Антитромбоцитарна терапія ішемічної хвороби серця: патогенетичні аспекти, ризики та діагностично-терапевтична стратегія

Значної ваги набували метаболічні порушення у хворих з ІХС та ЦД 2 типу.

При порівнянні підгруп з індексом НОМА <10,45> у пацієнтів з ІХС в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу більш важкий перебіг захворювання відзначено в підгрупі з індексом НОМА> 10,45 (оцінювалася серцево-судинна смертність, гострий інфаркт міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу, нестабільна стенокардія), однак хоча різниця була достовірною (p = 0,0362), прогностична ціннсть була не високою (AUC = 0,6).

Рис. 9.10 Специфічність та чутливість рівня НОМА щодо розвитку НССП у хворих з ІХС та ЦД 2 типу.

В той же час прогностична значущість була помітно вищою для розвитку фатальних НССП: AUC = 0,72, р=0,217 (рис. 9.11).

Рис. 9.11 ROC-крива залежності розвитку фатальних НССП від рівня у хворих з ІХС та ЦД 2 типу.

Таким чином, нами було припущено, що у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу індекс НОМА може враховуватися для прогнозування перебігу захворювання, але не має високої прогностичної ваги.

Взаємозв'язок глікованого гемоглобіну з розвитком гострих серцево-судинних ситуацій за даними літератури простежується не у всіх дослідженнях, однак останні дані пов'язують збільшення HbA1с з підвищенням ризику НССП [].

Рис. 9.12 Специфічність та чутливість рівня глікованого гемоглобіну щодо розвитку НССП у хворих з ІХС та ЦД 2 типу.

Згідно з цим пороговим значення побудовано криву виживання за методом Каплана-Мейера (рис. 9.9). Встановлено взаємозв'язок розвитку НССП із рівнем глікованого гемоглобіну. Визначено, що підвищення HbA1с більше 7,21 % сприяє розвитку серцево-судинних ускладнень.

Для оцінки сукупності впливу досліджуваних факторів на серцево-судинну смертність було проведено покроковий багатофакторний регресійний аналіз щодо зв'язку із розвитком ФНССП (табл. 9.3).

Отримані результати підтвердили значущість показників тромбоцитарного гемостазу (тромбоцитарні індекси (MPV, PDW), підвищений індекс АДФ та арахідонат-індукованої агрегації), наявності ІМ та ЦД в анамнезі, що були встановлені при попередньому аналізі, пов'язаного із розвитком НССП. Однак серед генетичних факторів на провідну позицію висунувся інший поліморфізм - ITGA2 CC генотип. Отримані результати потребують подальшої розробки та накопичення даних щодо ступеню впливу генетичних факторів на перебіг ІХС.

Рис. 9.13 Криві виживання Каплана-Мейера у хворих на ІХС з ЦД 2 типу в залежності від рівня глікованого гемоглобіну.

Таблиця 9.3 Зв'язок клініко-анамнестичних, метаболічних тромбоцитарних та генетичних чинників з розвитком серцево-судинної смерті при стабільному перебігу ІХС за результатами багатофакторного регресійного аналізу (R2 =0,73).

Для оцінки безпеки антитромбоцитарної терапії і ризику розвитку геморагічних ускладнень, за допомогою регресійного аналізу оцінювали зв'язок геморагічних подій з досліджуваними факторами. Слід зазначити, що геморагічні події в нашому дослідженні відзначалися значно рідше, ніж тромботичні.

Протягом всього періоду спостереження фатальних кровотеч і кровотеч, які зажадали переливання крові, не відзначалося.

Всього на тлі монотерапії АСК було зафіксовано 11 подій геморагічних ускладнень:

· 1 геморагічний інсульт (2 тип за шкалою BARC);

· 4 випадки носових кровотеч, що не потребували медичної допомоги (1 тип за шкалою BARC);

· 3 випадки кон'юнктивальні крововиливи (1 тип за шкалою BARC);

· 3 - підшкірні гематоми (1 тип за шкалою BARC).

Відсутність в нашому дослідженні клінічно значущих кровотеч, в тому числі шлунково-кишкових, можливо пов'язана з використанням у пацієнтів з виразковим анамнезом шлунку та дванацятиперсної кишки для протекції слизової оболонки інгібіторів протонної помпи (пантопразол 20 мг / день).

Для визначення ступеню впливу факторів на розвиток геморагічних ускладнень проведно покроковий багатофакторний регресійний аналіз. Встановлено, що розвиток клінічних проявів геморагічних ускладнень пов'язаний із віком понад 75 років (12,7 %, p <0,05), тромбоцитопенією (20,1 %, p <0,05), наявністю кровотеч в анамнезі (8,9 %, p <0,05).

9.3 Персоніфікований підхід до антитромбоцитарної терапії у хворих на хронічні форми ішемічної хвороби серця

З урахуванням отриманих значень взаємозв'язку досліджуваних факторів з розвитком тромботичних і геморагічних ускладнень, була запропонована шкала оцінки ризиків ускладнень (рис. 9.10) і алгоритм призначення антитромбоцитарних препаратів (рис. 9.11) для хворих на ІХС, які перебувають на тривалій терапії АСК.

Враховуючи невелику кількість геморагічних ускладнень, що спостерігались у нашому дослідженні було вирішено спиратися як на власні результати дослідження, так на рекомендаціїї оцінки геморагічного ризику, що використовуються у інших шкалах.

Таким чином, на підставі комплексної оцінки морфофункціональних властивостей тромбоцитів та їх взаємозв'язку із клініко-анамнестичними, антропометричними показниками, метаболічними та генетичними факторами за допомогою логістичної регресії, багатофакторного регресійного аналізу розроблено шкалу для прогнозування ризику тромботичних і геморагічних ускладнень антитромбоцитарної терапії хворих при лікуванні стабільних форм ІХС.

Рис. 9.14 Шкала оцінки ризиків хворих на стабільну ІХС, що знаходяться на терапії АСК

Дослідження клініко-анамнестичних, метаболічних, фармакогенетичних факторів і активності тромбоцитарного гемостазу доволило запропонувати алгоритм прогнозування ризику ускладнень для вибору оптимально ефективної і безпечної схеми застосування антитромбоцитарних препаратів у хворих на стабільну ІХС (рис. 9.11

Рис. 9.15 Персоніфікований підхід до антитромбоцитарної терапії при стабільних формах ІХС

Наведені у розділі результати досліджень опубліковано в наступних літературних джерелах:

1. Запровальная О.Е. Генетические аспекты риска ишемической болезни сердца и эффективности антитромботической терапии / О.Е. Запровальная // ММЖ. - 2016. - № 4. - С. 11-15.

2. Запровальная О.Е.

3. Прогностическое значение полиморфизма генов тромбоцитарного гемостаза при ишемической болезни сердца / О.Е. Запровальная //EuroAmerican Scientific Cooperation. - 2016. - № 14. - С. 62-67.

