Наукова новизна дисертаційної роботи Запровальної О.Є. полягає в розробці концепції диференційованого підходу до антитромбоцитарної терапії в залежності від наявності ризику розвитку тромботичних та геморагічних ускладнень.

Уперше, на підставі нового метода проведення адреналін-індукованої агрегації із додаванням in vitro АСК, розроблено новий критерій високої реактивності тромбоцитів на тлі тривалого прийому АСК.

Доповнено наукові дані щодо критеріїв аспіринорезистентності, що оцінюються за результатами індукованої агрегації (індуктори: АДФ та арахідонова кислота), за тромбоцитарними індексами (MPV, PDW) та сечовим рівнем 11-дегідро-тромбоксану В2.

Уперше досліджено взаємозв'язок біохімічних, функціональних та морфофункціональних критеріїв аспіринорезистентності із клініко-анамнестичними факторами та оцінено їх прогностичне значення. Доведено, що наявність перенесеного інфаркту міокарда (ІМ) в анамнезі частіше (у 3 рази) супроводжується високою агрегаційною активністю та підвищує ризик розвитку НССП.

Уперше оцінено прогностичне значення клінічної аспіринорезистентності для перебігу ІХС. Показано, що якщо НССП трапилось на тлі регулярного прийому АСК, то критерії АР спостерігаються частіше в 3-8 разів. Ознаки АР, що підтверджується як перебігом захворювання так і лабораторними результатами підвищує ризик НССП на 21 %, а ризик серцево-судинної смерті - на 12 %.

Уточнено наукові дані про вплив імунозапальних факторів та оксидативного стресу на антитромбоцитарні ефекти АСК. Встановлено, що агрегаційна активність тромбоцитів зростала по мірі підвищення рівнів запальних цитокінів ФНП-альфа та ІЛ-6. Доведено, що зростання активності оксидативного стресу в поєднанні з дисліпідемією підвищує ймовірність розвитку аспіринорезистентності.

Доповнено наукові дані щодо взаємозв'язку функціонального стану ендотелію із морфофункціональними характеристиками тромбоцитів при ІХС. У хворих на ІХС на тлі терапії АСК посилення проявів оксидативного стресу асоціювалось з прогресуючим підвищенням активності АДФ- і арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів.

Вперше показано, що у хворих з ІХС надмірна вага і абдомінальне ожиріння, незалежно від наявності ЦД, підвищують агрегаційну активність тромбоцитарного гемостазу та погіршують прогноз перебігу ІХС.

Доповнено наукові дані щодо особливостей морфофункціональних властивостей тромбоцитів при ЦД 2 типу. Показано, що пацієнти з ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу мали вірогідно нижчу кількість та вищий середній об'єм тромбоцитів, але достовірного впливу глікемії на агрегацію тромбоцитів встановлено не було. Вперше запропоновано диференційований підхід до призначення режиму прийому АСК з урахуванням тромбоцитарних індексів при ЦД 2 типу.

Уточнено наукові дані про вікові особливості морфофункціональних властивостей тромбоцитів при ІХС та їх зв'язок із функціональним станом ендотелію. Встановлено, що у хворих на ІХС з аспіринорезистентністю спостерігається більш виражена ендотеліальна дисфункція, про що свідчить зниження приросту діаметра плечової артерії при проведенні проби з реактивною гіперемією та рівня нітритів-нітратів в крові.

Доповнено наукові дані про гендерні відмінності морфофункціональних властивостей тромбоцитів, їх взаємозв'язок з основними чинниками ІХС та прогностичне значення для виникнення ризику НССП.

Уперше проаналізовано частоту алельного поліморфізму C50T гена PTGS1 (rs3842787), Т1565С гена тромбоцитарного рецептора ITGB3 (rs 5918), T924C гена TBXA2R (rs4523), C807T гена глікопротеїна Ia (rs1126643) ITGА2. Встановлено, що в обстеженій групі мешканців Харківського регіону частоти генотипів та алелей поліморфних сайтів генів тромбоцитарних рецепторів - C807T (rs1126643) гена ITGА2 та T924C (rs4523) гена TBXA2R - близькі до зазначених частот у західноєвропейській популяції. Вірогідних відмінностей частоти алельних та генних варіантів поліморфізмів генів-кандидатів між групами контролю і ІХС не встановлено. У хворих на ІХС наявність гетерозиготного генотипу поліморфного сайту T924C (rs4523) гена TBXA2R була вірогідно пов'язана із ЦД.

