Антитромбоцитарна терапія ішемічної хвороби серця: патогенетичні аспекти, ризики та діагностично-терапевтична стратегія

СІАТ арах,%

29,416,70

11,841,90

12,271,58

Р1-2 =0,0007

Р1-3 =0,0003

Р2-3 =0,861

ІАТ арах,%

21,505,06

8,101,31

8,521,13

Р1-2 =0,0004

Р1-3 =0,0002

Р2-3 =0,809

PDW, од.

11,660,67

11,430,38

12,490,23

Р1-2 =0,745

Р1-3 =0,048

Р2-3 =0,024

Продовження таблиці 7.1

1

2

3

4

5

СІАТ адф,%

67,803,57

64,761,67

60,111,65

Р1-2 =0,444

Р1-3 =0,063

Р2-3 =0,049

ІАТ адф,%

46,522,30

44,561,16

40,941,20

Р1-2 =0,494

Р1-3 =0,070

Р2-3 =0,032

ША, од/хв.

0,120,02

0,050,007

0,050,006

Р1-2 =0,0002

Р1-3 =0,0001

Р2-3 =0,757

Примітки:

Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами;

Р1-3 - достовірність відмінностей між 1 та 3 групами;

Р2-3 - достовірність відмінностей між 2 та 3 групами.

У хворих на ЦД спостерігалось вірогідне зменшення кількості тромбоцитів у порівнянні з групою контролю (р=0,046). Хоча на кількість тромбоцитів можуть впливати антитромбоцитарні препарати, що застосовуються при лікуванні ІХС, але у хворих на ІХС без ЦД кількість тромбоцитів достовірно не відрізнялась від контрольної групи. Таким чином, зменшення кількості тромбоцитів саме у хворих з ІХС та ЦД може бути наслідком прискореного перетворення тромбоцитів.

Оцінка MPV та PDW також виявила вірогідні зміни. MPV у хворих на ІХС у поєднанні із ЦД відрізнявся не тільки від групи контролю (р=0,037), але й від групи хворих на ІХС без ЦД (р=0,027). PDW також у хворих на ІХС з ЦД було вірогідно вищим, ніж в інших групах (р<0,05).

Цей факт свідчить про підвищений рівень циркулюючих незрілих тромбоцитів, що обумовлює гіперреактивність тромбоцитів та може впливати на ефективність антитромбоцитарної терапії та обумовлювати її резистентність.

Для оцінки агрегаційної активності тромбоцитарного гемостазу було проведено дослідження АДФ та арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів (табл.7.1). тромбоцитарний гемостаз атерогенез серце

Оцінка АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів не виявила вірогідних розбіжностей у хворих на ІХС в залежності від наявності ЦД, хоча під впливом антиагрегантів у хворих на ІХС та ЦД спостерігалось достовірне зменшення СІАТ у порівнянні з контролем.

Арахідонат-індукована агрегація достовірно довела ефективність антитромбоцитарних препаратів при ІХС як при наявності, так і за відсутності ЦД, але вірогідної різниці між групами ІХС також не було.

З метою вивчення впливу метаболічних порушень на активність тромбоцитарного гемостазу згідно з протоколом було проведено дослідження хворих на ІХС та осіб контрольної групи.

Для визначення антропометричного статусу у хворих на ІХС було проаналізовано антропометричні показники обстежених контрольної групи та хворих на ІХС (табл. 7.2).

Результати антропометричного дослідження довели, що хворі на ІХС без ЦД вірогідно відрізнялися від осіб контрольної групи вищим рівнем ІМТ, вісцерального ожиріння (Vis, %), ОТС і ОТ та їх співвідношення.

Достовірної різниці не спостерігалось лише між відсотками жирової та м'язової тканин. У хворих на ІХС із ЦД майже всі антропометричні показники вірогідно відрізнялися не тільки від показників контрольної групи, ала й показників хворих на ІХС без ЦД. Лише відсоток м'язової тканини у хворих з ІХС та ЦД не добіг вірогідного різниці у порівнянні з контролем.

Таблиця 7.2 Антропометричні показники обстежених хворих та групи контролю (M±m)

Показники	Група 1 Контроль (n=62)	Група 2 ІХС без ЦД (n=231)	Група 2 ІХС+ЦД (n=151)	Р1-2	Р1-3	Р2-3
ІМТ, кг/м2	24,810,80	29,250,50	32,31 0,5	0,0001	0,00001	0,00002
Fat,%	30,081,91	30,20±0,96	35,32±0,89	0,75	0,05	0,00003
Mus,%	29,550,80	30,69±0,53	27,68±0,56	0,20	0,21	0,00003
Vis,%	6,751,61	12,52±0,54	15,47±0,49	0,0003	0,00001	0,0001
ОТ, см	82,292,5	97,431,25	107,051,18	0,0003	0,00001	0,0001
ОС, см	98,212,19	104,120,95	107,850,97	0,02	0,0003	0,03
ІТС	0,840,02	0,930,01	0,990,01	0,0001	0,00001	0,0001

Примітки:

Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами;

Р1-3 - достовірність відмінностей між 1 та 3 групами;

Р2-3 - достовірність відмінностей між 2 та 3 групами.

Результати дослідження вуглеводного обміну виявили закономірне підвищення глюкози натще та глікованого гемоглобіну у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД як порівняно з контрольною групою, так і з групою хворих на ІХС без ЦД, що обумовлено самою наявністю ЦД (табл. 7.4). Але, як не дивно, більшість показників вуглеводного обміну у хворих на ІХС без ЦД теж вірогідно відрізнялась від контрольних показників. Лише рівень глікованого гемоглобіну не зазнав відмінності у порівнянні з контролем. Цей факт свідчить про взаємозв'язок ІХС із порушенням вуглеводного обміну та дає змогу припустити взаємозалежні механізми розвитку цих патологічних станів. Можливо погіршення вуглеводного обміну у хворих ІХС без ЦД пов'язане із застосуванням статинів, які мають безпосередній вплив на вуглеводний обмін, провокуючи розвиток ЦД у частини хворих з ІХС.

За показниками ліпідного обміну групи хворих з ЦД та без нього не відрізнялися, тоді як ЗХС, у осіб контрольної групи був вірогідно вище, ніж у обох групах хворих ІХС, та, навіть вищим, ніж нормальні показники ліпідограми (табл. 7.3).

Таблиця 7.3 Показники вуглеводного та ліпідного обміну обстежених хворих та групи контролю (M±m)

Показники	Група 1 Контроль (n=62)	Група 2 ІХС без ЦД (n=231)	Група 2 ІХС+ЦД (n=151)	Р1-2	Р1-3	Р2-3
1	2	3	4	5	6	7
Глюкоза натще, ммоль/л	4,87 0,12	5,42 0,13	8,52 0,29	0,003	0,00001	0,00001
ТГ, ммоль/л	1,03 0,10	1,67 0,10	1,93 0,13	0,0005	0,00005	0,20
ХСЛПДНЩ, ммоль/л	0,48 0,05	0,75 0,04	0,85 0,06	0,001	0,0002	0,23
ХСЛПНЩ, ммоль/л	2,98 0,19	2,43 0,10	2,465 0,10	0,004	0,02	0,98
ЗХС, ммоль/л	5,07 0,16	4,43 0,12	4,46 0,13	0,001	0,008	0,89
НОМА-IR, мкМЕ/мл	3,240,44	5,720,42	10,610,82	0,008	0,00001	0,00001
Інсулін, мкМЕ/мл	14,92 1,78	24,45 1,44	27,96 1,75	0,001	0,0004	0,18
ХСЛПВЩ, ммоль/л	1,53 0,09	1,19 0,03	1,15 0,03	0,0001	0,00003	0,16
Глікований Hb, %	5,43 0,28	5,79 0,42	11,93 4,81	0,15	0,00001	0,00001

Примітки:

Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами;

Р1-3 - достовірність відмінностей між 1 та 3 групами;

Р2-3 - достовірність відмінностей між 2 та 3 групами.

Цей факт може бути пояснений гіполіпідемічним ефектом статинів (аторвастатин та розувастатин), які є обов'язковою складовою частиною медикаментозної терапії ІХС. В той же час, особи контрольної групи не тільки не приймали статинів, але й не дотримувались дієтичних рекомендацій щодо профілактики атеросклерозу.

Для визначення впливу надлишкової ваги, ожиріння та ЦД на основні патогенетичні фактори ІХС обстежених було розподілено на групи в залежності від наявності ЦД 2 типу, потім кожну з груп поділено на підгрупи в залежності від ІМТ: з нормальною масою тіла (ІМТ<25), надлишковою вагою (25<ІМТ<30) та ожирінням (ІМТ>30). Оскільки серед хворих на ІХС у поєднанні із ЦД не було достатньої кількості осіб з ІМТ<25, щоб сформувати групу, обстежені були розподілені на 2 підгрупи: ІМТ<30 та ІМТ>30 (табл. 7.4).

Аналіз антропометричного статусу у хворих з ІХС без ЦД виявив достовірне зростання відсоткового складу жиру, вісцерального жиру та об'ємів (ОТ, ОС) паралельно із збільшенням ІМТ, в той же час спостерігалось вірогідне зниження процентного складу скелетних м'язів

Таблиця 7.4 Антропометричні показники хворих на ІХС без ЦД в залежності від ІМТ (M±m)

Показники	Група 1 ІМТ<25 (n=44)	Група 2 25<ІМТ<30 (n=78)	Група 3 ІМТ > 30 (n=109)	Р1-2	Р1-3	Р2-3
Fat,%	21,50±1,10	28,90±1,46	35,541,19	0,0002	0,00001	0,0007
Mus,%	34,88±0,79	31,29±0,92	28,210,66	0,005	0,00001	0,005
Vis,%	6,96±0,43	10,93±0,51	16,490,62	0,00001	0,00001	0,00001
ОТ, см	84,301,74	92,791,03	107,211,45	0,00001	0,00001	0,00001
ОС, см	93,931,53	103,241,19	109,941,12	0,00001	0,00001	0,0001
ІТС	0,870,03	0,900,01	0,970,009	0,319	0,0001	0,00001

Примітки:

Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами;

Р1-3 - достовірність відмінностей між 1 та 3 групами;

Р2-3 - достовірність відмінностей між 2 та 3 групами.

При аналізі показників вуглеводного обміну хворих на ІХС без ЦД було виявлено вірогідну різницю глікованого гемоглобіну у групі хворих з ІМТ > 30, від хворих з меншими значеннями ІМТ, що може вказувати на більший ризик виникнення ЦД у цієї групи хворих (табл. 7.5).

Також вірогідно відрізнявся рівень інсуліну та індекс НОМА-IR між пацієнтами з нормальною та надлишковою вагою і з ожирінням, що надає можливості пов'язати надлишкову вагу із підвищенням рівня інсуліну та початком розвитку інсулінорезистентності.

Таблиця 7.5 Показники вуглеводного обміну обстежених хворих на ІХС без ЦД в групах з різним ІМТ (M±m)

Показники	Група 1 ІМТ<25 (n=44)	Група 2 25<ІМТ<30 (n=78)	Група 3 ІМТ > 30 (n=109)	Р1-2	Р1-3	Р2-3
Глюкоза натще, ммоль/л	5,11 0,13	5,64 0,40	5,47 0,11	0,266	0,059	0,626
Глікований Hb, %	5,71 0,27	5,47 0,22	6,00 0,14	0,493	0,214	0,020
Інсулін, мкМЕ/мл	17,28 1,58	23,46 2,74	29,12 2,23	0,071	0,0009	0,122
НОМА-IR, мкМЕ/мл	3,670,37	5,830,77	6,840,66	0,023	0,003	0,342

Примітки:

Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами;

Р1-3 - достовірність відмінностей між 1 та 3 групами;

Р2-3 - достовірність відмінностей між 2 та 3 групами.

Оскільки при ІХС у поєднанні із ЦД не було достатньої кількості хворих з ІМТ<25, щоб сформувати групу, хворі були розподілені на 2 групи (табл. 7.6). У хворих із ІХС та ЦД по мірі зростання ІМТ також відбувалось високо достовірне зростання жирової складової (р=0,00001) та обводів талії та стегон (ОТ, ОС) (р=0,000001), м'язова складова зменшувались, хоча з меншим рівнем вірогідності (р=0,035).

Таблиця 7.6 Антропометричні показники хворих на ІХС із ЦД в групах з різним ІМТ (M±m)

Показники	Група 1 ІМТ<30 (n=59)	Група 2 ІМТ > 30 (n=92)	Р1-2
Fat,%	29,211,55	38,740,83	0,00001
Mus,%	29,260,91	26,810,69	0,035
Vis,%	12,110,52	17,320,60	0,00001
ОТ, см	96,321,24	112,951,28	0,000001
ОС, см	100,861,10	111,701,17	0,000001
ІТС	0,960,01	1,020,01	0,0004

Примітка. Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами

При аналізі показників вуглеводного обміну хворих на ІХС без ЦД не було виявлено прямого впливу ІМТ на значення глюкози натще та глікованого гемоглобіну, але інсулін та НОМА-IR у хворих з ІМТ>30 були вірогідно вищими (р=0,005 та р=0,030) (табл. 7.7).

Таблиця 7.7 Показники вуглеводного обміну обстежених хворих на ІХС у поєднанні з ЦД в групах з різним ІМТ (M±m)

Показники	Група 1 ІМТ<30 (n=59)	Група 2 ІМТ > 30 (n=92)	Р 1-2
Глюкоза натще, ммоль/л	8,870,55	8,400,36	0,407
Глікований Hb, %	7,340,18	6,960,14	0,073
Інсулін, мкМЕ/мл	22,170,96	31,572,60	0,005
НОМА-IR, мкМЕ/мл	8,500,79	12,091,24	0,030

Примітка. Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами.

Вплив ІМТ на ліпідний обмін у хворих з ІХС також відрізнявся в залежності від наявності ЦД (табл. 7.8, 7.9).

Таблиця 7.8 Показники ліпідного обміну обстежених хворих на ІХС без ЦД в групах з різним ІМТ (M±m)

Показники	Група 1 ІМТ<25 (n=444	Група 2 25<ІМТ<30 (n=78)	Група 3 ІМТ > 30 (n=109)	Р1-2	Р1-3	Р2-3
ЗХС, ммоль/л	4,67 0,25	4,38 0,24	4,35 0,17	0,405	0,265	0,911
ХСЛПВЩ, ммоль/л	1,21 0,06	1,15 0,05	1,16 0,04	0,070	0,065	0,913
ТГ, ммоль/л	1,28 0,29	1,85 0,24	1,78 0,15	0,052	0,061	0,812
ХСЛПДНЩ, ммоль/л	0,58 0,14	0,83 0,18	0,80 0,07	0,058	0,056	0,844
ХСЛПНЩ, ммоль/л	2,72 0,13	2,27 0,17	2,57 0,16	0,018	0,195	0,050

Примітки:

Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами;

Р1-3 - достовірність відмінностей між 1 та 3 групами;

Р2-3 - достовірність відмінностей між 2 та 3 групами.

Пацієнти із ІХС без ЦД мали цікаві відмінності: важливий для розвитку атеросклерозу показник ХСЛПНЩ мав найнижчий результат у групі пацієнтів з надлишковою вагою (25<ІМТ<30), та вірогідно відрізнявся як від рівня пацієнтів з нормальною вагою (р=0,018), так і від пацієнтів з ожирінням (р=0,050). Інші показники ліпідного обміну не зазнали вірогідних розбіжностей.

Таблиця 7.9 Показники ліпідного обміну обстежених хворих на ІХС у поєднанні з ЦД групах з різним ІМТ (M±m)

Показники	Група 1 ІМТ<30 (n=59)	Група 2 ІМТ > 30 (n=92)	Р1-2
ЗХС, ммоль/л	4,070,20	4,750,17	0,013
ХСЛПВЩ, ммоль/л	1,120,05	1,170,04	0,454
ТГ, ммоль/л	1,450,14	2,230,19	0,005
ХСЛПДНЩ, ммоль/л	0,650,06	0,980,08	0,006
ХСЛПНЩ, ммоль/л	2,310,17	2,610,14	0,184

В групі пацієнтів з ІХС в поєднанні з ЦД у хворих з ІМТ > 30 спостерігався вищий рівень ЗХС (р=0,013), ТГ (р=0,005) та ЛПДНЩ (р=0,006), причому рівень усіх показників не досягав цільових значень в жодній групі, незважаючи на прийом статинів.

Примітка. Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами

ІМТ також по-різному впливав на показники агрегації тромбоцитів в залежності від наявності ЦД (табл. 7.10, 7.11).

У пацієнтів із ІХС без ЦД показники арахідонат-індукованої агрегації вірогідно не відрізнялись між групами з різним ІМТ, в той же час СІАТ АДФ-індукованої агрегації був достовірно вищим у хворих з ожирінням (р=0,005).

Навпаки, у пацієнтів з ІХС у поєднанні з ЦД не виявлено достовірних розбіжностей впливу ІМТ на показники АДФ-індукованої агрегації, в той же час як активність арахідонат-індукованої агрегації у пацієнтів з ожирінням була вірогідно нижча.

Таблиця 7.10 Показники АДФ- та арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів обстежених хворих на ІХС без ЦД в групах з різним ІМТ (M±m)

Показники	Група 1 ІМТ<25 (n=44)	Група 2 25<ІМТ<30 (n=78)	Група 3 ІМТ > 30 (n=109)	Р1-2	Р1-3	Р2-3
СІАТАДФ, %	65,233,65	59,803,51	68,702,03	0,262	0,414	0,026
ІАТАДФ, %	44,452,38	41,142,56	47,411,51	0,357	0,296	0,028
ШААДФ, од./хв	0,150,01	0,170,02	0,160,01	0,292	0,249	0,756
СІАТАрах., %	10,663,82	15,28457	10,652,89	0,456	0,999	0,325
ІАТАрах., %	7,322,61	10,553,17	7,152,01	0,451	0,952	0,296
ШААрах., од./хв	0,060,02	0,050,008	0,050,007	0,849	0,538	0,475

Для визначення ролі надлишкової ваги, ожиріння та ЦД у активації тромбоцитарного гемостазу у хворих на ІХС було проведено парний кореляційний аналіз між показниками АДФ-/арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів та антропометричними й метаболічними показниками.

Примітки:

Р1-2 - достовірність відмінностей між 1 та 2 групами;

Р1-3 - достовірність відмінностей між 1 та 3 групами;

Р2-3 - достовірність відмінностей між 2 та 3 групами.

Таблиця 7.11 Показники АДФ- та арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів обстежених хворих на ІХС із ЦД в групах з різним ІМТ (M±m)

Показники	Група 1 ІМТ<30 (n=59)	Група 2 ІМТ > 30 (n=92)	Р1-2
1	2	3	4
СІАТАДФ, %	57,163,10	61,711,97	0,130
ІАТАДФ, %	39,332,26	41,871,48	0,232
ШААДФ, од./хв	0,140,01	0,140,01	0,793
СІАТАрах., %	16,603,03	10,251,21	0,039
ІАТАрах., %	11,622,03	7,061,06	0,046
ШААрах., од./хв	0,070,01	0,040,005	0,056

У групі хворих на ІХС без ЦД було визначено негативний зв'язок СІАТ АДФ-індукованої агрегації з рівнем інсуліну (r= -0,358; p= 0,044) та позитивний зв'язок з ІМТ (r=0,347; p=0,024), тоді як арахідонат-індукована агрегація не була зв'язана з жодним з перелічених показників.

У групі хворих на ІХС у поєднанні з ЦД також було виявлено негативний зв'язок СІАТ АДФ-індукованої агрегації з показниками м'язової частки складу тіла (r= -0,371; p= 0,029). На відміну від АДФ-індукованої агрегації, СІАТ арахідонат-індукованої агрегації зворотньо корелював з ІМТ (r= - 0,401; p= 0,048), вісцеральним жиром (r=- 0,489; p= 0,029) та ОТ (r= -0,483; p= 0,017). Звертає увагу, що у хворих з поєднанням ІХС та ЦД показники агрегації не мали вірогідних зв'язків із показниками вуглеводного обміну.

Для оцінки впливу метаболічних порушень що супроводжуються ІР, на морфологічний стан тромбоцитів було проведено аналіз показників тромбоцитарного гемостазу спільно із показниками метаболізму глюкози (глюкоза натще, індекс НОМА-IR, глікований гемоглобін) та ліпідного профілю.

Нами було встановлено, що рівень індексу НОМА у хворих на ІХС та ЦД 2 типу суттєво перевищував значення цього показника в групі ІХС (табл. 7.12). З метою більш точного прогнозування несприятливого впливу ІР в групах обстежених хворих нами був використаний метод статистичного аналізу по медіані. Нами була зроблена спроба поділити хворих обох груп на підгрупи в залежності від медіани рівня індексу НОМА.

Таблиця 7.12 Показники вуглеводного обміну в підгрупах обстежених хворих і осіб контрольної групи, (М±SD)

№	Групи	Глюкоза крові, ммоль/л	Інсулін, мкМОд/мл	НвА1с, %	Індекс НОМА-IR, мкМЕ/мл
1	Основна група, n=382	6,59±2,44	24,77±14,30	6,32±1,12	7,46±5,60
2	ІХС, n=231	5,43±1,10	22,84±14,14	5,74±1,85	5,30±3,43
3	ІХС + ЦД, n=151	8,13±2,84	26,82±14,27	7,05±1,01	9,59±6,44
	Р, Uк МУ	р2-3=0,001	р2-3=0,61	р2-3=0,01	р2-3=0,002

Примітка. Uк МУ - U-критерій Манна-Уітні.

При проведені кореляційного аналізу показників тромбоцитарного гемостазу із показниками метаболізму глюкози (глюкоза натще, індекс НОМА-IR, глікований гемоглобін) та ліпідного профілю, будь-яких кореляційних зв'язків між показниками морфологічного стану тромбоцитів та метаболізму глюкози в контрольній групі, в групах хворих на ІХС та ІХС+ЦД встановлено не було.

В групі хворих із ІХС у поєднанні з ЦД було встановлено прямий кореляційний зв'язок MPV із показниками ліпідного обміну: із ТГ (r=0,413 p=0,033), ХС (r=0,368 p=0,016) та ХСЛПДНЩ (r=0,353 p=0,041).

Виявлена нами зміна чутливості тромбоцитів до індукторів агрегації в умовах гіперінсулінемії може бути одним з механізмів, які об'єднують ІР і атеротромбоз.

Зміна метаболічного фону (дисліпідемія, гіперінсулінемія) сприяє збільшенню агрегаційної активності тромбоцитів та зниженню їх чутливості до АСК, що збільшує ризик тромбоутворення і обумовлює виникнення серцево-судинних ускладнень при цукровому діабеті 2 типу у хворих з ІХС на тлі більш вираженої ІР. Отримані дані свідчать, що ІР є важливим чинником високої реактивності тромбоцитів у хворих на ІХС на тлі ЦД 2 типу.

Результати проведених досліджень підтверджують, що у хворих на ІХС, незалежно від наявності ЦД, на активність тромбоцитарного гемостазу негативно впливають надлишкова вага та метаболічне ожиріння, в той час, як безпосереднього впливу вуглеводних порушень при проведенні аналізу встановлено не було. Отримані результати потребують подальшого дослідження.

При аналізі групи хворих з ІХС в цілому встановлено, що середній об'єм тромбоцитів високо вірогідно корелює із рівнем глюкози (r=0,30 p=0,005). Впливу інших показників вуглеводного обміну на активність тромбоцитарного гемостазу визначено не було.

В групі хворих з поєднаною патологією також було встановлено прямий кореляційний зв'язок MPV із показниками ліпідного обміну: із ТГ (r=0,43 p=0,003), ХС (r=0,38 p=0,012) та ХСЛПДНЩ (r=0,33 p=0,004).

Отримані результати доводять, що метаболічні порушення можуть сприяти підвищенню рівня циркулюючих незрілих тромбоцитів та, таким чином, розвитку гіперреактивності тромбоцитарної ланки гемостазу.

Крім цього, метаболічні розлади, пов'язані з наявністю ЦД 2 типу, сприяють постійному підтриманню гіперреактивності тромбоцитів (прискорене перетворення і постійне надходження в циркуляцію юних, високоактивних форм), створюють гуморальний фон, який сприяє зрушенню балансу анти/проагрегантних факторів у бік останніх і підвищенню чутливості тромбоцитів до проагрегантних стимулів в поєднанні зі зниженням чутливості до антиагрегантів, що вимагає посилення антитромботичної терапії ІХС у зазначеної категорії хворих та розробки нових способів вторинної профілактики атеротромбозу.

Таким чином, пацієнти із ІХС у поєднанні із ЦД мали вірогідно нижчу кількість та вищий середній об'єм тромбоцитів, що вказує на прискорене перетворення тромбоцитів та підвищений рівень циркулюючих незрілих тромбоцитів при ЦД. Дослідження АДФ- та арахідонат-індукованої агрегації не виявило вірогідної різниці у відповіді на антитромбоцитарну терапію при ІХС в залежності від наявності ЦД.

Визначено вірогідний кореляційний зв'язок рівня глюкози із морфологічним станом тромбоцитів, що вказує на роль метаболічних порушень у розвитку гіперреактивності тромбоцитарної ланки гемостазу.

За допомогою статистичного аналізу по медіані виділено 2 групи хворих з високим ризиком резистентності тромбоцитів до антитромбоцитарних препаратів, який визначався в залежності від медіани індексу НОМА різною сукупністю найбільш інформативних параметрів.

Використання даних груп параметрів в залежності від медіани індексу НОМА сприятиме відбору хворих з високим ризиком серцево-судинних подій з негайним призначенням їм більш агресивної терапії.

При порівнянні показників тромбоцитарного гемостазу у хворих на ІХС з переддіабетом та цукровим діабетом 2 типу з хворими без діабету, які отримували антитромбоцитарну терапію, встановлено, що при поєднанні ІХС з діабетом середній об'єм тромбоцитів був достовірно більшим, ніж у хворих на ІХС без глюкометаболічних порушень та у хворих з переддіабетом, між якими істотних розбіжностей не встановлено.

Наявність переддіабету та цукрового діабету у хворих на ІХС практично не впливала на залишкову реактивність тромбоцитів на тлі терапії антиагрегантами, хоча відзначалась тенденція до послідовного зростання арахідонат-індукованої агрегації при прогресуванні розладів метаболізму глюкози від переддіабету до діабету.

Аналіз агрегаційної активності тромбоцитів у залежності від ступеню інсулінорезистентності дозволив встановити, що при її наростанні як у хворих з переддіабетом, так і у хворих з діабетом активність АДФ- та арахідонат-індукованої агрегації достовірно збільшується відносно хворих на ІХС без глюкометаболічних порушень.

7.1 Показники імунозапальної активності та оксидативного стресу при ІХС та ЦД

Значення запалення в патогенезі ССЗ сьогодні не викликає сумнівів, але роль цих процесів в атерогенезі при поєднанні ІХС та ЦД до кінця не з'ясована. Порушення функції ендотелію при ЦД, обумовлене зниженням біологічної активності NO, пов'язане з багатьма факторами.

Так, гіперглікемія призводить до зниження активності NO-синтетази і збільшення вмісту продуктів перекисного окислення ліпідів в ендотеліальних і гладком'язових. Крім цього, проатерогенна дія ЦД значною мірою визначається здатністю гіперглікемії провокувати розвиток оксидативного стресу і запалення в стінці судини.

Здатність гіперглікемії провокувати розвиток системного запалення та оксидативного стресу показана в дослідженні, що включало 23 пацієнта з інсулінозалежним ЦД, вміст глюкози натще у яких було підвищено щодо норми в 2 рази, вміст ФНП-б - у 8 разів, УРП - в 4 рази, ІЛ 6 - у 8 разів [274].

Дослідження останніх років показують, що прозапальні цитокіни (ІЛ-6, ФНП-а та ін.) можуть стимулювати ініціацію і прогресування судинних ускладнень при ЦД [275].

У дослідженні Esmon C.T. [276] антитромботичні властивості ендотелію в умовах модуляції їм прокоагулянтній активності та фібринолізу активно гальмувалися впливом ІЛ-1, ФНП-б і ендотоксемії. До того ж зазначено, що гепаріноподібні молекули судинної стінки редукують вивільнення прозапальних чинників, а такий медіатор запалення, як ІЛ-6, підвищує продукцію тромбоцитів і тромбогенного потенціалу плазми.

ІЛ-6 - плейотропний цитокін, який за даними A.Woods [277] відіграє центральну роль у розвитку атеросклерозу. Даний інтерлейкін - основний регулятор синтезу СРБ, сироваткового амілоїду А і фібриногену [278].

До основних функцій ІЛ-6 також відносять активацію ендотеліоцитів і гіпертермію [279], стимуляцію тромбоцитопоезу [280], розвиток інсулінорезистентності, що в свою чергу веде до прогресування мікроангіопатії у хворих на цукровий діабет [281]. Продукція ІЛ-6 контролюється інтерлейкіном-1, інтерфероном-г й ФНП-б.

Особливість генезу цітокінеміі при ЦД полягає в тому, що у пацієнтів з розвитком захворювання наростає кількість клітинних структур з високою продукцією цитокінів.

Дослідження ролі цітокінеміі і порушення балансу між прозапальних і протизапальними цитокінами в процесі розвитку ускладнень ЦД дозволить отримати додаткові лабораторні критерії оцінки тяжкості, характеру перебігу, прогнозування результатів захворювання, стане основою для пошуку нових методик, більш ефективних схем та підходів до лікування [282].

Аналіз рівня прозапальних цитокінів у хворих на ІХС та ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу не визначив вірогідних відмінностей між групами (р>0,05) (табл. 7.13).

Таблиця 7.13 Рівень прозапальних цитокинів в сироватці крові хворих на ІХС (M+m)

Показник	Контроль	Хворі на ІХС
		ІХС	ІХС+ЦД 2 типа
ФНО-б, пг/мл	8,58±1,09	9,59±1,27	9,66±1,46
ІЛ-6, пг/мл	15,48±3,43	22,84±5,05	20,39±3,70

Отримані результати свідчать про відсутність значної активації імунозапалення у обстежених хворих, як при наявності ЦД, так і без нього. Цей факт може пояснюватись компенсованим станом пацієнтів, що були включені до дослідження, а також протизапальною дією АСК та статинів, які вони постійно приймали.

Для оцінки наявності оксидативного стресу при ІХС були досліджені рівні малонового діальдегіду (МДА), глютатіонпероксидази (ГПО) та відновлених SH-групи у сироватці крові обстежених хворих.

Оксидативний стрес є одним з патофізіологічних механізмів розвитку та прогресування як ІХС, так і ЦД [283-292, 294-308]. Головною причиною появи даного патологічного процесу є порушення балансу між прооксидантами (супероксидний аніон-радикал, гідроксильний радикал і пероксид водню) та антиоксидантами (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонпероксидаза, глутатіонредуктаза) з активацією перших. Появі і поглибленню зазначеного дисбалансу сприяють різні чинники ризику серцево-судинних захворювань: стрес, дисліпідемія, гіперглікемія, ожиріння і артеріальна гіпертонія. Причому, чим більше факторів ризику, тим більш виражені явища оксидативного стресу [290-292, 308].

В основі оксидативного стресу лежить активація вільно-радикальних процесів які призводять до генерації активних форм кисню (невеликі молекули, що мають непарний електрон на зовнішній орбіті і володіють високою реакційною здатністю). Активні форми кисню першими з'являються в ланцюзі реакцій вільнорадикального окислення та ініціюють окислення ДНК, а також білків, вуглеводів і вільних жирних кислот, які входять до складу клітинних мембран [288, 290-292, 304]. Найбільш значущим є перекисне окислення ліпідів (ПОЛ), у наслідок якого утворюються альдегіди, кетони і граничні вуглеводні, які чинять мутагенну та цитотоксичну дію на клітину [283, 290]. Кінцеві продукти оксидативного стресу призводять до надлишкової макрофагальної активності за рахунок активації молекул адгезії і проліферації гладеньком'язових клітин а також до збільшення ендотеліальної дисфункції. Вони чинять пряму ушкоджуючу дію на кардіоміоцити, сприяють аритмогенній активності міокарда та прискорюють деградацію ендотеліального NO [286]. Окислена модифікація ліпопротеїнів низької щільності різко збільшує атерогенність [283, 291]. Також, є дані про те, що оксидативний стрес негативно впливає на активність тромбоцитарного гемостазу. Наприклад, надмірна продукція супероксиданіону сприяє тромбоцитарній активації [304], призводить до придушення ферменту простациклінсинтетази, в результаті чого знижується секреція ендотелієм простацикліну - потужного природного атромбогенного фактора [284, 303]. Є дані зв'язку окисдативного стресу з синтезом індукторів агрегації тромбоцитів - ендоперексидів, а також синтезом простагландинів і тромбоксанів [284, 303, 309]. МДА, який є кінцевим продуктом оксидативного стресу пригнічує простациклін, що призводить до агрегації тромбоцитів та тромбоутворення [294]. Також, під час агрегації, тромбоцити самі можуть продукувати реактивні форми кисню, наприклад, супероксид [297, 309]. Зокрема, супероксид, збільшує тромбоцитарну агрегаційну відповідь [297, 307]. Невеликі (мкмоль/л) концентрації перекису водню в присутності плазми пригнічують функцію тромбоцитів. Хоча, високі концентрації перекису водню стимулюють агрегацію тромбоцитів, фізіологічне значення показників більш 1 ммоль/л залишається дискутабельним.

При ЦД додатковим фактором ризику розвитку оксидативного стресу є гіперглікемія. Так хронічна гіперглікемія сприяє активації оксидативного стресу, що супроводжується посиленою модіфікацією ліпопротеїнів з утворенням їх окислених форм, яким притаманний високий атерогенний потенціал [286-288, 307, 309]. Гіперглікемія натще і в постпрандіальному періоді, а також гострі коливання вмісту глюкози призводять до надмірного глікозилювання і активації окисного стресу, що сприяє розвитку і прогресуванню ускладнень цукрового діабету [299, 300]. Реактивні форми кисню, які утворюються на фоні гіперглікемії, являються одним із факторів розвитку інсулінорезистентності [300, 301]. Також, додатковим фактором, який сприяє підвищеному утворенню оксидантів є ішемія та гіпоксія тканин, що спостерігається при цукровому діабеті [288, 294, 295].

Враховуючи важливість перерахованих вище даних щодо ролі оксидативного стресу у формуванні та прогресуванні ішемічної хвороби серця та цукрового діабету представилося доцільним оцінити стан про- та антиоксидантних систем при зазначених захворюваннях.

Для аналізу стану антиоксидантного захисту було обрано глутатіонпероксидазу (ГПО) - найважливіший фермент, що забезпечує інактивацію активних форм кисню, так як він руйнує і пероксид водню і гідропероксиди ліпідів. Локалізований фермент в цитозолі клітини, в малих кількостях - в мікросомах. Функціонує разом з глутатіонредуктазою, утилізує як пероксид водню, так і гідро пероксиди ліпідів. Активується ц-АМР-залежною протеїнкіназою. При нестачі ГПО активність антиоксидантного захисту знижується [299].

Також визначали рівень SH-груп, які захищають білки від окисної модифікації, мають антиоксидантні властивості та значну реакційну здатність в окисно-відновних реакціях. В умовах оксидативного стресу відзначається їх зниження в плазмі крові .

Показники активності МДА оцінювали як маркер вираженості оксидативного стресу. Він утворюється в результаті обумовленого вільними радикалами розриву подвійних зв'язків поліненасичених жирних кислот. Чим вище показники МДА, тим більш виражені процеси ПОЛ. При аналізі показників МДА достовірне зниження його вмісту відзначено тільки в групі ІХС (4,90 ± 0,15) мкмоль/л порівняно з контрольними даними (5,45 ± 0,20) мкмоль/л (р <0,05) (табл. 7.14).

МДА пригнічує активність гліколізу і окисного фосфорилювання, пригнічує синтез білка і нуклеїнових кислот, окисляє SH-групи, прискорює деградацію ендотеліального NO і активує прокоагулянтну систему крові [289].

Таблиця 7.14 Рівні оксидантів та антиоксидантів в групах обстежених осіб (M+m).

Показники	ІХС без ЦД (n=61)	ІХС+ЦД (n=55)	Контроль (n=31)	р
	1	2	3
МДА, мкмоль/л	4,90±0,15	5,33±0,14	5,45±0,20	Р1-2 <0,05 Р1-3 >0,05 Р2-3 <0,05
SH-групи, мкмоль/л	677,35±19,40	635,64±19,14	754,25±30,42	Р1-2 <0,05 Р1-3 <0,05 Р2-3 <0,05
ГПО, мккат/гНв	5,26±0,20	5,20±0,22	4,64±0,30	Р1-2 >0,05 Р1-3 >0,05 Р2-3 >0,05

У групі ІХС з ЦД - (5,33 ± 0,14) мкмоль/л показники цього альдегіду не відрізнялися від контрольних (р > 0,05), але були достовірно вище, ніж у групі ІХС без діабету (р < 0,05).

Відсутність активації МДА в обстежених групах порівняно з контролем може свідчити про достатню компенсаторну активність антиоксидантної системи.

При вивченні активності антиоксидантної системи було визначено, що рівень SH-груп при ІХС (677,35 ± 19,40) ммоль/л і при ІХС + ЦД (635,64 ± 19,14) ммоль/л був вірогідно нижче контрольних показників (754,25 ± 30,42) ммоль/л (р < 0,05) (див. табл. 7.16). При цьому в групі ІХС + ЦД рівень SH-груп виявився найбільш низьким, він був нижче не тільки ніж у групі контролю, але і нижче, ніж у групі ІХС без ЦД (р < 0,05). Зниження рівня SH-груп свідчить про наявність окисного пошкодження різних клітин, а отже і про наявність оксидативного стресу в обстежених групах, який найбільш виражений при ІХС з діабетом.

Активність ГПО в порівнянні з контрольними показниками (4,64 ± 0,30) мккат/гНв достовірно не змінювалася у жодній з обстежених груп хворих (р >0,05). Не було отримано достовірних відмінностей за даним антиоксидантом і між групами ІХС та ІХС + ЦД (р > 0,05) (табл. 7.16).

При пошуку взаємозв'язку між аналізованими показниками було виявлено позитивну кореляцію між рівнем глікованого гемоглобіну та ГПО в групі контролю (r = 0,46, р < 0,05) і при ІХС (r = 0,32, р < 0,05). В той же час, у групі ІХС + ЦД кореляції між глікованим гемоглобіном та ГПО не було (р > 0,05).

Але, при цьому в групі ЦД 2 ьтпу було виявлено негативну кореляція між рівнем SH-груп та індексом HOMA-IR= - 0,40, р < 0,05). У групі контролю і в групі ІХС без ЦД значущий взаємозв'язок між зазначеними показниками був відсутній (р > 0,05)

Оцінка взаємозалежності між показниками тромбоцитарного гемостазу та маркерами оксидативного стресу в групі ІХС з діабетом виявила негативний кореляційний зв'язок між рівнем SH-груп та сумарним індексом агрегації тромбоцитів (r = - 0,33, p < 0,05), позитивний кореляційний зв'язок між рівнем тромбоцитів та рівнем SH-груп (r = + 0,41, p < 0,05). В групі без діабету встановлено зв'язок між рівнем МДА і сумарним індексом агрегації тромбоцитів (r = 0,31, p < 0,05).

Таким чином, ми виявили ознаки окисного ушкодження різних клітин, яке свідчить про наявність оксидативного стресу в групах без діабету та з діабетом. Ознаки окисного пошкодження найбільш виражені в групі з діабетом. Відсутність активації МДА в обстежених групах як маркера оксидативного стресу і вираженості ПОЛ, імовірно, обумовлено достатньою ферментативною антиоксидантною активністю, про що свідчить підвищення ГПО. При цьому, у групі з діабетом, незважаючи на підвищену активність ГПО, концентрація МДА все-таки вище, ніж у групі без діабету, що на тлі найнижчого рівня SH-груп, свідчить про більш виражені явища оксидативного стресу у таких хворих.

Аналіз кореляційних зв'язків дозволяє припустити, що при компенсованому вуглеводному обміні рівень глікемії впливає на активність ГПО, але при гіперглікемії даний зв'язок зникає, що може свідчити про виснаження антиоксидантного захисту. Зниженню антиоксидантного захисту при діабеті сприяє інсулінорезистентність, про що свідчить виявлена негативна кореляція між рівнем SH-груп та індексом HOMA-IR.

Щоб підтвердити значення компенсації вуглеводного обміну для стану імунозапальної активності та оксидативного стресу, групу хворих на ЦД було поділено на 2 підгрупи: першу склали пацієнти з компенсованим вуглеводним обміном (HbA1С < 7,5 %), в склад другої підгрупи увійшли пацієнти з HbA1С? 7,5% (табл. 7.15).

Таблиця 7.15 Показники імунозапальної активності та оксидантного стресу у хворих на ІХС в поєднанні із ЦД в групах з різним рівнем глікованого гемоглобіну (M±SD) та їх відмінність за критерієм Мана-Уитни (U критерій).

Показники	1 група HbA < 7,5 %	2 група HbA? 7,5%	р
ФНПб, пг/мл	7,58±6,57	12,36±9,72	0,036700
ІЛ-6, пг/мл	17,45±7,47	24,24±23,00	0,255495
МДА, мкмоль/л	4,94±0,80	5,49±0,97	0,085501
SH-групи, мкмоль/л	681,67±159,31	613,56±115,12	0,121486
ГПО, мккат/гНв	5,89±1,32	4,96±1,39	0,055690

Аналіз отриманих результатів виявив, що декомпенсація вуглеводного обміну (HbAc>7,5 %) супроводжувалась істотним підвищенням рівня ФНП альфа (p<0,05) та тенденцією до зниження антиоксидантного захисту (p<0,1).

7.2 Диференційований підхід до призначення ацетилсаліцилової кислоти хворим на ішемічну хворобу серця у поєднанні із цукровим діабетом 2 типу

Проведений нами аналіз показників морфофункціональних властивостей тромбоцитів довів, що гіперреактивність тромбоцитів при ЦД 2 типу підтверджується саме змінами морфологічних характеристик тромбоцитів. Хворі на ІХС у поєднанні з ЦД мали нижчу кількість та вищий середній об'єм тромбоцитів, що відображає прискорений оборот тромоцитів і більшу кількість циркулюючих незрілих тромбоцитів при ЦД.

Вірогідний кореляційний зв'язок рівня глюкози із морфологічним станом тромбоцитів теж вказує на роль метаболічних порушень у розвитку гіперреактивності тромбоцитарної ланки гемостазу.

Оскільки тромбоцитарна активність є головним визначальним фактором у атеротромботичних подіях, MPV, як широко доступний у клінічній практиці, визнаний потенційно корисним біомаркером активності тромбоцитів при серцево-судинних захворюваннях [29-30]. Вивчення морфологічного стану тромбоцитів шляхом визначення їх основних характеристик за допомогою гематологічного аналізатора може стати простим та доступним способом прогнозування підвищеного тромботичного ризику та неефективності антитромботичної терапії у хворих на ІХС та ЦД [31-35].

Тому було запропоновано спосіб підвищення ефективності антитромбоцитарної терапії у хворих на ЦД. За прототип було обрано відомий спосіб підвищення ефективності антитромбоцитарної терапії у хворих на ЦД за рахунок розподілу добової дози АСК на 2 прийоми на добу [151], у якому для контролю ефективності зазначеної схеми прийому досліджують агрегаційну активність тромбоцитів методом світлової агрегатометрії з використанням арахідонової кислоти у якості індуктора.

Але недоліком є те, що контроль ефективності терапії АСК здійснюють за агрегаційною активністю тромбоцитів. Цей метод є складним, не стандартизованим, вимагає наявності агрегометра та висококваліфікованого персоналу, а також дорогих реагентів, що дає змогу використовувати метод для наукових досліджень, але не дозволяє розповсюдити його у широкій клінічній практиці. Окрім того, на підставі отриманих нами результатів можна припустити, що у хворих з ІХС та ЦД збільшення активності тромбоцитарного гемостазу має свої особливості і підвищення агрегаційних показників не завжди об'єктивно відображає його стан. Так, за нашими даними, показники АДФ-, і арахідонат-індукованої агрегації вірогідно не відрізнялись між групами пацієнтів із наявністю і відсутністю ЦД, в той час як достовірність таких змін за тромбоцитарними індексами не викликала сумніву.

В основу запропонованої корисної моделі була поставлена задача: здійснити вибір інформативного, специфічного та доступного показника для оцінки функціональної активності тромбоцитів на тлі терапії АСК, який дозволить спростити та оптимізувати процес оцінки ефективності антитромбоцитарної терапії при серцево-судинних захворюваннях, що обумовлені атеросклерозом, у поєднанні з цукровим діабетом 2 типу.

Задачу було вирішено шляхом удосконалення відомого способу профілактики, у якому у складі стандартної комплексної терапії як антитромбоцитарний препарат призначають АСК у терапевтично ефективній та безпечній дозі.

Визначають такі оціночні показники тромбоцитарного гемостазу як середній об'єм тромбоцитів (MPV) та ступінь гетерогенності клітинного об'єму тромбоцитів (PDW).

При цьому попередньо встановлюють нормативні значення оціночних критеріїв (результати власних досліджень):

- MPV (М + m) (7,92 + 0,58), діапазон коливання величини від 6,9 до 9,3*10-15л, верхній квартіль - 8,3 *10-15л (fl);

- PDW (М + m) (10,4 + 1,07) %, діапазон коливання величини від 7,0 % до 16,3 %, верхній квартіль - 14,3 %

І якщо значення оціночних показників тромбоцитарного гемостазу знаходяться у верхньому квартілі нормальних значень, свідчать про недостатню активність АСК і попередньо призначену добову дозу АСК (75 мг) розподіляють на 2 прийоми (37,5 мг х 2 рази) на добу.

Рис. 7.1 - Алгоритм призначення ацетилсаліцилової кислоти хворим на ІХС в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу

А якщо значення одного або обох оціночних показників тромбоцитарного гемостазу перевищують верхню межу встановлених нормативних значень не менш, ніж на 10-15 %, свідчать про підвищену активність тромбоцитарного гемостазу та високий ризик атеротромботичних ускладнень і на цій підставі призначену дозу (75 мг) підвищують в 2 рази (150 мг) та розподіляють на 2 прийоми (75 мг х 2 рази) на добу (рис.7.1).

Таким чином, використання корисної моделі у медичній практиці має забезпечити більш достовірну та спрощену оцінку функціональної активності тромбоцитів на тлі терапії АСК у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу в процесі лікування та наддасть можливість здійснити патогенетично обґрунтований та адекватний підбір дози та режиму прийому АСК у хворих на хронічні форми ІХС з ЦД 2 типу.

Резюме

У хворих на ІХС, незалежно від наявності ЦД, на активність тромбоцитів негативно впливають надлишкова вага та метаболічне ожиріння.

У хворих на ІХС з ЦД 2 типу при зростанні інсулінорезистентності ЗРТ достовірно збільшується у порівнянні з хворими на ІХС без глюкометаболічних порушень, в той час як безпосереднього впливу гіперглікемії на активність тромбоцитів встановлено не було.

Пацієнти із ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу мали вірогідно нижчу кількість та вищий середній об'єм тромбоцитів, що вказує на прискорене перетворення тромбоцитів та підвищений рівень циркулюючих незрілих тромбоцитів при ЦД.

Оцінка імунозапальної активності та показників оксидативного стресу у хворих на ІХС в залежності від наявності ЦД не виявила розбіжностей, разом з цим декомпенсація вуглеводного обміну у хворих з ЦД супроводжувалась істотним підвищенням рівня ФНО-альфа та зниженням рівня антиоксидантного захисту.

Активність тромбоцитів на тлі АСК зростала по мірі підвищення рівнів запальних цитокінів ФНП-альфа та ІЛ-6 у хворих як, з ЦД, так і без ЦД, але при поєднанні ІХС з ЦД активність тромбоцитів на тлі АСК значуще збільшувалась при меншому ступені зростання ФНП-альфа. У хворих на ІХС без ЦД активність тромбоцитів на тлі АСК була пов'язана зі ступенем ендотеліальної дисфункції, оцінюваної за рівнем нітритів/нітратів, в той час, як при поєднанні ІХС та ЦД цей зв'язок не простежувався. У хворих на ІХС як з ЦД 2 типу, так і без діабету на тлі терапії АСК посилення проявів оксидативного стресу асоціювалось з прогресуючим підвищенням активності АДФ- і арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів, але при поєднанні ІХС з ЦД 2 типу агрегаційна активність тромбоцитів зростала при менших проявах оксидативного стресу, ніж у хворих на ІХС без діабету.

Розроблено новий спосіб вторинної профілактики атеротромбозу у хворих на ІХС та ЦД 2 типу, у якому режим прийому АСК у терапевтично ефективній та безпечній дозі визначають з урахуванням середнього об'єму тромбоцитів (MPV) та ширини розподілу тромбоцитів за об'ємом (PDW), що забезпечує більш достовірну та спрощену оцінку функціональної активності тромбоцитів на тлі терапії АСК у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу в процесі лікування та надає можливість здійснити патогенетично обґрунтований та адекватний підбір дози та режиму прийому АСК у хворих на хронічні форми ІХС з ЦД 2 типу

Наведені у розділі результати досліджень опубліковано в наступних літературних джерелах:

1. Запровальная О.Е. Морфологические тромбоцитарные параметры у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / О.Е. Запровальная // Science of Europe. - 2016. - Vol.2. N5. - P.19-24.

2. Фадєєнко Г.Д. Вклад ожиріння та цукрового діабету 2 типу в атеротромботичний ризик при ішемічній хворобі серця / Г.Д.Фадєєнко, О.Є.Запровальна // Український терапевтичний журнал . - 2014. -№3-4. - С.28-36. (Здобувачем сформовані групи, проведено клінічне обстеження пацієнтів, проведено аналіз та узагальнення отриманих даних, зібрана частина клінічного матеріалу, проведено аналіз даних літератури, підготовку статті до друку)

3. Спосіб вторинної профілактики атеротромбозу у хворих на ішемічну хворобу серця та цукровий діабет 2 типу пат.№ 110430: МПК: А61К 31/616 (2006.01); G01N33/48 (2006.01) / Запровальна О.Є., Бондар Т.М., Рябуха В.В. Заявник ДУ «Інститут терапії імені Л.Т.Малої НАМНУ».- з. № u201603420; заявл. 04.04.2016, позитивне рішення 19.08.2016. (Здобувачем запропоновано ідею, проведене клінічне обстеження пацієнтів, аналіз і узагальнення результатів, розроблено та оформлено заявку).

РОЗДІЛ 8. РОЛЬ ГЕНЕТИЧНИХ МЕХАНІЗМІВ У РОЗВИТКУ РЕЗИСТЕНТНОСТІ ДО АНТИАГРЕГАНТІВ

8.1 Частота поліморфізмів гена PTGS1 (C50T, rs3842787) та генів тромбоцитарних рецепторів - ITGB3 (Т1565С, rs5918), TBXA2R (T924C, rs4523) та ITGА2 (C807T, rs1126643) у хворих на ІХС та у групі контролю

Сучасна стратегія дослідження генетичної складової багатофакторних захворювань включає в себе пошук поліморфних маркерів в генах, здатних робити внесок у розвиток захворювання. Взаємозв'язок поліморфного маркера із захворюванням проявляється в достовірній різниці частоти певного генотипу цього маркера у хворих і у здорових осіб однієї і тієї ж популяції.5

Встановлення зв'язку певного генотипу одного чи декількох поліморфних маркерів із захворюванням і подальша оцінка індивідуального генетичного ризику мають важливе значення для розробки диференційованого підходу до профілактики та лікування даної патології та її ускладнень в залежності від спадкової схильності конкретного пацієнта. Подібні...