4. Беловол А.Н. Персонифицированный подход к антитромбоцитарной терапии при ишемической болезни сердца. / А. Н. Беловол, О. Е. Запровальная // УТЖ- 2017. - № 2. - С. 37-41. (Здобувачем сформовані групи, проведено клінічне обстеження пацієнтів, проведено аналіз отриманих даних, статистична обробка даних, аналіз даних літератури, підготовку статті до друку)

5. Беловол А.Н. Прогностическая значимость аспиринорезистентности при ишемической болезни сердца / А. Н. Беловол, О. Е. Запровальная // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2016. - № 4, Т.3. - С.102-107. (Здобувачем сформовані групи, статистична обробка даних, аналіз даних літератури, підготовку статті до друку)

6. Прогностическое значение полиморфизма генов тромбоцитарных рецепторов для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца. / О.Е. Запровальная, Т.Н. Бондарь, В.В. Рябуха, Э.Н.Сердобинская-Канивец, О.В. Ткаченко, Т.Г. Оврах // УТЖ - 2016. - № 4. - С. 17-23. (Здобувачем розроблено концепцію та дизайн дослідження, сформовані групи, проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, зібрана частина клінічного матеріалу, проведено аналіз даних літератури, підготовку статті до друку)

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

Провідне значення атеротромбозу для розвитку гострих серцево-судинних ситуацій зробили антитромбоцитарні препарати основою профілактики і лікування серцево-судинної патології [12-14]. Саме стабілізація процесів гемостазу займає ключове місце в лікуванні й профілактиці серцево-судинних захворювань (ССЗ) [15-25]. Особливу увагу привертають невирішені питання антитромботичної терапії. Висока реактивність тромбоцитів на тлі прийому стандартної антитромбоцитарної терапії (ацетилсаліцилова кислота (АСК)) може може мати вирішальне значення для розвитку атеротромботичних ускладнень, істотно впливати на показники серцево-судинної смертності хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС.) Питання клінічного значення, діагностики та механізмів аспіринорезистентності (АР) активно вивчається в останні роки. Але, незважаючи на надзвичайно велику кількість клінічних та експериментальних досліджень з цієї проблеми, на теперішній час відсутнє узгоджене уявлення щодо механізмів розвитку та шляхів подолання резистентності до антиагрегантів [34]. Складність проблеми АР обумовлена її мультифакторною природою [26-29]. Причини недостатньої відповіді можуть бути пов'язані як з фармакодинамікою препаратів, в тому числі, не дотриманням режиму прийому, так і з особливостями стану хворого [36]. Увагу привертають дослідження генетичної детермінованості розвитку резистентності. Дуже важливим питанням антитромбоцитарної терапії є запобігання її геморагічних ускладнень, що обумовлюють підвищення летальності, як при гострих ситуаціях, так і при тривалому застосуванні [41-44]. І якщо необхідність подвійної (ПДАТ), а інколи і потрійної антитромботичної терапії при гострому коронарному синдромі (ГКС), вже визнана на рівні стандартів лікування, то доцільність використання агресивної тактики при стабільних формах ІХС не доведена. Отже ідеальна стратегія дозування антиагрегантів - призначення мінімально можливої дози, необхідної для досягнення бажаного антитромбоцитарного ефекту, і зведення до мінімуму побічних ефектів, вимагає подальшої розробки [51, 52].

Таким чином, існує необхідність детальної стратифікації ризиків та індивідуального підходу у хворих зі стабільними формами ІХС для пошуку шляхів запобігання розвитку несприятливих серцево-судинних подій (НССП). Метою роботи стала розробка концепції прогнозування ризику розвитку тромботичних і геморагічних ускладнень та диференційованого підходу до антитромбоцитарної терапії для вибору оптимально ефективної та безпечної схеми лікування при хронічних формах ІХС на підставі вивчення особливостей реалізації ефекту антиагрегантів.

Відповідно до мети та поставлених завдань у дослідження були включені 382 пацієнти зі стабільною ІХС, яких було відібрано в поліклініці ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т.Малої НАМН України» згідно з критеріями включення / виключення. Контрольну групу склали 62 особи, яких було відібрано у рамках профілактичного огляду.

Обстеження хворих включало: клінічні методи - аналіз скарг та анамнезу пацієнтів, антропометричне дослідження з визначенням співвідношення жирової та м'язової тканини і розподілу жирової тканини, молекулярно-генетичне дослідження алельних поліморфізмів C50T гена PTGS1 (rs 3842787), Т1565С гена тромбоцитарного рецептора ITGB3 (rs 5918), T924C гена TBXA2R (rs 4523), C807T гена ITGА2 (rs 1126643); ліпідний і вуглеводний спектри крові (глюкоза, глікований гемоглобін, індекс інсулінорезистентності НОМА-IR); показники оксидативного стресу і імунозапалення (С реактивний протеїн, розчинний ліганд CD-40L, цитокіни: IL-6, TNF-альфа, малоновий діальдегід (МДА), SH-групи, активність глютатіонпероксідази), функціональний стан ендотелію (проба з реактивною гіперемією, сироватковий рівень нітритів і нітратів (NO2 + NO3)); морфофункціональні характеристики тромбоцитів (кількість тромбоцитів (PLT), середній обсяг тромбоцитів (MPV), дисперсія розподілу тромбоцитів за об'ємом (PDW) і тромбокрит (Pct)), швидкість клубочкової фільтрації нирок (ШКФ), функціональна активність тромбоцитів (індукована агрегація тромбоцитів, 11-дегідро-тромбоксан В2 в сечі). Склад тіла визначали за допомогою монітора складу тіла OMRON BF 511 методом біоелектричної імпедансометрії, індекс маси тіла розраховували за формулою А.Кетле. Пробу з реактивною гіперемією (ендотелійзалежна реакція) виконували за допомогою ультразвукової системи „LOGIC 5”.

Дослідження агрегаційних властивостей тромбоцитів проводили турбідіметричним методом за допомогою агрегометру «Екстрем». У якості індукторів використовували: АДФ (10-5 моль/л), арахідонову кислоту (1 ммоль/л), адреналін (кінцева концентрація у кюветі 1 мкмоль/л). Для створення відповідних умов порівняння пацієнтів контрольної та основної груп та враховуючи вплив АСК на досліджувані показники тромбоцитарного гемостазу, проводили додаткову оцінку показників контрольної групи на тлі прийому АСК, оскільки відміна прийому АСК у хворих з ІХС була неможлива за етичними причинами. Таким чином, зразки крові у контрольній групі збирали двічі: на початку дослідження та після тижня прийому АСК у дозуванні 75 мг/ добу.

Всі отримані дані проаналізовано з за допомогою пакету статистичних програм Exсel for Windows та STATISTICA. Були використані методи параметричної та непараметричної статистики, кореляційного аналізу за методом Спірман. Для оцінки взаємозв'язку показників виконували покроковий та логістичний кореляційний аналіз з розрахунком коефіцієнтів парної кореляції, коефіцієнтів асоціації та контингенції. Також проводили багатофакторний регресійний аналіз з розрахунком стандартизованих регресійних коефіцієнтів. Коефіцієнти регресії вважали статистично вірогідними при значенні р<0,05. Для аналізу розвитку серцево-судинних ускладнень було використано процедуру Каплана-Мейера.

Всі пацієнти з ІХС, залучені до дослідження, отримували рекомендації щодо модифікації способу життя і здорового харчування, а також згідно з клінічним протоколом стандартну терапію: АСК 75 мг, на момент включення отримували 100 %, статини - 100 %, бета-блокатори - 89,8 %, інгібітори АПФ чи сартани - 87,7 %, антагоністи кальцію (АК) - 32,7 %, а також нітрати (за потребою). Проводився контроль за додержанням пацієнтами з ІХС умов прийому АСК: регулярний прийом належної (75 мг) дози АСК (препарат «Кардіомагніл», виробництва «Nycomed»), виключення заборонених препаратів, в першу чергу нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП).

Середній вік обстежених хворих складав (61,21±9,62) років, в тому числі чоловіків - (60,10±9,26) та жінок - (64,62±9,93) років. Середній вік осіб контрольної групи становив (53,24±14,13) років, з них чоловіків - (52,28±13,76) років та жінок - (53,89±14,52) років. Переважну більшість 320 хворих (83,7 %) включених до дослідження хворих з ІХС склали пацієнти зі стабільною стенокардією напруження II-III функціональних класів (ФК) (за класифікацією Канадського кардіологічного товариства). 280 обстежених (73,3 %) мали в анамнезі перенесений інфаркт міокарду (ІМ), з них 41 пацієнт переніс 2 та більше ІМ (10,7 %). Коронарографічне підтвердження коронарного атеросклерозу мали 107 (28 %) хворих, а реваскуляризацію проходили 100 пацієнтів (26,2 %). Середня тривалість захворювання складала (7,74±5,68) років (М±SD), а середній вік дебюту ІХС - (53,97±9,31) років, при чому спостерігалась вірогідна гендерна різниця: середній вік дебюту ІХС для чоловіків був (52,51±8,92) років та (58,62±9,07) років для жінок (р=0,0001). При аналізі анамнестичних даних встановлено, що переважна більшість пацієнтів основної групи 365 пацієнтів (95,5 %) мала гіпертонічну хворобу (ГХ), з них - 106 осіб мали ГХ 2 ступеня (середній артеріальний тиск (АТ) - (129,45 ± 9,13) мм рт ст на тлі антигіпертензивної терапії) та 259 хворих - ГХ 3 ступеня (АТ - (136,21 ± 11,76) мм рт ст на тлі антигіпертензивної терапії). ЦД 2 типу спостерігався у 151 хворого (39,5 %), з них 136 хворих для компенсації рівню глюкози крові використовували пероральні гіпоглікемічні препарати, а 15 пацієнтів - дієту. Захворювання шлунково-кишкового тракту (гастроезофаго-рефлюксна хвороба, виразкова хвороба, хронічний гастродуоденіт) спостерігались у 134 хворих (35,1 %), з них у 4 пацієнтів в анамнезі спостерігалось гостра шлунково-кишкова кровотеча.

Встановлено, що в групі хворих на ІХС паління спостерігалось в 3 рази частіше, ніж в контрольній групі. Захворювання серцево-судинної системи у найближчих родичів теж вірогідно частіше спостерігались у основній групі у порівнянні з контролем: 63,9 % проти 33,9 %, відповідно (ч2=19,96, р=0,00001).

Основні антропометричні показники також вірогідно відрізнялися у основній та контрольній групах. Особи контрольної групи, на відміну від хворих з ІХС, мали нормальні показники вісцерального жиру ((7,96±4,89)%), обхвату талії ((81,69±10,31) см), стегон (94,97±9,96 см) та їх співвідношення (0,87±0,11). І хоча ІМТ ((25,22±2,99) кг/м2) та частка жирової тканини ((30,47±7,02 )%) у них перевищували нормальні значення, але відповідні показники пацієнтів основної групи були суттєво вищими та вказували на наявність вісцерального ожиріння у хворих з ІХС: (30,71±5,68) кг/м2 та (34,27±8,37)%, відповідно. Лише процент м'язової тканини (Mus) у складі тіла достовірно не відрізнявся між групами.

Встановлено, що у пацієнтів основної групи в цілому середні показники глюкози крові натще, глікованого гемоглобіну (НвА1с), інсуліну та показника інсулінорезистентності - індексу НОМА-IR, вірогідно перевищували значення показників в контрольній групі, плазмові рівні креатиніну та сечової кислоти також були вірогідно вищими в основній групі.

Слід зауважити, що особи контрольної групи, на відміну від пацієнтів з ІХС не отримували медикаментозного корегування ліпідного обміну. Це пояснює той факт, що хоча показники ліпідів у контрольній групі не перевищували межі нормальних значень для здорових осіб без факторів ризику [289], але загальний холестерин (ЗХС) був достовірно вищим, ніж у групі хворих з ІХС. Цей факт також вказує на ефективність призначеної гіполіпідемічної терапії, що застосовувалась у хворих основної групи. В той же час спостерігалось вірогідне зниження ХСЛПВЩ, що характерне для хворих на ІХС.

Таким чином, порівняльний аналіз основних клініко-анамнестичних, антропометричних та біохімічних показників встановив, що хворі на ІХС на відміну від практично здорових осіб контрольної групи частіше палили та мали наявність обтяженої серцево-судинної спадковості в анамнезі, мали ознаки вісцерального ожиріння та вірогідно відрізнялися від контрольної групи за показниками сечової кислоти, креатиніну та ХСЛПВЩ.

Для оцінки перебігу ІХС проводилось довгострокове спостереження за включеними у дослідження з метою встановлення характеру перебігу захворювання та розвитку НССП на тлі терапії АСК. Період спостереження тривав складав від 12 до 60 місяців для пацієнта, в середньому (36 ± 8,7) місяців. Кінцевими точками дослідження вважали несприятливі серцево-судинні події (НССП), в тому числі: серцево-судинну смерть (фатальні серцево-судинні події, ФССП), нефатальні серцево-судинні події (НФССП): гострий коронарний синдром (ГКС) з підйомом чи без підйому сегмента ST, необхідність реваскуляризації міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу ішемічного генезу (ГПМК). Якщо пацієнт після настання вторинної точки відповідав критеріям включення/виключення він залишався у дослідженні. При настанні вторинних кінцевих точок пацієнтам, згідно з клінічним протоколом, призначали ПДАТ. За протоколом дослідження результати обстеження пацієнтів під час проведення ПДАТ не враховували у загальну групу.

Всього в процесі спостереження НССП відзначались у 83 пацієнтів, причому у 12 з них - двічі. Серцево-судинна смерть трапилась у 12 пацієнтів, ГКС із підйомом сегменту ST (ІМ) - у 12 пацієнтів, ГКС без підйома сегмента ST - у 46 пацієнтів, гостре порушення мозкового кровообігу- у 6 пацієнтів, реваскуляризація - у 13 пацієнтів. Особливо слід зауважити, що у дослідженні проводився жорсткий підхід для визначення НССП. Так, діагноз ГКС із підйомом сегменту ST чи без підйома сегмента ST встановлювався згідно існуючим рекомендаціям, з урахуванням клінічної симптоматики, наявності характерних змін ЕКГ та/чи біохімічних маркерів некрозу міокарду. Госпіталізації хворих, клінічний стан яких не відповідав критеріям ГКС, не вважались кінцевими точками дослідження і не враховувались при аналізі подій.

Для встановлення факторів, здатних впливати на перебіг ІХС, було проведено порівняльний аналіз показників хворих на ІХС в залежності від розвитку НССП.

Клініко-анамнестична характеристика хворих, що були залучені до дослідження, не встановили суттєвої різниці між групами в залежності від наявності НССП за більшістю показників. Враховуючи значення комплаєнсу, особливо АСК, для перебігу захворювання, окремо треба підкреслити, що прихильність до лікування була однаковою в обох групах. Наявність супутніх захворювань (ЦД 2 типу, ГХ), паління, обтяжена за ССЗ спадковість вірогідно не відрізнялись у хворих зі стабільним перебігом від групи з дестабілізацією ІХС. Вікові показники також не мали відмінності між групами з наявністю НССП та без них: середній вік у групі з НССП становив (61,98±9,55) років проти (60,99±9,63) років у групі без НССП (р=0,19). Єдиною ознакою, яка вірогідно відрізняла хворих з НССП від групи хворих зі стабільним перебігом за клініко-анамнестичними характеристиками, був перенесений ІМ, що стався на тлі прийому АСК (2 10,96, р=0,002, ВШ 3,14 [1,51-6,04]).

Порівняльний аналіз інших досліджуваних показників встановив, що вирішальне значення щодо розвитку НССП мали фактори тромбоцитарного гемостазу та вуглеводного обміну. Отримані у дослідженні результати не встановили очікуваного взаємозв'язку розвитку НССП із станом ліпідного обміну. Можливо, це пов'язано з тим фактом, що пацієнти знаходились під постійним активним спостереженням та мали високий комплаєнс прийому статинів. І хоча в жодній групі не було досягнуто рекомендованих цільових цифр рівня холестерину та його фракцій, але навіть на такому рівні контрольований ліпідний обмін за нашими даними не втручався у перебіг ІХС.

В той же час, порушення вуглеводного обміну активно впливали на розвиток серцево-судинних ускладнень. На цьому етапі дослідження аналіз результатів не передбачав оцінки результатів окремо для пацієнтів з наявністю та відсутністю ЦД, тим більш, що вірогідної різниці за цим фактором між групами встановлено не було (р=0,19). При таких умовах, за рівнем глюкози натще та глікованого гемоглобіну відмінності між групами не набули вірогідних значень. Також, рівні інсуліну ((28,55±16,68) vs (23,73±13,43), р= 0,019) та НОМА ((9,15±6,97) vs (7,00±5,08), р= 0,014) були вищими у групі з серцево-судинними подіями, що вказує на можливий негативний вплив вуглеводних порушень.

Ще один метаболічний фактор довів свою роль у розвитку НССП. Індекс співвідношення охвату талії до обхвату стегон - індекс талія-стегна (ІТС) був вірогідно вищий у хворих, що зазнали серцево-судинних ускладнень, підтверджуючи вклад вісцерального ожиріння у розвиток НССП.

Але найбільші відмінності зафіксовані щодо показників тромбоцитарного гемостазу. Агрегаційна активність та морфологічні характеристики тромбоцитів були вірогідно вищими у хворих із дестабілізацією перебігу ІХС (р=0,0001).

Таким чином, отримані нами результати свідчать, що саме активність тромбоцитарного гемостазу, яка може бути обумовлена, в тому числі, і недостатньою ефективністю антитромбоцитарної терапії, має найвагоміший вплив на розвиток серцево-судинних ускладнень.

Для встановлення взаємозв'язку із серцево-судинної смертністю (фатальні серцево-судинні події (ФССП)) проведено окремий порівняльний аналіз між пацієнтами з ФССП та пацієнтами зі стабільним перебігом ІХС. Отримані результати мають певні статистичні обмеження у зв'язку із невеликою кількістю пацієнтів у групі ФССП. Так, великий розкид віку у групі ФССП не дозволив досягти вірогідних значень відмінності.

Смертельні випадки, що було зафіксовано у дослідженні, трапились лише серед чоловіків. За іншими клініко-анамнестичними показниками вірогідних розбіжностей зафіксовано не було. Порівняльний аналіз довів, що як у випадку із загальною групою хворих з НССП, вагому роль у розвитку ФССП відіграють тромбоцитарні фактори, а саме СІАТадф (р= 0,00001) та MPV (р=0,000004). Різниця між іншими показниками (інсулін, НОМА, ІТС) не досягла вірогідних значень, але зберегла характер тенденції (р=0,065, р=0,055 та р= 0,058, відповідно). В той же час, у групі хворих з ФССП спостерігались вищий рівень креатиніну (р=0,035) та більш виражена ендотеліальна дисфункція, ніж в групі зі стабільним перебігом ІХС, що підтверджувалась вірогідно нижчими рівнями нітратів-нітритів (р=0,013).

Порівняльний аналіз клініко-анамнестичних результатів групи ФССП із групою нефатальних серцево-судинних подій (НФССП) не встановив вірогідних розбіжностей, лише спостерігалась тенденція впливу старшого віку на розвиток смертельних випадків (р=0,081). Оцінка показників ендотеліальної дисфункції визначила, що ступінь ендотеліальної дисфункції може бути пов'язана з розвитком ФССП: плазмовий рівень нітратів-нітритів найбільш вірогідно відрізнявся у хворих з серцево-судинною смертністю від хворих з нефатальним перебігом серцево-судинних подій: (20,46±10,90 проти 43,89±26,70 мкмоль/л, р=0,002). В той же час, на тлі підвищеної активності тромбоцитарного гемостазу, що була притаманна пацієнтам обох груп, не спостерігалось вірогідних розбіжностей морфологічних та агрегаційних тромбоцитарних показників.

З метою підтвердження виявлених закономірностей та встановлення критеріїв впливу визначених прогностичних факторів був проведений аналіз із побудовою ROC-кривих. Вплив досліджуваних факторів на перебіг ІХС оцінювалася за їх взаємозв'язком з розвитком кінцевих точок захворювання. За результатами проведеного дослідження було встановлено, що найбільшу цінність у прогнозуванні розвитку НССП при стабільному перебігу ІХС мають морфологічні та агрегаційні показники тромбоцитарного гемостазу: СІАТадф > 73,1 % (AUC 0,82, р= <0,0001), СІАТарах.> 21,4 % (AUC 0,76, р= <0,0001), MPV > 8,3 (AUC 0,90, р= <0,0001), PDW > 11,7 (AUC 0,72, р= <0,0001).

