Главная Коллекция "Revolution" Медицина Антитромбоцитарна терапія ішемічної хвороби серця: патогенетичні аспекти, ризики та діагностично-терапевтична стратегія

Антитромбоцитарна терапія ішемічної хвороби серця: патогенетичні аспекти, ризики та діагностично-терапевтична стратегія

Участь тромбоцитарного гемостазу у атерогенезі та розвитку атеротромботичних ускладнень серцево-судинних захворювань. Дослідження основних проблем антитромботичної терапії при ішемічній хворобі серця. Генетична детермінованість розвитку резистентності.

Рубрика Медицина
Вид диссертация
Язык украинский
Дата добавления 25.06.2018
Размер файла 2,8 M
рефераты на заказ со скидкой

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

Таблиця 8.1 Частота зустрічальності алелів і генотипів PTGS1 у хворих на ІХС і в групі контролю.

Показник

Контроль

(n= 28)

ІХС

(n=173)

ВШ [95% ДI]

p-level

СС-генотип

24 (85,7%)

150 (86,7%)

0,92[0,28-2,54]

p=0,87

(СТ+ТТ)-генотип

4 (14,3%)

23 (13,3%)

1,09 [0,39-3,52]

p=0,88

С-алель

52 (92,9%)

321 (92,8%)

1,01 [0,33-2,63]

p=0,79

Т-алель

4 (7,1%)

25 (7,2%)

0,99 [0,38-3,07]

p=0,13

Таблиця 8.2 Частота зустрічальності алелів і генотипів ITGB3 у хворих на ІХС і в групі контролю.

Показник

Контроль

(n= 28)

ІХС

(n=173)

ВШ [95% ДI]

p-level

ТТ генотип

22 (78,6%)

117 (67,6%)

1,75 [0,66-4,21]

p=0,35

(CT+СС)-генотип

6 (21,4%)

56 (32,4%)

0,57 [0,24-1,52]

p=0,34

Т алель

50 (89,3%)

286 (82,6%)

1,71 [0.68-3,81]

p=0,31

С алель

6 (10,7 %)

60 (17,3%)

0,58 [0,26-1,47]

p=0,32

Щодо поліморфізму 924T>C гена TBXA2R (rs4523) відомо, що заміна 924T>C є синонімічною мутацією, яка не призводить до змін в амінокислотній послідовності кодованого білка та не має безпосереднього впливу на функцію рецептора.

Однак, оскільки є дані щодо участі цієї мутації в механізмах аспіринорезистентності, зроблено припущення, що поліморфізм T924C може вплинути на стабілізацію мРНК і ефективність трансляції, або може знаходитись у нерівновісному зчепленні з мутацією, пов'язаною з функцією суміжного з ним поліморфізму.

Безпосередньо після 924T>C сайту присутній сайт альтернативного сплайсингу, який опосередковує синтез рецепторів ? або в-типу рецепторів. Хоча не були відзначені відмінності у зв'язуванні TXA2-лігандів або активації фосфоліпази С між двома рецепторами, тим не менш відомо, що рецептори типу ? обумовлюють активацію аденілатциклази, тоді як рецептори типу в - пригнічення її активності [137].

Дослідження розповсюдженості поліморфізму T924C гена TBXA2R за даними літератури виявило суттєві міжетнічні розбіжності. За даними 1000 Genomes Project A Deep Catalog of Human Genetic Variation (Phase 3) частота алеля T в обстеженій популяції (2504 геноми) загалом дорівнювала 46 %, C -алеля - 54 %, тоді як співвідношення T/C алелів в азійській субпопуляції склало 81 % проти 19 %, у південно-азійській - 54 % проти 46%, у американській - 48% проти 52 %, у європейській - 34 % проти 66 %, а в африканській субпопуляції - 21% проти 79 % [138].

Таким чином, частоти зустрічальності мутантних генотипів майже дзеркально відрізнялася у різних етнічних групах. Жодних даних щодо генотипу зазначеного поліморфного сайту для нашої етнічної групи немає, оскільки подібні дослідження в Україні проводяться вперше.

Таблиця 8.3 Розподіл алелів і генотипів поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R у всіх осіб, що було включено до дослідження

Генотипи та алелі

Всі включені до дослідження

(n= 283)

Контрольна група

(n= 21)

Основна група

(n= 262)

ВШ [КІ]

Групи 1-2

X2, р

1

2

ТТ

32 (11,3 %)

0

32 (12,2 %)

-

2,89

р=0,09

CT

131 (46,3 %)

12 (57,1 %)

119 (45,4 %)

0,62, р=0,42

[0,26 - 1,52]

1,09

р=0,3

СС

120 (42,4 %)

9 (42,4 %)

111 (42,4 %)

0,98, р=0,85

[0,40 - 2,33]

0,01

р=0,96

Т алель

195 (34,5 %)

12 (28,6 %)

183 (34,9 %)

1,34, р=0,51

[0,66 - 2,59]

0,69

р=0,40

С алель

371 (65,5 %)

30 (71,4 %)

341 (65,1 %)

0,75, р=0,51

[0,39 - 1,51]

0,69

р=0,40

Рис. 8.7. Розподіл генотипів поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R

У нашому дослідженні при аналізі групи в цілому встановлений наступний розподіл генотипів поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R (табл. 8.3, рис.8.7): ТТ-генотип - 11,3 %; СТ-генотип - 46,3 %, СС-генотип - 42,4 %, який відповідав рівновазі Харді-Вайнберга (X2 = 0) [139], та за своїми показниками максимально наближався саме до європейської популяції.

