Главная Коллекция "Revolution" Медицина Антитромбоцитарна терапія ішемічної хвороби серця: патогенетичні аспекти, ризики та діагностично-терапевтична стратегія

Антитромбоцитарна терапія ішемічної хвороби серця: патогенетичні аспекти, ризики та діагностично-терапевтична стратегія

Участь тромбоцитарного гемостазу у атерогенезі та розвитку атеротромботичних ускладнень серцево-судинних захворювань. Дослідження основних проблем антитромботичної терапії при ішемічній хворобі серця. Генетична детермінованість розвитку резистентності.

Рубрика Медицина
Вид диссертация
Язык украинский
Дата добавления 25.06.2018
Размер файла 2,8 M
рефераты на заказ со скидкой

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

Для вивчення взаємозв'язку CD40 та особливостей антитромбоцитарного ефекту АСК проведено дослідження плазмового рівня розчинного CD40L у контрольній групі і групі хворих на ІХС. Пацієнти основної групи мали дещо вищий рівень CD40L - (5,92±0,54) пг/мл проти (3,72±0,46) пг/мл у контрольній групі, але відмінность не досягла вірогідних значень (р<0,1). Також не спостерігалось вірогідної різниці між АСК- чутливими та АСК-резистентними хворими.

Можливо, отримані результати пов'язані з тим, що підвищення CD40L більш притаманне для дестабілізації перебігу ІХС, тому в нашому дослідженні, у стабільних хворих ІХС не відзначалось вірогідних відмінностей.

Ще одним важливим фактором, що може мати вплив на розвиток атеротромботичної ситуації є ендотеліальна дисфункція. Найважливішим фактором в клініці атеросклерозу є дестабілізація молодої атероматозної бляхи, її розрив, що призводить як до швидкого звуження просвіту судин, так і до тромбоутворення на чужорідній поверхні. Порушення ендотелій-залежних реакцій знижує локальний кровообіг, підвищує активність тромбоцитів, що сприяє швидкому прогресуванню атеросклерозу та тромбоутворенню. За даними літератури відомо, що зменшення синтезу оксиду азоту в атеросклеротично уражених судинах зумовлено пригніченням експресії гена еnos та зниженням активності цього ферменту [392-395]. Слід зазначити, що одними з найбільш імовірних чинників пригнічення активності еnos є пероксид-модифіковані лпнщ, які створюються внаслідок оксидативного стресу та відіграють провідну роль у розвитку атеросклерозу [225]. Тим самим створюються умови як для окислювальної модифікації ліпідів, лпнщ зокрема, з подальшим пригніченням еnos та поглибленням абсолютного дефіциту no. В той же час активація процесів пероксидації обумовлює прискорення деградації ендогенного no, що може поглиблювати ендотеліальний розлад за рахунок відносного дефіциту оксиду азоту та утворення високотоксичної похідної no- пероксинітриту.

Найбільш важливою характеристикою дисфункції ендотелію є порушення балансу в системі вазоконстриктори/вазодилататори в поєднанні з підвищеною адгезивністю ендотеліального шару судин, які нерозривно пов'язані з порушенням в системі синтезу та/або метаболізму оксиду азоту (NO).

З метою оцінки функціонального стану ендотелію та його впливу на залишкову реактивність тромбоцитів на тлі прийому АСК було проведено пробу з реактивною гіперемією (за стандартним протоколом) у частини хворих на ІХС та осіб контрольної групи (табл. 5.6).

Було визначено, що приріст діаметру плечової артерії (ПА), у хворих на ІХС був вірогідно менший, ніж в контрольній групі (9,34±2,24) % проти (16,56+2,11) %; такі ж результати було встановлено і відносно приросту лінійної та об'ємної швидкості: судини осіб контрольної групи, відновлювали швидкість кровотоку значно більше, що свідчить про збережену функцію ендотелію експресувати вазодилататори.

Таблиця 5.6 Приріст швидкісних характеристик кровотоку та діаметру плечової артерії (ПА) у фазу реактивної гіперемії

Групи обстежених

Приріст діаметру ПА, %

Приріст лінійної швидкості кро-вотоку, %.

Приріст об'єм-ної швидкості кровотоку, %.

Контрольна група, n=62

16,56+2,11

41,79+4,33

20,31+2,41

ІХС (n=382)

Резистентні (n=61)

Чутливі (n=321)

9,34±2,24*

23,35±2,15*

12,35±2,31*

7,33+0,82*

22,14+1,87*

11,26+1,84*

12,69+1,11*#

27,56+2,23*

14,05+2,77*

Примітки: 1. * - р<0,05 порівняно з контрольною групою.

2. #- р<0,05 порівняно з групою аспірин резистентних хворих

Оскільки саме ендотеліальну дисфункцію вважають, однією з основних причин розвитку аспіринорезистентності нами було оцінено окремо показники проби у «резистентних» та «чутливих» хворих. До резистентних хворих було віднесено пацієнтів, що мали 2 критерія аспіринорезистентності: СІАТадф>70% та СІАТарах.> 20 %. У підгрупу чутливих віднесено пацієнтів, що не мали ознак резистентності за жодним критерієм. Як і група в цілому, і резистентні, і чутливі пацієнти вірогідно відрізнялись від групи контролю за всіма показниками проби з реактивною гіперемією. Але достовірна різниця серед пацієнтів ІХС між групами чутливих/резистентних спостерігалась лише при оцінці приросту діаметру ПА (7,33+0,82) проти (12,69+1,11), р<0,05.

Таблиця 5.7 Вміст суми (нітрит+нітрат) у сироватці крові обстежених груп хворих, (M ± m)

Групи обстежених

(NO2+NO3), мкмоль/л

Контрольна група, n=62

39,77+11,45

ІХС (n=382)

Резистентні (n=61)

Чутливі (n=321)

35,50 +7,14

38,26+7,41

32,68+5,54

На жаль, намагання оцінити функціональний стан ендотелію за рівнем нітратів- нітритів не мала успіху (табл. 5.7). Вірогідних відмінностей ні стосовно контрольної групи, ні між групами резистентних/чутливих хворих ІХС знайдено не було.

Таким чином, можна з достатньою впевненістю стверджувати, що основні патогенетичні чинники ІХС, враховуючи їх вплив на морфофункціональні властивості тромбоцитів, значною мірою визначають ефективність антитромбоцитарних препаратів. Підвищена імунозапальна активність, оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція не тільки підсилюють один одного, завірчуючи спіраль атеросклерозу і атеротромбозу, але й безпосередньо впливають на ефективність прийому АСК.

Було доведено, що через ендотеліальну дисфункцію, наявність якої підтверджено пробою з реактивною гіперемією, порушується вироблення вазодилататорів та антиагрегантів, що в купі із підвищенням проявів оксидативного стресу сприяє росту реактивності тромбоцитів. Одже, при зменшенні рівнів SH-груп < 607,50 мкмоль/л та підвищенні показників МДА > 6,25 мкмоль/л, відбувається зростання реактивності тромбоцитів та знижується ефективність дії АСК.

Активація імунозапальних процесів, що підтверджувалась підвищенням рівнів цитокинів ФНП-б і ІЛ-6, у свою чергу, теж призводила до відповідного збільшення агрегаційної активності та сприяла зростанню відсотка аспіринрезистентних хворих.