Уперше доведено, що наявність мінорного алеля поліморфізму генів PTGS1 і ITGB3 супроводжується зниженням агрегаційної чутливості до арахідонової кислоти і підвищенням активності оксидативного стресу. Зниження чутливості до АСК, що підтверджується лабораторними методами, в поєднанні з наявністю мінорного алеля відповідних генів супроводжується більш тяжким клінічним перебігом захворювання.

Уперше встановлено, що за 24-місячний період спостереження носії ТТ-генотипу поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R в порівнянні з дикими гомозиготами і гетерозиготами мають достовірно гірший перебіг захворювання з більшою кількістю серцево-судинних подій. Оцінка прогностичного значення генетичних показників щодо виникнення НССС виявила, що при наявності гомозиготного генотипу за мінорним алелем рецептора тромбоксану (ТВХАR2) ризик НССС зростає (р<0,01). Також об'єднаний аналіз генотипів за чотирма дослідженими поліморфними сайтами визначив, що у хворих, що мали гомозиготний генотип за мінорним алелем, НССС спостерігалися на 27,5 % частіше (р<0,05).

Вперше проведена комплексна оцінка морфофункціональних властивостей тромбоцитів та їх взаємозв'язку із клініко-анамнестичними, антропометричними показниками, показниками імунозапалення, оксидативного стресу, ендотеліальної функції та поліморфізмом генів-кандидатів. За допомогою регресійного аналізу розроблено підхід до прогнозування ризику тромботичних і геморагічних ускладнень антитромбоцитарної терапії хворих при лікуванні стабільних форм ІХС. Проведений регресійний аналіз відносно розвитку несприятливих подій встановив, що на ймовірність розвитку ішемічних подій впливають ІМТ, наявність мінорного алеля поліморфного сайту T924C гена ТВХАR2, вік старше 60 років, підвищений MPV, підвищений індекс арахідонат-індукованої агрегації, наявність цукрового діабету (ЦД) 2 типу та гострого коронарного синдрому (ГКС) на тлі лікування АСК (р<0,05). Встановлено, що критеріями підвищеного геморагічного ризику є вік старше 75 років, знижена кількість тромбоцитів, жіноча стать, кровотечі в анамнезі та знижена клубочкова фільтрація нирок (р<0,05).

Наукова новизна роботи підтверджена восьма Деклараційними патентами України на корисну модель.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі дослідження морфофункціональних властивостей тромбоцитів та їх взаємозв'язку із клініко-анамнестичними, антропометричними показниками, показниками імунозапалення, оксидативного стресу, ендотеліальної функції та поліморфізмом генів-кандидатів розроблено комплексний підхід до прогнозування ризику тромботичних і геморагічних ускладнень антитромбоцитарної терапії хворих при лікуванні стабільних форм ІХС. Запропоновано нові способи оцінки активності тромбоцитарного гемостазу, що дозволяють, базуючись на оцінці морфофункціонального стану тромбоцитів, відокремити групу хворих із підвищеним тромботичних ризиком. З цією ж метою запропонована оцінка сечового рівня стабільного метаболіту тромбоксану А2 (11-дегідро ТхВ2), що дозволяє встановити ознаки недостатньої ефективності монотерапії ацетилсаліциловою кислотою (АСК). Оцінка носійства ТТ генотипа поліморфізма С50Т гена циклооксигенази 1 PTGS1, та Т-алелі поліморфного сайту T924C (rs4523) гена TBXA2R створює можливість визначити схильність до аспіринорезистентності і прогнозувати ризик розвитку серцево-судинних подій, пов'язаних з атеротромбозом. Розроблено новий диференційований підхід до призначення антитромбоцитарної терапії у пацієнтів з ІХС в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу (ЦД), при якому режим прийому АСК призначається з урахуванням тромбоцитарних індексів (МPV, PDW). Розроблено новий метод оцінки ризику тромботичних і геморагічних ускладнень за допомогою шкали прогнозування несприятливих серцево-судинних подій. Зазаначений підхід дозволяє сімейному лікарю, терапевту, кардіологу виділити групу пацієнтів з високим ризиком розвитку несприятливих серцево-судиних подій (НССП) для своєчасної корекції медикаментозної терапії. Розроблено алгоритм диференційованого підходу до призначення антитромбоцитарних терапії з урахуванням тромботичного і геморагічного ризиків у пацієнта.

