Лечение и питание инфекционных больных

· недостаточная чувствительность возбудителей к моноантибиотикам.

Возможны следующие варианты взаимодействия антибиотиков при сочетанном их применении:

· индифферентное действие - изменение эффекта каждого из противомикробных средств не отмечается (хлорамфеникол + эритромицин);

· аддитивное действие (суммация) - антибактериальный эффект применяемых препаратов равен сумме действия каждого из них в отдельности, независимо один от другого (ампициллин + оксациллин);

· синергидное действие - эффект совместного применения двух антибиотиков превышает простую суммацию действия каждого препарата в отдельности (беталактамы + аминогликозиды);

· антагонистическое действие - эффект, достигаемый при сочетании нескольких препаратов, ниже, чем эффект каждого в отдельности (беталактамы + тетрациклины).

Антагонистическое взаимодействие антибиотиков объясняется их механизмом действия на микробную клетку. Беталактамы, ванкомицин и фосфомицин действуют на микроорганизмы только во время митоза и поэтому одновременное назначение бактериостатиков, которые нарушают деление микробных клеток, может лишить бактерицидные антибиотики субстрата, на который направлено их действие. Оптимальной является комбинация двух бактерицидных антибактериальных средств.

При сочетании различных антибиотиков бактерицидного типа случаев антагонизма, как правило, не наблюдается. Комбинация бактериостатических и бактерицидных препаратов иногда приводит к их антагонизму.

Известно, что свойства микрофлоры под влиянием антибиотиков изменялись, претерпели трансформацию взгляды на механизмы резистентности, появилась множественная резистентность. Это осложнило принятие решения по применению комбинации различных антибиотиков. Однако на практике врач не должен полностью отказываться от рекомендуемых в справочниках и руководствах их сочетаний. При этом необходим всесторонний учет свойств возбудителей инфекций. Однако все же следует иметь в виду, что приоритетной является моноантибиотикотерапия, при которой предпочтительнее назначение препаратов более узкого спектра действия, особенно в случаях продолжительного лечения. При назначении комбинации антибиотиков целесообразно пользоваться таблицами их совместимости. Они при определенной условности помогут избежать неблагоприятных (снижения эффективности и др.) последствий.

Взаимодействие антибиотиков с другими лекарственными препаратами. На выбор антибактериальных средств влияют особенности их фармакокинетики и фармакодинамики: проникновение через гематоэнцефалический барьер, изменение активности в зависимости от рН.

При лечении бактериальных инфекций с внутриклеточной локализацией возбудителя следует учитывать разную степень проникновения антибактериальных препаратов в клетку. Аминогликозиды проникают в клетку в незначительном количестве и проявляют в ней низкую антибактериальную активность. Макролиды и фторхинолоны хорошо проникают в цитоплазму и вакуоли клеток и оказывают антибактериальный эффект на внутриклеточные бактерии. Беталактамы проникают только в цитоплазму клеток и за малым исключением имеют низкую внутриклеточную активность [Julkens P., 1996].

При инфекциях центральной нервной системы важно, чтобы антибактериальный препарат проникал через гематоэнцефалический барьер, через который хорошо проникают левомицетин, сульфаниламиды, котримоксазол, нитроимидазолы, флуконазол. Проникают только при воспалении -- бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, пиперациллин, цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефпиром, меропенем, азтреонам, амикацин, канамицин, ванкомицин, доксициклин, пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин.

Таблица

Проникновение антимикробных препаратов в биологические среды (Яковлев С.В., Яковлев В.П., 2000)

При лечении тяжелых больных следует иметь в виду, что активность аминогликозидов при ацидозе и гипоксии снижается.

Путь введения препарата определяется его биоусвояемостью, под которой подразумевается та часть препарата, которая после приема внутрь попадает в системный кровоток в активной форме.

Антибактериальные препараты с биоусвояемостью более 60%: левомицетин, доксициклин, флуклоксациллин, аминопенициллины (кроме ампициллина), энтеральные формы цефалоспоринов, фузидин, фосфомицин, рифамицины, фторхинолоны (кроме норфлоксацина), котримоксазол, нитроимидазолы должны при возможности назначаться энтерально, так как высокая биоусвояемость обеспечивает близость доз энтерального и парентерального введения препарата при минимальной опасности нежелательных явлений, простоте и экономической эффективности.

Антибактериальные препараты с биоусвояемостью 30-60% более эффективны при парентеральном введении (оксациллин. клоксациллин, ампициллин, линкозамиды), применяют внутрь при высокой чувствительности к ним возбудителя (тетрациклин, метациклин, макролиды, феноксиметилпенициллин, норфлоксацин, нитрофураны).

Антибактериальные препараты с биоусвояемостью менее 30% -- аминогликозиды, уреидопенициллины, инъекционные формы цефалоспоринов, карбапенемы, азтреонам, ванкомицин применяют парентерально. При приеме внутрь они дают лишь местный эффект [И. Б. Михайлов, 1998].

Режим дозирования антибиотиков (аминогликозиды), активность которых зависит главным образом от их концентрации (concentration dependent killing drugs), заключается в создании возможно бульших пиков концентрации препарата в крови, близких к токсическим [С. Н. Nightingall, 1998]. Рекомендуется однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов, как правило, внутривенно капельно. При этом высокая пиковая концентрация антибиотика обеспечивает максимальное уничтожение бактерий, меньшую суммарную токсичность, является более удобной для больного, медперсонала и экономичной [Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов, 1998].

При использовании антибиотиков групп беталактамов, макролидов и линкозамидов, активность которых в основном зависит от длительности сохранения концентрации (time dependent killing drugs), необходимо постоянно поддерживать концентрацию этих препаратов в крови выше уровня МПК между их введениями [Odcnholt J., 1998]. Частота введения этих антибиотиков, как правило, зависит от периода полувыведения (Т1/2), который в значительной степени определяет время сохранения необходимой концентрации препарата в крови после однократного введения. При введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковом интервале введения в среднем через 4-5 Т1/2 в плазме крови создается его равновесная концентрация. Так Т1/2 бензилпенициллина -- 1 ч, поэтому он должен вводиться каждые 4 часа, а Т1/2 цефтриаксона -- 8 ч, что обосновывает возможность его введения 1 раз в сутки.

Лечебный эффект от применения бактерицидных антибактериальных препаратов наступает через 1-2 дня, бактериостатических -- через 3-4 дня. Через это время проводят оценку клинического эффекта антибактериального средства.

Продолжительность антибактериальной терапии зависит от клинического течения нозологической формы. При циклических, но рецидивирующих инфекциях (сыпной тиф) антибактериальный препарат можно отменить через 1-2 дня после получения клинического эффекта. При циклических, но рецидивирующих болезнях (брюшной тиф, псевдотуберкулез) антибактериальное лечение продолжают столько времени, сколько болезнь продолжалась бы без этиотропной терапии. При ациклических инфекциях, к числу которых относится сепсис, а также большинство заболеваний, вызванных условно-патогенной флорой, антибактериальные препараты назначают в эмпирически установленные оптимальные сроки, с учетом клинического выздоровления.

При лечении антибактериальными препаратами необходимо иметь в виду вторичную резистентность микроорганизмов. К беталактамам, тетрациклинам, линкозамидам, левомицетину, ванкомицину, фосфомицину, фторхинолонам, нитрофуранам, нитроимидазолам вторичная устойчивость развивается медленно (“пенициллиновый” вид резистентности). К аминогликозидам, макролидам, рифамицинам, фузидину, производным 8-оксихинолина и хинолонам I-II поколения вторичная резистентность развивается быстро (“стрептомициновый” вид резистентности). Поэтому эти препараты следует назначать курсом не более 5-7 дней или комбинировать с другими антибактериальными препаратами [И. Б. Михайлов, 1998].

Взаимодействие антибиотиков с другими лекарственными препаратами при одновременном применении может в конечном итоге оказывать как положительный, так и отрицательный результат.

Так, препаратом выбора для лечения менингококкового менингита является, как известно, бензилпенициллин. Необходимая терапевтическая концентрация пенициллина в центральной нервной системе обычно обеспечивается применением его в мегадозах (200 000--500 000 ЕД на 1 кг массы тела в сутки). В то же время оптимальная суточная доза антибиотика зависит от его сочетания с различными патогенетическими средствами, которые могут уменьшать концентрацию пенициллина в цереброспинальной жидкости (антагонистический фармакокинетический эффект) или увеличивать ее (синергидный фармакокинетический эффект). Например, сочетание пенициллина с комплексом препаратов-синергистов (кофеин с эуфиллином или баралгин вместе с фуросемидом и изотоническими растворами) позволяет получить оптимальный терапевтический эффект у больных менингококковым менингитом при снижении суточной дозы пенициллина в 2 раза за счет повышения его проницаемости через гематоэнцефалический барьер [К. С. Иванов, 1982]. В то же время антагонистический эффект при лечении менингита пенициллином наблюдается от применения осмотических диуретиков (маннитол, мочевина), гипертонических растворов, глюкокортикостероидов. Это объясняется усилением экскреции пенициллина с мочой, снижением проницаемости гематоэнцефалического барьера при гормональной терапии за счет ее противовоспалительного действия. Однако совместное введение некоторых антибиотиков (канамицина) с глюкокортикостероидами (гидрокортизон) приводит к более продолжительному сохранению высокой концентрации их в крови [К. С. Иванов и др., 1976].

При планировании комплексной этиопатогенетической терапии необходимо учитывать взаимное усиление возможных побочных (нежелательных) эффектов антибиотиков, патогенетических средств и алкоголя. Данные о несовместимости лекарственных веществ с антибиотиками приводятся в табл. 6, 7. Комбинации указанных препаратов не рекомендуют для применения на практике, поскольку они в той или иной степени неблагоприятны для пациентов. К лицам повышенного риска побочного действия комбинаций лекарств с антибиотиками относят пожилых людей, а также страдающих недостаточностью функции почек и печени. Эти пациенты при инфекционных заболеваниях, как правило, получают терапию по поводу сопутствующей патологии, когда особенно необходимо учитывать возможность взаимодействия антибиотиков, химиопрепаратов с другими лекарственными средствами. В группу лекарственных веществ, комбинации которых с антибиотиками необходимо особо внимательно контролировать, включают антикоагулянты, антидиабетические вещества, соли металлов, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства и другие препараты.

Оценка эффективности антибиотикотерапии. В практике клинициста нередко возникает ситуация, когда необходимо назначить антибактериальную терапию до определения окончательного диагноза заболевания, уточнения его этиологии (выделения возбудителя болезни и определения чувствительности к антибиотикам и химиопрепаратам). В подобных случаях используют принцип стартовой антимикробной терапии. При этом особенно актуален контроль эффективности используемых антибактериальных средств. Вместе с тем всегда необходимо стремиться к бактериологическому подтверждению диагноза до начала лечения.

Таблица

Нежелательные эффекты при взаимодействии антибиотиков с различными лекарственным средствами

(по В.Е. Ноникову, 1994)

Таблица

Нежелательные эффекты взаимодействия антибактериальных препаратов и других лекарственных средств

(по С.В. Яковлеву, 1996)

Эффективность назначенного антибиотика или нескольких антибиотиков необходимо оценивать в течение первых 3-4 дней. При отсутствии эффекта следует подумать, есть ли бактериальная инфекция, правильно ли поставлен диагноз и выбран препарат, не присоединилась ли суперинфекция, не сформировался ли абсцесс, не вызвана ли лихорадка самим антибиотиком?

Биологическое действие антибиотиков двустороннее: непосредственно на возбудителя болезни и опосредованно -- на макроорганизм (через положительный антибактериальный эффект и реже - в связи с возможным токсическим или иным воздействием на органы и ткани). На практике самым главным контролем антибиотикотерапии является клинический, когда на основании клинических методов обследования контролируется динамика течения инфекционного заболевания. Основным критерием эффективности антибактериальной терапии чаще всего являются уменьшение степени интоксикации с понижением температуры тела. Наряду с клиническим контролем динамики инфекционного процесса используют бактериологические приемы -- выделение возбудителя, количественное и качественное определение его чувствительности к антибиотикам, сопоставление фармакодинамических и фармакокинетических показателей.

При целенаправленной терапии бактериальных инфекций идеальным является применение методов бактериологической диагностики заболевания и знание антибиотикограммы. Только таким образом можно сделать правильный выбор наиболее эффективного препарата среди многих близких по спектру действия. Это особенно важно в связи с широким распространением антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов.

Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Некоторые возбудители инфекционных заболеваний со времени открытия антибиотиков мало изменили характер первоначальной чувствительности к этим препаратам (стрептококки группы А, пневмококки, менингококки, бруцеллы, некоторые сальмонеллы).

Вместе с тем большинство патогенных микробов со временем приобрело устойчивость к широко, подчас неконтролируемо и необоснованно, применяемым противомикробным средствам. Наибольшее значение проблема устойчивости микроорганизмов имеет в отношении стафилококков, шигелл, эшерихий, протея, среди которых антибиотикоустойчивые штаммы выделяются с наибольшей частотой.

По степени чувствительности к основным антибиотикам микробы подразделяются на чувствительные, умеренно чувствительные и устойчивые. В группу чувствительных входит большинство штаммов микроорганизмов, рост которых на питательных средах прекращается при использовании концентраций, соответствующих средним терапевтическим дозам антибиотиков. Если он угнетается при применении только максимальных доз препаратов, то такие микроорганизмы умеренно чувствительны к антибиотику. Если подавление роста достигается в опыте в лаборатории лишь при очень высоких концентрациях препарата, которые нельзя создать в организме, то такие возбудители инфекции относятся к устойчивым к антибиотику.

Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существует ряд методов: метод последовательных разведений в жидкой питательной среде или питательном агаре, метод диффузии в агар, метод дисков, насыщенных антибиотиками и ускоренные методы. Метод дисков прост, широко используется, но дает лишь качественный ответ. Более надежным и точным количественным методом является метод последовательных разведений антибиотиков в питательной среде в стандартных условиях опыта. В большинстве случаев корреляция данных лабораторных исследований с клиническими бывает достаточно полной, а терапия -- эффективной при изучении в динамике не только клинического течения процесса, но и возможной смены возбудителя или его чувствительности к антибиотикам.

Концентрацию антибиотиков в тканях и жидкостях организма, как и их антимикробную активность, относятся к основным параметрам, определяющим эффективность антибиотикотерапии. При ее изучении наиболее широко применяют микробиологические методы исследования, основанные на способности антибиотика задерживать рост тест-микроба. Среди микробиологических методов определения концентраций антибиотиков в жидкостях и тканях организма наибольшее распространение получили метод диффузии в агар и метод серийных разведений в жидкой питательной среде.

В настоящее время созданы микробиологические системы автоматизированной и полуавтоматизированной идентификации и оценки антибиотикоустойчивости, позволяющие существенно ускорить бактериологический анализ, повысить степень его точности. Имеются ускоренные физико-химические и химические методы (иммуноферментный, иммунофлюоресцентный и др.) изучения фармакокинетики антибиотиков, помогающие быстро оптимизировать схемы лечения, индивидуализировать их и повысить эффективность этиотропной терапии.

При выборе антибиотика должны быть использованы сведения о минимальных подавляющих концентрациях для отдельных возбудителей болезни, которые могут быть разными по отношению как к виду микроба, так и к различным тканям (средам) организма больного. На практике терапевтическая активность достигается при назначении антибактериальных препаратов в дозах, обеспечивающих более высокий их уровень в средах преимущественного обитания и возбудителей болезни.

Причины отсутствия эффекта антибактериальной терапии. Неудачи антибиотикотерапии связаны, прежде всего, с тем, что лечение проводится без учета чувствительности возбудителей инфекционного заболевания к назначенному препарату, при этом не соблюдается индивидуальная тактика антибиотикотерапии. Кроме того, неудачи лечения могут быть обусловлены неправильным выбором доз и методов введения препарата, поздним началом лечения, применением антибиотиков в заниженных дозах при комбинированной терапии, недостаточностью продолжительности курса. Не всегда принимается во внимание возможность инактивации препаратов ферментными системами организма, связывания их белками крови и тканей. Даже при должной чувствительности возбудителя к антибиотику возможны неудовлетворительные результаты лечения из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции вследствие недостаточного кровоснабжения, образования биологического барьера (грануляционного вала, наличия фибринозных наложений, некроза тканей и т.п.) вокруг очага инфекции, неблагоприятных условий всасывания при генерализованном капилляротоксикозе.

В настоящее время существует понятие “химиотерапевтическая резистентность макроорганизма”, когда отсутствие результатов лечения не связано с антибиотиком, а определяется состоянием организма больного, снижением его реактивности. Поэтому применение этиотропных средств обязательно должно сочетаться с активной патогенетической терапией. Антибиотики часто не оказывают окончательного санирующего эффекта при инфекционных заболеваниях, протекающих на фоне применения глюкокортикостероидов, цитостатиков, при сопутствующей лучевой болезни и др.

Иногда имеются положительные результаты лечения даже при устойчивости выделенного возбудителя к данному препарату. Это объясняется применением антибиотиков (особенно бензилпенициллина) в высоких (“мега”) дозах, намного превышающих установленную в лаборатории МПК.

Следует остановиться на основных проблемах собственно этиотропной терапии. Среди них: расширение спектра этиопатогенов (условно-патогенная флора, вирусно-бактериальные ассоциации, микст- и ко-инфекция и др.); увеличение числа устойчивых штаммов (нерациональная антибиотикотерапия, самолечение, в том числе с использованием новейших препаратов, внутривидовые мутации микроорганизмов и т.д.); появление новых данных об изменении фармакодинамики в зависимости от возраста, сопутствующих заболеваний, осложнений, локализации поражения и др.); возрастание количества осложнений и побочных эффектов; повышение стоимости лечения.

Возможными путями решения указанных проблем могут быть:

1. Стандартизация схем начальной (стартовой) эмпирической терапии

2. Оптимизация путей введения этиотропных средств

3. Комбинированное применение этиотропных средств

4. Сочетание с патогенетическими средствами

5. Учет биоусвояемости и режима дозирования.

Стандартизация стартовой антибиотикотерапии имеет важное значение как при установленном, таки и при неустановленном, но предполагаемом возбудителе бактериальных инфекций. Она позволяет априори назначать лечение, которое с высокой степенью вероятности может оказаться эффективным.

Оптимизация введения этиотропных средств предполагает поиск рациональных путей их доставки в каждом конкретном случае (внутрь, внутривенно, внутриартериально, интратекально, трансумбиликально, комбинация этих путей). Например, при тяжелых вторичных менингитах и менингоэнцефалитах вполне оправданным может оказаться введение антибиотиков одновременно внутримышечно, интратекально и внутриартериально (в том числе с использованием пролонгированного введения препаратов через катетеризированную височную артерию (Лобзин Ю.В., 1999).

Побочное действие антибиотиков. В процессе антибиотико- и химиотерапии нужно не только хорошо знать противомикробную активность применяемых для лечения препаратов, но и представлять возможность побочного их действия, его патогенез, формы проявления, профилактику и лечение. Побочное действие антибиотиков и химиопрепаратов в основном сводится к аллергическим, токсическим реакциям или зависит от побочного химиотерапевтического эффекта -- реакция бактериолиза, дисбактериоз, суперинфекции и др. (табл. __).

Клинические проявления аллергических реакций выражаются в виде анафилактического шока, поражения кожи, слизистых оболочек, отека Квинке, астматического бронхита.

Проявление токсических реакций характеризуется четкой симптоматикой и возникает чаще аллергических. При приеме аминогликозидов они характеризуются невритом слухового нерва, поражением зрительного нерва, вестибулярными расстройствами, возможным развитием полиневрита, токсическим поражением почек. Тетрациклины, рифампицин, эритромицин, сульфаниламиды обладают гепатотоксичным действием. Патологическое влияние на кроветворную систему могут оказывать хлорамфеникол, рифампицин, стрептомицин. Токсически действуют на желудочно-кишечный тракт тетрациклин, эритромицин, амфотерицин В и др.

К побочному эффекту антибиотиков, связанному с биологической активностью, следует отнести реакцию Яриша-Герксгеймера, инфекционно-токсический шок, которые обусловлены так называемым “токсинным ударом” в результате массивного бактериолиза. Инфекционно-токсический шок чаще развивается при инфекциях с напряженной бактериемией (менингококцемия, брюшной тиф, лептоспироз и др.), особенно в случаях применения антибактериальных препаратов бактерицидного действия. Развитию шока препятствуют одновременное назначение глюкокортикостероидов (пульс-терапия), проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии. По этой же причине лечение больных менингококцемией рекомендуют начинать с применения препарата бактериостатического действия -- левомицетина.

В ОРИТ, когда больной получает одновременно различные препараты, достоверно оценить частоту нежелательных эффектов от антибиотиков невозможно. У пациентов ОРИТ, особенно при проведении искусственной вентиляции легких, практически невозможно выявить тошноту, кожный зуд, головную боль. Поносы и запоры могут возникать в результате пареза кишечника, применения миорелаксантов, при зондовом кормлении гиперосмолярными растворами и т.д.

Противомикробные препараты могут вызвать дисбактериоз, снижение напряженности иммунного ответа организма, что в конечном итоге проявляется реинфекцией или суперинфекцией. Вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника может развиться гиповитаминоз.

В основе профилактики побочных реакций от антибиотиков и химиопрепаратов лежит радикальная терапия со знанием общих свойств препарата, механизмов его действия, фармакокинетики и схем применения.

Таблица

Побочные действия антибиотиков

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Успехи в применении антибиотиков, в том числе таких высокоэффективных как цефалоспорины, макролиды, пока окончательно не решили проблему лечения бактериальных инфекций как тяжелых, так и латентных форм с внутриклеточным паразитированием возбудителей. В этом отношении перспективными являются введенные в практику последнего десятилетия химиопрепараты, в частности группа фторхинолонов и ко-тримоксазола.

В каждом конкретном случае выбор препарата определяется особенностями его фармакокинетики, фармакодинамики и противомикробного спектра.

Фторхинолоны -- новый класс противомикробных средств, синтезированных на основе хинолонов (налидиксовой кислоты), характеризующихся широким спектром действия как на аэробные, так и на анаэробные бактерии, а также на хламидии, микоплазмы, боррелии, риккетсии. Некоторые препараты фторхинолонового ряда могут даже применяться в лечении больных малярией, лейшманиозом, бартонеллезом.

Фторхинолоны обоснованно рассматривают как важнейшую самостоятельную группу высокоэффективных препаратов -- ингибиторов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Кроме широкого спектра активности они характеризуются:

· высокой степенью воздействия на внутриклеточные формы микробов;

· высокой бактериальной активностью, пролонгированным эффектом (до 11 ч после приема);

· высокой концентрацией в клетках фагоцитарной системы (полинуклеары, макрофаги);

· медленным развитием устойчивости к ним микроорганизмов.

Фармакокинетика фторхинолонов (независимо от формы и метода введения) позволяет применять их при любой локализации инфекционного процесса. Они выгодно отличаются хорошим проникновением в различные органы и ткани, низким свертыванием белками плазмы, медленным выведением из организма при отсутствии кумуляционного эффекта.

В настоящее время в клинике широко используют 8 фторхинолонов: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин с различными синонимами их фирменных наименований [Е. Н. Падейская, В. П. Яковлев, 1996; Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2002].

Все они близки по активности при инфекциях средней тяжести, но при тяжелых, генерализованных формах заболеваний приоритетны ципрофлоксацин и офлоксацин. В каждом конкретном случае выбор препарата определяется особенностями его фармакокинетики, фармакодинамики и противомикробного спектра.

Ципрофлоксацин в настоящее время широко применяют при шигеллезе, брюшном тифе, сепсисе, менингите. Высокоактивен препарат и в отношении синегнойной палочки, при туберкулезе.

Офлоксацин обладает несомненным преимуществом при воздействии на стафилококки, пневмококки. Применяется при брюшном тифе, генерализованном сальмонеллезе, тяжелом течении шигеллеза, эффективен при лечении хламидиоза, микоплазмоза, в комплексной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза. Он может быть назначен при лепре. Опыт использования офлоксацина для лечения острых кишечных инфекций [А. Г. Рахманова, В. П. Куликов, 1996; Ю. В. Лобзин, 1996] показал, что во всех случаях его применения был обеспечен выраженный клинический эффект при лечении острой дизентерии Флекснер 2а, в том числе и сопутствующего хламидиоза кишечника. После приема офлоксацина в меньшей степени, по сравнению с другими антибактериальными средствами, развивались дисбиотические изменения в кишечнике.

Пефлоксацин лучше других фторхинолонов проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому целесообразно его применение в случаях бактериальных менингитов, особенно вторичных.

Ломефлоксацин активен при хламидийной инфекции, в том числе при экстрагенитальной ее локализации. В максимально допустимых дозах его применяют при остеомиелите, гнойной хирургической инфекции. Чаще применяется в составе комплексной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза.

Норфлоксацин - целесообразно назначать при острых кишечных диарейных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей. Наибольшее практическое значение норфлоксацин имеет при тяжелых формах смешанных аэробно-анаэробных инфекций, при сочетании с кандидозом и туберкулезом вследствие хорошей совместимости с антианаэробными средствами (метронидазолом, диоксидином), с противогрибковыми и противотуберкулезными препаратами.

Левофлоксацин активен в отношении грамположительных бактерий, хламидий. микоплазм и микобактерий.

Моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны по активности в отношении пневмококков, включая полирезистентные, хламидий, микоплазм и анаэробов.

Спарфлоксацин по спектру активности близок к левофлоксацину, высокоактивен в отношении микобактерий, превосходит другие фторхинолоны по длительности действия, чаще чем другие фторхинолоны вызывает фотодерматиты.

В последнее время появились данные о возникновении резистентности к фторхинолонам, чему способствует широкое и бесконтрольное их применение.

При использовании фторхинолонов, в частности офлоксацина, разработана так называемая “ступенчатая” (последовательная) терапия инфекционных больных [С. М. Навашин, П. С. Навашин, 1996]. Она заключается в переходе от короткого курса внутривенного введения препарата к приему его внутрь, Офлоксацин в схемах “ступенчатой” терапии назначают внутрь или внутривенно в дозах 400-600 мг/сут, распределяемых на 1-2 введения, суммарная продолжительность лечения 7-14 дней, далее в зависимости от нозологической формы и тяжести заболевания.

Перспективные сульфаниламиды. Роль сульфанилиамидов в последнее время значительно снизилась в результате распространения устойчивых к ним штаммов и появления мощных антибиотиков. В то же время сульфаниламидными препаратами, которые продолжают достаточно широко использоваться для лечения некоторых инфекций, являются ко-тримоксазолы (бисептол, септрим и др.), в состав которых, помимо сульфаметоксазола, входит триметоприм. Триметоприм в 20-100 раз активнее сульфаметоксазола, а их совместное действие является синергидным. К основным заболеваниям, при которых назначают ко-тримоксазол, относятся: шигеллез, сальмонеллез, брюшной тиф, пневмоцистная пневмония у больных ВИЧ-инфекцией. Этот препарат применяют и при менингококковой, стафилококковой инфекциях. Использование препаратов группы ко-тримоксазола ограничено отсутствием форм для парентерального введения.

Некоторые перспективные антибиотики. О популярности отдельных препаратов судят не только по опыту их применения, но и по фармацевтическому рынку, включающему розничную продажу, потребность в лекарствах больниц, правительственных учреждений, аптек и т.д.. Такие сведения обычно заключены во “Всемирном фармацевтическом обзоре”. Эти данные представляют интерес для врача, так как отражают современные тенденции в лечении распространенных заболеваний. В последних обзорах (за 1994--1995 гг.) приведены 25 наиболее часто применяемых различного класса лекарственных средств, в том числе два антибактериальных препарата - цефтриаксон и амоксициллин/клавуланат.

Цефтриаксон относится к цефалоспоринам 3-го поколения. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных, грамотрицательных аэробных и даже некоторых анаэробных бактерий. Одно из его преимуществ перед другими антибиотиками заключается также в длительном периоде полувыведения, что позволяет применять его один раз в сутки при сохранении высоких концентраций в тканях (более 24 ч). Концентрация роцефина в тканях в несколько раз превышает подавляющую минимальную концентрацию для большинства патогенных возбудителей, в том числе H. influenzae, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, P. aeruginosa, S. pneumoniae, B. burgdorferi и др. Вследствие достаточно хорошей проницаемости через гематоэнцефалический барьер он может применяться в качестве средства стартовой эмпирической терапии больных гнойными менингитами, для лечения нейроборрелиоза и других инфекций.

Результаты многочисленных исследований продемонстрировали высокую эффективность роцефина в лечении инфекций различной локализации и в профилактике послеоперационных осложнений.

Важным является синергизм между роцефином и аминогликозидами. Это следует иметь в виду при угрожающих жизни инфекциях, в том числе вызванных Pseudomonas aeruginosa. Среднетерапевтическая доза роцефина для взрослых составляет 1 г (20-80 мг/кг) в сутки при его однократном введении. Она может быть увеличиваться в особых случаях, в зависимости от нозологической формы (менингококковый менингит, сепсис), до 4 г/сут при внутривенном введении.

Цефепим - цефалоспорин IV поколения обладает высокой активностью в отношении энтеробактерий, P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов, активнее в отношении некоторых штаммов бактерий, устойчивых к цефалоспоринам III поколения, обладает большей устойчивостью к беталактамазам расширенного спектра действия.

Амоксициллин/клавуланат -- комплексный препарат. В состав его входят амоксициллин (тригидрат) и клавулановая кислота (калиевая соль). Он может применяться для внутривенного введения и внутрь. Это бактерицидный препарат широкого спектра действия. Клавулановая кислота обеспечивает устойчивость амоксициллина к воздействию бета-лактамаз, расширяя его спектр действия. Он активен в отношении большинства грамположительных (стафилококки, стрептококки, коринебактерии, пневмококки, некоторые клостридии) и грамотрицательных (эшерихин, клебсиеллы, вибрионы холеры, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, менингококки, гонококки и др.) микроорганизмов; боррелин показан при инфекциях верхних дыхательных путей, пневмониях, эмпиеме плевры, сепсисе, сифилисе, уретритах, гонорее, послеоперационных инфекционных осложнениях. Может применяться при Лайм-боррелиозе. Средняя суточная доза колеблется в зависимости от тяжести заболевания. Чаще его назначают по 1 таблетке (0,375) 3-4 раза в день или по 1 флакону (1,2 г) внутривенно 3-4 раза в день.

Амикацин - аминогликозид III поколения, активент в отношении многих нозокомиальных патогенов, включая P.aeruginosa, резистентных к гентамицину. Рекомендован для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. Активен в отношении возбудителя туберкулеза.

Имипенем -- представитель тиенамицинов -- также относится к новым антибактериальным препаратам. Он обладает рядом качеств, выгодно отличающих его от других лактамных антибиотиков, и имеет универсальный спектр активности, который включает в себя подавляющее большинство клинически значимых патогенных микроорганизмов.

Применение имипенема зависит от тяжести инфекции. Стандартная доза составляет 500 мг 4 раза в сутки внутримышечно. Дозу имипенема следует уменьшать у больных с почечной недостаточностью.

К группе тиенамицинов (карбапенемный антибиотик) относится и меропенем. В отличие от имипенема этот антибиотик устойчив к инактивирующему действию почечной дегидропептидазы.

Рокситромицин - полусинтетический макролидный антибиотик для приема внутрь. Этот препарат устойчивее других макролидов в кислой среде желудка и быстро всасывается после приема внутрь. Концентрация его достигает максимума через 1,5--2 ч. Период полувыведения равен примерно 12 ч. Прием пищи задерживает всасывание препарата. Рулид проникает в клетки организма, что особенно важно для подавления роста внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов. Он активен в отношении большинства патогенных микроорганизмов: стрептококков группы А и В, менингококков, легионелл, возбудителей коклюша, листерий, микоплазм, хламидий, кампилобактерий, коринебактерий, клостридий и др. Взрослым рулид назначают по одной таблетке (150 мг) два раза в день, утром и вечером до еды, при болезнях почек -- по одной таблетке (150 мг) один раз в день.

Анкотил -- противогрибковое средство. В состав препарата входит флуцитозин. Показан при кандидозе, криптококкозе, хромобластомикозе, аспергиллезе (в комбинации с амфотерицином В). Длительность лечения острых инфекций составляет 2-4 нед. При комбинации с амфотерицином В наблюдается аддитивный эффект.

Флюконазол -- активный в отношении дрожжеподобных грибов (candida), а также сriptoccus neoformans. При тяжелых формах заболеваний является препаратом выбора, особенно при поражении центральной нервной системы (криптококковый менингит, менингоэнцефалит), при кандидозном сепсисе.

В заключение следует отметить, что изложенные в данном разделе сведения о принципах антибактериальной терапии инфекционных больных не заменяют соответствующих справочников по лекарственным препаратам. Целью приведенных сведений является ознакомление со стратегией и тактикой антибактериальной терапии инфекционных больных. Этому должны способствовать и классификация противомикробных средств, и основные положения по фармакокинетике и фармакодинамике антибиотиков клинической антибиотикотерапии.

Увеличивающийся с каждым годом арсенал противомикробных средств, к сожалению, окончательно не решает проблему этиотропной терапии инфекционных больных. Помимо возникающей резистентности микробов к широко и порою неконтролируемо применяемым антибиотикам, все актуальнее становятся проблема их побочного (нежелательного) воздействия, проблема совместимости с другими препаратами, как этиотропными, так и патогенетическими.

Применение новых антибактериальных препаратов с широким спектром противомикробного воздействия комбинации антибиотиков в значительной мере изменяют микробную характеристику внутренней среды организма. В связи с этим возникает проблема дисбактериозов, патологических состояний, вызванных условно-патогенной флорой, латентных инфекций. Использование новых противомикробных препаратов значительно повышает стоимость лечения инфекционных больных.

Практикующий врач при определении тактики этиотропной терапии в каждом конкретном случае обязан учесть все аспекты сложной проблемы современной химиотерапии.

ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЬНЫХ

Вирусные заболевания человека становятся все более актуальными год от года. Современные достижения инфектологии, молекулярной иммунобиологии, генной инженерии открывают новые перспективы для поиска высокоэффективных средств борьбы с вирусными инфекциями.

Противовирусная терапия, в отличие от антибактериальной, обладает значительно меньшим арсеналом лечебных препаратов. Эффективность многих противовирусных химических соединений установлена в результате, как экспериментальных исследований, так и многочисленных клинических испытаний. Однако лишь немногие из них разрешены для широкого практического применения.

Подходы к противовирусной терапии определяются рядом особенностей течения вирусной инфекции:

- препараты должны отличаться надежностью противовирусного действия при минимальном повреждающем воздействии на клетки макроорганизма;

- методы применения противовирусных средств ограничены недостаточными знаниями их фармакокинетики;

-эффективность противовирусных химиопрепаратов, в конечном итоге, во многом зависит от защитных сил организма, напряженности иммунитета;

-для практической медицины фактически недоступны методы определения чувствительности вирусов к применяемым химиопрепаратам.

В настоящее время не существует единой классификации противовирусных средств. Разделение препаратов по химическому составу и механизму действия не всегда соответствует потребностям клиницистов. Наиболее целесообразной с позиций повседневной клинической практики является классификация противовирусных средств, основанная, прежде всего, на особенностях практического их использования (Страчунский Л.С. и соавт., 2002). С учетом наших поправок, противовирусные препараты можно классифицировать следующим образом:

- противогерпетические;

- противоцитомегаловирусные;

- противогриппозные;

- препараты для лечения вирусных гепатитов;

- антиретровирусные

В последующем кратко остановимся на каждой группе лекарственных средств.

Противогерпетические преператы. На сегодняшний день к основным противогерпетическим препаратам относятся аналоги нуклеозидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир. При этом валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир, соответственно. Механизм действия этих соединений основан на блокировании синтеза ДНК реплицирующегося вируса путем ингибирования фермента ДНК-полимеразы. Недостатком указанных препаратов является отсутствие влияния на вирусы, находящиеся в латентном состоянии. Ацикловир и его аналоги хорошо переносятся, обладают низкой токсичностью, могут применяться внутрь (за исключением пенцикловира), местно (кроме валацикловира и фамцикловира) и парентерально (только ацикловир). Наиболее чувствительны к ацикловиру ВПГ 1 и 2 типа, в меньшей степени - вирус varicella-zoster. Следует отметить редкую резистентность герпесвирусов к противогерпетическим препаратам, особенно при отсутствии ВИЧ-инфекции. Необходимо подчеркнуть, что ацикловир хорошо распределяется в организме, а также проникает через ГЭБ.

В офтальмологической практике для лечения герпетической инфекции широко применяется идоксуридин. В ряде случаев наружно используется производное амантадина - тромантадин.

Противоцитомегаловирусные препараты включают в себя ганцикловир, фоскарнет и цидофавир. Механизм действия ганцикловира подобен ацикловиру, однако препарат гораздо более токсичен. Часто отмечаются побочные эффекты со стороны системы крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), желудочно-кишечного тракта (диспепсия, тошнота, рвота), нервной системы (нейропатия). Не рекомендуется принимать ганцикловир пациентам с выраженным нарушением функции печени и почек. Фоскарнет является аналогом пирофосфата, активен в отношении резистетных видов ЦМВ. Также высокотоксичен. Цидофовир относится к производным цитозина, подобно ганцикловиру, блокирует синтез вирусной ДНК. Применяется преимущественно при ЦМВ-ретените у ВИЧ-инфицированных.

Противогриппозные препараты по фармакологическим свойствам разделяются на два класса:

- Блокаторы М2-каналов (амантадин, римантадин);

- Ингибиторы вирусной нейроаминидазы (занамивир, озельтамивир).

Препараты первой группы активны только в отношении вируса гриппа А. Механ...