Антитромбоцитарна терапія ішемічної хвороби серця: патогенетичні аспекти, ризики та діагностично-терапевтична стратегія

Ще один фрагмент дослідження був пов'язаний із вивченням гендерних відмінностей антитромбоцитарної терапії. Хоча провідні фактори ризику ССЗ є, в основному, загальними для чоловіків і жінок, проте їх значущість у виникненні та прогресуванні захворювань різна. Клінічний перебіг ІХС, її діагностика та прогноз у жінок має свої особливості, зумовлені впливом гормонального фону [412 - 424]. З одного боку, прояви ІХС у жінок наступають пізніше при наявності фізіологічного перебігу клімактерія, з іншого - при ранньому настанні менопаузи або оваріектомії достовірно збільшується число НССП [413].

Гемостатичні порушення, що лежать в основі всіх серцево-судинних подій розрізняються у чоловіків і жінок [416]. На дію лікарських препаратів у жінок можуть впливати додаткові специфічні фактори: фаза менструального циклу, вагітність і менопауза, які змінюють ефективність лікарських засобів переважно через концентрації статевих гормонів. Відомо, що фармакокінетика АСК має гендерні відмінності [412]. У жінок відзначається більш висока біодоступність АСК, у них же нижче кліренс цього лікарського препарату і довший період його напіврозпаду. У свою чергу, у чоловіків АСК має більш виражений вплив на агрегацію тромбоцитів, що пов'язано з впливом тестостерона. Однак до сих пір не встановлено, наскільки важливі ці відмінності для клінічної практики.

Виходячи з вищевикладеного, нами було проведено фрагмент дослідження, метою якого було визначення гендер-специфічних маркерів високої реактивності тромбоцитів у пацієнтів ІХС при тривалій терапії АСК.

Порівняльний аналіз клініко-демографічних характеристик чоловіків і жінок, включених в дослідження, виявив наступні особливості (табл. 6.2).

У жінок значно частіше зустрічався ЦД (Р ч2=16,752 р=0,0001), в той час як стенокардія та ІМ спостерігались рідше; та в цілому ІХС наставала на 6 років пізніше (52,51±8,92) проти (58,62±9,07), р <0,0001, що також відображалось на середній тривалості ІХС. Наявність гіпертонічної хвороби та захворювань ЖКТ не відрізнялись між групами.

При оцінці клініко-біохімічних показників (табл. 6.3) достовірні відмінності спостерігалися за рівнем ІМТ, глюкози крові та рівнем ЛПВПЩ (р <0,05).

Порівняльний аналіз показників тромбоцитограмми не виявив суттєвих відмінностей між групами, серед інших показників гемостазу відзначаись певні гендерні відмінності.

Арахідонат-індукована агрегація була значимо вище у жінок і за ІАТ, і за швидкістю агрегації (р <0,05). АДФ-індукована агрегація тромбоцитів достовірно не відрізнялася по ІАТ, але мала велику швидкість в групі у жінок. Звертало також на себе увагу і невелике, але достовірне підвищення рівня ФГ у жінок.

Отримані нами результати частково співпадають із результатами інших дослідників. Підвищення рівня MPV у жінок зазначалося в декількох дослідженнях і часто поєднувалося з наявністю ЦД і підвищенням ФГ [412 - 416]. У нашому дослідженні морфологічні характеристики тромбоцитів не залежали від статі.

Поєднання підвищеної агрегаційної активності зі збільшенням ІМТ, зазначене в нашому дослідженні, не має однозначного підтвердження в літературі [47]. У той же час, саме таке поєднання може свідчити про високу готовність до тромбоутворення і вимагає додаткового спостереження.

Незважаючи на те, що сучасні рекомендації з лікування ІХС не передбачають особливої тактики призначення лікарських препаратів в залежності від статі, не припиняються дискусії про можливі механізми відмінностей результатів ССЗ між чоловіками і жінками.

Однією з можливих причин називається низька ефективність анти-тромбоцитарної терапії при лікуванні ССЗ у жінок. Зв'язок жіночої статі з резистентністю до антиагрегантів є дискутабельною. Результати окремих досліджень, що свідчать про підвищеної реактивності тромбоцитів і більш частої аспіринорезистентності у жінок [413, 414, 417], не підтверджуються результатами інших досліджень [418].

За нашими даними, тривалий прийом АСК в стандартній дозі мав менший вплив у жінок, ніж у чоловіків, на агрегаційну здатність тромбоцитів при арахідонат-індукованій агрегації тромбоцитів. Тобто висока реактивність тромбоцитів могла бути безпосередньо пов'язана з відповіддю на АСК.

Для визначення інших можливих чинників, що сприяють збільшенню агрегаційної активності гемостазу і їх зв'язку з статтю, нами був проведений регресійний аналіз.

При аналізі групи в цілому відзначався достовірний зв'язок СІАТадф з глікованим гемоглобіном (HbA) (р = 0,02), наявністю ІМ в анамнезі (р = 0,026), а також з рівнем сечової кислоти (р = 0,034) і ХСЛПНЩ (р = 0,049). Рівень СІАТарах. теж був достовірно пов'язаний з HbA (р = 0,038) і наявністю ІМ в анамнезі (р = 0,042).

При аналізі, проведеному окремо в групі чоловіків і в групі жінок, нами були отримані цікаві відмінності. У жінок ми спостерігали достовірний зв'язок СІАТадф з рівнем сечової кислоти (р = 0,0038), ФГ (р = 0,0027), з HbA (р = 0,0017), наявністю інфаркту міокарда в анамнезі (р = 0,03), і з віком (р = 0,048). У свою чергу, СІАТ арах. був вірогідно пов'язаний з рівнем сечової кислоти (р = 0,0024), ФГ (р = 0,0032), з ІМ в анамнезі (р = 0,019), з HbA(р = 0,042) і ШКФ (р = 0,046).

Кількість зв'язків при регресійному аналізі в групі чоловіків була скромнішою: СІАТадф був пов'язаний з HbA (р = 0,011), наявністю ІМ міокарда в анамнезі (р = 0,034) і з СКФ (р = 0,041). СІАТарах. був достовірно пов'язаний тільки з наявністю ІМ в анамнезі (р = 0,021) і з СКФ (р = 0,041).

Таким чином, в групі жінок з ІХС простежувалося наявність визна-чених факторів (підвищені рівні сечової кислоти і ФГ), пов'язаних з агрегаційною активністю гемостазу, підтвердженої двома індукторами, що може свідчити про додаткові механізми активації тромбоутворення.

Можна припустити, що наявність цих факторів в поєднанні з жіночою статтю, може призводити до недостатньої ефективності антитромбоцитарної терапії у жінок зі стабільними формами ІХС на тлі постійного прийому АСК, і підвищувати ризик тромботичних подій.

У жінок реактивність тромбоцитів була достовірно пов'язана з рівнем сечової кислоти і фібриногену, що може свідчити про додаткові механізми активації тромбоутворення.

Недостатність базових знань у сфері гендерних відмінностей лікування ССЗ робить необхідним проведення подальших досліджень із зазначеної проблеми, з можливою подальшою розробкою диференційованих за статевою ознакою стандартів лікування.

Ще один фрагмент дослідження був присвячений зниженню ефективності АСК пді впливом супутніх препаратів, а сам НПЗП.

Об'єктом дослідження стали 18 хворих зі стабільною стенокардією напруги II-III ФК, яким для лікуання больового синдрому (торакалгія вертеброгенного генезу, коксартроз) коротким курсом було призначено диклофенак (75 мг / добу). Середній вік пацієнтів склав (64,5 ± 4,9) року.

Було розроблено дизайн фрагменту дослідження, який передбачав 3 точки обстеження. У момент включення (перша точка) проводилася оцінка вихідних показників агрегації, при цьому включалися пацієнти, які не приймали АСК і НПЗП не менше 3 діб. Друге обстеження проводилося через добу після прийому пацієнтом АСК і диклофенаку, при чому, по першою пацієнти приймали АСК, а потім через 2-3 години - диклофенак. Після 3 діб відмивання порядок прийому препаратів змінювали - першим пацієнти приймали диклофенак, а потім через 2 години - АСК, після чого через добу знову набирали кров (3-тя точка).

Відомо, що кардіопротективна дія АСК, що виражається в зниженні тромбоксану і зміщення простациклин-тромбоксанового балансу в бік вазодилатації може бути нівельовано прийомом НПЗП не тільки за рахунок придушення продукції простацикліну, а й за рахунок конкуренції з АСК за зв'язування з активним центром ЦОГ-1.

Отримані нами результати підтверджують цю гіпотезу. Застосування диклофенаку до прийому АСК не приводило до достовірного зниження агрегації тромбоцитів. Мабуть, висока швидкість зв'язування диклофенаку з рецептором ЦОГ-1, дозволяла заблокувати доступ АСК до даних рецепторів. Зниження концентрації диклофенаку протягом доби давало можливість відновитися агрегаційній здатності тромбоцитів. Навпаки, якщо АСК застосовувалася до прийому диклофенаку, то їй вдавалося необоротно заблокувати тромбоцитарну ЦОГ-1, і тим самим знизити активність первинного гемостазу.

Таким чином, застосування НПЗП може впливати на антиагрегантну активність АСК. Щоб уникнути конкурентної взаємодії доцільно приймати АСК як мінімум за 2 години до прийому нестероїдних протизапальних засобів.

Велика кількість серцево-судинних ускладнень, що притаманна перебігу захворювання при ІХС у поєднанні з ЦД, має декілька причин. З одного боку, у цих хворих спостерігається підвищена реакція на проагреганти, з іншого, - зниження чутливості до фізіологічних антиагрегантів [434]. Про гіперреактивність циркулюючих тромбоцитів при ЦД 2 типу свідчать і дані про підвищену експресію залежних від активації молекул адгезії, а також збільшення плазмової концентрації SP-селектину - іншого маркеру активації тромбоцитів in vivo. Але найбільшу увагу привертають у зв'язку з цим тромбцитарні індекси, особливо MPV.

З метою вивчення морфологічного стану тромбоцитів у хворих на ІХС було проведено порівняльний аналіз тромбоцитограм всіх обстежених хворих на ІХС, а також ІХС з ЦД та групи контролю

У хворих на ЦД спостерігалось вірогідне зменшення кількості тромбоцитів у порівнянні з групою контролю (р=0,046). Оцінка MPV та PDW також виявила вірогідні зміни. MPV у хворих на ІХС у поєднанні із ЦД відрізнявся не тільки від групи контролю (р=0,037), але й від групи хворих на ІХС без ЦД (р=0,027). PDW також у хворих на ІХС з ЦД було вірогідно вищим, ніж в інших групах (р<0,05). Цей факт свідчить про підвищений рівень циркулюючих незрілих тромбоцитів, що обумовлює гіперреактивність тромбоцитів та може впливати на ефективність антитромбоцитарної терапії та обумовлювати її резистентність. Для оцінки агрегаційної активності тромбоцитарного гемостазу було проведено дослідження АДФ та арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів. Оцінка АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів не виявила вірогідних розбіжностей у хворих на ІХС в залежності від наявності ЦД, хоча під впливом антиагрегантів у хворих на ІХС та ЦД спостерігалось достовірне зменшення СІАТ у порівнянні з контролем. Арахідонат-індукована агрегація достовірно довела ефективність антитромбоцитарних препаратів при ІХС як при наявності, так і за відсутності ЦД, але вірогідної різниці між групами ІХС також не було.

З метою вивчення впливу метаболічних порушень на активність тромбоцитарного гемостазу згідно з протоколом було проведено дослідження хворих на ІХС та осіб контрольної групи. Для визначення антропометричного статусу у хворих на ІХС було проаналізовано антропометричні показники обстежених контрольної групи та хворих на ІХС. Результати антропометричного дослідження довели, що хворі на ІХС без ЦД вірогідно відрізнялися від осіб контрольної групи вищим рівнем ІМТ, вісцерального ожиріння (Vis, %), ІТС і ОТ та їх співвідношення (ІТС). Достовірної різниці не спостерігалось лише між відсотками жирової та м'язової тканин. У хворих на ІХС із ЦД майже всі антропометричні показники вірогідно відрізнялися не тільки від показників контрольної групи, ала й показників хворих на ІХС без ЦД. Лише відсоток м'язової тканини у хворих з ІХС та ЦД не добіг вірогідного різниці у порівнянні з контролем.

Результати дослідження вуглеводного обміну виявили закономірне підвищення глюкози натще та глікованого гемоглобіну у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД як порівняно з контрольною групою, так і з групою хворих на ІХС без ЦД, що обумовлено самою наявністю ЦД (табл. 7.4). Але, як не дивно, більшість показників вуглеводного обміну у хворих на ІХС без ЦД теж вірогідно відрізнялась від контрольних показників. Лише рівень глікованого гемоглобіну не зазнав відмінності у порівнянні з контролем. Цей факт свідчить про взаємозв'язок ІХС із порушенням вуглеводного обміну та дає змогу припустити взаємозалежні механізми розвитку цих патологічних станів. Можливо погіршення вуглеводного обміну у хворих ІХС без ЦД пов'язане із застосуванням статинів, які мають безпосередній вплив на вуглеводний обмін, провокуючи розвиток ЦД у частини хворих з ІХС. За показниками ліпідного обміну групи хворих з ЦД та без нього не відрізнялися, тоді як ЗХС, у осіб контрольної групи був вірогідно вище, ніж у обох групах хворих ІХС, та, навіть вищим, ніж нормальні показники ліпідограми.

Цей факт може бути пояснений гіполіпідемічним ефектом статинів (аторвастатин та розувастатин), які є обов'язковою складовою частиною медикаментозної терапії ІХС. В той же час, особи контрольної групи не тільки не приймали статинів, але й не дотримувались дієтичних рекомендацій щодо профілактики атеросклерозу.

Для визначення впливу надлишкової ваги, ожиріння та ЦД на основні патогенетичні фактори ІХС обстежених було розподілено на групи в залежності від наявності ЦД 2 типу, потім кожну з груп поділено на підгрупи в залежності від ІМТ: з нормальною масою тіла (ІМТ<25), надлишковою вагою (25<ІМТ<30) та ожирінням (ІМТ>30). Оскільки серед хворих на ІХС у поєднанні із ЦД не було достатньої кількості осіб з ІМТ<25, щоб сформувати групу, обстежені були розподілені на 2 підгрупи: ІМТ<30 та ІМТ>30.

Аналіз антропометричного статусу у хворих з ІХС без ЦД виявив достовірне зростання відсоткового складу жиру, вісцерального жиру та об'ємів (ОТ, ОС) паралельно із збільшенням ІМТ, в той же час спостерігалось вірогідне зниження процентного складу скелетних м'язів

При аналізі показників вуглеводного обміну хворих на ІХС без ЦД було виявлено вірогідну різницю глікованого гемоглобіну у групі хворих з ІМТ > 30, від хворих з меншими значеннями ІМТ, що може вказувати на більший ризик виникнення ЦД у цієї групи хворих.

Також вірогідно відрізнявся рівень інсуліну та індекс НОМА-IR між пацієнтами з нормальною та надлишковою вагою і з ожирінням, що надає можливості пов'язати надлишкову вагу із підвищенням рівня інсуліну та початком розвитку інсулінорезистентності.

Оскільки при ІХС у поєднанні із ЦД не було достатньої кількості хворих з ІМТ<25, щоб сформувати групу, хворі були розподілені на 2 групи (табл. 7.6). У хворих із ІХС та ЦД по мірі зростання ІМТ також відбувалось високо достовірне зростання жирової складової (р=0,00001) та обводів талії та стегон (ОТ, ОС) (р=0,000001), м'язова складова зменшувались, хоча з меншим рівнем вірогідності (р=0,035). При аналізі показників вуглеводного обміну хворих на ІХС без ЦД не було виявлено прямого впливу ІМТ на значення глюкози натще та глікованого гемоглобіну, але інсулін та НОМА-IR у хворих з ІМТ>30 були вірогідно вищими (р=0,005 та р=0,030).

Вплив ІМТ на ліпідний обмін у хворих з ІХС також відрізнявся в залежності від наявності ЦД. Пацієнти із ІХС без ЦД мали цікаві відмінності: важливий для розвитку атеросклерозу показник ХСЛПНЩ мав найнижчий результат у групі пацієнтів з надлишковою вагою (25<ІМТ<30), та вірогідно відрізнявся як від рівня пацієнтів з нормальною вагою (р=0,018), так і від пацієнтів з ожирінням (р=0,050). Інші показники ліпідного обміну не зазнали вірогідних розбіжностей. В групі пацієнтів з ІХС в поєднанні з ЦД у хворих з ІМТ > 30 спостерігався вищий рівень ЗХС (р=0,013), ТГ (р=0,005) та ЛПДНЩ (р=0,006), причому рівень усіх показників не досягав цільових значень в жодній групі, незважаючи на прийом статинів.

ІМТ також по-різному впливав на показники агрегації тромбоцитів в залежності від наявності ЦД. У пацієнтів із ІХС без ЦД показники арахідонат-індукованої агрегації вірогідно не відрізнялись між групами з різним ІМТ, в той же час СІАТ АДФ-індукованої агрегації був достовірно вищим у хворих з ожирінням (р=0,005). Навпаки, у пацієнтів з ІХС у поєднанні з ЦД не виявлено достовірних розбіжностей впливу ІМТ на показники АДФ-індукованої агрегації, в той же час як активність арахідонат-індукованої агрегації у пацієнтів з ожирінням була вірогідно нижча.

Для визначення ролі надлишкової ваги, ожиріння та ЦД у активації тромбоцитарного гемостазу у хворих на ІХС було проведено парний кореляційний аналіз між показниками АДФ-/арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів та антропометричними й метаболічними показниками. У групі хворих на ІХС без ЦД було визначено негативний зв'язок СІАТ АДФ-індукованої агрегації з рівнем інсуліну (r= -0,358; p= 0,044) та позитивний зв'язок з ІМТ (r=0,347; p=0,024), тоді як арахідонат-індукована агрегація не була зв'язана з жодним з перелічених показників. У групі хворих на ІХС у поєднанні з ЦД також було виявлено негативний зв'язок СІАТ АДФ-індукованої агрегації з показниками м'язової частки складу тіла (r= -0,371; p= 0,029). На відміну від АДФ-індукованої агрегації, СІАТ арахідонат-індукованої агрегації зворотньо корелював з ІМТ (r= - 0,401; p= 0,048), вісцеральним жиром (r=- 0,489; p= 0,029) та ОТ (r= -0,483; p= 0,017). Звертає увагу, що у хворих з поєднанням ІХС та ЦД показники агрегації не мали вірогідних зв'язків із показниками вуглеводного обміну.

Для оцінки впливу метаболічних порушень що супроводжуються ІР, на морфологічний стан тромбоцитів було проведено аналіз показників тромбоцитарного гемостазу спільно із показниками метаболізму глюкози (глюкоза натще, індекс НОМА-IR, глікований гемоглобін) та ліпідного профілю.

При проведені кореляційного аналізу показників тромбоцитарного гемостазу із показниками метаболізму глюкози (глюкоза натще, індекс НОМА-IR, глікований гемоглобін) та ліпідного профілю, будь-яких кореляційних зв'язків між показниками морфологічного стану тромбоцитів та метаболізму глюкози в контрольній групі, в групах хворих на ІХС та ІХС+ЦД встановлено не було.

В групі хворих із ІХС у поєднанні з ЦД було встановлено прямий кореляційний зв'язок MPV із показниками ліпідного обміну: із ТГ (r=0,413 p=0,033), ХС (r=0,368 p=0,016) та ХСЛПДНЩ (r=0,353 p=0,041). Виявлена нами зміна чутливості тромбоцитів до індукторів агрегації в умовах гіперінсулінемії може бути одним з механізмів, які об'єднують ІР і атеротромбоз.

Таким чином, зміна метаболічного фону (дисліпідемія, гіперінсулінемія) сприяє збільшенню агрегаційної активності тромбоцитів та зниженню їх чутливості до АСК, що збільшує ризик тромбоутворення і обумовлює виникнення серцево-судинних ускладнень при цукровому діабеті 2 типу у хворих з ІХС на тлі більш вираженої ІР. Отримані дані свідчать, що ІР є важливим чинником високої реактивності тромбоцитів у хворих на ІХС на тлі ЦД 2 типу.

Результати проведених досліджень підтверджують, що у хворих на ІХС, незалежно від наявності ЦД, на активність тромбоцитарного гемостазу негативно впливають надлишкова вага та метаболічне ожиріння, в той час, як безпосереднього впливу вуглеводних порушень при проведенні аналізу встановлено не було. Отримані результати потребують подальшого дослідження.

При аналізі групи хворих з ІХС в цілому встановлено, що середній об'єм тромбоцитів високо вірогідно корелює із рівнем глюкози (r=0,30 p=0,005). Впливу інших показників вуглеводного обміну на активність тромбоцитарного гемостазу визначено не було.

В групі хворих з поєднаною патологією також було встановлено прямий кореляційний зв'язок MPV із показниками ліпідного обміну: із ТГ (r=0,43 p=0,003), ХС (r=0,38 p=0,012) та ХСЛПДНЩ (r=0,33 p=0,004).

Отримані результати доводять, що метаболічні порушення можуть сприяти підвищенню рівня циркулюючих незрілих тромбоцитів та, таким чином, розвитку гіперреактивності тромбоцитарної ланки гемостазу.

Крім цього, метаболічні розлади, пов'язані з наявністю ЦД 2 типу, сприяють постійному підтриманню гіперреактивності тромбоцитів (прискорене перетворення і постійне надходження в циркуляцію юних, високоактивних форм), створюють гуморальний фон, який сприяє зрушенню балансу анти/проагрегантних факторів у бік останніх і підвищенню чутливості тромбоцитів до проагрегантних стимулів в поєднанні зі зниженням чутливості до антиагрегантів, що вимагає посилення антитромботичної терапії ІХС у зазначеної категорії хворих та розробки нових способів вторинної профілактики атеротромбозу.

Таким чином, пацієнти із ІХС у поєднанні із ЦД мали вірогідно нижчу кількість та вищий середній об'єм тромбоцитів, що вказує на прискорене перетворення тромбоцитів та підвищений рівень циркулюючих незрілих тромбоцитів при ЦД. Дослідження АДФ- та арахідонат-індукованої агрегації не виявило вірогідної різниці у відповіді на антитромбоцитарну терапію при ІХС в залежності від наявності ЦД. Визначено вірогідний кореляційний зв'язок рівня глюкози із морфологічним станом тромбоцитів, що вказує на роль метаболічних порушень у розвитку гіперреактивності тромбоцитарної ланки гемостазу.

Аналіз агрегаційної активності тромбоцитів у залежності від ступеню ІР дозволив встановити, що при її наростанні як у хворих з переддіабетом, так і у хворих з діабетом активність АДФ- та арахідонат-індукованої агрегації достовірно збільшується відносно хворих на ІХС без глюкометаболічних порушень.

Оцінка взаємозалежності між показниками тромбоцитарного гемостазу та маркерами оксидативного стресу в групі ІХС з діабетом виявила негативний кореляційний зв'язок між рівнем SH-груп та сумарним індексом агрегації тромбоцитів (r = - 0,33, p < 0,05), позитивний кореляційний зв'язок між рівнем тромбоцитів та рівнем SH-груп (r = + 0,41, p < 0,05). В групі без діабету встановлено зв'язок між рівнем МДА і сумарним індексом агрегації тромбоцитів (r = 0,31, p < 0,05).

Таким чином, ми виявили ознаки окисного ушкодження різних клітин, яке свідчить про наявність оксидативного стресу в групах без діабету та з діабетом. Ознаки окисного пошкодження найбільш виражені в групі з діабетом. Відсутність активації МДА в обстежених групах як маркера оксидативного стресу і вираженості ПОЛ, імовірно, обумовлено достатньою ферментативною антиоксидантною активністю, про що свідчить підвищення ГПО. При цьому, у групі з діабетом, незважаючи на підвищену активність ГПО, концентрація МДА все-таки вище, ніж у групі без діабету, що на тлі найнижчого рівня SH-груп, свідчить про більш виражені явища оксидативного стресу у таких хворих.

Аналіз кореляційних зв'язків дозволяє припустити, що при компенсованому вуглеводному обміні рівень глікемії впливає на активність ГПО, але при гіперглікемії даний зв'язок зникає, що може свідчити про виснаження антиоксидантного захисту. Зниженню антиоксидантного захисту при діабеті сприяє інсулінорезистентність, про що свідчить виявлена негативна кореляція між рівнем SH-груп та індексом HOMA-IR.

Активність тромбоцитів на тлі АСК зростала по мірі підвищення рівнів запальних цитокінів ФНП-альфа та ІЛ-6 у хворих як, з ЦД, так і без ЦД, але при поєднанні ІХС з ЦД активність тромбоцитів на тлі АСК значуще збільшувалась при меншому ступені зростання ФНП-альфа. У хворих на ІХС без ЦД активність тромбоцитів на тлі АСК була пов'язана зі ступенем ендотеліальної дисфункції, оцінюваної за рівнем нітритів/нітратів, в той час, як при поєднанні ІХС та ЦД цей зв'язок не простежувався. У хворих на ІХС як з ЦД 2 типу, так і без діабету на тлі терапії АСК посилення проявів оксидативного стресу асоціювалось з прогресуючим підвищенням активності АДФ- і арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів, але при поєднанні ІХС з ЦД 2 типу агрегаційна активність тромбоцитів зростала при менших проявах оксидативного стресу, ніж у хворих на ІХС без діабету.

Проведений нами аналіз показників морфофункціональних властивостей тромбоцитів довів, що гіперреактивність тромбоцитів при ЦД 2 типу підтверджується саме змінами морфологічних характеристик тромбоцитів. Хворі на ІХС у поєднанні з ЦД мали нижчу кількість та вищий середній об'єм тромбоцитів, що відображає прискорений оборот тромоцитів і більшу кількість циркулюючих незрілих тромбоцитів при ЦД.

Вірогідний кореляційний зв'язок рівня глюкози із морфологічним станом тромбоцитів теж вказує на роль метаболічних порушень у розвитку гіперреактивності тромбоцитарної ланки гемостазу.

Тому було запропоновано спосіб підвищення ефективності антитромбоцитарної терапії у хворих на ЦД. За прототип було обрано відомий спосіб підвищення ефективності антитромбоцитарної терапії у хворих на ЦД за рахунок розподілу добової дози АСК на 2 прийоми на добу, у якому для контролю ефективності зазначеної схеми прийому досліджують агрегаційну активність тромбоцитів методом світлової агрегатометрії з використанням арахідонової кислоти у якості індуктора.

Задачу було вирішено шляхом удосконалення відомого способу профілактики, у якому у складі стандартної комплексної терапії як антитромбоцитарний препарат призначають АСК у терапевтично ефективній та безпечній дозі.

Визначають такі оціночні показники тромбоцитарного гемостазу як середній об'єм тромбоцитів (MPV) та ступінь гетерогенності клітинного об'єму тромбоцитів (PDW).

При цьому попередньо встановлюють нормативні значення оціночних критеріїв (результати власних досліджень):

- MPV (М + m) (7,92 + 0,58), діапазон коливання величини від 6,9 до 9,3*10-15л, верхній квартіль - 8,3 *10-15л (fl);

- PDW (М + m) (10,4 + 1,07) %, діапазон коливання величини від 7,0 % до 16,3 %, верхній квартіль - 14,3 %

І якщо значення оціночних показників тромбоцитарного гемостазу знаходяться у верхньому квартілі нормальних значень, свідчать про недостатню активність АСК і попередньо призначену добову дозу АСК (75 мг) розподіляють на 2 прийоми (50 мг х 2 рази) на добу.

А якщо значення одного або обох оціночних показників тромбоцитарного гемостазу перевищують верхню межу встановлених нормативних значень не менш, ніж на 10-15 %, свідчать про підвищену активність тромбоцитарного гемостазу та високий ризик атеротромботичних ускладнень і на цій підставі призначену дозу (75 мг) підвищують в 2 рази (150 мг) та розподіляють на 2 прийоми (75 мг х 2 рази) на добу.

Таким чином, використання корисної моделі у медичній практиці має забезпечити більш достовірну та спрощену оцінку функціональної активності тромбоцитів на тлі терапії АСК у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу в процесі лікування та наддасть можливість здійснити патогенетично обґрунтований та адекватний підбір дози та режиму прийому АСК у хворих на хронічні форми ІХС з ЦД 2 типу.

Для визначення впливу відповідного поліморфізму генів циклоксигенази-1 C50T гена PTGS1 та поліморфізму генів тромбоцитарних рецепторів: Т1565С гена тромбоцитарного рецептора ITGB3, T924C гена тромбоксанового рецептора (TBXA2R), C807T гена глікопротеїна Ia ITGА2, на клінічний перебіг захворювання було проаналізовано основні клінічні характеристики груп обстежених, в залежності від наявних генотипів й алелів та розвитку НССП.

В результаті аналізу поліморфізму C50T гена PTGS1 встановлено, що при ІХС 86,7% є носіями дикого (нормального) СС-генотипу, 12,7% - носіями гетерозиготного СТ-генотипу, і 1 пацієнт (0,6%) виявився носієм мутантного генотипу ТТ. Частота зустрічальності дикого і мінорного алелів поліморфізму C50T гена PTGS1 в цілому склала 0,934 для С алеля і 0,07 - для Т аллели. Аналіз поліморфізму Т1565С гена ITGB3 показав наступний розподіл ТТ, ТС і СС генотипів серед пацієнтів з ІХС: 67,6%, 30,0% і 2,3% (4 пацієнта). Поширеність Т і С алелей поліморфізму Т1565С гена ITGB3 - 0,836 і 0,164. Отримані дані відповідають рівноваги Харді-Вайнберга і суттєво не відрізняються від середніх показників європейської популяції для кожного з поліморфізмів. Зважаючи на низьку поширеності мутантного Т алеля серед обстежених осіб при подальшому аналізі носії гетерозиготного і мутантного гомозиготного генотипів були об'єднані в одну групу. При проведенні генотипування по поліморфному сайту T924C (rs4523) гена TBXA2R розподіл генотипів в обстеженій групі пацієнтів було наступним: ТТ-генотип - 12,9%; СТ-генотип - 46,1%, СС-генотип - 40,9%, що відповідає рівновазі Харді-Вайнберга (ч2 = 0,0004; р = 0,98). Частота генотипів СС, СТ і ТТ поліморфізму С807Т гена ITGА2 склала 36,6%, 44,9% і 18,5%, відповідно, що також достовірно не відхиляється від рівноваги Харді-Вайнберга (ч2 = 2,36; р = 0 ,12).

Для визначення значущості наявності поліморфізму вищевказаних генів для розвитку НССП нами була проведена оцінка кількості кінцевих серцево-судинних випадків (серцево-судинна смертність + нефатального інфаркт міокарда / нестабільна стенокардія), що сталися в групі пацієнтів з ІХС протягом періоду спостереження. Для оцінки прогностичного значення поліморфізму зазначених генів був проведений аналіз розподілу генотипів залежно від наявності НССП для кожного гена окремо. Встановлено, що ймовірність розвитку НССП у носіїв мутантного Т-алеля поліморфізму C50T гена PTGS1 була в 3,39 рази вище (ДІ [1,39-8,77], p = 0,019), ніж у носіїв С-алеля. При наявності мутантної алелі С поліморфізму Т1565С гена ITGB3 ймовірність розвитку НССЗ також була вище, ніж у носіїв дикого генотипу (ВШ = 2,72; ДІ [1,34-5,66], p = 0,011). Дослідження поліморфізму гена TBXA2R, показало, що частота розвитку ІМ і ГКС в групі носіїв мінорного ТТ-генотипу була достовірно вище, ніж в об'єднаній групі з (СС + СТ) -генотіпамі: 34,0% (12 подій у 35 пацієнтів) проти 18, 6% (44 події у 236 пацієнтів) (ч2 = 4,55 p = 0,033).

Достовірні відмінності частоти кінцевих точок в групах пацієнтів з різними генотипами поліморфізму С807Т гена ITGА2 протягом періоду спостереження виявлені не були. Також не були виявлені відмінності за частотою розвитку (ІМ + ГКС) в групі носіїв (СС + СТ) -генотипів в порівнянні з ТТ-генотипом: 20,5% (45 з 219) проти 25,0% (13 з 52), відповідно (ч 2 = 0,74 p = 0,39). Для виявлення зв'язку між характером перебігу захворювання на тлі проведеної терапії і наявністю певних генотипів досліджуваних поліморфізмів проводили аналіз розвитку кінцевих точок в групах пацієнтів з різними генотипами з побудовою кумулятивних кривих по Каплану-Мейеру (рис.2, 3).

Встановлено, що при 36-місячному періоді спостереження відносна кількість пацієнтів зі стабільним перебігом захворювання в групі з ТТ-генотипом поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R було достовірно менше в порівнянні з групою з (СС + СТ) генотипами (Рис. 2). Таким чином, носії ТТ-генотипу поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R мають достовірно гірший 3-річний прогноз стабільного перебігу захворювання в порівнянні з дикими гомозиготами і гетерозиготами.

Побудова кривих Каплана-Мейера в групах пацієнтів, розділених залежно від генотипів поліморфних сайтів інших генів не виявила достовірних відмінностей. Таким чином, вплив поліморфізму генів ITGА2, ITGB3 і PTGS1 на ризик розвитку НССЗ не було доведено. Однак, з огляду на складний характер взаємодії генів, ймовірність поліморфізмів, що знаходяться в нерівноважному зчепленні з поліморфізмом T924C (rs4523) гена TBXA2R, був проведений аналіз розвитку кінцевих точок в групах пацієнтів з урахуванням всіх чотирьох генотипів, при чому 1-ю групу склали пацієнти з нормальними (мажорними) генотипами (СС гена PTGS1, ТТ гена ITGB3, СС гена ITGА2 і СС TBXA2R), а другу групу - пацієнти з гетерозиготними і мінорними гомозиготними генотипами (рис.4).

Таким чином, носії мінорного генотипу ТТ поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R мають достовірно більш високу ймовірність розвитку несприятливих серцево-судинних подій у порівнянні з носіями (СС + СТ) генотипів (p <0,05). носії ТТ-генотипу поліморфізму T924C (rs4523) гена TBXA2R мають достовірно гірший 3-річний прогноз стабільного стабільного перебігу захворювання в порівнянні з дикими гомозиготами і гетерозиготами. При поєднанні мінорних алелей поліморфізму генів тромбоцитарного гемостазу гена циклооксигенази-1 (PTGS1), гена тромбоцитарного рецептора IIIa (ITGB3), гена рецептора тромбоксану A2 (TBXA2R), гена глікопротеїну Ia (ITGА2) у хворих на ІХС істотно збільшується ризик розвитку НССП. Для виявлення зв'язків між генотипом, тромбоцитарною активністю та іншим патогенетичними чинниками на тлі антитромбоцитарної терапії було проведено порівняльний аналіз біохімічних показників в групах з різними генотипами гена TBXA2R. Встановлено розбіжність у ширині розподілу тромбоцитів (PDW) між двома гомозиготними генотипами, що може свідчити про вплив даного генетичного механізму на морфологічний склад тромбоцитів. В той же час, чутливість до АСК не залежала від поліморфізму гена TBXA2R, причому як в загальній групі ІХС, так і в групах проаналізованих окремо в залежності від наявності ЦД 2типу. При проведенні порівняльного аналізу груп хворих з різними генотипами поліморфного сайту C807T (rs1126643) гена ITGА2 не було знайдено будь-яких розходжень між клінічними характеристиками груп.

Результати аналізу групи ІХС в цілому вірогідно довели, що наявність мутантного Т-алеля значно підвищує ризик високої залишкової агрегації тромбоцитів на тлі лікування. Резистентність до антитромбоцитарної терапії у пацієнтів із ТТ генотипом зустрічалась частіше і за даними АДФ-індукованої (?2 =5,80, р=0,02), і за даними арахідонат-індукованої (?2=6,74, р=0,02) агрегації тромбоцитів. При чому у випадку арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів тенденція щодо збільшення резистентності з'являлася і у носіїв гетерозиготного генотипу. При аналізі впливу генотипу на зустрічальність резистентності до антитромбоцитарних препаратів у хворих на ІХС в залежності від наявності ЦД 2 типу було встановлено, що отриманий результат був обумовлений наявністю пацієнтів із поєднанням ІХС та ЦД 2 типу, бо саме для них була притаманна частіша резистентність у хворих з наявністю Т алеля, при чому з високим ступенем вірогідності, в той час як цієї розбіжності у хворих без ЦД 2 типу не спостерігалось. При вивченні можливого механізму впливу поліморфізму C50T гена PTGS1 та поліморфізму Т1565С гена ITGB3 на перебіг ІХС нами було проведено порівняльну оцінку досліджуваних показників в групах з наявністю мутантних мінорних алелів та без них. Обстежені, що мали мутантний Т-алель гена PTGS1, вірогідно відрізнялись від носіїв дикого генотипу за рівнем оксидативного стресу та активністю арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів. Таким чином, саме цей поліморфізм може впливати на чутливість до АСК, та шляхом прооксидантної дії та підвищення тромботичної готовності сприяти розвитку гострих серцево-судинних випадків. Аналіз показників в групах, що мали різні генотипи поліморфізму Т1565С гена ITGB3, виявив вірогідні зміни лише в рівні МДА, що може свідчити про задіянність мінорного алеля у оксилювально-вілновлювальних процесах. Враховуючи вірогідну відмінність значень показників арахідонат-індукованої агрегації тромбоцитів та можливе значення впливу мутантного генотипу на тромбоксан-залежний шлях активації тромбоцитів було проведено багатофакторний регресійний аналіз зв'язку досліджуваних клініко-анамнестичних, гуморальних та генетичних чинників із СІАТАрах. У хворих на ІХС виявлений достовірний зв'язок СІАТАрах із включеними до аналізу показниками, а саме підвищений СІАТАрах асоціював з наявністю ЦД 2 типу, Т-алеля поліморфізму C50T гена PTGS1 (р=0,0002), підвищеним вмістом 11-дегідро-ТхВ2 у сечі (р=0,039) та МДА у крові (р=0,00006), а також зі зниженим вмістом (NO2 + NO3) та SH в крові (р=0,022 та р=0,0009), відповідно. Оцінка впливу поліморфізму досліджених генотипів виявила достовірний зв'язок розвитку НССП у пацієнтів з наявністю мінорного алеля гена тромбоцитарного рецептора тромбоксану TBXA2R (7,9%, p <0,02). Достовірного зв'язку з іншими генотипами виявити не вдалося.

Одне з головних напрямків персоналізованої медицини - індивідуальний підхід до лікарської терапії, який враховує не тільки такі стандартні фактори, як вік, стать, статура, анамнез та інші, а й молекулярно-генетичні характеристики організму пацієнта. Використання генетичних маркерів може допомогти у виборі клініцистом правильної стратегії лікарської терапії. Виходячи з цих принципів, для досягнення поставленої у роботі мети була проведена розробка концепції прогнозування ризику тромботичних і геморагічних ускладнень для вибору оптимально ефективної і безпечної схеми антитромбоцитарної терапії ІХС на підставі вивчення клінічних, метаболічних і фармакогенетичних, особливостей реалізації ефекту антиагрегантів.

Аналіз взаємозв'язку між однією якісною ознакою, виступаючою в ролі залежного результуючого показника (наявність НССП) і підмножиною досліджуваних кількісних ознак, проводився з використанням моделі логістичної регресії з покроковим включенням предикторів. У нашому дослідженні для оцінки зв'язку досліджуваних факторів ризику з НССП був застосований метод бінарної логістичної регресії, який дозволяє проводити розрахунок ймовірності приналежності конкретного пацієнта до групи з НССП. Сукупність предикторів, які увійшли в рівняння логіт-регресії склали: MPV, PDW, СІАТадф, СІАТ арах. Для оцінки якості отриманої моделі крім відсотка вірних віднесень використовувалося побудова ROC-кривої. Оцінювалася площа під ROC-кривою, яка склала 0,943. Отримані значення площі вказують на високу якість даної математичної моделі для прогнозування НССП. Процент правильно одержаних результатів класифікації згідно з розрахунком складає 90,07 %.

Для прогнозування ризику розвитку НССП на підставі дослідження взаємозв'язку особливостей перебігу ІХС із чинниками атеротромботичних ускладнень проведена комплексна оцінка морфофункціональних властивостей тромбоцитів та їх взаємозв'язку із клініко-анамнестичними, антропометричними показниками, показниками імунозапалення, оксидативного стресу, ендотеліальної функції та поліморфізмом генів-кандидатів відносно розвитку НССП.

Результати проведеного аналізу довели, що наявність НССП була вірогідно пов'язана з наявністю гострого серцево-судинного події в анамнезі (ВШ=3,11, p <0,0017). Також найбільш значущі результати були пов'язані із показниками тромбоцитарного гемостазу, що перевищували певні граничні значення:: СІАТадф (ВШ=9,26, p <0,0001), СІАТарах. (ВШ=6,85, p <0,00001), MPV (ВШ=7,62, p <0,001), PDW (ВШ=6,64, p <0,0001). Вірогідний вплив також мав і поліморфізм гену тромбоксанового рецептору - наявність С-алеля значно підвищувала ризик виникнення НССП (ВШ=2,19, p <0,0039).

Щоб оцінити внесок всіх досліджених патогенетичних і фармакогенетичних факторів в розвиток НССП і виділити найбільш значущі з них, було проведено покроковий регресійний аналіз, в який були включені клініко-анамнестичні характеристики, показники ендотеліальної дисфункції, показники агрегаційної активності тромбоцитарного гемостазу, тромбоцитарні індекси, показники імунозапальної активності і оксидативного стресу, показники ліпідного та вуглеводного обміну, ШКФ, а також генотипи досліджуваних поліморфізмів генів тромбоцитарних рецепторів і ЦОГ.

Встановлено, що розвиток ішемічних подій асоціюється з такими факторами, як наявність вісцерального ожиріння (ІМТ, ІТС), наявність ТТ генотипу поліморфізму T924C TBXAR2 та СС генотипу Т1565С поліморфізму гена ITGB3, підвищені тромбоцитарні індекси (MPV, PDW), підвищений індекс АДФ- та арахідонат-індукованої агрегації, наявність в анамнезі ЦД 2 типу та гострого коронарного синдрому на фоні лікування АСК.

Результати проведеного аналізу підтвердили, що розвиток НССП був вірогідно пов'язаний з наявністю гострої серцево-судинної події в анамнезі (8,1 %, p <0,01). Це узгоджується з даними літератури, які вважають розвиток НССП на тлі терапії АСК, так звану «клінічну аспіринорезистентності», прогностично несприятливим фактором [15].

Результати проведеного нами аналізу підтвердили прогностичну значимість ІМТ> 30 (8,7 %, p <0,05) і вісцерального ожиріння (ІТС 6,7 %, p <0,0007) для розвитку НССП. Також, кінцеві точки достовірно частіше відзначалися у пацієнтів старше 65 років (12,4%, p <0,05).

Аналіз взаємозв'язку агрегаційної активності тромбоцитів з перебігом ІХС виявив, що у пацієнтів з СІАТ АДФ> 70 % і / або ІАТ арах. > 20% достовірно частіше траплялися НССП (4,9 %, p <0,05).

За результатами регресійного аналізу ризик НССП також був пов'язаний з ЦД 2 типу (9,1 %, p <0,05). Для встановлення значення показників вуглеводного обміну у хворих з ІХС без ЦД та компенсації ЦД на розвиток НССП проведено побудову ROC-кривих у хворих з ІХС з та без ЦД 2 типу від рівня НОМА (рис. 9.8 - 9.13).

Проведений аналіз довів, що метаболічні порушення мали вагу у обох груп паієнтів. Так спосетрігалась критерій НОМА >3,74 у хворих на ІХС без ЦД вірогідно відокремлював хворих з високим розвитком НССП (p =0,0031), але прогностична цінність цієї моделі була невисокою (площа під кривою (AUC) = 0,68). Рівень глікованого гемогобіну у хворих на ІХС без ЦД 2 типу теж мав ознаки вірогідного впливу на розвиток НССП, але теж з незначною прогностичною цінністю (AUC = 0,628). Значної ваги набували метаболічні порушення у хворих з ІХС та ЦД 2 типу. При порівнянні підгруп з індексом НОМА <10,45> у пацієнтів з ІХС в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу більш важкий перебіг захворювання відзначено в підгрупі з індексом НОМА> 10,45 (оцінювалася серцево-судинна смертність, гострий інфаркт міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу, нестабільна стенокардія), однак хоча різниця була достовірною (p = 0,0362), прогностична ціннсть була не високою (AUC = 0,6).

В той же час прогностична значущість була помітно вищою для розвитку фатальних НССП: AUC = 0,72. Таким чином, нами було припущено, що у хворих на ІХС в поєднанні з ЦД 2 типу індекс НОМА може враховуватися для прогнозування перебігу захворювання, але не має високої прогностичної ваги. Рівень глікованого гемоглобіну більше 7,21 % у хворих з ІХС та ЦД теж мав високе прогностичне значення: AUC = 0.84, р <0,0001. Згідно з цим пороговим значення побудовано криву виживання за методом Каплана-Мейера. Встановлено взаємозв'язок розвитку НССП із рівнем глікованого гемоглобіну. Визначено, що підвищення HbA1с більше 7,21 % сприяє розвитку серцево-судинних ускладнень.

Для оцінки сукупності впливу досліджуваних факторів на серцево-судинну смертність було проведено покроковий багатофакторний регресійний аналіз щодо зв'язку із розвитком ФНСС. Отримані результати підтвердили значущість показників тромбоцитарного гемостазу (тромбоцитарні індекси (MPV, PDW), підвищений індекс АДФ та арахідонат-індукованої агрегації), наявності ІМ та ЦД в анамнезі, що були встановлені при попередньому аналізі, пов'язаного із розвитком НССП. Однак серед генетичних факторів на провідну позицію висунувся інший поліморфізм - ITGA2 CC генотип. Отримані результати потребують подальшої розробки та накопичення даних щодо ступеню впливу генетичних факторів на перебіг ІХС.

Для оцінки безпеки антитромбоцитарної терапії і ризику розвитку геморагічних ускладнень, за допомогою регресійного аналізу оцінювали зв'язок геморагічних подій з досліджуваними факторами. Слід зазначити, що геморагічні події в нашому дослідженні відзначалися значно рідше, ніж тромботичні. Протягом всього періоду спостереження фатальних кровотеч і кровотеч, які зажадали переливання крові, не відзначалося. Всього на тлі монотерапії АСК було зафіксовано 11 подій геморагічних ускладнень: 1 геморагічний інсульт (2 тип за шкалою BARC); 4 випадки носових кровотеч, що не потребували медичної допомоги (1 тип за шкалою BARC); 3 випадки кон'юнктивальні крововиливи (1 тип за шкалою BARC); 3 - підшкірні гематоми (1 тип за шкалою BARC).

Для визначення ступеню впливу факторів на розвиток геморагічних ускладнень проведно покроковий багатофакторний регресійний аналіз. Встановлено, що розвиток клінічних проявів геморагічних ускладнень пов'язаний із віком понад 75 років (12,7 %, p <0,05), тромбоцитопенією (20,1 %, p <0,05), наявністю кровотеч в анамнезі (8,9 %, p <0,05).

З урахуванням отриманих значень взаємозв'язку досліджуваних факторів з розвитком тромботичних і геморагічних ускладнень, була запропонована шкала оцінки ризиків ускладнень і алгоритм призначення антитромбоцитарних препаратів для хворих на ІХС, які перебувають на тривалій терапії АСК. Враховуючи невелику кількість геморагічних ускладнень, що спостерігались у нашому дослідженні було вирішено спиратися як на власні результати дослідження, так на рекомендаціїї оцінки геморагічного ризику, що використовуються у інших шкалах.

Таким чином, на підставі комплексної оцінки морфофункціональних властивостей тромбоцитів та їх взаємозв'язку із клініко-анамнестичними, антропометричними показниками, метаболічними та генетичними факторами за допомогою логістичної регресії, багатофакторного регресійного аналізу розроблено шкалу для прогнозування ризику тромботичних і геморагічних ускладнень антитромбоцитарної терапії хворих при лікуванні стабільних форм ІХС.

Дослідження клініко-анамнестичних, метаболічних, фармакогенетичних факторів і активності тромбоцитарного гемостазу доволило запропонувати алгоритм прогнозування ризику ускладнень для вибору оптимально ефективної і безпечної схеми застосування антитромбоцитарних препаратів у хворих на стабільні форми ІХС.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі представлено нове вирішення проблеми сучасної кардіології: розроблена концепція прогнозування ризику несприятливого перебігу ІХС та запропоновано нові підходи для вибору оптимальної схеми антитромбоцитарної терапії при стабільних формах ІХС на підставі дослідження взаємозв'язку особливостей перебігу захворювання із чинниками атеротромботичних ускладнень (морфофункціональні характеристики тромбоцитів, функціональний стан ендотелію, клініко-демографічні, метаболічні та генетичні фактори).

2. При стабільних формах ІХС на розвиток ішемічних подій впливають: наявність в анамнезі ІМ (р= 0,0001), ЦД 2 типу (р< 0,0009), фактори вісцерального ожиріння (р< 0,005), поліморфізм генів-кандидатів TBXAR2 (р= 0,0004) й ITGB3 (р= 0,02) та висока реактивність тромбоцитів (р< 0,00001)

3. Підвищення ризику розвитку НССП у стабільних хворих ІХС пов'язано із високою реактивністю та морфологічними особливостями тромбоцитів на тлі прийому АСК. Ступінь впливу на перебіг ІХС становив: СІАТАДФ - 12,8 % (р< 0,00001), СІАТарах - 8,7 % (р< 0,00001), MPV - 19,2 % (р< 0,00001), PDW - 5,7 %, (р< 0,0018).

4. У стабільних хворих на ІХС критеріями високої реактивності тромбоцитів на тлі прийому АСК, що призводить до НССП, на підставі проведеного ROC-аналізу визнано наступні критерії: СІАТАДФ>73,2 %, СІАТарах >21,4 %, ТхВ2/кр. >3,34 нг/мг, MPV>8,3 fl, PDW>11,7%. Згідно з цими критеріями при дослідженні АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів АР встановлено у 50,3 % хворих, арахідонат індукованої агрегації - у 23,6 % хворих, сечового рівня 11- ДТХВ2 - у 22 % хворих. Поєднання двох критеріїв одночасно визначено у 16 % хворих, трьох - у 3,9 % хворих.

5. Серед клініко-анамнестичних факторів на розвиток НССП впливали: наявність в анамнезі ІМ (6,1%, р= 0,0001), ЦД 2 типу (6,1 %, р< 0,0009), та фактори вісцерального ожиріння: ОТ/ОС (6,7%, р= 0,0007), ІМТ (6,1% р< 0,005). Залежність ІМТ (r=0,310; p=0,02) та показника вісцерального жиру VIS (r= 0,280; p= 0,05) від СІАТ АДФ-індукованої агрегації вказують на можливий механізм цього впливу.

6. Визначення гендер-специфічних маркерів високої реактивності тромбоцитів у пацієнтів ІХС при тривалій терапії АСК довело, висока реактивність тромбоцитів у жінок (СІАТарах) пов'язана із рівнем сечової кислоти (р = 0,0024), рівнем фібриногена (р = 0,0032) та перенесеним ІМ (р = 0,019), в той час, як у чоловіків такого зв'язку встановлено не було.

7. Зростання реактивності тромбоцитів асоціюється з підвищенням рівня запальних цитокінів ФНП-альфа та ІЛ-6, посиленням проявів оксидативного стресу (МДА, ГПО, SН-групи) та значною ендотеліальною дисфункцією (приріст діаметру плечової артерії менший на 42,2 %, р<0,05).

8. При ІХС у поєднанні із ЦД 2 типу про високу реактивність тромбоцитів свідчить підвищення тромбоцитарних індексів (MPV > 8,3 fl, PDW>11,7%), що вказує на прискорений оберт тромбоцитів. На цій підставі розроблено спосіб вторинної профілактики атеротромбозу, що забезпечує достовірну та спрощену оцінку функціональної активності тромбоцитів на тлі терапії АСК та надає можливість здійснити патогенетично обґрунтований та адекватний підбір дози та режиму прийому АСК у хворих на ІХС у поєднанні з ЦД 2 типу.

9. Підвищений ризик розвитку НССП мають носії ТТ генотипу тромбоксанового рецептору T924C TBXAR2 (ступінь впливу 8,3%, р= 0,0004) та СС генотипу Т1565С гена рецептора ITGB3 (ступінь впливу 7,4%, р= 0,02). Хворі з ІХС, що є носіями всіх гомозиготних генотипів за мінорними алелями C50T гена PTGS1, Т1565С гена ITGB3, C807T гена ITGА2 та ТТ генотипу T924C гена TBXA2R, мають несприятливий перебіг ІХС на 27,5 % частіше (р<0,05).

10. На підставі комплексної оцінки морфофункціональних властивостей тромбоцитів та їх взаємозв'язку із клініко-анамнестичними, антропометричними показниками, метаболічними та генетичними факторами за допомогою регресійного аналізу розроблено шкалу для прогнозування ризику тромботичних і геморагічних ускладнень антитромбоцитарної терапії хворих при лікуванні стабільних форм ІХС. На розвиток ішемічних подій впливають ІМТ, наявність мінорного алелю ТВХАR2, підвищений MPV, підвищений індекс арахідонат-індукованої агрегації, наявність ЦД та гострого коронарного синдрому на фоні лікування АСК (р<0,05). Критеріями підвищеного геморагічного ризику є вік старше 75 років, знижена кількість тромбоцитів, жіноча стать, кровотечі в анамнезі та знижена ШКФ нирок (р<0,05).

11. Персоніфікований підхід до призначення антитромбоцитарної терапії з урахуванням розробленого алгоритма співвідношення ішемічних і геморагічних ризиків сприяє підвищенню ефективності лікування без збільшення кількості ускладнень і побічних ефектів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для індивідуального прогнозування перебігу ІХС при хронічних формах ІХС рекомендується використовувати запропоновану шкалу розвитку НССП та при встановленні високого тромботичного ризику проводити додаткові дослідження реактивності тромбоцитів для своєчасної корекції антитромбоцитарної терапії.

2. З метою оцінки реактивності тромбоцитів на тлі прийому АСК рекомендовано використання способу оцінки порушень тромбоцитарного гемостазу, який завдяки одночасному аналізу як функціонального, так і морфологічного стану тромбоцитів, що враховує рівень внутрішньо судинної активації тромбоцитів, дозволяє визначити дійсне значення величини сумарного індексу агрегації тромбоцитів (СІАТ) за формулою, при оцінці якого можна визначити високий ризик тромботичних ускладнень та своєчасно корегувати призначену антитромбоцитарну терапію.

3. Для підвищення ефективності антитромбоцитарної терапії у хворих на хронічні форми ІХС та високим тромботичним ризиком рекомендується застосовувати спосіб встановлення резистентності до АСК шляхом оцінки концентрації 11-дегідро ТхВ2 у сечі.