Таким чином, у хворих на ІХС значне підвищення рівня фактору некрозу пухлин альфа (ФНП) та рівня інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) у поєднанні із прооксидантним статусом та ендотеліальною дисфункцією асоційовано зі збільшенням кількості хворих з агрегаційною резистентністю до ацетилсаліцилової кислоти (АСК).

Наведені у розділі результати досліджень опубліковано в наступних літературних джерелах:

1. Запровальная О.Е. Роль иммуновоспалительных факторов в формировании резистентности к антитромбоцитарным препаратам при ишемической болезни сердца / О.Е. Запровальная // Sciences of Europe. - 2017 (1). - Vol. 2. N11. - P.54-58.

2. Запровальная О.Е. Эндотелиальная дисфункция и факторы атерогенеза у пациентов ишемической болезнью сердца разных возрастных групп / О.Е. Запровальная //European Journal of Biomed and Life Sciences. - 2016. - N3. - P.13-16.

3. Запровальна О.Є. Резистентність до антитромбоцитарних препаратів та можливості її корекції при дестабілізації ішемічної хвороби серця / О.Є. Запровальна // Вісник морської медицини. - 2016. - № 4 (73). - С. 48-54.

4. Запровальна О.Є. Вплив ендотеліальної дисфункції на основні чинники ішемічної хвороби серця у пацієнтів різних вікових груп / О.Є.Запровальна // Кровообіг та гемостаз. - 2015. - № 1-2 (47-48). - С. 86-87.

5. Функциональное состояние эндотелия при развитии аспиринорезистентности у больных ишемической болезнью сердца / Волков В.И., Запровальная О.Е., Бондарь Т.Н., Крахмалова Е.О. // Український терапевтичний журнал.-2009.-N3.-С.5-8. (Здобувачем розроблено концепцію та дизайн дослідження, сформовані групи, проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, зібрана частина клінічного матеріалу, підготовку статті до друку).

РОЗДІЛ 6. ДОДАТКОВІ ФАКТОРИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЗАЛИШКОВУ РЕАКТИВНІСТЬ ТРОМБОЦИТІВ

6.1 Вікові особливості тромбоцитарного гемостазу та ефективності антитромбоцитарної терапії

Одним з фрагментів дослідження, що проводиться, стало вивчення вікових особливостей тромбоцитарного гемостазу при ІХС.

За останні 10 років у всьому світі і в Україні, зокрема , відзначаються високі темпи старіння населення. Літні пацієнти представляють швидко зростаючий сегмент населення з коронарною патологією, тому застосування стандартних схем лікування у даної категорії пацієнтів привертає особливу увагу. Пацієнти старшого віку порівняно з молодшими пацієнтами мають більш високий ризик як ішемічних подій, так і ризик кровотеч, що призводить до більш високого рівня смертності. Як показали спостереження, літні пацієнти більш уразливі до побічних дій антитромбоцитарних препаратів, і оцінити баланс між користю і ризиком у цій частині населення дуже важко.

Виходячи з вищевикладеного, метою фрагменту дослідження стала оцінка вікових особливостей тромбоцитарного гемостазу у пацієнтів з ІХС на тлі антитромбоцитарної терапії.

Результати окремих досліджень стверджують, що вік пацієнта істотно впливає на функціональний стан ендотелію [2-4], призводячи до запуску інших механізмів атерогенезу та підсилення тромботичної готовності. Але остаточно не відомо яким чином вік може сприяти проявам ендотеліальної дисфункції та через які патогенетичні механізми здійснюється цей вплив на перебіг ІХС.

Метою даного етапу дослідження була оцінка впливу ендотеліальної дисфункції на основні чинники ІХС шляхом визначення взаємозв'язку показників ендотеліальної дисфункції із рівнем активності тромбоцитарного гемостазу, імунозапальної активності, оксидативного стресу, метаболічних та ліпідних порушень у пацієнтів різних вікових груп.

Об'єктом дослідження стали 255 пацієнтів із хронічним перебігом ІХС (стабільна стенокардія II-III функціональних класів), яких було поділено на 4 вікові групи. Першу групу склали 38 пацієнтів у віці до 50 років (середній вік (45,13 ± 4,79) років), другу групу - 86 пацієнтів у віці 50-60 років (середній вік (54,98 ± 2,67) років), третю групу - 102 пацієнта у віці 61-70 років (середній вік (63,99 ± 2,55) років) і 29 пацієнтів старше 70 років (середній вік (74,10 ± 2,77) років), було віднесено до четвертої групи.

Функціональний стан ендотелію оцінювали непрямим шляхом за рівнем нітратів/нітритів (NO2+NO3), який розглядають як маркер ступеню ендотеліальної дисфункції. Вміст у крові стабільних метаболітів оксиду азоту (NO2+NO3) у плазмі крові визначали спектрофотометричним методом за реакцією Гриса.

Для оцінки вкладу ендотеліальної дисфункції у розвиток ІХС було проведено покроковий регресійний аналіз щодо впливу рівня (NO2+NO3) на активність тромбоцитарного гемостазу (тромбоцитограма, АДФ-індукована агрегація тромбоцитів), імунозапальну активність (фактор некрозу пухлин, інтерлеікін-6), оксидативний стрес (малоновий діальдегід (МДА), відновлені SH-групи, активність глютатіон-пероксидази), показники ліпідного (ліпідограма) та вуглеводного (рівень глюкози натще, глікований гемоглобін, інсулін, НОМА-IR) обміну, а також інші фактори (креатинін, сечова кислота, тютюнопаління, обтяжена спадковість). Регресійний аналіз за допомогою регресійних коефіцієнтів проводився як в групі обстежених в цілому, так і в кожній віковій групі окремо.

У наймолодшій віковій групі показник ендотеліальної дисфункції найбільше був пов'язаний із показниками тромбоцитограми - кількістю тромбоцитів, середнім об'ємом тромбоцитів (MPV) та тромбокритом (Pct), (p=0,009, p<0,0005 та p<0,003, відповідно). Також вірогідний зв'язок із маркером ендотеліальної дисфункції мали обтяжена спадковість, рівень сечової кислоти (СечК) та показник імунозапальної активації - фактор некрозу пухлин альфа (ФНП).

У пацієнтів другої вікової групи зберігались такі ж самі тенденції: вірогідно з рівнем (NO2+NO3) були по'вязані імунозапальна активація (інтерлейкін-6), рівень СечК, обтяжена спадковість, але приєднувався фактор цукрового діабету (ЦД), (p< 0, 03).

Найбільша кількість факторів, що мали вірогідний взаємозв'язок із рівнем (NO2+NO3), спостерігалась у старших вікових групах. Зберігали своє значення Pct (p=0,000013) та ФНП (p=0,00079). В той же час, спадковість у цих пацієнтів, на відміну від молодших груп, не була пов'язана із ступенем ендотеліальної дисфункції, але набували вірогідної ваги (p<0,001) інші чинники: креатинін (p=0,000068), також було встановлено достовірно значущі (p<0,01) зв'язки із показниками оксидативного стресу (МДА, відновлені SH-групи), показниками ліпідного (ХСЛПНЩ) та вуглеводного (глікований гемоглобін, інсулін, НОМА) обміну. Цікаво, що фактор тютюнопаління за нашими даними мав вплив лише у пацієнтів старше 70 років (p= 0,000005), тоді як в інших групах зв'язок не достигав вірогідних значень.

Регресійний аналіз щодо взаємозв'язку ендотеліальної дисфункції та основних чинників ІХС, що був проведений у групі в цілому, підтвердив, що ендотеліальна дисфункція пов'язана з показниками майже усіх добре відомих патогенетичних механізмів ІХС: Pct (p=0,0006), креатинін (p=0,013), ФНП (p=0,023), МДА (p=0,03), тютюнопаління (p=0,046). В нашому дослідженні не було підтверджено важливої ролі дисліпідемії у розвитку ендотеліальної дисфункції, яка спостерігалась в інших дослідженнях. Але цей факт може бути пояснений тим, що всі пацієнти знаходились на довготривалому лікуванні статинами, причому більшість з них досягла цільових рекомендованих рівнів ліпідів.

В той же час, нами було встановлено зв'язок рівня (NO2+NO3) із рівнем сечової кислоти. Незважаючи на те, що гіперурікемія не відноситься до основних факторів ІХС, цей зв'язок спостерігався як у кожній віковій групі окремо, так і в групі всіх обстежених в цілому, і мав високу достовірність.

Таким чином, ендотеліальна дисфункція тісно пов'язана з основними чинниками ІХС. Але кожна вікова група має своє особливості. У пацієнтів до 50 років розвиток ендотеліальної дисфункції більш пов'язаний із імунозапальною активацією, тромбоцитарним гемостазом, сечовою кислотою та обтяженою спадковістю. При подальшому збільшення віку пацієнтів до формуванні ендотеліальної дисфункції приєднуються все більше патологічних факторів: у групі до 60 років важливого значення набувають порушення вуглеводного обміну, зокрема інсулінорезистентність, а у пацієнтів старших вікових груп основними факторами стають оксидативний стрес та креатинін.

Групу контролю склали 30 пацієнтів без ІХС 3 вікових підгруп: 10 осіб до 60 років (середній вік (47,62 ± 3,44) років), 10 пацієнтів 61-70 років (середній вік (62,54 ± 3,15) років) і 10 пацієнтів старше 70 років (середній вік (72,75 ± 2,92) років). Особи групи контролю не приймали антитромбоцитарні препарати (АСК, клопідогрель), а також інші препарати, що впливають на показники тромбоцитарного гемостазу (нестероїдні протизапальні препарати та ін.).

Вихідна АДФ-індукована агрегаційна активність тромбоцитів у всіх трьох вікових групах пацієнтів з ІХС достовірно не відрізнялася ні в порівнянні з групою контролю, ні між віковими групами, що свідчить про ефективну блокаду антиагрегантами активності тромбоцитарного гемостазу (таблиця 6.1).

Показники, що оцінюють дію АСК, підтверджували високу ефективність блокади тромбоксанового шляху активації тромбоцитів. Вихідні показники були достовірно нижче, а показники рівня метаболіту тромбоксану В2 - достовірно вище, ніж у групі контролю, але також порівняти між собою (таблиця 6.1), що може вказувати на стабільно високу чутливість до АСК.

Таблиця 6.1 Показники активності тромбоцитарного гемостазу в різних вікових групах.

Вік

Група

СІАТ, %

11-дегідро-ТхВ2,

нг/мг креатиніну

АДФ

арах.

До 60

років

контроль

57,48±1,67

15,34±3,31

6,89±1,24

ІХС

62,95±2,27

7,23±2,80*

2,38±0,24*

61-70

років

контроль

59,12±1,83

16,29±2,14

7,35±1,77

ІХС

55,65±3,70

6,18±1,58*

6,83±0,50*

Старше 70 років

контроль

62,56±2,01

17,31±2,76

8,09±2,01

ІХС

61,51±9,00

6,55±1,39*

7,03±1,12*

Примітка. * - Достовірно в порівнянні вікових груп ІХС та контролю (р < 0,05).

У той же час, при дослідженні метаболізму тромбоксану було встановлено, що в старших вікових групах (2-а і 3-тя групи) відзначалося достовірне збільшення рівня 11 - дегідро - ТхВ2 в сечі, що свідчить про можливе зниження чутливості до АСК і розвитку аспірінорезістентності

Результати, що підтверджують зниження ефективності терапії АСК з віком були зафіксовані і в дослідженні вчених Інституту геронтології НАМН України. В.Ю.Лішневська з співавторами довела, що особливу клінічну значимість і серйозну небезпеку для пацієнтів представляє набута резистентність до АСК 32. Зниження чутливості до АСК відбувається на тлі тривалого прийому препарату, при цьому своєчасна діагностика розвитку резистентності вкрай утруднена, що ще більше посилює ризик виникнення гострих судинних ускладнень [396 - 402].

Отримані нами результати показали, що кожна вікова група має свої патогенетичні особливості розвитку ІХС. У пацієнтів до 50 років розвиток ендотеліальної дисфункції більш пов'язаний із імунозапальною активацією, тромбоцитарним гемостазом, сечовою кислотою та обтяженою спадковістю При подальшому збільшення віку пацієнтів до формування ендотеліальної дисфункції приєднуються все більше патологічних факторів: у групі до 60 років важливого значення набувають порушення вуглеводного обміну, зокрема інсулінорезистентність, а у пацієнтів старших вікових груп основними факторами стають оксидативний стрес та креатинін.

Прогресуюче порушення функціонального стану ендотелію підвищує у літніх пацієнтів ризик розвитку резистентності до АСК, що може негативно впливати на перебіг ІХС та сприяє розвитку ішемічних серцево-судинних подій. Таким чином, незважаючи на загальні механізми розвитку ендотеліальної дисфункції, існують вікові особливості її перебігу, що необхідно враховувати при лікуванні ІХС.

6.2 Гендерні відмінності застосування антитромбоцитарних препаратів

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є самою поширеною причиною смерті у жінок в усьому світі [403]. У країнах Східної Європи серцево-судинна смертність у жінок становить більше половини всіх випадків смерті та перевищує даний показник у чоловіків [404 - 411]. Сумне лідерство серед показників серцево-судинної смертності належить Україні: 57,2 % у жінок і 42,8 % у чоловіків [9].

Хоча провідні фактори ризику ССЗ є, в основному, загальними для чоловіків і жінок, проте їх значущість у виникненні та прогресуванні захворювань різна. Жінки, які страждають на ЦД, мають більш високий ризик розвитку ІХС та мікросудинної патології в порівнянні з чоловіками. Крім того, жінки мають вище поширення неконтрольованої артеріальної гіпертонії, що також збільшує ризик судинних ускладнень, зокрема інсультів [9, 411].

Клінічний перебіг ІХС, її діагностика та прогноз у жінок має свої особливості, зумовлені впливом гормонального фону [412 - 424]. З одного боку, прояви ІХС у жінок наступають пізніше при наявності фізіологічного перебігу клімактерія, з іншого - при ранньому настанні менопаузи або оваріектомії достовірно збільшується число НССП [413].

Діагностика ІХС у жінок також має свої характерні відмінності. Ви-сока поширеність серед жінок мікросудинних форм порушень коронарного кровотоку, безбольової ішемії міокарда, великий відсоток негативних результатів при проведенні коронароангіографії, часто стають причинами несвоєчасної постановки діагнозу і пропущених ІМ.