Враховуючи отримані результати та для уточнення механізму розвитку недостатньої чутливості до АСК у частини обстежених основної та контрольної групи нами було застосовано додаткові методи для оцінки участі тромбоксанового шляху у активації тромбоцитів. Оцінити можливу участь цього шляху може допомогти запропонований нами метод, який полягає в визначенні рівня адреналін-індукованої агрегації до та після додавання in vitro Зу збагачену тромбоцитами плазму розчину АСК. Таким чином, різниця між значеннями СІАТ до та після внесення АСК дозволяє оцінити рівень сироваткового ТХА2. При аналізі отриманих результатів, виявлене вихідне підвищення індексу СІАТ як при АДФ, так і при адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів у порівнянні з контрольною групою. Попереднє додавання АСК викликало достовірне зниження СІАТ, індукованої адреналіном. Ці дані свідчать, що при рівній чутливості змін індексу СІАТ, індукованої як АДФ, так і адреналіном для визначення змін функціональної активності тромбоцитів у хворих на ІХС, адреналін більш специфічний для оцінки індивідуальної чутливості до антиагрегаційної активності АСК. У контрольній групі достовірне зниження СІАТ після інкубації з АСК відзначалося тільки при адреналін - індукованій агрегації (на 68,37 %, p<0,001), у той час як відсоток зниження АДФ- індукованої агрегації в цій же групі після інкубації з АСК носив лише характер тенденції й склав усього лише 11,3 %. Зважаючи на цей факт, всі хворі були умовно розділені на 2 підгрупи залежно від відповіді на дезагрегаційну дію АСК в порівнянні з вихідним значенням. Так, при зниженні СІАТ адреналін-індукованої агрегації після інкубації з АСК більш ніж на 15 % від вихідного чутливість розцінювалася, як «висока», при менш ніж на 15 %, - як «недостатня». Таким чином, використання адреналіну як індуктора дозволяє оцінити індивідуальну чутливість до дезагрегаційної дії аспірину як у пацієнтів з ІХС, так і у здорових осіб.

Для дослідження впливу АСК на синтез ТХА2 нами було використано ще один метод. Згідно корисної моделі індивідуальну чутливість до АСК оцінювали за концентрацією 11-дегідро ТхВ2 розраховують в нг/мг креатиніну. Якщо концентрація 11-дегідро ТхВ2 у сечі на тлі регулярного прийому АСК більш або дорівнює 3,0 нг/мг креатиніну, свідчать про наявність резистентності до АСК, яка проявляється зниженим пригніченням активності тромбоцитів у пацієнтів.

Таким чином, для оцінки тромбоцитарної відповіді на АСК ми мали кілька методів. Пацієнт вважався аспіринорезистентним (non-responder), якщо в нього спостерігалось хоча б два критерія. Пацієнт з одним критерієм вважався особою зі зниженою чутливістю до АСК (semi-responder). Проведений аналіз показав, що в основній групі АСК досягала ефекту у більшості пацієнтів (від 66 % до 96,67 % у залежності від критерію оцінки, що відповідає літературним даним про частоту зустрічальності аспіринорезистентности.

Звертає на себе увагу той факт, що критерії клінічної значущості, що отримані за результатами нашого дослідження шляхом логістичної регресії (АСК: СІАТАДФ>73,2 %, СІАТарах >21,4 %, ТхВ2/кр. >3,34 нг/мг) близькі, але не повністю співпадають із загально прийнятими критеріями аспіринорезистентності, що прийняті у більшості досліджень, а саме СІАТ АДФ>70%, СІАТарах.>20%, ТхА2/кр. >3 нг/мг.

Відсоток осіб з високою реактивныстю на тлы прийому АСК становив серед обстежених контрольної групи: СІАТАДФ>73,2 % - 7 (11%), СІАТарах >21,4 % - 5 (8 %), ТхВ2/кр. >3,34 нг/мг - 1 ( 1,6%), СІАТАДФ>73,2 % + СІАТарах >21,4 % 3 (4,8%), СІАТАДФ>73,2 % + СІАТарах >21,4 % + ТхА2/кр. >3,34 нг/мг 1 (1,6%)

Серед пацієнтів основної групи висока реактивність тромбоцитів зустрічалась значно частіше: СІАТАДФ>73,2 % 192 (50,3%), СІАТарах >21,4 % 90 (23,6%), ТхВ2/кр. >3,34нг/мг, 84 (22%), СІАТАДФ>73,2 % + СІАТарах >21,4 % 61 (16%), СІАТАДФ>73,2 % + СІАТарах >21,4 %+ ТхВ2/кр. >3,34 нг/мг 15 (3,9%).

Для вивчення різних критеріїв АР з метою дослідження стійкості АР протягом усього періоду спостереження. Аналіз проведених досліджень показав, що протягом усього періоду спостереження кількість пацієнтів, які мали знижений антитромбоцитарний ефект АСК за результатами різних тестів залишалась приблизно тією ж самою, не зазнавши вірогідних змін, хоча тенденція до зростання кількості АР-хворих відмічалась. Поосібний аналіз АР-хворих показав, що за загальними показниками спостерігались різні індивідуальні сценарії: у частини хворих (18 чоловік (4,7 %)) ознаки АР відмічались протягом усього дослідження, в той же час як у інших пацієнтів ознаки АР спостерігались лише 2-3 рази за дослідження (72 пацієнта, 18,8 %), а в інших - лише один раз (25 пацієнтів, 6,5 %).

Виходячи з цього, проведене дослідження показало, що наявність резистентності до АСК є дійсною проблемою антитромбоцитарної терапії. і, відповідно, ризик виникнення ускладнень ІХС є підвищеним. Резистентність до АСК у пацієнтів з хронічною ІХС, з урахуванням різних критеріїв, спостерігається в 3-5 разів частіше, ніж у групі контролю.

Слід особливо зауважити, що відсутність змін в динаміці лікування показників, які характеризують ЦОГ-залежні механізми високої реактивності тромбоцитів, дозволяє припустити участь генетичних чинників АР. Таким чином, наявність резистентності до АСК може розглядатися як дійсна проблема антитромбоцитарної терапії.

При аналізі морфологічних властивостей тромбоцитів було визначено, що хоча основна і контрольна групи вірогідно не відрізнялися за кількістю тромбоцитів, але тромбоцитарні індекси були достовірно вищими у групі хворих з ІХС: MPV ((8,32±0,86) fl проти (7,90±0,69) fl, р=0,001), Pct ((0,16±0,05) % проти 0,14±0,05) %, р=0,033) та PDW ((11,61±3,00) од. проти (9,63±2,78) од., р=0,025).

Для оцінки впливу ендотеліальної дисфункції було проведено покроковий регресійний аналіз щодо впливу рівня (NO2+NO3) на активність тромбоцитарного гемостазу (тромбоцитограма, АДФ-індукована агрегація тромбоцитів), імунозапальну активність (фактор некрозу пухлин, інтерлеікін-6), оксидативний стрес (малоновий діальдегід (МДА), відновлені SH-групи, активність глютатіон-пероксидази), показники ліпідного (ліпідограма) та вуглеводного (рівень глюкози натще, глікований гемоглобін, інсулін, НОМА-IR) обміну, а також інші фактори (креатинін, сечова кислота, тютюнопаління, обтяжена спадковість). Регресійний аналіз з розрахунком регресійних коефіцієнтів проводився як в групі обстежених в цілому, так і в кожній віковій групи окремо.

При оцінки показників оксидативного статусу було встановлено ознаки окисного ушкодження клітин, яке свідчить про наявність оксидативного стресу в групах ІХС у порівнянні з контрольними даними. При аналізі оксидантної активності за рівнем МДА у обстежених хворих було встановлено, що показники цього альдегіду найвищі в групі хворих з ІХС (5,59 ± 0,12 мкмоль/л ), вони перевищували дані в групі контролю ( 5,01 ± 0,17 мкмоль/л ) (р < 0,05). В групі ІХС відмічався нижчий рівень SH-груп 672,45 ± 16,39 ніж в групі контролю 705,48 ± 14,32 мкмоль/л ) (р < 0,05). Аналіз активності ГПО встановив, що її найвищі показники відзначались в групі ІХС (5,39 ± 0,18 мккат/гНв ), вони були вище ніж в групі контролю ( 4,83 ± 0,26 мккат/гНв ).

З метою визначення взаємозв'язку між проявами оксидативного стресу і морфофункціональними властивостями тромбоцитів результати хворих на ІХС розподілили по квартілях в залежності від значень МДА, ГПО та SH-груп. У кожній квартілі оцінювали показники СІАТАДФ та СІАТарах. При порівнянні показників СІАТАДФ і СІАТарах. в залежності від рівнів МДА відмічалось підвищення обох СІАТ при збільшенні значень МДА від першої квартілі до четвертої в групі ІХС.

Найбільші показники СІАТАДФ були в четвертій квартілі при значенні МДА > 7,25 мкмоль/л (67,79 ± 4,56), вони достовірно перевищували показники СІАТАДФ в першій квартілі при значенні МДА < 3,56 мкмоль/л (49,38 ± 5,41) (р < 0,05), і в другій квартілі при значенні МДА в межах 3,56-5,31 мкмоль/л (52,64 ± 3,53) (р < 0,05), (табл. 5.2). По СІАТарах. спостерігались практично такі ж самі дані.

При порівнянні СІАТАДФ і СІАТарах. в залежності від рівнів SH-груп спостерігалось очікуване зниження їх показників СІАТ при підвищенні значень SH-груп від першої квартілі до четвертої. Найнижчі показники СІАТАДФ відмічались в четвертій квартілі при значенні SH-груп> 619,34 мкмоль/л (42,02 ± 6,98), де були достовірно нижчими за СІАТАДФ в першій квартілі при значенні SH-груп < 534,14 мкмоль/л (65,11 ± 10,14) (р < 0,05), і в другій квартілі при значенні SH-груп в межах 534,14-608,04 мкмоль/л (62,32 ± 8,04) (р < 0,05).

По СІАТарах. спостерігались аналогічні зміни. Показники СІАТарах. в четвертій квартілі (5,95 ± 7,64) були достовірно нижче, ніж в першій квартілі (70,01 ± 9,15) ( р < 0,05) (табл. 5.2).

При порівнянні СІАТАДФ і СІАТарах. в залежності від активності ГПО простежувалась тенденція до зниження їх показників при підвищенні значень ГПО від першої квартілі до четвертої (табл. 5.2).

Активність СІАТАДФ в четвертій квартілі на 13,70 % була нижче, ніж в першій, а активність СІАТарах. - на 57,02 %, відповідно. На жаль, перелічені зміни носили лише характер тенденції, так як не досягли критерію вірогідності (р > 0,05).

Передбачається, що механізм підвищення активності тромбоцитарного гемостазу на тлі терапії обумовлений нездатністю АСК у окремих пацієнтів в належній мірі пригнічувати функцію тромбоцитів, знижувати синтез тромбоксану А2 і / або подовжувати час кровотечі.

Проведена робота вказує на різну реактивність ензимних і протеїнових ланок антиоксидантної системи на фоні інтенсифікації вільно-радикальних процесів при ІХС. Виявлено взаємозв'язок між показниками оксидативного стресу і підвищенням агрегаційної активності тромбоцитів на тлі прийому АСК при ІХС. Підвищення проявів оксидативного стресу асоціювалось із підвищенням агрегації тромбоцитів. Предикторами збільшення реактивності тромбоцитів на фоні оксидативного стресу може бути зменшення рівнів SH-груп < 607,50 мкмоль/л та підвищення показників МДА > 6,25 мкмоль/л та > 5,48 мкмоль/л.

З метою визначення додаткових механізмів зниження чутливості хворих до АСК було проаналізовано взаємозв'язок рівня показників імунозапальної активності (ФНП-б, ІЛ-6) та агрегаційної здатності тромбоцитів у хворих на ІХС.

Аналіз показників загального цитокінового статусу було проведено за допомогою вимірювання рівнів ФНП-б та ІЛ-6 в групах обстеження. Так в групі хворих на ІХС середній рівень ФНП-б склав (7,68±0,56)пг/мл, що достовірно (р< 0,05) відрізнялось від групи контролю (5,12±0,03)пг/мл. Рівень ІЛ-6 в групі хворих на ІХС склав (15,88±1,31)пг/мл, що також достовірно (р< 0,05) відрізнялось від групи контролю (12,05±1,73) пг/мл.

З метою визначення впливу прозапальних цитокінів на агрегацію тромбоцитів на тлі антитромбоцитарної терапії, було проведено поквартільний аналіз СІАТ в залежності від рівня ФНП-б (табл. 5.4). У кожній квартілі визначали показники СІАТадф та СІАТарах. Аналіз отриманих результатів свідчить, що по мірі зростання рівня ФНП-б вірогідні відмінності спостерігались між першим і третім та першим і четвертим квартілями (р<0,05), як для СІАТадф так і для СІАТарах. Отримані результати свідчать, що по мірі зростання рівня ФНП-б спостерігається поступове підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів, яке асоціюється зі зниженням чутливості до АСК, що пдтверджується поквартільним порівняльним аналізом. При проведенні поквартільного порівняльного аналізу показників СІАТадф в залежності від рівня ІЛ-6 достовірні відмінності було виявлено між першим і четвертим квартілями хворих на ІХС. СІАТарах мав тенденцію до зростання при підвищенні рівня ІЛ-6 і набув достовірних відмінностей між першим і третім та першим і четвертим квартілями..

Таким чином, у хворих на ІХС значне підвищення рівня ФНПб та ІЛ-6 в однаковому ступені асоційовано зі збільшенням кількості хворих з агрегаційною резистентністю до АСК.

Ще один механізм впливу прозапальної активності на тромбоцитарний гемостаз та ефективність антитромбоцитарної терапії може бути пов'язаний із CD-40. У ініціації процесу атеросклерозу велике значення має взаємодія молекул CD-40 c їх лігандом на тромбоцитах, що призводить до запального активуванню клітин ендотелію і через збільшення експресії тканинного фактора посилює згортаючу здатність крові.

Для вивчення взаємозв'язку CD40 та особливостей антитромбоцитарного ефекту АСК проведено дослідження плазмового рівня розчинного CD40L у контрольній групі і групі хворих на ІХС. Пацієнти основної групи мали декілька вищий рівень CD40L - 5,92 пг/мл проти 3,72±0,46 пг/мл у контрольній групі, але відмінность не досягла вірогідних значень (р<0,1). Також не спостерігалось вірогідної різниці між АСК- чутливими та АСК-резистентними хворими.

Можливо, отримані результати пов'язані з тим, що підвищення CD40L більш притаманне для дестабілізації перебігу ІХС, тому в нашому дослідженні, у стабільних хворих ІХС не відзначалось вірогідних відмінностей.

Ще одним важливим фактором, що може мати вплив на розвиток атеротромботичної ситуації ендотеліальна дисфункція. Найбільш важливою характеристикою дисфункції ендотелію є порушення балансу в системі вазоконстриктори/вазодилататори в поєднанні з підвищеною адгезивністю ендотеліального шару судин, які нерозривно пов'язані з порушенням в системі синтезу та/або метаболізму оксиду азоту (NO).

З метою оцінки функціонального стану ендотелію та його впливу на залишкову реактивність тромбоцитів на тлі прийому АСК було проведено пробу з реактивною гіперемією (за стандартним протоколом) у частини хворих на ІХС та осіб контрольної групи.

Було визначено, що приріст діаметру плечової артерії (ПА), у хворих на ІХС був вірогідно менший, ніж в контрольній групі (9,34±2,24) % проти (16,56+2,11) %; такі ж результати було встановлено і відносно приросту лінійної та об'ємної швидкості: судини осіб контрольної групи, відновлювали швидкість кровотоку значно більше, що свідчить про збережену функцію ендотелію експресувати вазодилататори. Оскільки саме ендотеліальну дисфункцію вважають, однією з основних причин розвитку аспіринорезистентності нами було оцінено окремо показники проби у «резистентних» та «чутливих» хворих. До резистентних хворих було віднесено пацієнтів, що мали 2 критерія аспіринорезистентності: СІАТадф>70% та СІАТарах.> 20 %. У підгрупу чутливих віднесено пацієнтів, що не мали ознак резистентності за жодним критерієм. Як і група в цілому, і резистентні, і чутливі пацієнти вірогідно відрізнялись від групи контролю за всіма показниками проби з реактивною гіперемією. Але достовірна різниця серед пацієнтів ІХС між групами чутливих/резистентних спостерігалась лише при оцінці приросту діаметру ПА (7,33+0,82) проти (12,69+1,11), р<0,05.

На жаль, намагання оцінити функціональний стан ендотелію за рівнем нітратів- нітритів не мала успіху. Вірогідних відмінностей ні стосовно контрольної групи, ні між групами резистентних/чутливих хворих ІХС знайдено не було.

Таким чином, можна з достатньою впевненістю стверджувати, що основні патогенетичні чинники ІХС, враховуючи їх вплив на морфофункціональні властивості тромбоцитів, значною мірою визначають ефективність антитромбоцитарних препаратів. Підвищена імунозапальна активність, оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція не тільки підсилюють один одного, завірчуючи спіраль атеросклерозу і атеротромбозу, але й безпосередньо впливають на ефективність прийому АСК.

Було доведено, що через ендотеліальну дисфункцію, наявність якої підтверджено пробою з реактивною гіперемією, порушується вироблення вазодилататорів та антиагрегантів, що в купі із підвищенням проявів оксидативного стресу сприяє росту реактивності тромбоцитів. Одже, при зменшенні рівнів SH-груп < 607,50 мкмоль/л та підвищенні показників МДА > 6,25 мкмоль/л, відбувається зростання реактивності тромбоцитів та знижується ефективність дії АСК.

Активація імунозапальних процесів, що підтверджувалась підвищенням рівнів цитокинів ФНП-б і ІЛ-6, у свою чергу, теж призводила до відповідного збільшення агрегаційної активності та сприяла зростанню відсотка аспіринрезистентних хворих.

Таким чином, у хворих на ІХС значне підвищення рівня фактору некрозу пухлин альфа (ФНП) та рівня інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) у поєднанні із прооксидантним статусом та ендотеліальною дисфункцією асоційовано зі збільшенням кількості хворих з агрегаційною резистентністю до ацетилсаліцилової кислоти (АСК).

Результати окремих досліджень стверджують, що вік пацієнта істотно впливає на функціональний стан ендотелію, призводячи до запуску інших механізмів атерогенезу та підсилення тромботичної готовності. Але остаточно не відомо яким чином вік може сприяти проявам ендотеліальної дисфункції та через які патогенетичні механізми здійснюється цей вплив на перебіг ІХС. Метою даного фрагменту дослідження була оцінка впливу ендотеліальної дисфункції на основні чинники ІХС шляхом визначення взаємозв'язку показників ендотеліальної дисфункції із рівнем активності тромбоцитарного гемостазу, імунозапальної активності, оксидативного стресу, метаболічних та ліпідних порушень у пацієнтів різних вікових груп.

Об'єктом дослідження стали 255 пацієнтів із хронічним перебігом ІХС (стабільна стенокардія II-III функціональних класів), яких було поділено на 4 вікові групи. Першу групу склали 38 пацієнтів у віці до 50 років (середній вік (45,13 ± 4,79) років), другу групу - 86 пацієнтів у віці 50-60 років (середній вік (54,98 ± 2,67) років), третю групу - 102 пацієнта у віці 61-70 років (середній вік (63,99 ± 2,55) років) і 29 пацієнтів старше 70 років (середній вік (74,10 ± 2,77) років), було віднесено до четвертої групи.

Функціональний стан ендотелію оцінювали непрямим шляхом за рівнем нітратів/нітритів (NO2+NO3), який розглядають як маркер ступеню ендотеліальної дисфункції. Вміст у крові стабільних метаболітів оксиду азоту (NO2+NO3) у плазмі крові визначали спектрофотометричним методом за реакцією Гриса.

Для оцінки вкладу ендотеліальної дисфункції у розвиток ІХС було проведено покроковий регресійний аналіз щодо впливу рівня (NO2+NO3) на активність тромбоцитарного гемостазу (тромбоцитограма, АДФ-індукована агрегація тромбоцитів), імунозапальну активність (фактор некрозу пухлин, інтерлеікін-6), оксидативний стрес (малоновий діальдегід (МДА), відновлені SH-групи, активність глютатіон-пероксидази), показники ліпідного (ліпідограма) та вуглеводного (рівень глюкози натще, глікований гемоглобін, інсулін, НОМА-IR) обміну, а також інші фактори (креатинін, сечова кислота, тютюнопаління, обтяжена спадковість). Регресійний аналіз за допомогою регресійних коефіцієнтів проводився як в групі обстежених в цілому, так і в кожній віковій групі окремо.

У наймолодшій віковій групі показник ендотеліальної дисфункції найбільше був пов'язаний із показниками тромбоцитограми - кількістю тромбоцитів, середнім об'ємом тромбоцитів (MPV) та тромбокритом (Pct), (p=0,009, p<0,0005 та p<0,003, відповідно). Також вірогідний зв'язок із маркером ендотеліальної дисфункції мали обтяжена спадковість, рівень сечової кислоти (СечК) та показник імунозапальної активації - фактор некрозу пухлин альфа (ФНП).

У пацієнтів другої вікової групи зберігались такі ж самі тенденції: вірогідно з рівнем (NO2+NO3) були по'вязані імунозапальна активація (інтерлейкін-6), рівень СечК, обтяжена спадковість, але приєднувався фактор цукрового діабету (ЦД), (p< 0, 03).

Найбільша кількість факторів, що мали вірогідний взаємозв'язок із рівнем (NO2+NO3), спостерігалась у старших вікових групах. Зберігали своє значення Pct (p=0,000013) та ФНП (p=0,00079). В той же час, спадковість у цих пацієнтів, на відміну від молодших груп, не була пов'язана із ступенем ендотеліальної дисфункції, але набували вірогідної ваги (p<0,001) інші чинники: креатинін (p=0,000068), також було встановлено достовірно значущі (p<0,01) зв'язки із показниками оксидативного стресу (МДА, відновлені SH-групи), показниками ліпідного (ХСЛПНЩ) та вуглеводного (глікований гемоглобін, інсулін, НОМА) обміну. Цікаво, що фактор тютюнопаління за нашими даними мав вплив лише у пацієнтів старше 70 років (p= 0,000005), тоді як в інших групах зв'язок не достигав вірогідних значень.

Регресійний аналіз щодо взаємозв'язку ендотеліальної дисфункції та основних чинників ІХС, що був проведений у групі в цілому, підтвердив, що ендотеліальна дисфункція пов'язана з показниками майже усіх добре відомих патогенетичних механізмів ІХС: Pct (p=0,0006), креатинін (p=0,013), ФНП (p=0,023), МДА (p=0,03), тютюнопаління (p=0,046). В нашому дослідженні не було підтверджено важливої ролі дисліпідемії у розвитку ендотеліальної дисфункції, яка спостерігалась в інших дослідженнях. Але цей факт може бути пояснений тим, що всі пацієнти знаходились на довготривалому лікуванні статинами, причому більшість з них досягла цільових рекомендованих рівнів ліпідів.

В той же час, нами було встановлено зв'язок рівня (NO2+NO3) із рівнем сечової кислоти. Незважаючи на те, що гіперурікемія не відноситься до основних факторів ІХС, цей зв'язок спостерігався як у кожній віковій групі окремо, так і в групі всіх обстежених в цілому, і мав високу достовірність.

Таким чином, ендотеліальна дисфункція тісно пов'язана з основними чинниками ІХС. Але кожна вікова група має своє особливості. У пацієнтів до 50 років розвиток ендотеліальної дисфункції більш пов'язаний із імунозапальною активацією, тромбоцитарним гемостазом, сечовою кислотою та обтяженою спадковістю. При подальшому збільшення віку пацієнтів до формуванні ендотеліальної дисфункції приєднуються все більше патологічних факторів: у групі до 60 років важливого значення набувають порушення вуглеводного обміну, зокрема інсулінорезистентність, а у пацієнтів старших вікових груп основними факторами стають оксидативний стрес та креатинін.

Групу контролю склали 30 пацієнтів без ІХС 3 вікових підгруп: 10 осіб до 60 років (середній вік (47,62 ± 3,44) років), 10 пацієнтів 61-70 років (середній вік (62,54 ± 3,15) років) і 10 пацієнтів старше 70 років (середній вік (72,75 ± 2,92) років). Особи групи контролю не приймали антитромбоцитарні препарати (АСК, клопідогрель), а також інші препарати, що впливають на показники тромбоцитарного гемостазу (нестероїдні протизапальні препарати та ін.).

Вихідна АДФ-індукована агрегаційна активність тромбоцитів у всіх трьох вікових групах пацієнтів з ІХС достовірно не відрізнялася ні в порівнянні з групою контролю, ні між віковими групами, що свідчить про ефективну блокаду антиагрегантами активності тромбоцитарного гемостазу (таблиця 6.1).

Показники, що оцінюють дію АСК, підтверджували високу ефективність блокади тромбоксанового шляху активації тромбоцитів. Вихідні показники були достовірно нижче, а показники рівня метаболіту тромбоксану В2 - достовірно вище, ніж у групі контролю, але також порівняти між собою (таблиця 6.1), що може вказувати на

У той же час, при дослідженні метаболізму тромбоксану було встановлено, що в старших вікових групах (2-а і 3-тя групи) відзначалося достовірне збільшення рівня 11 - дегідро - ТхВ2 в сечі, що свідчить про можливе зниження чутливості до АСК і розвитку аспірінорезістентності

Результати, що підтверджують зниження ефективності терапії АСК з віком були зафіксовані і в дослідженні вчених Інституту геронтології НАМН України. В.Ю.Лішневська з співавторами довела, що особливу клінічну значимість і серйозну небезпеку для пацієнтів представляє набута резистентність до АСК. Зниження чутливості до АСК відбувається на тлі тривалого прийому препарату, при цьому своєчасна діагностика розвитку резистентності вкрай ускладнена, що ще більше посилює ризик виникнення гострих судинних ускладнень.

Отримані нами результати показали, що кожна вікова група має свої патогенетичні особливості розвитку ІХС. У пацієнтів до 50 років розвиток ендотеліальної дисфункції більш пов'язаний із імунозапальною активацією, тромбоцитарним гемостазом, сечовою кислотою та обтяженою спадковістю При подальшому збільшення віку пацієнтів до формування ендотеліальної дисфункції приєднуються все більше патологічних факторів: у групі до 60 років важливого значення набувають порушення вуглеводного обміну, зокрема інсулінорезистентність, а у пацієнтів старших вікових груп основними факторами стають оксидативний стрес та креатинін.

Прогресуюче порушення функціонального стану ендотелію підвищує у літніх пацієнтів ризик розвитку резистентності до АСК, що може негативно впливати на перебіг ІХС та сприяє розвитку ішемічних серцево-судинних подій. Таким чином, незважаючи на загальні механізми розвитку ендотеліальної дисфункції, існують вікові особливості її перебігу, що необхідно враховувати при лікуванні ІХС.