Розрахована частота Т-алеля та С-алеля дорівнювала 34,5 % та 65,5 %, відповідно.

Порівняльний аналіз зустрічальності генотипів в загальній групі хворих на ІХС та в групі контролю не визначив вірогідної розбіжності. Згідно отриманих даних, ТТ генотип вірогідно частіше зустрічався в групі хворих на ІХС (X2 = 3,75, р=0,05), в контрольній групі не було виявлено жодного носія ТТ генотипу.

Для подальшого аналізу було відібрано групу пацієнтів, що мали верифіковану ІХС (табл. 8.4).

Таблиця 8.4 Розподіл алелів і генотипів поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R у хворих на ІХС та осіб контрольної групи

Генотипи та алелі

Контроль

(n= 21)

ІХС

(n= 228)

ВШ [ДІ]

Групи 1-2

X2, р

1

2

СС

8 (38,1%)

96 (42,1 %)

0,85, р=0,90

[0,35 - 2,12]

0,13 р=0,72

CT

13 (61,1 %)

97 (42,5 %)

2,19, р=0,14

[0,87 - 5,25]

2,92, р=0,09

ТТ

0

35 (15,4 %)

3,75, р=0,05

С алель

29 (69,0 %)

289 (63,4 %)

1,29, р=0,57

[0,65 - 2,47]

0,54, р=0,46

Т алель

13 (31,0 %)

167 (36,6 %)

1,29, р=0,57

[0,65 - 2,47]

0,54, р=0,46

Характер отриманих нами даних може бути обумовлений як недостатнім розміром досліджених груп, так і складним характером взаємодії інших, не включених у наше дослідження, поліморфізмів генів, що знаходяться у нерівновісному зчепленні із поліморфізмом T924C (rs4523) гена TBXA2R.

Тому додатково було проведено вивчення ролі поліморфізму ще одного гена-кандидата - C807T (rs1126643) гена ITGА2 комплексу GPIa/IIa колагенового рецептора.

Відомо, що комплекс GPIa/IIa (інша назва - інтегрин б2/в1) відіграє основну роль при адгезії тромбоцитів як до фібрилярного (тип I або III), так і до нефібрилярного (тип II або IV) колагену. GPIa представлений б2-ланцюгом з вагою 165 кД, а GPIIa - в1-ланцюгом з вагою 145 кД. Щільність цього рецептора на зовнішній мембрані тромбоцитів порівняно з іншими низька і складає від 800 до 3000 молекул на тромбоцит. Кількість молекул інтегрина б2/в1 на тромбоцит прямо корелює зі швидкістю адгезії до колагенових поверхонь при високій напрузі зсува [143]. 4-кратну зміну щільності інтегрина б2/в1 в загальній популяції пов'язують з 3 гаплотипами інтегрина б2 (ITGA2) [144], які визначаються двома SNP в позиціях нуклеотидів 807 та 1648. Гаплотип 807T/1648G асоціює з високою експресією рецепторів, 807C/1648G - з низькою та гаплотип 807C/1648A - з проміжною щільністю рецепторів.

Комбінація 807T й 1648A не було виявлено в жодній з обстежених популяцій [145]. Однонуклеотидні заміни в позиціях-92 й -52 в межах 5'-регуляторної ділянки ITGA2 обумовлюють знижену транскрипцію за рахунок зміни афінності фланкуючих регіонів для транскрипційних факторів SP1 та SP3.

Крім того, було встановлено, що поліморфізм -52T знаходиться в нерівновісному зчепленні з гаплотипом 807C/1648A у малій виборці [146].

Таким чином, наявність значної варіабельності щільності GPIa/IIa-рецептора на мембранах тромбоцитів у здорових осіб можна пояснити сумарним ефектом всіх поліморфних варіантів, а також впливом додаткових незчеплених генетичних факторів [147].

Оскільки адгезія тромбоцитів до фібрилярного колагену через мембранні рецептори GP Ia/IIa (alpha2beta1) є ключовою подією в патогенезі артеріальних оклюзійних порушень, пацієнти з алелю 807T гена ITGA2, які експресують найвищу щільність рецептора, могли б мати підвищений потенціал адгезії тромбоцитів та, як наслідок, збільшений ризик цереброваскулярних захворювань [148]. Але в дослідженні Nikolopoulos G.K. et al. не була підтверджена асоціація між поліморфізмом C807T гена ITGA2 та ризиком інсульту [149].

В той же час за даними Su et al. наявність 807T алеля GP Ia може бути маркером генетичної схильності до аспіринорезистентності [150].

Враховуючи суперечливі погляди на роль даного поліморфізму, нами було проведено глибоке дослідження впливу поліморфізму гена ITGА2 на патогенетичні фактори ССЗ.

При генотипуванні 283 осіб, залучених до нашого дослідження було виявлено наступне співвідношення носіїв СС, СТ та ТТ генотипів поліморфного сайту C807T (rs1126643) гена ITGА2: 36,8 %, 44,5 % та 18,7 %, відповідно.

Розподіл генотипів в дослідженій групі (рис.8.8, табл. 8.5) в цілому відповідав рівновазі Харді-Вайнберга (X2 = 1,46) [139].