Жінки мають гірший, порівняно з чоловіками, прогноз ССЗ. Смертність у жінок після ІМ в будь-якому віці вище, ніж у чоловіків [406]. Ця різниця досягає максимуму в більш молодому віці. За даними Американської асоціації кардіологів, протягом року після підтвердженого ІМ вмирають 25 % чоловіків і 38 % жінок [406], а повторний ІМ і серцева недостатність розвиваються у жінок протягом найближчих 6 років більш ніж в 2 рази частіше, ніж у чоловіків [408, 425, 426].

Незважаючи на всі профілактичні заходи, зберігається тенденція зростання серцево-судинної захворюваності серед жінок, особливо дітородного віку. Хірургічне лікування ІХС у жінок не дає бажаних результатів: інвазивні втручання та аорто-коронарне шунтування у жінок набагато менш ефективні, ніж у чоловіків. Результати недавніх досліджень поставили питання і до медікаментозної профілактикиі гострих серцево-судинних подій [409].

Проведення великого рандомізованого заходу «Women's Health Initiative» (WHI, «Ініціатива в ім'я здоров'я жінок»), який вивчав роль АСК в первинній профілактиці НССП у жінок внесло істотні корективи в чинні рекомендації. Дослідження, що включало близько 40 тис. жінок старше 45 років без ознак ІХС, цереброваскулярної хвороби, злоякісних новоутворень і будь-яких інших серйозних хронічних захворювань і тривало більше 10 років [412, 419], показало що АСК не має достовірної дії на ризик фатальних і нефатальних ІМ, смерті від серцево-судинних причин, смерті від усіх причин і втручань на коронарних судинах. Єдина група, де прийом АСК достовірно зменшив ризик ІМ - жінки 65 років і старше (p = 0,008). Встановлено зниження частоти інсульту на 17 % (р = 0,04) за рахунок зниження ризику ішемічного інсульту на 24 % (р = 0,009) при відсутності впливу на ризик геморагічного інсульту (р = 0,31). Але при цьому, у жінок в групі АСК достовірно частіше були зареєстровані пептичні виразки (p <0,001), частіше виникали кровотечі, як малі, і такі, що вимагали гемотрансфузії, основними локалізаціями яких є шлунково-кишковий тракт і сечовивідна система. Був зроблений висновок про необхідність розробки диференційованого підходу до терапії ІХС у жінок, з урахуванням гендерних патогенетичних особливостей перебігу захворювання [412-416].

Гемостатичні порушення, що лежать в основі всіх серцево-судинних подій розрізняються у чоловіків і жінок [416]. На дію лікарських препаратів у жінок можуть впливати додаткові специфічні фактори: фаза менструального циклу, вагітність і менопауза, які змінюють ефективність лікарських засобів переважно через концентрації статевих гормонів і зміни загальної кількості рідини в організмі [412, 422].

Статеві гормони чинять складний вплив на стінку судини, тромбоцити і коагуляційний каскад, що істотно впливає на активність тромбоутворення. У жінок відзначаються циклічні коливання факторів згортання крові, залежно від фази менструального циклу і рівня гормонів. Естроген знижує рівні в плазмі крові антитромбіну III, протеїну S, інгібітора активатора плазміногену і фібриногену (ФГ) [416]. При цьому, метанализ даних 31 досліджень, за участю більше 150 000 здорових волонтерів довів, що незважаючи на вплив естрогену, рівень ФГ у жінок був вірогідно вище рівня чоловіків, що свідчить про підвищений ризик тромбоутворення [414 - 418]. Тому ефективність антитромботичної терапії ССЗ у жінок вимагає особливо уважного підходу.

Протягом багатьох років відомо, що фармакокінетика АСК має гендерні відмінності [412]. У жінок відзначається більш висока біодоступність АСК, у них же нижче кліренс цього лікарського препарату і довший період його напіврозпаду. У свою чергу, у чоловіків АСК має більш виражений вплив на агрегацію тромбоцитів, що пов'язано з впливом тестостерона. Однак до сих пір не встановлено, наскільки важливі ці відмінності для клінічної практики.

Виходячи з вищевикладеного, нами було проведено фрагмент дослідження, метою якого було визначення гендер-специфічних маркерів високої реактивності тромбоцитів у пацієнтів ІХС при тривалій терапії АСК.

Порівняльний аналіз клініко-демографічних характеристик чоловіків і жінок, включених в дослідження, виявив наступні особливості (табл. 6.2).

Таблиця 6.2 Клініко-демографічна характеристика обстежених пацієнтів.

Показники

Основна група (n=382)

Р 2

Чоловіки

(n=288)

Жінки

(n=94)

1

2

3

4

Наявність ГХ

275

90

0,01, р =0,92

Захворювання ШКТ

104

30

0,55, р=0,46

Наявність ЦД

97

54

16,75, р=0,0001

Вік дебюту ІХС

52,51±8,92

58,62±9,07

0,0001

Тривалість ІХС:

до 5 років

до 10 років

Більш 10 років

116

49

4,06, р=0,044

86

16

5,97, р=0,02

71

21

0,25, р=0,61

ІМ в анамнезі,

з них 2 та більш ІМ

225

57

11,21, р=0,001

32

9

0,17, р=0,68

Стенокардія напруги:
ІІ ФК

ІІІ ФК

107

137

51

28

8,55, р=0,004

9,13, р=0,003

СН: ІІ ФК

ІІІ ФК

167

100

60

27

1,00, р=0,32

1,15, р=0,28

КАГ в анамнезі

83

24

0,38, р=0,54

ТКВ в анамнезі

49

20

0,87, р=0,35

АКШ в анамнезі

26

5

1,31, р=0,25

У жінок значно частіше зустрічався ЦД (Р 2=16,752 р=0,0001), в той час як стенокардія та ІМ спостерігались рідше; та в цілому ІХС наставала на 6 років пізніше (52,51±8,92) проти (58,62±9,07), р <0,0001, що також відображалось на середній тривалості ІХС. Наявність гіпертонічної хвороби та захворювань ЖКТ не відрізнялись між групами.

При оцінці клініко-біохімічних показників (табл. 6.3) достовірні відмінності спостерігалися за рівнем ІМТ, глюкози крові та рівнем ЛПВПЩ (р <0,05).

Порівняльний аналіз показників тромбоцитограмми не виявив суттєвих відмінностей між групами, серед інших показників гемостазу відзначаись певні гендерні відмінності.

Таблиця 6.3 Основні показники обстежених пацієнтів (M±SD).

Показники

Чоловіки

(n=288)

Жінки

(n=94)

p

ІМТ, кг/м2

29,71±2,34

31,45±3,46

0,001

Глюкоза, ммоль/л

6,722,71

7,763,04

0,011

HbA, %

6,081,48

6,541,49

0,084

ЗХС, ммоль/л

4,611,34

4,941,29

0,133

ХСЛПНЩ, ммоль/л

2,561,08

2,790,88

0,132

ХСЛПВЩ, ммоль/л

1,150,31

1,270,32

0,021

ХСЛПДНЩ, ммоль/л

0,970,85

0,780,37

0,573

ТГ, ммоль/л

2,141,80

1,750,81

0,683

Сечова кислота, мкмоль/л

402,12±36,45

394,73±28,91

0,084

ШКФ, мл/хв/1,73м2

84,39±12,57

72,89±16,33

0,052

СІАТАДФ, %

59,6918,33

65,9021,07

0,056

Швидкість АТАДФ, од./хв.

0,130,08

0,170,06

0,014

СІАТ арах, %

11,3915,06

15,7617,77

0,046

ШвидкістьАТарах., од./хв.

0,080,08

0,100,05

0,027

Тромбоцити,109/л

181,8858,84

187,6943,26

0,281

MPV, fl

8,757,17

8,010,66

0,963

PDW, %

10,403,29

11,053,02

0,493

Pct, од.

0,140,05

0,170,13

0,264

Фібриноген, г/л

2,64±0,92

3,04±0,79

0,031

Арахідонат-індукована агрегація була значимо вище у жінок і за ІАТ, і за швидкістю агрегації (р <0,05). АДФ-індукована агрегація тромбоцитів достовірно не відрізнялася по ІАТ, але мала велику швидкість в групі у жінок. Звертало також на себе увагу і невелике, але достовірне підвищення рівня ФГ у жінок.

Отримані нами результати частково співпадають із результатами інших дослідників. Підвищення рівня MPV у жінок зазначалося в декількох дослідженнях і часто поєднувалося з наявністю ЦД і підвищенням ФГ [412 - 416]. У нашому дослідженні морфологічні характеристики тромбоцитів не залежали від статі.

Поєднання підвищеної агрегаційної активності зі збільшенням ІМТ, зазначене в нашому дослідженні, не має однозначного підтвердження в літературі [47]. У той же час, саме таке поєднання може свідчити про високу готовність до тромбоутворення і вимагає додаткового спостереження.

Незважаючи на те, що сучасні рекомендації з лікування ІХС не передбачають особливої тактики призначення лікарських препаратів в залежності від статі, не припиняються дискусії про можливі механізми відмінностей результатів ССЗ між чоловіками і жінками.

Однією з можливих причин називається низька ефективність анти-тромбоцитарної терапії при лікуванні ССЗ у жінок. Зв'язок жіночої статі з резистентністю до антиагрегантів є дискутабельною. Результати окремих досліджень, що свідчать про підвищеної реактивності тромбоцитів і більш частої аспіринорезистентності у жінок [413, 414, 417], не підтверджуються результатами інших досліджень [418].

За нашими даними, тривалий прийом АСК в стандартній дозі мав менший вплив у жінок, ніж у чоловіків, на агрегаційну здатність тромбоцитів при арахідонат-індукованій агрегації тромбоцитів. Тобто висока реактивність тромбоцитів могла бути безпосередньо пов'язана з відповіддю на АСК.

У дослідженні Беккер з співавт. при порівнянні ефективності низької дози (81 мг в день) АСК на тромбоцити серед здорових осіб середнього віку, що мали обтяжену спадковість, виявили більш високу вихідну реактивність тромбоцитів у жінок, в порівнянні з чоловіками [27]. Подальший прийом АСК знизив реактивність тромбоцитів у чоловіків і жінок майже на однакову величину. Але і після прийому АСК у жінок реактивність тромбоцитів виявилася вищою, за рахунок більшого початкового значення, при чому збільшення дози АСК до 325 мг не допомогло збільшити ефект АСК.

Таким чином, жіноча стать може вважатися фактором ризику, який в поєднанні з іншими факторами, може, підвищуючи активність тромбоутворення, впливати на перебіг захворювання.

Для визначення інших можливих чинників, що сприяють збільшенню агрегаційної активності гемостазу і їх зв'язку з статтю, нами був проведений регресійний аналіз.

При аналізі групи в цілому відзначався достовірний зв'язок СІАТадф з глікованим гемоглобіном (HbA) (р = 0,02), наявністю ІМ в анамнезі (р = 0,026), а також з рівнем сечової кислоти (р = 0,034) і ХСЛПНЩ (р = 0,049). Рівень СІАТарах. теж був достовірно пов'язаний з HbA (р = 0,038) і наявністю ІМ в анамнезі (р = 0,042).

При аналізі, проведеному окремо в групі чоловіків і в групі жінок, нами були отримані цікаві відмінності. У жінок ми спостерігали достовірний зв'язок СІАТадф з рівнем сечової кислоти (р = 0,0038), ФГ (р = 0,0027), з HbA (р = 0,0017), наявністю інфаркту міокарда в анамнезі (р = 0,03), і з віком (р = 0,048). У свою чергу, СІАТ арах. був вірогідно пов'язаний з рівнем сечової кислоти (р = 0,0024), ФГ (р = 0,0032), з ІМ в анамнезі (р = 0,019), з HbA(р = 0,042) і ШКФ (р = 0,046).

Кількість зв'язків при регресійному аналізі в групі чоловіків була скромнішою: СІАТадф був пов'язаний з HbA (р = 0,011), наявністю ІМ міокарда в анамнезі (р = 0,034) і з СКФ (р = 0,041). СІАТарах. був достовірно пов'язаний тільки з наявністю ІМ в анамнезі (р = 0,021) і з СКФ (р = 0,041). Таким чином, в групі жінок з ІХС простежувалося наявність визна-чених факторів (підвищені рівні сечової кислоти і ФГ), пов'язаних з агрегаційною активністю гемостазу, підтвердженої двома індукторами, що може свідчити про додаткові механізми активації тромбоутворення.

Можна припускати, що наявність цих факторів в поєднанні з жіночою статтю, може призводити до недостатньої ефективності антитромбоцитарної терапії у жінок зі стабільними формами ІХС на тлі постійного прийому АСК, і підвищувати ризик тромботичних подій.

Висновки.

1. При ІХС на монотерапії АСК залишкова реактивність тромбоцитів у жінок була достовірно вище, ніж у чоловіків.

2. У пацієнтів з ІХС незалежно від статі агрегаційна активність тромбоцитів корелювала з рівнем глікованого гемоглобіну і наявністю ІМ в анамнезі.

3. У жінок реактивність тромбоцитів була достовірно пов'язана з рівнем сечової кислоти і фібриногену, що може свідчити про додаткові механізми активації тромбоутворення.

Недостатність базових знань у сфері гендерних відмінностей лікування ССЗ робить необхідним проведення подальших досліджень із зазначеної проблеми, з можливою подальшою розробкою диференційованих за статевою ознакою стандартів лікування.

6.3 Вплив прийому нестероїдних протизапальних препаратів на антиагрегантну дію ацетилсаліцилової кислоти

«Ревматичні» болі надзвичайно поширені в популяції. За деякими оцінками, протягом життя вони зустрічаються хоча б один раз не менш ніж у третини населення нашої планети. Не дивно, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) належать до числа найбільш затребуваних і часто вживаних лікарських засобів. З огляду на прогнозоване збільшення тривалості життя і число пацієнтів з хронічними болями, потреба в призначенні НПЗП в клінічній практиці також буде неухильно зростати [1-4].

У той же час, дана категорія пацієнтів дуже часто потребує активної профілактики (первинної або вторинної) серцево-судинних подій. Призначення антиагрегантних препаратів визнано обов'язковою ланкою профілактики і терапії більшості ССЗ [22-24].

Таким чином, величезна кількість пацієнтів щодня приймають і НПЗП, і АСК. Однак міжнародні рекомендації попереджають про небезпеку одночасного використання АСК і НПЗП, і часто називають однією з причин феномена «аспіринорезистентності» [427].

Виходячи з вищевикладеного, метою цього фрагменту дослідження було оцінка впливу НПЗП на антиагрегаційні ефекти АСК.

Об'єктом дослідження стали 18 хворих зі стабільною стенокардією напруги II-III ФК, яким для лікуання больового синдрому (торакалгія вертеброгенного генезу, коксартроз) коротким курсом було призначено диклофенак (75 мг / добу). Середній вік пацієнтів склав (64,5 ± 4,9) року.

В якості базисної терапії хворим призначались препарати: ацетилсаліцилова кислота (75 мг / добу), статини (аторвастатин), в-адреноблокатори (бісопролол) і інгібітори АПФ (еналаприл) в індивідуально підібраних дозах, і, при необхідності, нітрати короткої і пролонгованої дії.

Було розроблено дизайн фрагменту дослідження, який передбачав 3 точки обстеження. У момент включення (перша точка) проводилася оцінка вихідних показників агрегації, при цьому включалися пацієнти, які не приймали АСК і НПЗП не менше 3 діб. Друге обстеження проводилося через добу після прийому пацієнтом АСК і диклофенаку, при чому, по першою пацієнти приймали АСК, а потім через 2-3 години - диклофенак. Після 3 діб відмивання порядок прийому препаратів змінювали - першим пацієнти приймали диклофенак, а потім через 2 години - АСК, після чого через добу знову набирали кров (3-тя точка). Показники агрегації, отримані в результаті дослідження, представлені в таблицях 6.4. та 6.5.

Таблиця 6.4 Показники індукованої АДФ- агрегації тромбоцитів в динаміі спосстереження, (М ± m).

Показники

1-а точка

2-а точка

3-я точка

Час агрегації, хв.

5,12±0,36

4,020,46

4,970,63

ШААДФ, од./хв.

0,064±0,006

0,0440,019

0,0580,021

СІАТАДФ, %

62,73±3,56

43,414,15*

59,843,87#

Примітки:

1. * - p < 0,05 у зрівнянні с I точкою;

2. # - p < 0,05 у зрівнянні с 2 точкою;

Таблиця 6.5 Показники арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів в динаміі спосстереження, (М ± m).

Показники

1-а точка

2-а точка

3-я точка

Показники

1-а точка

2-а точка

3-я точка

Час агрегації, хв.

4,91±0,27

4,020,39

4,960,49

ШАарах., од./хв.

0,058±0,011

0,0440,019

0,0520,017

СІАТарах, %

59,66±2,94

13,411,27*

39,459,67#

Примітки:

1. * - p < 0,05 у зрівнянні с I точкою;

2. # - p < 0,05 у зрівнянні с 2 точкою;

Один з механізмів виникнення аспіринорезистентності може бути пов'язаний з одночасним прийомом АСК і НПЗП, що має досить вагоме теоретичне обгрунтування.

Нестероїдні протизапальні препарати, до складу яких входить, в тому числі і АСК, інгібують активність ЦОГ і запобігають утворенню простаноїдов, хоча діють по-різному і демонструють варіабельну селективність ЦОГ. Вплив на ЦОГ може носити незворотній (наприклад, АСК) і оборотний характер (всі НПЗП, за винятком групи саліцилатів).

Оборотність і селективність впливу на рецептори ЦОГ може мати вирішальне значення в розвитку як ефекту препарату, так і в розвитку можливих ускладнень.

АСК необоротно інгібує ЦОГ шляхом її ацетилювання. Ця властивість визнається основою кардіопротективної клінічної дії низьких доз АСК. Унікальні фармакологічні властивості АСК, такі як короткий плазмовий період напіввиведення (15-20 хвилин) і ефективність інгібування ЦОГ-1 при низьких концентраціях, а також біологічні властивості без'ядерних тромбоцитів (відсутність значного білкового синтезу), призводять до повної і постійної блокаді тромбоцитарної ЦОГ-1 , а, отже, до блокади синтезу тромбоксану A2 (TXA2). Тромбоксан викликає активацію тромбоцитів, вазоконстрикцію і проліферацію клітин гладеньких м'язів. Він утворюється переважно в тромбоцитах, причому в активованих тромбоцитах його утворення різко збільшується. Одноразові пероральні дози аспірину 5-100 мг дозозалежно зменшують продукцію тромбоцитарного TXА2. Більш того, інгібіторний ефект низьких (100 мг і менш) доз аспірину є накопичувальним, при щоденному прийомі досягається плато протягом 3-10 днів в залежності від дози АСК і віку тромбоцита. Необоротне блокування тромбоцитарної ЦОГ-1, незважаючи на нетривалу активність, робить АСК ідеальним антитромбоцитарним препаратом.

Нестероїдні протизапальні препарати конкурентно взаємодіють з активною ділянкою ферменту і інгібують обидві його ізоформи (як ЦОГ-2, так і ЦОГ-1). Вплив на ЦОГ відображається в пригнічені синтезу двох важливих регуляторів гемостазу - простаноїдів тромбоксану (TxA2), про що було сказано вище, і простацикліну (PGI2), важливого вазодилататора та потужного інгібітора активації тромбоцитів. Таким чином, селективні інгібітори ЦОГ-2, пригнічують виділення простацикліну, що може сприяти тромбозам.

У здорових осіб зростання ризику тромбоутворення невелике, так як ендотелій виділяє інші захисні речовини, зокрема, оксид азоту. Однак воно стає небезпечним за наявності різних супутніх захворювань, які досить часто зустрічаються в осіб, з високим ризиком виникнення тромбозів, особливо при ССЗ [427].

Даний механізм бере участь в збільшенні кардіоваскулярного ризику при застосуванні НПЗП. Більш того, підвищення серцево-судинної смертності послужило причиною відкликання ліцензій нових перспективних препаратів, зокрема, рофекоксиба, які ефективно боролися з болем і мали низький ризик шлунково-кишкових ускладнень, але при цьому істотно підвищували серцево-судинну смертність. Взагалі, кардіоваскулярна безпека застосування НПЗП в даний час є дуже актуальною і, на жаль, не вирішеною проблемою.

Використання низьких доз АСК часто розглядається як можливий засіб для профілактики тромбоемболічних ускладнень на фоні прийому нестероїдних протизапальних, яке слід використовувати у всіх хворих, що мають істотне підвищення кардіоваскулярного ризику [29]. Так, за даними популяційного дослідження Singh G. і співр. (Всього 2356885 пацієнтів / років, 15343 епізодів ІМ), комбіноване застосування НПЗП і низьких доз АСК знижувало ризик розвитку кардіоваскулярних катастроф на 20-30 % [433]. У той же час, ці дані не підтверджуються результатами інших досліджень. Більш того, є дані, що застосування НПЗП у осіб, які тривалий час приймають FCR, знижує його профілактичний ефект.

В основі цього може лежати конкуренція між АСК і НПЗП за активний центр ЦОГ. Оборотні інгібітори ЦОГ інгібують активність тромбоцитарного ЦОГ-1 на 70-90 %. Однак такий ступінь інгібування недостатній, щоб адекватно заблокувати агрегацію тромбоцитів через високу здатність тромбоцитів виробляти TXA2. Більш того, вплив на агрегацію зменшується паралельно зниженню концентрації препарату в крові. Ці дані мають не тільки теоретичне, а й важливе практичне значення. Відомо, що після одноразового прийому АСК клінічно значиме зниження агрегації тромбоцитів спостерігається протягом 48 годин і більше. Пояснюється це тим, що АСК, на відміну від оборотних інгібіторів ЦОГ, необоротно інгібує фермент, і тромбоцити, будучи без'ядерними клітинами, будуть позбавлені можливості синтезувати тромбоксан протягом всього свого життя.

Таким чином, синтез тромбоксану А2 відновлюється тільки за рахунок появи нових популяцій тромбоцитів з кісткового мозку (7-10 днів), в той час як вихідний рівень простацикліну відновлюється в міру синтезу нових порцій ЦОГ наявними ендотеліоцитами. В результаті АСК викликає зрушення рівноваги між тромбоксаном А2 і простацикліну на користь останнього, що призводить до зниження агрегації тромбоцитів.

При використанні оборотних інгібіторів ЦОГ в міру зниження їх концентрації в крові спостерігається відновлення агрегаційної здатності циркулюючих тромбоцитів.

Таким чином, кардіопротективна дія АСК, що виражається в зниженні тромбоксану і зміщення простациклин-тромбоксанового балансу в бік вазодилатації може бути нівельовано прийомом НПЗП не тільки за рахунок придушення продукції простацикліну, а й за рахунок конкуренції з АСК за зв'язування з активним центром ЦОГ-1.

Отримані нами результати підтверджують цю гіпотезу. Застосування диклофенаку до прийому АСК не приводило до достовірного зниження агрегації тромбоцитів. Мабуть, висока швидкість зв'язування диклофенаку з рецептором ЦОГ-1, дозволяла заблокувати доступ АСК до даних рецепторів. Зниження концентрації диклофенаку протягом доби давало можливість відновитися агрегаційній здатності тромбоцитів. Навпаки, якщо АСК застосовувалася до прийому диклофенаку, то їй вдавалося необоротно заблокувати тромбоцитарну ЦОГ-1, і тим самим знизити активність первинного гемостазу.

Таким чином, застосування НПЗП може впливати на антиагрегантну активність АСК. Щоб уникнути конкурентної взаємодії доцільно приймати АСК як мінімум за 2 години до прийому нестероїдних протизапальних засобів.

Наведені у розділі результати досліджень опубліковано в наступних літературних джерелах:

1. Запровальная О.Е. Эндотелиальная дисфункция и факторы атерогенеза у пациентов ишемической болезнью сердца разных возрастных групп / О.Е. Запровальная //European Journal of Biomed and Life Sciences. - 2016. - N3. - P.13-16.

2. Запровальная О.Е. Гендерные различия реактивности тромбоцитов на фоне приема ацетисалициловой кислоты при ишемической болезни сердца / О.Е. Запровальная // East European Science Journal. - 2016. - № 14. - С. 81-87.

3. Зупанець І.А. Відмінності антитромбоцитарного лікування із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти / І.А. Зупанець, О.Є Запровальна., Є.Ф. Грінцов, І.А. Отрішко // Клінічна фармація. - 2016. - №4. - С.11-17. (Здобувачем проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, проведено аналіз даних літератури, підготовку статті до друку)

4. Порівняльна оцінка активності тромбоцитарного гемостазу у чоловіків і жінок при тривалій терапії ацетилсаліциловою кислотою / І.А. Зупанець, О.Є Запровальна., Є.Ф. Грінцов, І.А. Отрішко // Матеріали V Науково-практичної интернет-конференції з міжнародною участю «Сучасні досягнення фармацевтичної технології та біотехнології», 18 листопада 2016 р., С.268-272. (Здобувачем проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, зібрана частина клінічного матеріалу, проведено аналіз даних літератури, підготовку статті до друку)

5. Zupanets І.А. Gender differences in antiplatelet therapy of ischaemic heart disease / O. Ye. Zaprovalna, Ie. F. Grintsov, I. A. Otrishko // Clinical Pharmacy. - 2015. - Vol. 19, No. 4. - P. 9-12. (Здобувачем сформовані групи, проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, підготовку статті до друку)

6. Запровальна О.Є. Вплив ендотеліальної дисфункції на основні чинники ішемічної хвороби серця у пацієнтів різних вікових груп / О. Є. Запровальна // Кровообіг та гемостаз. - 2015. - № 1-2 (47-48). - С. 86-87.

7. Запровальная О.Е. Аспиринорезистентность и применение нестероидных противовоспалительных препаратов в кардиологической практике / О. Е. Запровальная, С. А. Триполка // Експериментальна і клінічна медицина. - 2012. - №1. - С. 96-105. (Здобувачем сформовані групи, проведено клінічне обстеження пацієнтів, проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, зібрана частина клінічного матеріалу, проведено аналіз даних літератури, підготовку статті до друку)

8. Запровальная О.Е. Возрастные особенности тромбоцитарного гемостаза на фоне двойной антитромбоцитарной терапии / О.Е. Запровальная, Т. Г. Оврах, О. В. Ткаченко //Практикуючий лікар. - 2013. - №. 3. - С. 70-72. (Здобувачем сформовані групи, проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, зібрана частина клінічного матеріалу, проведено аналіз даних літератури, підготовку статті до друку).

Особливості тромбоцитарного гемостазу та антитромбоцитарної терапії при цукровому діабеті 2 типу

Велика кількість ерцево-судинних ускладнень, що притаманна перебігу захворювання при ІХС у поєднанні з ЦД, має декілька причин. З одного боку, у цих хворих спостерігається підвищена реакція на проагреганти, з іншого, - зниження чутливості до фізіологічних антиагрегантів [434]. Про гіперреактивність циркулюючих тромбоцитів при ЦД 2 типу свідчать і дані про підвищену експресію залежних від активації молекул адгезії, а також збільшення плазмової концентрації SP-селектину - іншого маркеру активації тромбоцитів in vivo. Але найбільшу увагу привертають у зв'язку з цим тромбцитарні індекси, особливо MPV.

MPV - параметр, безпосередньо пов'язаний з активацією тромбоцитів in vivo, який розглядається як предиктор розвитку інфаркту міокарда, а також смертності та рестенозу після коронарної ангіопластики [12-13]. Цей фактор часто буває збільшеним саме у пацієнтів з ЦД 2 типу, незалежно від присутності інших серцево-судинних факторів ризику [14-17].

Підвищення MPV може привести до протромботичного стану, підвищує рівень тромбоксану А2 (TXA2) та В2, молекул адгезії, таких як Р-селектин та глікопротеїн IIb / IIIa, та сприяє вивільненню в-тромбоглобуліну [217]. По результатам досліджень, було доведено, що MPV підвищується при ЦД та предіабеті [223]. Окрім цього, підвищення MPV було зв'язано з поганим контролем глікемії при ЦД, тривалістю ЦД, мікроальбумінурією, ІХС та з підвищенням числа діабетичних ускладнень [222-218].

Припускають, що збільшений обсяг циркулюючих тромбоцитів при ЦД 2 типу, обумовлений впливом підвищених рівнів прозапальних цитокінів (зокрема інтерлейкінів -1, -3, -6, -8, -11, -18) і ендотеліальної дисфункції на мегакаріоцитопоез [188-190].

Порушенням функцій тромбоцитів при ЦД 2 типу сприяє послаблена чутливість до інсуліну, простацикліну ( PGI 2 ) й NO - медіаторам, які у нормі знижують чутливість тромбоцитів до проагрегаційних стимулів [38, 57]. У нормі інсулін знижує відповіді тромбоцитів на агоністи як in vitro [38; 57-58], так і in vivo [59-62], загалом через NO- залежний механізм, опосередкований збільшенням внутрішньотромбоцитарної концентрації циклічних нуклеотидів - 3,5-цГМФ і 3,5-цАМФ [63-64]. При інсулінорезистентних станах, таких як цукровий діабет 2 типу з ожирінням і гіпертонічною хворобою, спостерігають виражене падіння антиагрегаційного ефекту інсуліну [54].

При ожирінні, яке часто асоціює з резистентністю до інсуліну і діабетом 2 типу, значимість кожного з перерахованих передбачуваних механізмів посилюється метаболічними розладами, зумовленими безпосереднім впливом на тромбоцити високих концентрацій глюкози і біологічно активних речовин, синтезованих в жировій тканині [435 -444]. В даний час загальновизнано, що жирова тканина є активним паракринним органом, що синтезує і виділяє велику кількість біологічно активних речовин. Адипоцити безпосередньо синтезують ряд так званих "адипокінів", які здійснюють контроль енергетичного балансу і апетиту, впливають на чутливість до інсуліну через ендокринні механізми, а також можуть відігравати певну роль в регуляції кров'яного тиску, метаболізму ліпопротеїнів, коагуляції, імунітету та запалення. Крім того, стромальні судинні компоненти жирової тканини (лімфоцити, фібробласти, макрофаги, ендотеліальні клітини і преадипоціти, які інфільтрують жирову тканину) продукують і вивільняють ряд цитокінів, залучених до процесу локального та системного запалення.

При центральному ожирінні накопичення жиру і порушення в розподілі жирової маси змінюють баланс синтезу і секреції адипокінів і адипоцитокінів [436, 443, 444], що призводить (спільно з інсулінорезистентністю) до порушень функції судин (у тому числі ендотеліальної дисфункції), підсилює про- тромботичні тенденції, підтримує стан субклінічного хронічного запалення і окислювального стресу. Ці дефекти, часто пов'язані в групу, розглядають як підгрунтя патогенетичного зв'язку між ожирінням і підвищеним ризиком атеротромботичних подій, у тому числі на тлі антитромбоцитарної терапії.

Встановлено, що в тромбоцитах пацієнтів з діабетом 2 типу порушується передача сигналу через метаболічний шлях NO/циклічні нуклеотиди/протеїн-кінази, включно зі здатністю NO та донорів NO збільшувати цГМФ, здатністю цГМФ знижувати тромбоцитарний кальцій і, отже, агрегацію [435], а також здатність PGI2 збільшувати утворення цАМФ і через цАМФ-залежний шлях - знижувати функціональну активність тромбоцитів. Порушення передачі сигналу через метаболічний шлях NO/циклічні нуклеотиди/протеїн-кінази у тромбоцитах пацієнтів з діабетом 2 типу також може лежати в основі зниження чутливості тромбоцитів до аспірину, оскільки відомо що ефект аспірину почасти пов'язаний з активацією шляху NO/цГМФ/PKG. На підставі даних про зв'язок зниженого ефекту аспірину з поганим контролем рівня глюкози були проведені експерименти з вивчення впливу глюкози у високих концентраціях (5-25 ммоль/л) in vitro і показано, що інкубація тромбоцитів здорових донорів не змінює аспірин-індуковане пригнічення синтезу тромбоксану, однак інгібує аспірин - індуковану активацію метаболічного шляху NO/цГМФ/PKG.

Таким чином, метаболічні розлади, пов'язані з наявністю ЦД 2 типу, сприяють постійному підтриманню гіперреактивності тромбоцитів (прискорене перетворення і постійне надходження в циркуляцію юних, високоактивних форм), створюють гуморальний фон, який сприяє зрушенню балансу анти/проагрегантних факторів у бік останніх і підвищенню чутливості тромбоцитів до проагрегантних стимулів в поєднанні зі зниженням чутливості до антиагрегантів. Але на теперішній час нема гідного вирішення проблеми високої тромбоцитарної активності при ЦД. Підсилення антитромботичної терапії ІХС у вигляді призначення подвійної антитромбоцитарної терапії при ЦД 2 типу, як показали дослідження, далеко не завжди досягають поставленої мети.

Таким чином, незважаючи на прийом антитромбоцитарної терапії, яка знижує ризик виникнення серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ІХС та ЦД, серцево-судинні події у цих хворих продовжують траплятися частіше, ніж у хворих без ЦД, що підкреслює необхідність подальшого вивчення антиагрегантної терапевтичної стратегії у цієї групи хворих та спонукає шукати нові механізми та нові шляхи вирішення цієї проблеми.

У зв'язку з цим було заплановано і проведено етап дослідження, метою якого стало визначення впливу метаболічних факторів на високу реактивність тромбоцитів при застосуванні антиагрегантів у хворих на ІХС у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу та обґрунтування підходів до підвищення ефективності антитромбоцитарної терапії при поєднаній патології з урахуванням метаболічних чинників та супутньої терапії.

РОЗДІЛ 7. МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНІ ВЛАСТИВОСТІ ТРОМБОЦИТІВ У ХВОРИХ НА ІХС ТА ІХС З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ У ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД РІВНЯ ГЛІКЕМІЇ, ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНОСТІ ТА СУПУТНЬОГО ОЖИРІННЯ

На сьогоднішній день існують переконливі дані щодо значення гіперглікемії, як незалежного чинника ризику та прямий зв'язок між гіперглікемією та серцево-судинною смертністю. Відомим є той факт, що гіперглікемія при кардіоваскулярних та церебральних інцидентах може погіршувати тромботичні властивості крові, підвищуючи схильність до тромбоутворення за рахунок підвищеної чутливості тромбоцитів хворих з цукровим діабетом до різних індукторів агрегації, включаючи АДФ та арахідонову кислоту.

З метою вивчення морфологічного стану тромбоцитів у хворих на ІХС було проведено порівняльний аналіз тромбоцитограм всіх обстежених хворих на ІХС, а також ІХС з ЦД та групи контролю (табл. 7.1).

Таблиця 7.1 Морфологічні та агрегаційні показники тромбоцитів обстежених хворих на ІХС та групи контролю (M±m)

Показники

Група 1

Контроль

(n=62)

Група 2

ІХС без ЦД

(n=231)

Група 2

ІХС+ЦД

(n=151)

р

1

2

3

4

5

PLT, 109/л

196,7511,39

193,595,90

183,884,64

Р1-2 =0,815

Р1-3 =0,805

Р2-3 =0,046

MPV, fl

7,960,22

7,970,09

8,610,07

Р1-2 =0,952

Р1-3 =0,037

Р2-3 =0,027

ША, од/хв.

0,160,03

0,160,008

0,140,006

Р1-2 =0,796

Р1-3 =0,360

Р2-3 =0,021

...

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены