Лечение и питание инфекционных больных

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Основана на применении препаратов из антигенов возбудителей заболевания (вакцин). Применение активной иммунотерапии в острый период инфекционного заболевания противопоказано, так как она способна увеличивать уровень антигенемии, а соответственно усиливать иммунодепрессивный эффект, обусловленный инфекционным процессом, и способствовать неблагоприятному его течению. Вакцины, как правило, следует назначать в период ремиссии болезней с целью обеспечить формирование полноценного иммунитета, способного предупредить развитие их рецидивов, а также - при затяжном и хроническом течении болезней (с незначительно выраженными клиническими проявлениями инфекционного процесса) с целью увеличить специфическое антигенное стимулирование иммунокомпетентных клеток.

Лечебные вакцины применяют внутривенно, внутримышечно, подкожно и внутрикожно. Наиболее эффективным способом является внутрикожный.

Весьма важным требованием специфической активной иммунотерапии является правильный выбор для каждого больного рабочей дозы вакцины. Большие дозы препарата могут оказать иммунодепрессивное действие и вызвать рецидив заболевания, а малые - вообще не дают необходимого эффекта.

В период применения вакцин с лечебной целью противопоказано использование глюкокортикоидов, антибиотиков, цитостатиков и других веществ, угнетающих формирование иммунитета.

Важным условием эффективности специфической активной иммунотерапии является применение в этот период препаратов, обеспечивающих активность метаболических процессов иммунокомпетентных клеток (метилурацил, нуклеинат натрия, пентоксил, витамины).

Брюшной тиф. Для профилактики рецидивов заболевания используется гретая моновакцина с титром 20 млн. микробных тел в мл. Ее применяют через 1 сутки после нормализации температуры тела. Обычно препарат вводят внутрикожно в ладонную поверхность предплечий по 0,1 мл: в 1-й день - 3 инъекции, во 2-й - 4 и т.д. до 10.

Бруцеллез. Многообразие клинических форм заболевания и различие механизмов поражения макроорганизма при них определяют различные подходы к методам специфической активной иммунотерапии больных. При остросептическом бруцеллезе она противопоказана в остром периоде и осуществляется только во время его ремиссии с целью формирования иммунитета, способного предупредить развитие рецидива. В этих случаях в основном используют внутрикожный способ введения бруцеллезной вакцины. Предварительно из промышленного препарата, имеющего титр 1 млрд. микробных клеток, готовят ряд разведений. С их помощью определяют рабочую дозу лекарственного вещества (та, которая на месте внутрикожной инъекции вызывает гиперемию и инфильтрацию кожи размером около 10 мм в диаметре). Количество ежедневных инъекций вакцины, а также продолжительность курса лечения те же, что и при других инфекционных заболеваниях.

Используют также и подкожный способ применения бруцеллезной вакцины. Вводят по 10 - 20 - 40 - 80 - 150 - 250 - 400 - 600 - 900 млн. микробных тел препарата с интервалом в 3 - 4 дня.

При хронических формах бруцеллеза ведущее значение в поражении макроорганизма имеют аллергические (иммунные) реакции, связанные с микробными антигенами. Снизить или подавить их выраженность представляется возможным путем применения весьма больших доз бруцеллезной вакцины. Ее назначают в острый период заболевания внутривенным способом. В этих случаях часто развиваются тяжелые поствакцинальные реакции. С целью их предупреждения используется двухэтапный способ внутривенного использования препарата: вводят половинную его дозу (0,3 - 0,5 млн. микробных тел), а через 2 ч - вторую ее часть (0,3 - 0,5 млн. микробных тел). Вакцина вводится повторно через 3 - 4 дня между первыми 5 процедурами и через 7 дней - между последующими, увеличивая каждый раз ее дозу в два раза. Вместе с тем, в случаях резко выраженной реакции организма на применение препарата, его дозу уменьшают а интервал удлиняют. При слабой реакции следует поступать наоборот.

Дизентерия. Для лечения больных хронической дизентерией используется спиртовая дизентерийная вакцина, содержащая в 1 мл препарата 1 млрд. убитых шигелл Флекснера и 500 млн. микробных клеток Зонне. В качестве рабочей концентрации препарата используется его разведение с содержанием 300 млн. микробных клеток в 1 мл. Его вводят внутрикожно по той же методике, что и брюшнотифозную вакцину.

Туляремия. Для лечения больных с затяжным течением туляремии применяется туляремийная вакцина. Ее назначают подкожно по 1,0 - 5,0 - 10,0 и 15,0 млн. микробов на инъекцию с интервалом в 5 сут.

Токсоплазмоз. Одним из важнейших лечебных мероприятий при хроническом токсоплазмозе является вакцинотерапия токсоплазмином. Ее осуществляют внутрикожно по общепринятой методике: определяют рабочую концентрацию токсоплазмина и ежедневно вводят препарат в ладонную поверхность предплечий (по 0,1 мл в 3 участка кожи в 1-й день, в 4 - во 2-й и т.д., доводя до 10 инъекций на 8-й день лечения).

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ (ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ) ТЕРАПИЯ

Более новым (в историческом аспекте) вариантом неспецифической иммунотерапии является иммунокоррекция (иммуномодуляция). Она предусматривает устранение нарушений иммунитета посредством влияния на механизмы его регуляции. Считается, что этот эффект достигается с помощью лекарственных средств стимулирующих (пептидов вилочковой железы и красного костного мозга, синтетических пептидов - иммунофана и других, синтетических стимуляторов иммуной системы (левамизола), липополисахаридов микробов (пирогенала и продигиозана), цитокинов, индукторов интерферона) в отдельных случаях - угнетающих (глюкокортикоидов, цитостатинов) иммунную систему организма.

Основной целью иммуномодулирующей терапии при инфекционных болезнях является обеспечение изменений иммунитета способных благоприятно влиять на течение и исходы патологического процесса. Необходимость осуществления подобных мероприятий в первую очередь имеется при тяжелой, затяжной и хронической формах инфекционного процесса. Однако их используют в основном при вирусной и редко - при бактериальной этиологии заболевания.

Пептиды вилочковой железы. Применение тималина и тимогена при легкой и среднетяжелой формах гриппа и других острых респираторных заболеваний проявляется ростом количества Т- и В-лимфоцитов и несколько более быстрым выздоровлением больных, по сравнению с пациентами. не получающими упомянутых препаратов.

Упомянутые препараты, а также синтетический пептид иммунофан оказывают подобный эффект также при острых и хронических вирусных гепатитах В и С. Однако пептиды вилочковой железы в большей мере действенны при упомянутых болезнях при сочетанном применении их вместе с интерфероном. Тималин назначают по 10 мг и тимоген по 100 мкг 1 раз/день на протяжении 5 - 10 сут. - при остром и более продолжительный период - при хроническом заболевании.

Использование при вирусных гепатитах левамизола не влияет на клинические проявления инфекционного процесса, а также на содержание в крови маркеров возбудителей заболевания.

Применение в комплексной терапии больных бактериальными инфекционными заболеваниями тималина и тимогена, как и при вирусных болезнях оказывает некоторый клинический эффект в основном при легкой и среднетяжелой и практически безуспешно - при тяжелой формах болезней. Это объясняется несколькими обстоятельствами. Во-первых, тяжелая форма инфекционного процесса сопровождается гиперпродукцией эндогенных иммуномодуляторов, максимально мобилизующих иммунные резервы организма. Поэтому дополнительное поступление подобных веществ в организм уже не вызывает ожидаемого действия. Во-вторых (и это самое главное), развивающаяся при тяжелой форме заболевания депрессия иммунокомпетентных клеток, прежде всего, обусловлена большой микробной антигенемией, на которую упомянутые средства не оказывают влияния.

Интерлейкины. Способность интерлейкинов участвовать в регуляции иммуногенеза предполагает возможность использования их с лечебной целью. В настоящее время налажено производство некоторых из них: ИЛ1 (беталейкина) и ИЛ-2 (ронколейкина). Однако эффективность их применения при инфекционных заболеваниях остается не исследованной. Имеющиеся в литературе по этому поводу сообщения носят противоречивый характер и не позволяют сделать определенных выводов.

Интерфероны. Способность интерферонов участвовать в регуляции иммуногенеза, а некоторых (- и -) - также оказывать и противовирусное действие определило их перспективность при лечении многих инфекционных болезней. В клинической практике, как правило, используют -интерферон (в основном ₂ИНФ). В зависимости от положения некоторых аминокислот различают три его разновидности - a, b и c. Интерферон лейкоцитов крови на 70 - 80% состоит из _2bИНФ. Препаратами природного интерферона являются человеческий лейкоцитарный интерферон (производитель - Россия), велферон (Англия), эгиферон (Венгрия). Однако в практическом здравоохранении чаще всего используют рекомбинантные -интерфероны. Выпускаемые в различных странах препараты отличаются местом размещения аминокислот. По этому признаку реаферон (Россия) и Роферон А (Швейцария) относятся к субтипам 2а, Интрон А (США) и реальдирон (Литва) - к 2b.

Установлено, что введение больным острыми респираторными заболеваниями реаферона пролонгирует циркуляцию эндогенного интерферона, стимулирует выработку -интерферона, способствует снижению патогенного действия микробов на организм.

Применение при гриппе и других острых респираторных болезнях человеческого лейкоцитарного интерферона (по 250 000 ЕД) вместе с лейкинфероном (по 10 000 ЕД) 1 раз в сут. на протяжении 3-х дней сопровождается более значительным повышением в крови больных популяций Т-лимфоцитов (СД4 и СД8), естественных киллеров, содержания специфических антител к антигенам возбудителей бактерицидных свойств нейтрофилов, укорочением продолжительности практически всех проявлений болезни (лихорадка. интоксикация, симптомы поражения различных отделов дыхательного тракта), по сравнению с пациентами контрольной группы. Кроме того, у получающих интерфероны практически не бывает осложнений. Наилучший иммунный и клинический эффект от интерферонов при гриппе и других острых респираторных заболеваниях отмечается при ингаляционном их применении, по сравнению с парентеральным.

Использование в комплексной терапии больных эпидемическим паротитом, инфекционным мононуклеозом и других вирусных болезнях виферона сопровождается сокращением периода болезни (почти в 1,5 раза), уменьшением риска возникновения ее осложнений.

Целесообразность использования интерферонов в комплексной терапии больных вирусными гепатитами В, С и D в настоящее время является аксиомой. Назначение рекомбинантных интерферонов при прогредиентном (затяжном) течении острого гепатита В при остром гепатите С (по 3 млн. ЕД через день в течение 1 - 3-х месяцев) позволяет купировать инфекционный процесс и предупредить развитие хронической формы болезни. -интерфероны остаются препаратами выбора и при хронических вирусных гепатитах.

При вирусном гепатите В с высоким риском хронизации инфекционного процесса также в значительной мере эффективно и применение природных интерферонов. Назначение больным лейкинферона (включает 2 интерферон и цитокины) по 10 000 ЕД в первые 3 дня лечения, а затем - через день (15 инъекций препарата на курс лечения) или человеческого лейкоцитарного интерферона (в свечах - по 100 000 МЕ 1 раз / день в течение 10 - 15 сут.) оказывает выраженный иммуномодулирующий и клинический эффект, а также способствует исчезновению из крови маркеров возбудителей заболевания, по сравнению с пациентами получавшими лишь патогенетические мероприятия.

Назначение больным хроническим вирусным гепатитом В рекомбинантных интерферонов (по 3 - 6 млн. ЕД 1 раз в 2 дня) в течение 6 мес. самостоятельно или в сочетании с нуклеозидами, при хроническом гепатите С (по 3 млн. ЕД через день на протяжении 12 мес.) самостоятельно или в сочетании с рибавирином и при хроническом гепатите D (по 9 млн.ЕД через день в течение года) в значительной части случаев обеспечивает не только клиническое выздоровление, но и санацию организма от возбудителей болезни.

Доказана сравнительно высокая иммунная и клиническая эффективность препаратов интерферона и при многих других связанных с вирусами болезнях - простом и опоясывающем герпесе, цитомегаловирусной, папиломавирусных и других инфекциях.

Недостатком применяемых в клинической практике генно-инженерного происхождения интерферонов являются их антигенность и способность вызывать ряд побочных эффектов (гриппоподобный и депрессивный синдромы, импотенция, аутоиммунные болезни - тиреоидит, тромбоцитопения и тромбоцитарная пурпура, гемолитическая анемия, лейкопения, ревматоидный артрит и другие). При длительном применении рекомбинантных интерферонов сравнительно часто (у 20 - 30% пациентов, получающих -2aИФН, и у 5 - 10% - -2b ИФН) синтезируются нейтрализующие антитела, резко снижающие их эффективность.

В связи с вышеотмеченным, альтернативой интерферонам в определенной мере могут быть препараты способные стимулировать эндогенную продукцию этих веществ - интерфероногены.

Интерфероногены. Установлено, что интерфероногены обладают целым рядом преимуществ, по сравнению с препаратами интерферона. Во-первых, это связано с тем, что эндогенно синтезируемый под их воздействием интерферон не обладает антигенными свойствами и против него не формируются иммунные реакции. Во-вторых, синтез интерферона в организме в этом случае находится под контролем регуляторных механизмов, защищающих организм от перенасыщения им. В-третьих, однократное применение индукторов интерферона оказывает достаточно продолжительное действие. В-четвертых, среди этих препаратов имеются предназначенные как для парентерального применения, так и для приема внутрь. В-пятых, интерфероногены стимулируют в организме синтез не только интерферона, но и целого ряда других цитокинов, контролирующих дифференцировку иммунокомпетентных клеток и иммуногенез.

Исторически самые первые индукторы интерферона -низкомолекулярные растительного происхождения вещества (кацогел, рогасин, гозалидон, саврац и мегасин), а также синтетические полимерные препараты (амплиген, полудан, полигуацил). Мегасил эффективен в основном при простом герпесе, рогасин - при вирусных гепатитах и энтеровирусных болезнях, газолидон и саврац - при вирусных гепатитах и герпетической инфекции, полудан - при герпетических кератоконъюнктивитах, полигуацил - при гриппе, герпетической инфекции, вирусных гепатитах и др.

Однако более эффективными и перспективными интерферогенами при инфекционных болезнях оказались более поздно появившиеся препараты группы синтетических низкомолекулярных соединений - амиксин, циклоферон, неовир, а также природные полимерные вещества двуспиральной рибонуклеиновой кислоты - ларифан и ридостин.

Ларифан повышает выработку интерферона через 6 - 8 часов после введения его в организм. Ридостин оказывает подобное действие дважды: через 4 часа (первый подъем) и через 24 часа (второй подъем). Амиксин обеспечивает повышение содержания интерферона через 18 часов, а циклоферон - уже через 4 - 8 часов.

Установлено, что ридостин и ларифан высокоэффективны при гриппе, простом герпесе, инфекционных болезнях с поражением центральной нервной системы, а также при мочеполовом хламидиозе. Кроме того, ридостин является в определенной мере действенным у ВИЧ-инфицированных. Амиксин, циклоферон и неовир обладают выраженным клиническим эффектом при многих вирусных болезнях - гриппе и других острых респираторных заболеваниях, болезнях с поражением центральной нервной системы, эпидемическом паротите, цитомегаловирусных, энтеровирусных и других. Применение их оказывает отчетливый иммуномодулирующий эффект, сокращает продолжительность болезни и часто предупреждает ее осложнения.

Длительное (в течение 6 мес.) применение пораженным ВИЧ пациентам со сформировавшимся иммунодефицитом циклоферона сопровождается достоверным увеличением в крови количества СД4-клеток, исчезновением клеточного энергетического дисбаланса и снижением вирусной нагрузки. Использование препарата больному с ВИЧ-инфекцией в течение 6 лет позволяло обеспечивать в течение всего срока наблюдения постоянно высокий уровень СД4-клеток, предупреждало развитие СПИД-индикаторных болезней и соответственно, прогрессирование болезни.

Одним из больших достоинств некоторых интерферогенов является то, что они в значительной мере оказывают выраженные иммуномодулирующий и лечебный эффекты при весьма распространенных и опасных для здоровья и жизни людей болезнях, какими являются вирусные гепатиты.

По данным С.Н.Соринсона (1996), при острых вирусных гепатитах наилучший иммуномодулирующий и клинический результат дает применение неовира. Введение в организм больных 250 мг препарата эквивалентно применению 3 - 4,5 млн.ЕД -2b-интерферона. Его назначают в виде подкожных инъекций 12,5%-ного раствора (первые 3 дня - по 250 мг, а в дальнейшем - в той же дозе через день в течение 3 - 4 нед.). Это мероприятие активирует процессы иммуногенеза, укорачивает продолжительность болезни и предупреждает развитие хронического процесса.

В случаях прогредиентного течения вирусного гепатита В и при сравнительно позднем начале лечения больных неовир следует назначать по 500 мг в течение 2 - 3 мес.

Не менее выраженный иммуномодулирующий и клинический эффект при вирусных гепатитах дает применение амиксина, стимулирующего дифференцировку иммунокомпетентных клеток, активирующего макрофаги, цитотоксические лимфоциты и активность естественных киллеров. Препарат целесообразно применять при остром вирусном гепатите В в первый день - две таблетки по 0,125 г, а затем через каждые 48 часов по 0,125 (10 - 12 таблеток на курс лечения). В результате такого лечения наблюдают более быстрое исчезновение из крови маркеров возбудителей заболевания и всегда - полное выздоровление больных, по сравнению с пациентами, получающими лишь базисные лечебные мероприятия.

Сходные результаты дает применение амиксина и при применении его больным острыми вирусными гепатитами С и С+В. Однако при сочетанном вирусном гепатите (в основном при длительном сохранении в крови ДНК вирусов гепатита В) следует назначать повторный курс лечения больных амиксином.

Сравнительно высокой действенностью при острых вирусных гепатитах В и С у наркоманов обладает и другой индуктор интерферона - циклоферон. При затяжной форме сочетанных гепатитов В и С хороший клинический результат дает применение циклоферона (по 250 мг/сут, в/мышечно в течение 10 сут.) в сочетании с магнитолазерной терапией. Он сопровождается сравнительно быстрым клиническим выздоровлением больных, частым исчезновением из крови маркеров возбудителей заболевания или уменьшением концентрации вирусных белков в ней.

При хронических гепатитах В и С, а также при сочетанных хронических поражениях организма вирусами гепатитов В+С выраженный иммуномодулирующий и клинический результат оказывает амиксин. В этих случаях наиболее рациональной является схема лечения больных, включающая несколько повторных курсов приема препарата (по 10 - 12 таблеток на курс лечения), повторяющихся с интервалом в 2 - 3 месяца.

При хронических вирусных гепатитах В, С, а также при сочетанных заболеваниях (В+С) положительное влияние на течение заболевания также оказывают применение циклоферона в сочетании с неовиром и циклоферона в комплексе с иммунофаном.

Индукторы интерферона также эффективны при использовании их в качестве средств экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний в группах людей повышенной восприимчивости к их возбудителям (дети, пожилые, страдающие тяжелыми соматическими болезнями).

Микробные липополисахариды. Способность микробных липополисахаридов повышать реактивность иммунной системы и неспецифических факторов защиты макроорганизма является предпосылкой для использования их в лечебных целях. На их основе созданы и используются в клинической практике два препарата пирогенал (липополисахарид Salmonella Typhi) и продигиозан (липополисахарид B.Prodigiosum).

Пирогенал и продигиозан, как и другие антигенные препараты используемые в качестве средств активной специфической терапии, можно применять в основном в период ремиссии острых инфекционных болезней, а также в случаях затяжного и хронического течения инфекционного процесса.

Пирогенал рекомендуется назначать внутримышечно 1 раз в 3 - 4 дня (начальная его доза в зависимости от массы пациента составляет - 2,5 - 5 - 10 мкг). В последующем дозу подбирают индивидуально. Если температурная реакция на его введение продолжалась 1 - 3 часа, последующая доза препарата увеличивается на 5 мкг. При более выраженной гипертермии ее оставляют такой же, как и предыдущем введении препарата. Курс лечения пирогеналом составляет 5 - 10 инъекций.

Бактериальные липосахариды имеют весьма ограниченное применение в клинике инфекционных болезней, по сравнению с другими иммуномодуляторами. Это связано с травматичностью введения (препараты применяются только парентерально), частым развитием побочных реакций (гипертермия, артралгия, астения и т.д.), узким спектром показаний по их использованию, а также далеко не всегда невысокой их действенностью. Рекомендуется назначать их в основном при герпесвирусных поражениях глаз с помутнением роговичной оболочки, воспалительных болезнях центральной нервной системы, сопровождающихся спаечными процессами, при острых и хронических вирусных гепатитах В. Установлено, что применение пирогенала в комплексной терапии острых и хронических гепатитов в сопровождается несколько более быстрым, чем при применении лишь базисных средств, восстановлением нарушения показателей Т- и В-лимфоцитов, нормализацией биохимических и клинических нарушений, сравнительно ранним исчезновением маркеров возбудителей заболевания, а также выздоровлением больных.

Иммуномодулирующий эффект при инфекционных болезнях в определенной мере достигается и с помощью многих видов патогенетических мероприятий - обеспечением рационального питания, введением в организм достаточного количества витаминов, насыщением тканей кислородом, нормализацией микроциркуляции, необходимых для полноценного функционирования органов иммунной системы, а также устранением микробной и иной антигенемии, способной вызывать «паралич» иммунокомпетентных клеток. Устранение антигенемии в определенной степени достигается с помощью сочетания инфузий кристаллоидных растворов и форсирования диуреза. Более выраженное иммуномодулирующее действие дают инфузии растворов альбумина и плазмы, белки которых связывают микробные антигены и лишают их возможности оказывать неблагоприятное влияние на иммунную систему. Однако из патогенетических мероприятий самый значительный иммуномодулирующий эффект дает применение плазмафереза и плазмообмена. Показания для их назначения имеются при тяжелом и крайне тяжелом течении многих инфекционных заболеваний, а также при хронических инфекционных болезнях, сопровождающихся высокими показателями циркулирующих иммунных комплексов - хронические вирусные гепатиты.

Показания для применения иммунодепрессивных средств при инфекционных болезнях бывают крайне редко, в основном - при фульминантном течении вирусного гепатита В, а также при хронической форме этого заболевания, протекающего с аутоиммунным компонентом поражения печени. В первом случае она осуществляется путем применения глюкокортикоидов (преднизолон - по 500 - 1000 мг/сут), во втором - с помощью хлорохина (делагила) по 0,25 г 1 - 2 раза/сут или преднизолона по 15 - 30 мг/сут в сочетании с азатиопримом по 50 мг/сут в течение нескольких месяцев.

Таким образом, различные виды и варианты иммунотерапии инфекционных больных следует применять с учетом нозологической и клинической форм болезней, а также периода и характера течения патологического процесса. При острых заболеваниях наиболее действенны специфические иммунные сыворотки (специфическая пассивная иммунотерапия). При экзотоксических (дифтерия, ботулизм, столбняк и т.д.). а также при других, протекающих в тяжелой и крайне тяжелой формах или сопровождающихся поражением жизненно важных органов, они являются мероприятием неотложной помощи и интенсивной терапии. В этих случаях в значительной мере эффективны и средства пассивной неспецифической иммунотерапии (трансфузии достаточных доз свежей или замороженной донорской плазмы и дробных (по 100 - 200 мл/сут) переливаний одногруппной донорской крови.

Активная специфическая и неспецифическая иммунотерапия показана только в период ремиссии острых инфекционных болезней, возбудители которых обладают относительно низкой иммуногенностью (тифо-паратифы. дизентерия, бруцеллез, токсоплазмоз, хрониосепсис и т.д.).

Эффективность различных видов иммуномодуляторов при инфекционных болезнях характеризуется большими различиями. Она умеренно выражена у препаратов вилочковой железы (в основном - при легкой и среднетяжелой формах болезней) и синтетического пептида иммунофона (при хронических заболеваниях - бруцеллезе и вирусных гепатитах). Более существенное иммуномодулирующее и клиническое действие оказывают интерфероны и целый ряд синтетических препаратов с интерфероногенными свойствами (амиксин, неовир и др.) при острых и хронических вирусных процессах.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЬНЫХ

Глюкокортикостероиды (ГКС) -- гормональные вещества с исключительно широким спектром действия на жизненно важные системы и функции организма. В связи с этим они нашли применение в патогенетической терапии очень многих заболеваний, в том числе инфекционных.

Продукция ГКС регулируется центральной нервной системой через гипоталамус и гипофиз. Под воздействием центральной нервной системы в гипоталамусе вырабатывается рилизинг-фактор, способствующий образованию в передней доле гипофиза адренокортикотропного гормона (АКТГ), который в свою очередь стимулирует синтез в коре надпочечников гидрокортизона (кортизола) -- основного гормона класса ГКС. Гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников составляют саморегулирующую систему, функционирующую по принципу обратной связи. Продолжительное избыточное поступление в кровь ГКС угнетает ее функцию на всех уровнях (гипоталамус, гипофиз, кора надпочечников), проявляясь клинически в виде надпочечниковой недостаточности.

В течение суток в состоянии покоя кора надпочечников вырабатывает до 16 мг кортизола. В зависимости от биоритма и потребностей организма нормальный уровень кортизола варьирует от 0,04 до 0,2 мг/л плазмы с максимальной продукцией с 4 до 8 ч утра с минимальной -- к 24 ч. Около 90 % ГКС связываются с белками плазмы, становясь таким образом неактивными. В виду низкого аффинитета этих соединений (в частности -- с альбумином) связанные ГКС являются своеобразным резервуаром на случай повышенной потребности.

Механизм воздействия ГКС на клетки-мишени состоит из нескольких последовательных этапов: свободного проникновения в клетку, связывания со специфическими рецепторными белками, трансформации комплекса ГКС-рецепторный белок в ядро, усиления транскрипции генетического кода со структурных генов с образованием и РНК. В конечном счете происходит стимуляция специфической функции клеток. Следует учитывать, что при определенной патологической ситуации может возникнуть нарушение любого из перечисленных звеньев, что ведет к относительной глюкокортикостероидной недостаточности, которая может быть избирательной к отдельным клеточным структурам, страдающим от патологического процесса. В таких случаях дополнительное введение ГКС может оказаться не только бесполезным (без терапевтического эффекта), но и вредным (нежелательная стимуляция других органов и систем). Глюкокортикостероиды играют важную роль в поддержании равновесия внутренней среды организма (гомеостаза), моделируя (усиливая или ослабляя) уровень физиологических и биологических процессов в изменяющихся условиях жизнедеятельности. Кроме того, ГКС предопределяют воздействие на клетки других веществ и процессов (пермиссивная, медиаторная, посредническая функция, защита от повреждающих влияний). В экстремальных ситуациях они обеспечивают приспособление организма к повышенным потребностям и условиям функционирования. Такая универсальная роль ГКС обусловлена их многосторонним воздействием на различные звенья обмена веществ, на проницаемость биологических мембран, иммуногенез и воспалительную реакцию, на функциональное состояние различных органов и систем.

Глюкокортикостероиды активно влияют на белковый обмен путем ограничения на уровне микросом включения аминокислот во вновь синтезируемые белки. Одновременно осуществляется катаболическое воздействие путем стимуляции расщепления аминокислот с превращением их углеродной цепи в глюкозу. В то же время в печени под влиянием ГКС индуцируются ферменты синтеза альбумина. При дополнительном и длительном введении ГКС в связи с усиленным распадом аминокислот происходит повышенное выведение азота с мочой, возникает отрицательный азотистый баланс. Распад белков лимфоидной ткани способствует их атрофии, а распад матрикса костной ткани -- процессам вымывания из нее кальция.

Глюкокортикостероиды оказывают существенное влияние на углеводный обмен. Они индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза, способствуя образованию глюкозы из аминокислот и уменьшают чувствительность к инсулину при одновременном повышении активности инсулиназы. В результате растет уровень сахара в крови, необходимый для повышенных энергозатрат. Однако при длительном стимулирующем воздействии на инсулярный аппарат поджелудочной железы может произойти его истощение с развитием так называемого стероидного диабета. Обычно он протекает достаточно легко, купируется диетой, снижением и постепенной отменой ГКС.

Глюкокортикостероиды являются одним из важных звеньев нейрогуморальной регуляции обмена жиров, мобилизации их периферических запасов. В результате расщепления жирных кислот происходит накопление в крови кетоновых тел, возникает гипергликемия. При продолжительном применении ГКС катаболизирующий эффект сочетается с отложением жировой ткани на спине, животе, щеках.

Изменения в минеральном обмене при введении ГКС заключаются в усилении реабсорбции натрия почечными канальцами при одновременном выведении с мочой калия и кальция. В случаях продолжительного применения ГКС могут развиться гипокалиемия, метаболический алкалоз, гипокальциемия с остеопорозом.

Глюкокортикостероиды обладают исключительно мощным противоспалительным действием. Они подавляют такие проявления острого воспаления, как покраснение, жар, боль и отек. Противовоспалительный эффект не зависит от причинного фактора - внедрившегося патогена, физического или химического воздействия, неадекватного иммунного ответа при повышенной чувствительности или аутоиммунном заболевании. В его основе лежат снижение избыточного синтеза или чрезмерного действия таких медиаторов воспаления как интерферон, интерлейкин-1, интерлейкин-2, стимулирующей естественные киллеры субстанции, простагландины, лейкотриены, брадикинины, фактор активации тромбоцитов, нейтральные протеазы и др. Кроме того, ГКС блокируют выделение гистамина, серотонина, ацетилхолина, кинина. Их сильный антигистаминный эффект заключается в снижении выделения гистамина тучными клетками, уменьшении чувствительности к нему тканей, усилении связывания с белками плазмы и выведения из организма, а также повышении секреции гистаминазы. В конечном итоге происходит снижение проницаемости сосудов, экссудации и миграции лейкоцитов. Уменьшению проницаемости тканевых мембран способствует торможение глюкокортикостероидами тканевой гиалуронидазы и расщепления тем самым гиалуроновой кислоты. Подавлению воспалительной экссудации способствует также повышение под влиянием ГКС тонуса капилляров. Однако необходимо помнить, что ГКС, подавляя воспалительную реакцию, не устраняют ее причины, а снижение воспалительной инфильтрации может способствовать распространению микробов за пределы очага инфекции.

Хорошо известен и выраженный иммунодепрессивный эффект ГКС, который заключается в угнетении фагоцитоза, затруднении переработки антигена, разрушении малых лимфоцитов и атрофии лимфоидной ткани. Под влиянием ГКС форсируется разрушение циркулирующих в крови антител и тормозится синтез иммуноглобулинов (вследствие стимуляции катаболизма белков).

Иммунодепрессивный и противоспалительный эффекты ГКС лежат в основе их мощного антиаллергического воздействия. Оказывая тормозящее влияние на пролиферацию фибробластов, они способствуют уменьшению разрастания соединительной ткани в случаях хронического воспалительного процесса. Необходимо иметь в виду, что ГКС при определенных условиях могут способствовать задержке санации организма и провоцировать генерализацию инфекции. В минимальных, физиологических дозах ГКС являются незаменимым средством регуляции сложных процессов жизнедеятельности. При дополнительном введении они оказывают общетонизирующий эффект. Отмечаются усиление секреции соляной кислоты и пепсина в желудке, тахикардия, повышение артериального давления, усиление работы сердца, возбуждение центральной нервной системы. Изменяются скорость и направленность многих физиологических процессов. Все это вместе взятое составляет основу адаптации, т.е. приспособления организма к постоянно меняющимся условиям существования. Это особенно важно в случаях микробной агрессии, составляющей сущность инфекционного заболевания. При его тяжелом течении, когда микробы выступают в качестве чрезвычайного раздражителя, требуется мобилизация всех приспособительных реакций, обеспечивающих защиту тканей от разрушения и более высокий уровень функционирования жизненно важных органов и систем. При инфекционных заболеваниях можно выделить ряд показаний к терапии ГКС. Некоторые из них следует рассматривать как абсолютные. К ним относятся: анафилактический шок, инфекционно-токсический шок, синдром Яриша-Гексгеймера, эпидермальный некролиз (синдром Лайела), отек-набухание головного мозга с угрозой вклинения, острая печеночная недостаточность.

К безусловным (абсолютным) показаниям и заместительной терапии относится синдром Уотерхауза-Фридериксена -- острая тотальная надпочечниковая недостаточность. В соответствии с теорией Г. Селье о механизмах адаптации любой агрессивный фактор, независимо от его характера, вызывает стресс -- стереотипную реакцию напряжения, которая протекает в фазах тревоги, сопротивления и истощения. В фазу тревоги происходит резкая активация надпочечников с выделением максимального количества ГКС, обеспечивающих выживание в экстремальных условиях. Если стрессор чрезмерный, то может наступить острая недостаточность коры надпочечников. Таким чрезмерным раздражителем является сверхострое, молниеносное, крайне тяжелое течение некоторых инфекций с выраженным токсикозом, вазопатией и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. К ним относятся менингококцемия, тяжелые формы гриппа, лептоспироза, геморрагических лихорадок. Возникающая острая надпочечниковая недостаточность -- синдром Уотерхауза--Фридериксена -- проявляется резким падением артериального давления с ареактивностью сосудов к вазопрессорам, тахикардией, олигоанурией, гипотермией. Характерны миалгии, боли в эпигастральной области, рвота. При синдроме Уотерхауза-Фридериксена, как правило, выпадает функция как коркового, так и мозгового слоев надпочечников, что требует, наряду с экстренным введением ГКС, применения минералокортикоидов и катехоламинов.

Фаза сопротивления возникает при продолжительном воздействии стрессора. Она характеризуется повышенным функционированием надпочечников и выделением дополнительного количества ГКС для обеспечения функционирования организма в чрезвычайных условиях. В инфекционной патологии фаза сопротивления соответствует стадии разгара заболевания. Чем она тяжелее и продолжительнее, тем вероятнее наступление фазы истощения -- недостаточности функции коры надпочечников, требующей дополнительного введения ГКС. Типичным примером инфекций с вероятным истощением функции коры надпочечников являются острые манифестированные тяжелые формы вирусных гепатитов, тифо-паратифозные заболевания. Чем продолжительнее период разгара инфекционного заболевания, тем вероятнее наступление фазы истощения надпочечников, а следовательно и необходимости дополнительного введения ГКС.

При острых инфекционных заболеваниях может быть использован противовоспалительный механизм действия ГКС. Известно, что воспаление представляет собой защитную реакцию, направленную на локализацию и обезвреживание инфекционного агента. Однако избыточное (гиперергическое) воспаление становится мощным, крайне опасным патологическим фактором, вызывающим разрушение тканей и острое нарушение функции жизненно важных органов и систем. В связи с этим ГКС показаны больным тяжелыми формами вирусных гепатитов с угрозой острой печеночной недостаточности, менингоэнцефалитов, эпидемическим паротитом, осложненным орхитом, панкреатитом. Они должны применяться при крупе, обтурационных трахеобронхитах, в случаях бронхиолита, при лечении больных пневмонией с возможной деструкцией ткани легких.

Подавляя гиперергическое воспаление, ГКС оказывают также и несомненный дезинтоксицирующий эффект, обусловленный уменьшением поступления в кровь микробных эндотоксинов, продуктов тканевого распада и биологически активных веществ -- медиаторов воспаления. Этому способствует и оптимизация гемодинамики (в частности микроциркуляции), с улучшением транспорта токсических субстанций к экскреторным органам.

ГКС целесообразно использовать для профилактики и лечения сывороточной болезни, и других протекающих менее драматично аллергических реакций (крапивница, токсикодермия, капилляротоксикоз и др.). Они показаны при лечении инфекционных болезней с преобладающим аллергическим компонентом (бруцеллез). В связи с иммуносупрессивным эффектом ГКС применяют при аутоиммунных осложнениях инфекционного процесса (миокардиты, нефропатии, полиартриты и т.п.). Оказывая тормозящее влияние на пролиферацию фибробластов, ГКС могут быть полезными при инфекционных заболеваниях, в патогенезе которых важную роль играет разрастание соединительной ткани, например, при хронических формах вирусных гепатитов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях, когда организму инфекционного больного угрожает катастрофа вследствие избыточной воспалительной или аллергической реакции, сомнений в целесообразности их назначения не должно быть. Нельзя допускать фатальных исходов болезни при критических состояниях, в случаях гиперергического воспаления из-за боязни инфекционных или неинфекционных осложнений. В качестве средства выведения инфекционного больного из катастрофы замены глюкокортикостероидам нет.

В настоящее время в арсенале врача имеется значительное количество гормональных препаратов, относящихся к классу ГКС. Сравнительная эффективность различных ГКС отражена в табл. 14. Чаще всего используют преднизолон, который по противовоспалительному эффекту в 5 раз сильнее естественного гормона коры надпочечников кортизола и при этом в меньшей степени задерживает в организме натрий. Этого нежелательного воздействия практически лишен метилпреднизолон, что делает его предпочтительным при лечении больных, склонных к отекам. Кроме того, он в минимальной степени обладает ульцерогенными свойствами. Метилпреднизолон при внутримышечном введении медленнее всасывается, что обеспечивает более продолжительный и равномерный терапевтический эффект. Из других глюкокортикостероидов особого внимания заслуживают триамцинолон и дексаметазон, которые выгодно отличаются от гидрокортизона (кортизола) и преднизолона еще более выраженной противоспалительной активностью.

Триамцинолон при высоком противоспалительном потенциале и катаболическом эффекте в меньшей степени оказывает гипергликемическое и гипертензивное действие. Следовательно, его лучше назначать больным со склонностью к гипергликемии или артериальной гипертензии. В связи с достаточно сильно выраженным иммуносупрессивным эффектом, триамцинолон может применяться при лечении больных с преобладающим аутоиммунным компонентом в патогенезе заболевания (хронический вирусный гепатит) или в случаях осложнений иммуноаллергического характера (полиартриты, миокардиты, нефропатии и др.).

Дексаметазон при более выраженном, чем преднизолон, противоспалительном и противоаллергическом эффектах, оказывает противошоковое действие, практически не влияет на водно-электролитный баланс.

При выборе препарата, следует учитывать также и его другие фармакологические свойства, особенно в случаях продолжительных курсов лечения и при назначении ГКС больным с сопутствующей соматической патологией (язвенная болезнь, гипертоническая болезнь и другие заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет и т.п.), когда так называемые побочные действия ГКС могут в значительной мере ухудшить состояние больного.

Определение доз ГКС зависит от характера патологического процесса и целей их применения. Условно можно выделить так называемые мегадозы, максимальные, оптимальные и поддерживающие суточные дозы.

Мегадозы составляют 10-15 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного. Они рекомендуются исключительно при проведении интенсивной терапии больных с инфекционно-токсическим шоком. Однако в контролируемых исследованиях их преимущество перед максимальными дозами не доказано.

Максимальные суточные дозы соответствуют 180-240 мг преднизолона. Их обычно рекомендуется назначать в случаях, когда имеются абсолютные показания к применению ГКС. При этом они вводятся парентерально, а в случаях циркуляторных расстройств (шоковые состояния) -- только внутривенно.

Таблица 14

Сравнительная эффективность природных и синтетических глюкокортикостероидов

После выведения больных из критических состояний переходят на оптимальные суточные дозы. Они составляют 60 мг преднизолона в сутки для приема внутрь с учетом того обстоятельства, что в состоянии стресса надпочечники выделяют примерно эквивалентное количество ГКС. При парентеральном введении их доза должна быть увеличена в 2 раза. Клинический опыт свидетельствует, что именно такие суточные количества ГКС обеспечивают достаточные противовоспалительный, десенсибилизирующий, антитоксический эффекты, защищают организм от тяжелых аллергических реакций, являются средством предупреждения инфекционно-токсического шока.

Поддерживающие дозы -- индивидуально подобранные минимальные количества ГКС, оказывающие терапевтический эффект при хронических воспалительных процессах с преобладающим аутоиммунным компонентом (хронические гепатиты).

Курс лечения при острых инфекционных заболеваниях определяется продолжительностью разгара заболевания, когда могут произойти катастрофические необратимые изменения в жизненно важных органах и системах. Следует при этом учитывать, что период разгара болезни может сокращаться под влиянием этиотропных средств и что назначение ГКС не всегда совпадает с началом периода разгара болезни. При назначении мега или максимальных доз ГКС в случаях критических состояний после их купирования целесообразно перевести больных на оптимальные дозы.

Важной проблемой лечения ГКС являются порядок и темп их отмены. Известно, что при поступлении в кровь ГКС срабатывает система отрицательной обратной связи, в результате чего угнетается функции гипоталамуса-гипофиза-коры надпочечников, особенно при продолжительных курсах лечения. Может возникнуть ситуация, когда после отмены ГКС кора надпочечников не вырабатывает нужного количества эндогенных гормонов, необходимых для нормального функционирования организма. Возникает состояние, которое определяется как синдром отмены.

Таблица 15

Побочное действие глюкокортикостероидов

Синдром отмены характеризуется нарастающей общей слабостью, вялостью, снижением аппетита, артериальной гипотензией. Отмечаются снижение реакции на адреналин и гистаминопексия. Повышаются проницаемость капилляров и воспалительный потенциал тканей. Депрессия системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников обычно наступает через 10-12 дней лечения. Следовательно, при коротких курсах она не успевает развиться, поэтому отмена ГКС может осуществляться сразу или в течение 2-3 дней. При более продолжительных курсах лечения целесообразно придерживаться формулы: время применения оптимальных доз равно времени постепенной их отмены. Следует иметь в виду, что в случаях преждевременной отмены ГКС или преждевременного снижения их суточных доз может наступить обострение инфекционного процесса, которое часто неправильно трактуется как рецидив болезни. В случаях появления синдрома отмены или обострения патологического процесса следует возвратиться к предыдущей дозе. Снижение суточной дозы начинают со второй половины дня (с учетом биоритма естественной продукции ГКС). Если период отмены продолжительный, то суточные дозы уменьшаются через каждые 2-3 и более дней.

Побочное действие или осложнения ГКС терапии представляют собой результат усиления их физиологического действия и наблюдаются преимущественно при продолжительном применении. Характер побочного действия, клинические проявления и профилактические меры представлены в табл. 15. Опасными для жизни осложнениями являются язвы желудочно-кишечного тракта (“стероидные язвы желудка”) и инфекционные осложнения. Причиной язв является повышенная секреция обкладочными клетками желудка соляной кислоты и пепсина с одновременной блокадой защитных физиологических механизмов. Преимущественная локализация язв -- пилорический отдел желудка. Появляются изжога, боли в эпигастральной области, а в тяжелых случаях -- желудочное кровотечение. Снижению риска этого опасного осложнения способствуют прием ГКС после еды, а в случае появления в процессе лечения изжоги -- назначение антацидных препаратов. Больным с сопутствующими гастродуоденитом, хроническим гиперацидным гастритом, язвенной болезнью в анамнезе целесообразно, кроме антацидных средств, принимать блокаторы Н₂-гистаминовых, М-холинорецепторов или ингибиторы Н⁺ -К⁺ -АТФазы. Лечение глюкокортикостероидами больных с язвенным анамнезом всегда должно быть обоснованным, с выбором наименее опасных препаратов, сопровождаться целенаправленным клиническим обследованием, регулярными анализами испражнений на скрытую кровь.

Инфекционные осложнения терапии глюкокортикостероидами обусловлены их иммуносупрессивным и противовоспалительным действием на организм. Следует учитывать, что эти свойства проявляются, как правило, в случаях длительного приема больными ГКС. Тем не менее, назначение их всегда должно сопровождаться обследованием на предмет выявления скрытого туберкулеза, хронической очаговой инфекции. Следует учитывать опасность для таких больных инфицирования в процессе проведения инвазивных методов обследования и лечения.

Проинфекционный эффект снижается путем назначения противомикробных средств, стимуляторов неспецифической резистентности, сбалансированного питания.

В связи с возможными осложнениями относительными противопоказаниями к назначению ГКС являются язвенная болезнь, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, тяжелый атеросклероз, психические расстройства (за исключением инфекционно-токсической энцефалопатии), синдром Иценко-Кушинга, остеопороз, туберкулез, активная хроническая очаговая инфекция. Однако в случаях крайне тяжелого патологического процесса применение этих препаратов обусловлено жизненными показаниями.

К настоящему времени накоплен обширный опыт лечения инфекционных больных глюкокортикостероидами. Преувеличение их эффективности и расширение показаний к их применению сменились не всегда оправданным скепсисом. Однако ГКС были и остаются мощным средством патогенетической терапии при инфекционных заболеваниях, особенно с угрозой развития критических состояний или неблагоприятных исходов.

АНТИГИПОКСИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Антигипоксическая терапия инфекционных больных -- это лечебные мероприятия, направленные против экзогенной и эндогенной гипоксии.

Экзогенная гипоксия -- это гипоксия вследствие понижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе. Учитывать этот вид гипоксии приходится при лечении инфекционных больных в условиях средне- и высокогорья, а также в замкнутых пространствах с пониженным содержанием кислорода в окружающей среде.