Основні результати проведеного дослідження впроваджено в роботу відділу атеросклерозу та ІХС ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України», кардіологічних відділень: Тернопільської обласної лікарні, КЗ «Рівненська обласна клінічна лікарня», Миколаївської обласної лікарні, Одеської обласної клінічної лікарні, Тернопільської університетської лікарні, Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, кардіологічного диспансеру міста Чернівці, КЗ «Львівський обласний диспансер радіологічного захисту населення», Луцької міської клінічної лікарні, Львівської обласної клінічної лікарні, Кримського кардіологічного диспансеру, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача: Здобувачем особисто визначено проблему й напрямок досліджень, проведено планування етапів та розроблено дизайн дослідження, сформульовано мету та завдання роботи. Дисертант самостійно провела патентно-інформаційний пошук і аналіз наукової літератури за темою дисертації. Здобувач особисто проводила обстеження тематичних хворих, формувала групи пацієнтів, аналізувала та узагальнював отримані результати досліджень. Здобувачем самостійно розроблено та заповнено карти індивідуального обстеження, сформовано комп'ютерну базу даних обстежених пацієнтів. Здобувачем особисто здійснено поглиблені клінічні спостереження та проведено аналіз результатів лабораторних, інструментальних обстежень і результатів молекулярно-генетичного обстеження. Теоретичні та практичні положення і висновки, що виходять з дисертації, сформульовані здобувачем особисто. Використані в дисертації ідеї, положення чи гіпотези інших авторів мають відповідні посилання. Дисертантом проведено статистичну обробку отриманих результатів, надано клінічне тлумачення даних кореляційного, факторного і кластерного аналізів, проведено математичне моделювання. Особисто автором написано і оформлено всі розділи дисертаційної роботи, сформовано основні положення, висновки та практичні рекомендації, забезпечено впровадження в клінічну практику результатів дослідження, здійснено відображення основних положень дисертації на наукових конференціях. Здобувач особисто представляла основні положення проведеного дослідження на наукових конференціях різних рівнів, забезпечила впровадження результатів дисертаційної роботи у практичну роботу закладів охорони здоров'я

Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідались та були обговорені на науково - практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання присвячені 30-річчю з дня заснування ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т. Малої» (м. Харків, 15-16 квітня 2010); на XI Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 28-30 вересня 2010); на науково - практичній конференції «Перспективні технології діагностики і лікування терапевтичних захворювань» (м. Харків, 21 жовтня 2010); на науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: нові технології та міждисциплінарні питання у загально-терапевтичній практиці» (м. Харків, 14-15 квітня 2011); науково-практичній конференції «Медична наука i клінічна практика: минуле, сьогодення, майбутнє» (м. Харків, 20 жовтня 2011); XII Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 21-23 вересня 2011); на науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: оптимізація профілактики, діагностики, та лікування в клініці внутрішніх хвороб» (м. Харків, 19-20 квітня 2012); науково-практичній конференції «Клиническая и профилактическая медицина: опыт и новыеоткрытия», (м. Москва, 20-22 грудня 2013); на V Національному конгресі «Людина та Ліки-Україна» (м. Київ, 20-22 березня 2012); на науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: оптимізація профілактики, діагностики, та лікування в клініці внутрішніх хвороб» (м. Харків, 19-20 квітня 2012); на науково-практичній конференції «Мультидисциплінарний підхід - ключ до успішної терапевтичної науки та практики» (м. Харків, 18 жовтня 2012); на VII Пiвденноукраїнській науково-практичній конференції (м. Одеса, 11 квiтня 2012), на XIII Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 26-28 вересня 2012); науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: лікувально-діагностичні технології сучасної терапії» (м. Харків, 25-26 квітня 2013); на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Загально-терапевтична практика: нові технології та міждисциплінарні питання» (м. Харків, 7 листопада 2013); на XIV Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 27-29 вересня 2013); на науково-практичній конференції з міжнародною участю "Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів" (м. Харків, 6 листопада 2014); на науково-практичній конференції з міжнародною участю "Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів" (м. Харків, 6 листопада 2014); на Європейському Конгресі кардіологів (м. Лондон, 28 серпня-2 вересня 2014), на XV Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 23-25 вересня 2014); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття» 23-24 квітня 2015р. м Харків; на XVI Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 23-25 вересня 2015) на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Хронічні неінфекційні захворювання: заходи профілактики і боротьби з ускладненнями» 5 листопада 2015 р. м Харків; науково-практичній конференції “Досягнення та перспективи профілактичної медицини XXI сторіччя” 19 квітня 2016р., м. Київ в рамках V ювілейного Міжнародного медичного конгресу «Впровадження сучасних досягнень медичної науки у практику охорони здоров'я України»; науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук» 21 квітня 2016р. м Харків; на 24 Міжнародному конгресі по тромбозу (24th InternationalCongressonThrombosis, м. Стамбул, 4-7 травня 2016).

Публікації. Основні положення дисертаційної роботи представлені в 83 друкованих наукових працях за темою дисертації: 33 статті, з них 21 - у виданнях, рекомендованих МОН України, 6 робіт - в закордонних виданнях, 10 статей - в інших виданнях. Автор має 8 робіт у моноавторстві, отримала 8 деклараційних патентів України на корисну модель. Представила 42 тези у матеріалах вітчизняних та закордонних конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація Запровальної О.Є. викладена на 362 сторінках машинопису, з них основний текст складає 305 сторінок, що відповідає вимогам атестаційної комісії МОН України до докторських дисертацій. Дисертаційна робота побудована у традиційному стилі і складається зі вступу, розділу огляду літератури, восьми розділів власних спостережень, розділу аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел літератури, який включає 474 публікації, з яких 456 -латиницею. Робота ілюстрована55 рисунками та містить 69 таблиць.

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ ПРО РОЛЬ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗУ У АТЕРОГЕНЕЗІ, особливостЯХ РЕАЛІЗАЦІЇ ЕФЕКТУ, ПРОБЛЕМАХ ТА СТРАТИФІКАЦІЇ РИЗИКУ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЇ ТЕРАПІЇ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ

1.1 Участь тромбоцитарного гемостазу у атерогенезі та розвитку атеротромботичних ускладнень серцево-судинних захворювань

Серцево-судинна смертність - головна невирішена проблема сучасної кардіології. Хоча кілька десятків років науковці всього світу розв'язують це питання, але коронарні катастрофи щорічно уносять з життя мільйони людей. Оскільки в основі судинних катастроф лежить атеротромбоз, саме стабілізація процесів гемостазу займає ключове місце в лікуванні й профілактиці серцево-судинних захворювань [1 - 9, 51 - 61].

Питання патофізіології та раціональної терапії ІХС займають провідне місце серед проблем сучасної кардіології. Поглиблене вивчення процесів, які лежать в основі коронарного атеросклерозу, призвело в останні роки до утворення нової патогенетичної концепції захворювання: атеросклероз розглядається як багатофакторний патологічний процес, при якому відбуваються глибокі взаємозалежні зміни ліпідного обміну, гемостазу, функції ендотелію [62 - 75]. Особливо активно в останні роки вивчається роль ендотелію судинної стінки, що призвело до нового розуміння значення ендотеліальної дисфункції у виникненні та розвитку атеросклерозу. Під впливом етіологічних факторів - дисліпопротеїнемії, артеріальної гіпертонії, цукрового діабету, паління та інших, порушується нормальна функція ендотелію. Порушення ендотелій-залежних реакцій знижує локальний кровообіг, підвищує активність тромбоцитів, що сприяє швидкому прогресуванню атеросклерозу та тромбоутворенню.

Пусковим моментом атеросклеротичного ушкодження є зміна ендотеліального шару артерій. Найважливішими характеристиками дисфункції ендотелію є порушення балансу у системі вазоконстриктори/вазоділататори і підвищена адгезивність ендотеліального шару судин, які невід'ємно пов'язані з ушкодженням у системі синтезу і/або метаболізму оксиду нітрогену (NO) [66]. З одного боку доведено, що рівень NO у атеросклеротично уражених судинах є зниженим, що зумовлено пригніченням експрессії гену констутивної NO-синтетази (еNOS), зниженням активності еNOS, зменшенням кількості доступного аргініну та головного кофактору NO-синтетази (NOS) - тетрагідробіоптерину [74]. Імовірним фактором зниження активності еNOS є окислені ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) - найважливіший фактор ризику атеросклерозу. З іншого боку, дефіцит ендогенного NO може виникати внаслідок надлишкової продукції супероксиду (О2-) та взаємодії цих вільних радикалів з утворенням пероксинітриту [75]. Головним джерелом супероксидного аніон-радикалу в ендотеліальних та гладеньком'язових клітинах судин є мембранопов'язані НАДН- и НАДФН-залежні оксидази, а індуктором - ангіотензин-II [72, 75]. Пероксинітрит, що утворюється за цих умов, є індуктором апоптозу, зсуває рівновагу у системі простациклін-синтетази в бік тромбоксану, здійснює фрагментацію білків та є індуктором окислення ЛПНЩ. Передумовами для значного збільшення локальної концентрації пероксинітриту у судинній стінці є стан окислювального стресу, який характеризується надлишковою продукцією кисневих радикалів (О2- , Н2 О2 , ОН - та інш.) і пригніченням системи антиоксидантного захисту, а також активація індуцибельного синтезу NO [72 -76].

Прогресування та дестабілізація перебігу атеросклерозу нероздільно пов'язані з розвитком імунної запальної реакції, утворенням імунних комплексів, які містять у своєму складі в якості антигена модифіковані ЛПНЩ, та підвищенням активності прозапальних цитокінів [77, 78]. Показано, що комбінація таких факторів, як фактор некрозу пухлин альфа (ФНП), деяких інтерлейкінів, ліпополісахаридів активує індуцибельний синтез NO, як мінімум в клітинних системах in vitro [72-75]. Більш того, прозапальні цитокіни можуть діяти як тригери, що переключають синтез NO з конститутивного на індуцибельний. Великі концентрації оксиду азоту, які утворюються в наслідок цих процесів, включаються в реакції вільнорадикального окислення, поглиблюють пошкоджуючу дію процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) через інактивацію супероксиддисмутази (СОД) і утворення вільних радикалів глутатіону, внаслідок чого останній з антиоксиданта перетворюється у прооксидант [77 - 81].

За нашого часу немає однозначної відповіді на питання, в якій мірі локальна активація індуцибельного синтезу при розвитку атеросклерозу може компенсувати дефіцит ендотеліального NO. Більш того, активація iNOS на протязі тривалого часу і синтез NO в концентраціях, які в декілька сотень разів перевищують ендотеліальний синтез, може перетворюватися з механизму захисту і адаптації в ланку патогенезу захворювання і бути не менш небезпечним ушкоджуючим фактором, ніж дефіцит NO [74].

Таким чином, нерозривний зв'язок порушень метаболізма NO з ендотеліальною дисфункцією і розвитком атеросклерозу не викликає сумнівів. В той же час, неможливо однозначно визначити, чи є ушкодження еNOS ініціатором ендотеліальної дисфункції або при атеросклерозі відбувається вторинне порушення синтезу в поєднанні з інактивацією NO. Питання про доцільність та шляхи компенсації дефіциту ендогенного NO також залишаються відкритими, оскільки надлишок оксиду азоту і/або продуктів його деградації також є небезпечними, як і дефіцит NO.

Одним із важких наслідків ендотеліальної дисфункції при атеросклерозі може бути зниження відповіді на активність терапії, особливо антитромбоцитарної терапії, маючи на увазі великий вплив NO, особливо тромбоцитарного, на виникнення резистентності до антиагрегантів.

Запобігання процесам тромбоутворення, підвищення активності антитромбоцитарної терапії - одна з невирішених проблем у лікуванні загострень ІХС [81 -91].

Тромбоутворення на поверхні дестабілізованої атеросклеротичної бляшки є причиною не лише гострих ситуацій. Достатня кількість розривів бляшок: в 10 % випадків, а при цукровому діабеті - більш ніж в 20 % протікають асимптомно, з наступною організацією інтрамуральних тромбів. Це приводить до прогресування стенозів, а тромб, що утвориться, за певних умов може швидко змінити просвіт артерії аж до повної її оклюзії й стати причиною гострої коронарної недостатності, ішемічного інсульту, порушення мезентеріального кровообігу, критичної ішемії кінцівки [93 - 113].

Патогенетичний взаємозв'язок процесів атерогенезу й тромбоутворення дозволив сформулювати теорію атеротромбозу, де ключова роль приділяється тромбоцитам. Вони першими реагують на розрив атеросклеротичної бляшки й становлять основу для формування артеріального тромбу. При цьому, адгезія тромбоцитів до ушкоджених ділянок ендотелія спостерігається перш, ніж ці ділянки можуть бути виявлені [71]. Однак, молекулярні механізми, відповідальні за активацію тромбоцитів при атеросклерозі все ще перебувають у стадії вивчення.

За сучасними уявленнями, роль тромбоцитів не обмежується власне участю в первинному гемостазі. Будучи найменшими за розмірами форменими елементами крові і являючи собою без'ядерні фрагменти цитоплазми мегакаріоцитів, тромбоцити мають безліч функцій і складний метаболізм. Середня тривалість життя тромбоцитів складає близько тижня (6,9 ± 0,3 доби). У мембрані тромбоцитів локалізована безліч рецепторів, з яких 5 типів глікопротеїнових рецепторів (GP I, GP II, GP III, GP IV, GP V), рецептори до колагену, тромбіну, аденозиндифосфату (АДФ), катехоламінів, серотоніну, тромбоксану А2 (ТхА2), факторів активації тромбоцитів, Fc-фрагменту імуноглобулінів, компонентів комплементу, інсуліну, альфа-адренорецептори, рецептори до ендотеліну, а також рецептороподібних протеїнів, що зв'язують й утримують на поверхні тромбоцитів комплекси факторів згортання й інтегринів, що беруть участь в клітинній адгезії [71].

Пускову роль у процесі активації тромбоцитів найчастіше відіграють порушення цілісності судинної стінки як результат травми, або внаслідок ушкодження капсули атеросклеротичної бляшки (ерозія, тріщина, розрив), що є причиною дестабілізації ІХС. Різні незалежні медіатори (ТхА2, АДФ, серотонін, адреналін, тромбін), з'єднуючись із відповідними тромбоцитарними рецепторами, запускають каскад внутрішньоклітинних реакцій, що ведуть до активації адгезованих тромбоцитів і процесу їхньої агрегації. Важливу роль серед факторів, що вивільняються, грають АДФ і Тха2, які з'єднуючись із відповідними рецепторами на неадгезованих тромбоцитах, активують їх, рекрутуючи тим самим у місце ушкодження. У результаті взаємодії тромбоцитарних і плазмових факторів у зоні гемостазу утворюється тромбін, що навіть у невеликих дозах тригерно підсилює процес агрегації.

Локальна продукція й/або звільнення таких агонистів, як тромбін, ТхА2, АДФ, викликають конформаційні зміни у тромбоцитарних мембранних рецепторах GP IIb/IIIa, які потім опосредують фінальний й облігатний етап агрегації тромбоцитів, стаючи функціональним рецептором для таких адгезивних молекул, як фібриноген, фібронектин, вітронектин. Приєднання фібриногену до GP IIb/IIIa рецепторів знаменує фінальний етап агрегації тромбоцитів.

Арахідонова кислота й АДФ представляють відправні крапки двох головних шляхів, що ведуть до агрегації тромбоцитів і тромбозу, і є місцем впливу для основних груп антиагрегантів.

Таким чином, існують різні шляхи активації агрегації тромбоцитів, але ще не з'ясовано, який з них є початковим і більш важливим.

При атеросклерозі змінюється не тільки активність тромбоцитів, але і їх морфофункціональні властивості, таким чином кров'яні пластинки можуть бути предиктором прогресування коронаросклерозу [115-117].

Ще одна теорія зв'язує загострення перебігу ІХС зі зміною стану тромбоцитів. По мірі прогресування коронарної хвороби відбувається виснаження їхніх гранул: у плазмі підвищується рівень тромбоцитарних факторів при одночасному зниженні їх у тромбоцитах, особливо розчинних молекул адгезії.

Тривале руйнування кров'яних пластинок веде до утворення великої кількості мегакаріоцитів, що володіють більшим гемостатичним потенціалом, чим звичайний тромбоцит. Існує думка, що пацієнти з ІХС мають більші розміри тромбоцитів і підвищений агрегаційну відповідь на різні стимули, особливо адреналін і тромбін, при чому збільшення ступеня агрегації служить маркером виразності атеросклеротичного ушкодження, що підтверджує роль тромбоцитів в утворенні локальних обструктивних ушкоджень коронарних артерій і гострих коронарних випадків і, навіть, є можливою причиною тромбоутворення в коронарних артеріях [115].

Агрегація тромбоцитів - механізм швидкого реагування. Саме цим пояснюються високі концентрації фібриногену у крові й щільність GPIIb/IIIa на поверхні тромбоцитів. Якби в стані "спокою" рецептор мав високу спорідненість до фібриногену і фактору Вілебранда, то тромбоутворення було б безперервним. Але в здоровій судині через відсутність агентів, що активують тромбоцити, цього не відбувається. Дані фактори виділяються лише при ушкодженні судинної стінки й у більшості випадків пов'язані з надзвичайно високою тромбогенністю вмісту атеросклеротичної бляшки.

1.2 Патогенетична роль антиагрегантів при лікуванні серцево-судинних захворюваннях

Тромбоцитарний гемостаз є одним з найважливіших учасників атерогенезу від виникнення атеросклеротичних ушкоджень до розвитку атеротромботичних ускладнень, тому антитромбоцитарні препарати відіграють дуже важливу роль у лікуванні та профілактиці атеротромботичних ускладнень (рис. 1.1).

Рис. 1.1 Механізми активації тромбоцитів і шляхи впливу на них [118].

Дана проблема давно й активно обговорюється провідними спеціалістами кардіологічного співтовариства. Результатом цих обговорень стали опубліковані в 2002 р. рекомендації Американської колегії лікарів (The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines) і Європейського кардіологічного суспільства (Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the ESC), у яких викладаються основні принципи проведення антитромботичної терапії [14]. Домогтися максимального ефекту в запобіганні атеротромбозу при мінімальному ризику розвитку кровотеч - основна мета антитромботичної терапії [15, 16, 51 - 61].

Антитромботична терапія багато в чому визначає вирішення головного питання - запобігання гострих серцево-судинних ситуацій. Доведено, що антитромбоцитарні препарати - перш за все АСК і клопідогрел, використані як окремо, так і в комбінації, знижують ризик гострого інфаркту, ішемічного інсульту та інших гострих серцево-судинних ситуацій на 29 -50 % [15, 119 - 124].

Ацетилсаліцилова кислота (АСК, аспірин) є антитромбоцитарним препаратом, що найбільш широко використовується як для первинної, так і для вторинної профілактики серцево-судинних захворювань [15]. У пацієнтів з високим судинним ризиком, які приймали АСК, відзначено зниження на 34 % частоти нефатального інфаркту міокарда (ІМ), зниження на 25 % нефатального інсульту і на 18 % - летальності від усіх причин [122].

АСК реалізує свій ефект шляхом пригнічення ЦОГ-1-опосередкованого утворення тромбоксану А2 (ТхА2), клінічним наслідком якого є зниження відносного ризику смертності від серцево-судинних захворювань [15].

Унікальність тромбоцитарної ЦОГ як мішені АСК та моделі для вивчення функції ЦОГ визначається тим, що:

- в тромбоцитах існує єдиний метаболічний шлях перетворення арахідонової кислоти (АА) - за участю ЦОГ в простагландини (ПГ) Н2, а потім, під дією тромбоксан-синтази, - в TхA2, потужний індуктор агрегації тромбоцитів;

- експресія індуцибельної форми ЦОГ-2, яка могла б стати альтернативним джерелом ПГН2, в тромбоцитах відсутня;

- через відсутність транскрипційного механізму в без'ядерних тромбоцитах, необоротне пригнічення ЦОГ-1 запобігає індукції агрегації тромбоцитів через шлях АА на протязі всього періоду життя тромбоцита (до 10 діб).

Епідеміологічні дослідження показали, що малі (менш 160 мг/добу), середні ((160-325) мг/добу) і високі ((500-1500) мг/добу) дози аспірину мають еквівалентні антитромбоцитарні ефекти. Оптимальної є дозування в 100 мг, що ефективно блокує синтез тромбоксану А2 (ТхА2) як у здорових добровольців, так й у хворих на ІХС і має меншу подразнюючу дію на шлунково-кишковий тракт, знижуючи ймовірність розвитку геморагічних ускладнень. Однак, залишаються розбіжності відносно першої дози препарату.

За результатами мета-аналізу, що включив у себе 287 досліджень і більше 130 тис. пацієнтів, аспірин у дозі (75-325) мг/добу в пацієнтів з високим ризиком знижував відносний ризик судинної смерті на 25 %, частоту нефатального інфаркту міокарда - на 33 %, нефатального інсульту - на 25 % [15]. У цілому, найбільший ефект аспірину спостерігався в групі пацієнтів, що перенесли гострі судинні події протягом останніх 2 років, - запобігання судинних подій склало 36 випадків на 1000 пацієнтів, а серед пацієнтів високого ризику (стабільна стенокардія, фібриляція передсердь, захворювання периферичних артерій) кількість відвернених судинних катастроф склалас 22 на 1000 пацієнтів.

У кожній із цих категорій абсолютна користь від застосування антитромбоцитарних агентів істотно переважувала абсолютний ризик великих кровотеч (геморагічних ускладнень). Проте, в осіб з меншим ризиком судинних подій профіль користь/ризик такої превентивної стратегії менш виразний.

Результати застосування аспірину для первинної профілактики були не настільки переконливі. Як показав проведений метааналіз 6 проспективних рандомізованих контрольованих досліджень, що включали в сукупності 95456 хворих, ефективність аспірину мала істотні гендерні особливості. Так, застосування аспірину в 51342 жінок супроводжувалося достовірним зменшенням ризику суми серцево-судинних подій на 12 %, інсульту на 17 %, тоді як частота інфаркту міокарда (ІМ), серцево-судинна й загальна смертність у жінок, що одержували аспірин, істотно не відрізнялися від груп порівняння. У той же час, застосування аспірину в 44114 чоловіків супроводжувалося достовірним зменшенням ризику суми серцево-судинних подій на 14 %, ІМ на 32 %, але ризик ішемічного інсульту в осіб, що отримували аспірин був вище на 69 %, а серцево-судинна й загальна смертність у групах аспірину істотно не відрізнялися від груп порівняння. При цьому використання аспірину як у жінок (0,25 %), так й у чоловіків (0,33 %), супроводжувалося достовірним (р<0,001) збільшенням ризику великих кровотеч [84].

Ще один проведений мета-аналіз чотирьох досліджень по первинній профілактиці дав підставу припускати, що лікування аспірином безпечно й доцільно тільки при ризику коронарних подій, рівному або перевищуючому 1,5 % у рік.

Таким чином, абсолютний ризик судинних ускладнень визначає користь від застосування аспірину: чим вище ризик судинних подій, тим доцільніше застосування аспірину.

1.3 Проблеми антитромбоцитарної терапії при ішемічній хворобі серця (ІХС)

АСК не може повністю захистити від розвитку судинних катастроф, оскільки впливає лише на один з багатьох механізмів активації тромбоцитів. Більше того, при уважному вивченні проблеми, була виявлена різна чутливість до аспірину. Усе більше з'являється робіт, у яких розглядається проблема резистентності до АСК [28, 29, 125 - 143]. Тому пильну увагу привертає проблема так званої «аспіринорезистентності», що стала однієї із самих обговорюваних тем антитромботичної терапії.

Сам термін «аспіринорезистентність» може містити в собі кілька понять (клінічна, біологічна, фармакологічна). Найчастіше під аспіринорезистентністю мають на увазі феномен кардіоваскулярних розладів у пацієнтів, які профілактично приймають аспірин.

Методологія визначення аспиринорезистентності дотепер обговорюється. Не досягнута єдина думка навіть у термінології даного феномена, тривають дискусії, яке формулювання переважніше: «Варіабельність відповіді на аспірин?» або «Варіабельність чутливості тромбоцитів?»

У той же час, Patrono зі співавторами підкреслює, що рецидиви судинних подій на тлі прийому АСК повинні бути визначені як нечутливість до лікування замість резистентності до аспірину [142, 143] й, крім того, артеріальна тромботична подія в пацієнта може відбивати невдачу лікування в цілому, а не «резистентність» до аспірину. У той же час, клінічна невдача терапії аспірином може бути зв'язана не тільки з неефективним лікуванням атеротромбозу, але й з гострими судинними ситуаціями, в основі яких лежить емболічний (тромбемболія, пухлини, клапанні протези й ін.) і запальний (артеріїт) характери ураження.

На теперішній час, здійснено тільки два епідеміологічних дослідження поширеності «аспіринорезистентності», але вони носять описовий характер і допускають різні тлумачення.

Автори підкреслюють необхідність проведення рандомізованих досліджень поширеності «аспіринорезистентності» і вважають, що в багатьох випадках стійкість до аспірину може бути викликана неправильним його вживанням.

На думку J.W. Eikelboom, резистентність до аспірину є найактуальнійшо проблема охорони здоров'я, якій, на жаль, «приділяється недостатня увага». Згідно даним мультиваріаційного аналізу, кількість тромбоцитів, вік, наявність серцевої недостатності й аспіринорезистентність незалежно асоціювалися з ризиком основних несприятливих випадків при тривалому спостереженні [147].

Існують вказівки на те, що основні несприятливі клінічні події при гострих коронарних синдромах, інсультах/транзиторних ішемічних атаках, і захворюваннях периферичних артерій можуть бути передбачені на підставі деяких тестів на виявлення «резистентності» до аспірину. Однак, у більшості досліджень число таких подій було малим і тому потрібні додаткові дослідження. Стабільність резистентності до аспірину також не встановлена.

Виходячи із цих даних, була висловлена думка, що при всій привабливості, доступності й економічності широкого застосування аспірину в якості антитромботичного засобу, завжди необхідний індивідуальний контроль за дією цього препарату по одному з маркерних агрегаційних тестів.

Крім того, беручи до уваги той факт, що розвиток інфаркту міокарда в пацієнтів не виключений навіть на тлі тривалого прийому АСК, виникає необхідність моніторингу за індивідуальною чутливістю до аспірину у хворих на ІХС для правильної оцінки й.ю при необхідності, своєчасної корекції антитромбоцитарної терапії.

Рівною мірою моніторинг функцій тромбоцитів украй бажаний і при клінічному застосуванні інших антиагрегантів, особливо призначених для тривалого впливу на систему гемостазу

Сьогодні відомо близько 20 різних антитромбоцитарних препаратів, які шляхом впливу на різні механізми здатні блокувати агрегацію тромбоцитів, тим самим, припиняючи тромбоутворення вже на початковому етапі. Ступінь блокування агрегації тромбоцитів в експериментальних умовах не завжди відповідає дійсному запобіганню тромботичних подій у клініці. Антиагрегантами, що довели свою ефективність в багатоцентрових плацебо контрольованих дослідженнях, є аспірин, тіклопідин, клопідогрель - для тривалого прийому per os; абсиксимаб, тирофибан, ептифибатид - для короткострокового внутрішньовенного застосування.

...