Таблиця 8.5 Розподіл алелів і генотипів поліморфізму C807T (rs1126643) гена ITGА2 у всіх осіб, що було включено до дослідження

Генотипи та алелі

Всі включені до дослідження

(n= 283)

Контрольна група

(n= 21)

Обстежені пацієнти

(n= 262)

ВШ [ДІ]

Групи 1-2

X2, р

1

2

СС

104 (36,8 %)

7 (33,3 %)

97 (37,0 %)

1,18, р=0,92

[0,46 - 2,85]

0,11

р=0,74

CT

126 (44,5 %)

10 (47,6 %)

116 (44,3 %)

0,87, р=0,95

[0,36 - 2,08]

0,09

р=0,77

ТТ

53 (18,7 %)

4 (19,0 %)

49 (18,7 %)

0,98, р=0,80

[0,31 - 2,66]

0,01

р=0,97

С алель

371 (65,5 %)

18 (42,9 %)

341 (65,1 %)

1,34, р=0,51

[0,66 - 2,59]

0,69

р=0,40

Т алель

195 (34,5 %)

24 (51,7 %)

183 (34,9 %)

0,75, р=0,51

[0,39 - 1,51]

0,69

р=0,40

Розрахована частота поширеного С-алеля склала 0,65, а мінорного Т-алеля - 0,34, що узгоджується з результатами досліджень для європейської популяції (табл. 8.6).

Як вже відзначалось раніше, в нашому дослідженні порівняльний аналіз частот генотипів та алелів в контрольній та основній групах пацієнтів не виявив жодних вірогідних відмінностей (табл. 8.6), хоча розподіл алелів у групах не відхилявся від рівноваги Харді-Вайнберга.

Вплив генетичного поліморфізму мембранних глікопротеїнів тромбоцитів (GPIa, GPIba, GPIIIa і GPVI) на реактивність тромбоцитів, взаємозв'язок агрегаційної активності тромбоцитів з мутаціями ЦОГ-1, ЦОГ-2, рецепторів тромбоксану А2 [134], можуть мати вирішальне значення для перебігу захворювання у пацієнтів.

Таблиця 8.6 Частоти генотипів та алелів поліморфного сайту C807T (rs1126643) гена ITGА2 в групі хворих на ІХС та контрольній групі

Генотипи та алелі

Контрольна група

(n= 21)

Група хворих на ІХС

(n= 228)

ВШ [КІ]

Групи 1-2

X2, р

1

2

СС

7 (33,3 %)

83 (36,4 %)

0,87 Р=0,97

[0,87-2,27}

0,08

р=0,79

CT

12 (47,6 %)

101 (44,7 %)

1,68, р=0,37

[0,68 - 4,00]

1,28

р=0,26

ТТ

2 (19,0 %)

44 (18,9 %)

0,44, р=0,41

[0,14 - 2,06]

1,22

р=0,27

С алель

26 (42,9 %)

267 (41,2 %)

0,97, р=0,95

[0,52 - 1,78]

0,18

р=0,67

Т алель

16 (51,7 %)

189 (58,8 %)

0,97, р=0,95

[0,52 - 1,78]

0,18

р=0,67

Замалий розмір вибірок осіб контрольної групи та основної групи не дозволяє впевнено заперечувати відсутність розбіжності у частотах генотипів та алелів.

8.2 Взаємозв'язок поліморфізму генів-кандидатів із досліджуваними чинниками ІХС

Таблиця 8.7 Порівняльна клінічна характеристика груп з різними генотипами поліморфного сайту T924C (rs4523) гена TBXA2R у всіх хворих з ІХС

Показники

СС (n=97)

СТ (n=96)

ТТ(n=35)

2 , р

1

2

3

1-2

1-3

2-3

Тривалість ІХС, роки

6,89±0,58

6,97±0,85

8,14±1,17

р=0,99

р=0,29

р=0,45

Інфаркт міокарду в анамнезі

67 (69,7%)

65(67,7%)

22 (73,2%)

2 =0,04, р=0,84

2 =0,45 р=0,50

2 =0,27 р=0,60

Наявність ЦД

43 (44,3%)

59 (61,5%)

16 (45,7%)

2 =5,68 р=0,02

2=0,02 р=0,89

2 =2,60 р=0,10

Наявність ГХ

88 (90,7%)

94 (97,9%)

34 (97,1%)

2 =4,65 р=0,03

2=1,51 р=0,22

2 =0,07 р=0,79

Обтяжена спадковість

38 (39,2%)

46 (47,9%)

20 (57,1%)

2 =1,50 р=0,22

2=3,37 р=035

2 =0,87 р=0,35

Тютюнопаління

35 (36,1%)

29 (30,2%)

17 (48,6%)

2 =0,75 р=0,39

2=1,68 р=0,19

2 =3,80 р=0,50

Стенокардія напруження

51 (52,6%)

53 (55,2%)

19 (54,3%)

2 =0,13 р=0,71

2 =0,03 р=0,86

2 =0,01 р=0,93

Чоловіча стать

67 (69,1%)

70 (72,9%)

24 (68,6%)

2 =0,35 р=0,57

2=0,00 р=0,96

2 =0,24 р=0,63

Жіноча стать

30 (30,9%)

26 (27,1%)

11 (31,4%)

2 =0,35 р=0,57

2=0,00 р=0,96

2 =0,24 р=0,63

Заг. серйозні небаж явища

28 (28,9%)

23 (24,0%)

11 (31,4 %)

2 =0,60 р=0,44

2=0,08р=0,78

2 =0,74 р=0,39

Для визначення впливу поліморфізмів гена PTGS1 та генів тромбоцитарних рецепторів на клінічний перебіг захворювання було проаналізовано основні клінічні характеристики груп обстежених, в залежності від наявних генотипів та алелів. Результати аналізу щодо поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R представлені у табл. 8.7.

При аналізі груп пацієнтів, що мали різні генотипи поліморфного сайту T924C (rs4523) гена TBXA2R, перед нами постало запитання, який генотип, визнавати диким (нормальним), а який мутантним саме в нашій етнічній групі, бо для європейської популяції генотип, що визнають диким, зустрічається дуже рідко, майже як мутантний, у порівнянні із частотою в азіатської популяції. Але добре відомо, що саме європейська популяція має значно вищий рівень захворюваності та смертності від ССЗ, на відміну ві азійської популяції, і, можливо, саме цей поліморфізм сприяє підвищенню серцево-судинного ризику.

Як видно із представлених результатів, незважаючи на невелику вибірку хворих, наявність гетерозиготного генотипу поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R була вірогідно пов'язана із ЦД 2 типу (р=0,02), а наявність ГХ асоціювалась із гомозиготним СС генотипом (р=0,03). В той же час поєднання гомозиготного ТТ генотипу з тютюнопалінням частіше сприяла розвитку ІХС.

Для визначення взаємозв'язку ЦД2 із поліморфізмом гена-кандидата було проведено порівняльний аналіз між групами хворих на ІХС без ЦД2 та ІХС у поєднанні з ЦД (табл. 8.8).

Встановлено, що при ЦД зустрічальність гетерозиготного генотипу була частішою (р=0,02), а СС генотипу, напроти меншою (р=0,05) ніж у хворих без ЦД. Розбіжності між групами в залежності від наявності алелів не було.

За даними багатьох досліджень поліморфізм 924T>C гена TBXA2R не чинить безпосереднього впливу ні на агрегаційну здатність тромбоцитів, ні на ефективність блокади тромбоцитарної активності АСК.

Таблиця 8.8 Розподіл алелів і генотипів поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R у хворих на ІХС з ЦД 2 типу та без нього

Генотипи та алелі

ІХС

(n=109)

ІХС + ЦД2

(n=119)

ВШ [КІ]

X2, р

ТТ

18 (16,6%)

17 (14,3%)

1,19 р=0,77

[0,58 - 2,41]

0,22

р=0,64

CT

37 (33,9%)

59(49,6%)

0,52, р=0,02

[0,31 - 0,90]

5,70

р=0,02

СС

54 (49,5%)

43 (36,1%)

1,74, р=0,05

[1,02 - 2,93]

4,18

р=0,04

Т аллель

73 (33,5 %)

93 (39,1 %)

0,78 р=0,25

[0,54 - 1,15]

1,54

р=0,22

С аллель

145(64,5 %)

145(60,9 %)

0,78 р=0,25

[0,54 - 1,15]

1,54

р=0,22

Однак у дослідженні T.Fujiwara et al було виявлено, що використання АСК пригнічує тромбоцитарну продукцію ТХА2 у всіх пацієнтів незалежно від генотипу за поліморфним сайтом 924T>C, тоді як блокуючий ефект аспірину на показники колаген-індукованої агрегації був найменш виразним у 924Т гомозигот [140]. Виявлено, що агрегаційна здатність тромбоцитів у носіїв дикого ТТ-генотипа у вихідному стані була нижчою, а на тлі введення АСК - вищою у порівнянні з носіями мінорних генотипів (ТС+СС) [140].

Враховуючи неоднозначні дані, нами було проведено дослідження основних патогенетичних чинників у хворих в цілому. Для виявлення зв'язків між генотипом, тромбоцитарною активністю та іншим патогенетичними чинниками на тлі антитромбоцитарної терапії було проведено порівняльний аналіз біохімічних показників в групах з різними генотипами поліморфізму 924T>C гена TBXA2R (табл. 8.9).

Таблиця 8.9 Порівняльна характеристика груп хворих на ІХС з різними генотипами поліморфного сайту T924C (rs4523) гена TBXA2R

Показники

1 група

СС (n=97)

2 група

СТ (n=96)

3 група

ТТ(n=35)

р

1-2

р

1-3

р

2-3

M±д

M±д

M±д

1

2

3

4

5

6

7

Вік, роки

59,33±9,60

59,72±9,03

61,38±9,46

0,772

0,284

0,364

(NO2+NO3), мкмоль/л

34,28±21,23

36,19±22,69

39,53±24,79

0,559

0,236

0,473

Глюкоза, ммоль/л

6,65±2,46

7,75±3,33

6,76±3,03

0,016

0,834

0,145

Інсулін, мкМЕ/мл

26,15±13,79

26,98±22,06

26,01±14,75

0,758

0,962

0,813

НОMА-IR

7,65±4,86

9,58±10,17

7,98±5,98

0,122

0,761

0,399

МДА, мкмоль/л

5,56±1,19

5,66±1,25

5,78±1,38

0,601

0,410

0,662

SH, мкмоль/л

609,56±140,10

598,59±141,98

651,54±182,40

0,636

0,235

0,147

HbA, %

6,28±1,24

13,72±6,87

6,45±1,22

0,288

0,495

0,534

ЗХС, ммоль/л

4,49±1,38

4,39±1,35

4,68±1,26

0,629

0,494

0,290

ХСЛПНЩ, ммоль/л

2,41±1,15

2,49±1,13

2,59±1,02

0,667

0,431

0,637

ХСЛПВЩ, ммоль/л

1,17±0,31

1,17±0,24

1,15±0,36

0,927

0,790

0,742

ХСЛПДНЩ, ммоль/л

0,83±0,50

0,72±0,46

0,99±0,90

0,116

0,225

0,032

ТГ, ммоль/л

1,90±1,25

1,59±1,01

2,19±2,01

0,067

0,337

0,029

ШКФ, мл/хв.

95,23±30,11

96,50±33,99

111,71±44,42

0,492

0,923

0,471

ФНПб, пг/мл

9,49±8,44

9,31±8,48

8,41±5,11

0,917

0,627

0,689

ІЛ-6, пг/мл

10,77±14,22

12,70±15,57

15,34±11,14

0,517

0,007

0,537

СІАТАДФ,%

61,59±16,45

59,41±20,75

66,00±16,23

0,426

0,180

0,098

СІАТ АА,%

12,19±16,31

10,95±14,91

16,15±23,80

0,634

0,343

0,202

PLT, 109/л

187,63±59,01

194,20±52,04

197,24±51,59

0,437

0,405

0,773

MPV, fl

8,02±0,84

7,98±0,86

8,13±0,66

0,805

0,515

0,406

Pct

0,15±0,04

0,15±0,09

0,15±0,04

0,465

0,396

0,964

PDW

12,11±3,49

11,15±3,56

10,13±3,61

0,120

0,019

0,227

ІМТ, кг/м2

30,95±5,11

31,00±5,67

30,58±8,04

0,954

0,756

0,742

Продовження таблиці 8.9

1

2

3

4

5

6

7

Fat,%

32,66±9,83

33,00±10,40

33,34±8,36

0,832

0,746

0,874

Mus,%

29,48±5,59

29,26±5,75

27,74±6,48

0,805

0,177

0,245

Vis,%

13,92±5,33

13,75±5,53

14,89±5,79

0,835

0,420

0,351

Як показав порівняльний аналіз, між різними генотипами не виявлено значних розходжень частоти виявлення патогенетичних чинників. Привернула увагу лише розбіжність у ширині розподілу тромбоцитів (PDW) між двома гомозиготними генотипами, що може свідчити про вплив даного генетичного механізму на морфологічний склад тромбоцитів.

Postula M. et al. було проведено генотипування 27 генів, потенційно пов'язаних з залишковою тромбоцитарною реактивністю на тлі антитромбоцитарної терапії АСК, в тому числі й поліморфізм гена TBXA2R, у пацієнтів з ЦД 2 типу, які приймали АСК для первинної або вторинної профілактики інфаркту міокарду [248].

Однак через не відповідність рівновазі Харді-Вайнберга дані щодо поліморфізму 924T>C були вилучені з подальшого аналізу. Тим не менш, авторами встановлений зв'язок залишкової активності тромбоцитів (за результатами PFA-100 assay) на тлі АСК-терапії у пацієнтів з ЦД за поліморфізмом 795T>C (rs1131882) гена TXBA2R, який за даними T Fujiwara et al, знаходиться у нерівновісному зчепленні з поліморфізмом 924T>C, rs4523 (D' =1,000, r2=0,375) [456].

При дослідженні пацієнтів з ГКС (n=262, азіати) встановлено, що носії гомозиготного 924 ТТ-генотипа мали суттєво вищу вірогідність наявності аспіринорезистентності (за даними агрегатометрії та рівнем ТхВ2 у сечі) [249]. Wang Z., et al. (2013) також була виявлена підвищена залишкова тромбоцитарна активність (за показниками арахідонат-індукованої агрегації та вмістом 11-дегідро тромбоксану у сечі) на тлі антитромбоцитарної терапії [250].

Для дослідження впливу поліморфізму гена TBXA2R на чутливість до АСК нами було проаналізована зустрічальність генотипів у резистентних до АСК (за різними критеріями) хворих (табл. 8.10)

Таблиця 8.10 Розподіл алелів і генотипів поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R у хворих на ІХС зі зниженою чутливістю до АСК

Показники

1 група

СС (n=97)

2 група

СТ (n=96)

3 група

ТТ(n=35)

2, р

1

2

3

1-2

1-3

2-3

СІАТ АДФ> 70 %,

(n=124)

55 (56,7 %)

48 (50,0 %)

21 (60,0 %)

2 =0,87, р=0,35

2 =0,11 р=0,74

2 =1,03 р=0,31

СІАТ ар.> 20 %,

(n=39)

16 (16,5 %)

13 (13,5 %)

10 (28,6 %)

2=0,33 р=0,69

2 =2,37 р=0,14

2 = 4,0 р=0,07

Як показав проведений аналіз, чутливість до АСК не залежала від поліморфізму гена TBXA2R, причому як в загальній групі ІХС, так і в групах проаналізованих окремо в залежності від ЦД2.

Таблиця 8.11 Порівняльна клінічна характеристика груп з різними генотипами поліморфізму C807T (rs1126643) гена ITGА2 у хворих на ІХС

Показники

СС(n=83)

СТ (n=101)

ТТ (n=44)

2 , р

1

2

3

1-2

1-3

2-3

Тривалість ІХС, роки

6,74±5,04

7,38±5,27

6,44±4,90

р=0,6

р=0,84

р=0,52

ІМ в анамнезі

27 (60,0%)

29 (51,8%)

17 (63,0%)

2 =0,12 р=0,73

2 =0,44 р=0,51

2 =0,92 р=0,34

Наявність ЦД

15 (33,3%)

25 (44,6%)

8 (29,6%)

2 =1,33 р=0,25

2 =0,11 р=0,74

2 =1,71 р=0,19

Наявність ГХ

79 (95,2%)

89 (83,7%)

39 (90,7%)

2 =3,44 р=0,06

2 =0,96 р=0,33

2 =0,35 р=0,56

Обтяжена спадковість

39 (47,0%)

49 (48,0%)

20 (46,5%)

2 =0,02 р=0,88

2 =0,01 р=0,96

2 =0,03 р=0,87

Тютюнопаління

32 (38,6%)

31 (30,4%)

17 (39,5%)

2 =1,36 р=0,24

2 =0,01 р=0,91

2 =1,14

р=0,26

Стенокардія напруження

56 (67,5%)

67 (65,7%)

30 (69,8%)

2 =0,07 р=0,80

2 =0,07 р=0,80

2 =0,23 р=0,63

Чоловіча стать

57 (68,7%)

72 (70,6 %)

32 (72,1%)

2 =0,08 р=0,78

2 =0,04 р=0,84

2 =0,01 р=0,99

Жіноча стать

26 (31,3%)

21 (28,4%)

12 (27,9%)

2 =0,18 р=0,67

2 =0,16 р=0,69

2 =0,01 р=0,95

Заг. серйозні небаж явища

10 (12%)

15 (14,7%)

4 (9,3%)

2 =0,28 р=0,60

2 =0,22 р=0,64

2 =0,78 р=0,38

Для визначення впливу відповідного поліморфізму гена ITGА2 на клінічний перебіг захворювання було проаналізовано основні клінічні характеристики груп обстежених в залежності від генотипу (табл. 8.11).

При проведенні порівняльного аналізу груп хворих з різними генотипами поліморфного сайту C807T (rs1126643) гена ITGА2 не було знайдено будь-яких розходжень між клінічними характеристиками груп. Отримані результати можуть бути обумовлені незначним строком спостереження та невеликою кількістю обстежених.

Таблиця 8.12 Порівняльна характеристика груп з різними генотипами поліморфного сайту C807T (rs1126643) гена ITGА2 у хворих на ІХС

Показники

1 група

СС(n=83)

2 група

ТС (n=101)

3 група

ТТ (n=44)

р

1-2

р

1-3

р

2-3

M±д

M±д

M±д

1

2

3

4

5

6

7

Вік, роки

59,86±9,25

60,65±5,59

57,53±8,22

0,610

0,311

0,182

(NO2+NO3), мкмоль/л

30,66±15,68

37,03±23,78

43,14±27,41

0,043

0,002

0,171

Глюкоза, ммоль/л

6,07±1,95

6,75±2,81

5,95±0,99

0,204

0,811

0,231

Інсулін, мкМЕ/мл

22,91±15,74

20,97±16,91

32,68±32,75

0,592

0,122

0,053

НОMА-IR

6,14±4,55

7,10±9,97

8,99±11,03

0,591

0,190

0,532

МДА, мкмоль/л

5,15±1,02

5,13±1,05

5,16±0,98

0,920

0,991

0,924

SH, мкмоль/л

705,75±185,76

671,88±142,41

655,00±106,28

0,341

0,221

0,604

HbA, %

5,73±1,53

5,77±1,56

5,91±1,58

0,901

0,651

0,714

ЗХС, ммоль/л

4,53±1,41

4,85±1,22

4,83±1,32

0,544

0,238

0,957

ХСЛПНЩ, ммоль/л

3,08±1,15

2,67±1,10

2,79±1,14

0,091

0,894

0,096

ХС ЛПВЩ, ммоль/л

1,24±0,34

1,23±0,29

1,28±0,23

0,903

0,635

0,504

ХСЛПДНЩ, ммоль/л

0,94±0,61

1,09±1,09

0,77±0,38

0,444

0,262

0,201

ТГ, ммоль/л

2,25±1,55

2,24±2,17

1,70±0,85

0,988

0,149

0,277

ШКФ, мл/хв.

96,91±34,83

97,74±9,69

101,62±36,15

0,928

0,627

0,659

ФНПб, пг/мл

8,32±6,25

8,09±5,96

12,39±8,09

0,889

0,118

0,079

ІЛ-6, пг/мл

17,86±18,63

15,23±15,31

23,90±19,39

0,538

0,409

0,159

СІАТАДФ,%

58,46±17,97

62,49±19,03

61,86±20,28

0,150

0,512

0,810

СІАТ АА,%

7,91±7,97

17,17±13,03

15,71±10,58

0,002

0,048

0,902

PLT, 109/л

179,69±65,61

191,16±58,64

170,85±55,97

0,392

0,603

0,181

Продовження таблиці 8.12

1

2

3

4

5

6

7

MPV, fl

8,11±0,56

8,05±0,57

7,98±±0,42

0,601

0,411

0,682

Pct

0,15±0,05

0,15±0,05

0,1±0,19

0,653

0,422

0,474

PDW

8,13±1,26

8,63±1,21

8,19±1,00

0,143

0,902

0,338

ІМТ, кг/м2

29,70±7,05

31,64±5,49

31,17±6,51

0,141

0,401

0,752

Fat,%

30,26±8,87

31,50±9,94

30,74±8,78

0,603

0,859

0,787

Mus,%

30,06±5,51

28,95±6,35

31,45±4,19

0,458

0,369

0,148

Vis,%

15,84±6,37

15,32±7,00

14,00±4,85

0,761

0,312

0,486

Порівняльний аналіз зазначених показників в групах хворих на ІХС з різними генотипами поліморфного сайту C807T гена ITGА2, не визначив вірогідного зв'язку із будь-якими чинниками ІХС.

Для визначення впливу поліморфізму гена ITGА2 на чутливість до АСК, було відібрано пацієнтів, що мали високу агрегаційну реактивність тромбоцитів на фоні терапії АСК, та порівняно зустрічальність різних генотипів як у групі ІХС в цілому, так і в залежності від наявності ЦД 2 типу (табл. 8.13-8.15).

Таблиця 8.13 Розподіл алелів і генотипів поліморфного сайту C807T (rs1126643) гена ITGА2 у хворих на ІХС в цілому, резистентних до АСК

Показники

1 група

СС (n=83)

2 група

ТС (n=101)

3 група

ТТ (n=44)

2, р

1-2

1-3

2-3

СІАТ АДФ> 70 %,

(n=124)

38 (45,8 %)

56 (55,4%)

30 (68,2%)

2 =1,7, р=0,23

2 =5,80 р=0,02

2 =2,06 р=0,20

СІАТ ар.> 20 %,

(n= 39)

8 (9,6 %)

19 (18,8 %)

12 (27,3 %)

2 =3,06 р=0,09

2=6,74

р=0,02

2 =1,31 р=0,27

Таблиця 8.14 Розподіл алелів і генотипів поліморфного сайту C807T (rs1126643) гена ITGА2 у хворих на ІХС без ЦД 2 типу, резистентних до АСК

Показники

1 група

СС (n=45)

2 група

ТС (n=45)

3 група

ТТ (n=19)

2, р

1-2

1-3

2-3

СІАТ АДФ> 70 %,

(n=65)

24 (53,3 %)

28 (62,2 %)

13 (68,4 %)

2 =0,73, р=0,39

2 =1,25 р=0,26

2 =0,22 р=0,63

СІАТ ар.> 20 %,

(n=13)

4 (8,9 %)

8 (17,8 %)

1 (5,3 %)

2 =1,54 р=0,21

2=024 р=0,62

2 =1,73 р=0,18

Для виявлення зв'язків між зазначеними поліморфізмами, тромбоцитарною активністю та іншим патогенетичними чинниками на тлі антитромбоцитарної терапії було проведено порівняльний аналіз біохімічних показників в групах хворих з різними генотипами поліморфного сайту C807T гена ITGА2 (табл. 8.12).

Таблиця 8.15 Розподіл алелів і генотипів поліморфного сайту C807T (rs1126643) гена ITGА2 у хворих на ІХС та ЦД 2 типу, резистентних до АСК

Показники

1 група

СС (n=38)

2 група

ТС (n=56)

3 група

ТТ (n=25)

2, р

1-2

1-3

2-3

СІАТ АДФ> 70 %,

(n=59)

14 (36,8 %)

28 (50,0 %)

17 (68,0 %)

2 =1,59, р=0,29

2 =5,86 р=0,02

2 =2,27 р=0,47

СІАТ ар.> 20 %,

(n=26)

4 (10,5 %)

11 (19,6 %)

11 (44,0 %)

2 =1,40 р=0,26

2=9,31 р=0,005

2 =5,18 р=0,03

Результати аналізу групи ІХС в цілому вірогідно довели, що наявність мутантного Т-алеля значно підвищує ризик високої залишкової агрегації тромбоцитів на тлі лікування.

Резистентність до антитромбоцитарної терапії у пацієнтів із ТТ генотипом зустрічалась частіше і за даними АДФ-індукованої (2 =5,80, р=0,02), і за даними арахідонат-індукованої (2=6,74, р=0,02) агрегації тромбоцитів. При чому у випадку арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів тенденція щодо збільшення резистентності з'являлася і у носіїв гетерозиготного генотипу.

При аналізі впливу генотипу на зустрічальність резистентності до антитромбоцитарних препаратів у хворих на ІХС в залежності від наявності ЦД було встановлено, що отриманий результат був обумовлений наявністю пацієнтів із поєднанням ІХС та ЦД, бо саме для них була притаманна частіша резистентність у хворих з наявністю Т алеля, при чому з високим ступенем вірогідності, в той час як цієї розбіжності у хворих без ЦД не спостерігалось.

Для вивчення механізму впливу поліморфізму C50T гена PTGS1 та поліморфізму Т1565С гена ITGB3 на перебіг ІХС нами було проведено порівняльну оцінку досліджуваних показників в групах з наявністю мінорних алелів та без них (таблиці 8.16).

Згідно приведеним результатам, обстежені, що мали мінорний Т-алель поліморфізму C50T гена PTGS1, вірогідно відрізнялись від носіїв дикого генотипу за рівнем оксидативного стресу та активністю арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів. Таким чином, саме ця мутація може впливати на чутливість до АСК, та шляхом прооксидантної дії та підвищення тромботичної готовності сприяти розвитку гострих серцево-судинних випадків.

Таблиця 8.16 Досліджувані показники у хворих з різними генотипами поліморфізму C50T гена PTGS1.

Показники

СС-генотип

(СТ+ТТ)-генотип

р

1

2

3

4

(NO2 + NO3), мкмоль/л

30,58±2,41

28,90±6,79

0,808

ТхВ2/кр, нг/мг

1,96±0,13

1,69±0,33

0,427

ЗХС, ммоль/л

4,62±0,09

4,83±0,25

0,420

ХС ЛПВЩ, ммоль/л

1,09±0,02

1,12±0,06

0,622

ТГ, ммоль/л

1,43±0,06

1,38±0,15

0,737

ХСЛПНЩ, ммоль/л

2,87±0,09

3,09±0,22

0,366

Продовження таблиці 8.16

ХСЛПДНЩ, ммоль/л

0,64±0,03

0,62±0,07

0,749

К

3,42±0,11

3,62±0,34

0,532

МДА, мкмоль/л

5,12±0,12

6,19±0,43

0,006

SH, мкмоль/л

503,10±17,75

487,75±62,83

0,790

СІАТ (АДФ), %

61,79±1,46

57,94±4,38

0,361

ІАТ (АДФ), %

43,43±1,05

39,19±2,96

0,159

ШАадф, ДЕ/хв

0,14±0,01

0,13±0,01

0,759

СІАТ (АК), %

4,23±1,22

20,01±9,32

0,001

ІАТ (АК), %

3,09±0,89

12,73±5,91

0,004

ШАарах, ДЕ/хв

0,03±0,01

0,06±0,03

0,185

PLT, 109/л

185,07±7,27

213,00±18,72

0,208

MPV, fl

8,11±0,04

8,09±0,19

0,876

Pct

0,15±0,01

0,17±0,02

0,436

PDW

8,55±0,15

8,14±1,13

0,482

ІТС, см

0,93±0,01

0,91±0,05

0,678

ІМТ

28,96±1,06

25,170,90

0,398

Аналіз показників в групах, що мали різні генотипи поліморфізму Т1565С гена ITGB3 (табл. 8.17), виявив вірогідні зміни лише в рівні МДА, що може свідчити про задіянність мутантної алелі у оксилювально-вілновлювальних процесах.

Таблиця 8.17 Досліджувані показники у хворих з різними генотипами поліморфізму Т1565С гена ITGB3.

Показники

ТТ-генотип

(СТ+СС)-генотип

р

1

2

3

4

(NO2 + NO3), мкмоль/л

32,42±3,15

26,18±2,41

0,923

ТхВ2/кр, нг/мг

2,01±0,15

1,69±0,20

0,436

ЗХС, ммоль/л

4,74±0,11

4,43±0,14

0,420

ХС ЛПВЩ, ммоль/л

1,10±0,02

1,08±0,04

0,622

ТГ, ммоль/л

1,52±0,07

1,22±0,07

0,737

ХСЛПДНЩ, ммоль/л

0,68±0,03

0,55±0,03

0,749

ХСЛПНЩ, ммоль/л

2,94±0,10

2,80±0,12

0,366

МДА, мкмоль/л

5,26±`0,16

5,15±0,18

0,015

SH, мкмоль/л

494,40±19,79

518,14±33,54

0,904

СІАТ (АДФ), %

62,53±1,69

58,69±2,40

0,244

ІАТ (АДФ), %

43,77±1,23

41,02±1,66

0,106

ШАадф, ДЕ/хв

0,13±0,01

0,14±0,01

0,786

СІАТ (АК), %

7,14±2,26

3,44±1,00

0,081

ІАТ (АК), %

4,90±1,53

2,55±0,76

0,073

ШАарах, ДЕ/хв

0,04±0,01

0,03±0,01

0,090

PLT, 109/л

192,61±8,76

178,57±10,51

0,208

MPV, fl

8,11±0,05

8,09±0,09

0,876

Pct

0,15±0,01

0,16±0,02

0,436

PDW

8,33±0,24

8,88±0,30

0,482

ІТС, см

0,92±0,02

0,96±0,02

0,678

ІМТ

28,49±1,27

29,60±1,15

0,398

У хворих на ІХС виявлений достовірний зв'язок СІАТАК із включеними до аналізу показниками, а саме підвищений СІАТАК асоціював з наявністю ЦД ІІ типу, Т-алеля поліморфізму C50T гена PTGS1, підвищеним вмістом 11-дегідро-ТхВ2 у сечі та МДА у крові, а також зі зниженим вмістом (NO2 + NO3) та SH в крові (табл. 8.18).

Примітка: в таблиці представлені стандартизовані регресійні коефіцієнти - Бета зі стандартною похибкою та звичайні регресійні коефіцієнти - В зі стандартною похибкою, які дозволяють порівняти відносний внесок кожної незалежної змінної в передбачення залежної змінної.

Враховуючи вірогідну відмінність значень показників арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів та можливе значення мінорного генотипу щодо тромбоксан-залежного шляху активації тромбоцитів було проведено багатофакторний регресійний аналіз зв'язку досліджуваних клініко-анамнестичних, гуморальних та генетичних чинників із СІАТАК.

Таблиця 8.18 Зв'язок клініко-анамнестичних, гуморальних та генетичних чинників з СІАТарах у хворих на ІХС (регресійний аналіз).

Показник

БЕТА Стд.пох.

B Стд.пох.

p-level

Т-алель SNP C50T гена PTGS1

0,400,09

16,633,97

0,0002

ЦД 2 типу

0,290,09

9,542,96

0,003

ТхВ2/креатинін

0,190,09

2,181,02

0,039

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены