Нейроинфекции у детей

В комплекс терапии следует включать антигистаминные препараты -- раствор кальция хлористого, димедрол, дипразин, пипольфен или супрастин, витамины группы В, особенно В₆ и В1₂, АТФ. При развитии вялых парезов показано применение дибазола, галантамина, прозерина, оксазила, а также проведение пассивной гимнастики и массажа, объем которых увеличивается с 3-й недели заболевания.

В периоде реконвалесценции, особенно в первые 6 мес. после начала заболевания, рекомендуется соблюдение щадящего режима, удлиненного сна; школьникам -- предоставление дополнительного дня отдыха в неделю, освобождение от физкультуры на 6-12 мес. При наличии в остром периоде судорог, психомоторного возбуждения -- профилактическое назначение фенобарбитала или бензонала под контролем ЭЭГ в течение 1-3 лет. В зависимости от перенесенной формы КЭ, а также от наличия остаточных явлений -- церебрастенического, гипертензионно-гидроцефального, органических симптомов поражения ЦНС -- назначаются периодические курсы лечения 2-3 раза в год АТФ, витаминами группы В, глутаминовой кислотой, аминолоном, фенибутом, пирацетамом, алоэ, ФиБС, стекловидным телом, повторные курсы массажа и лечебной гимнастики, физиотерапии в виде электрофореза с никотиновой кислотой и дибазолом на область пораженных сегментов спинного мозга, глазозатылочного электрофореза с десенсибилизирующей смесью и витамином В1 или йодом, электростимуляции мышц.

Более трудны вопросы профилактики и лечения хронически-прогредиентных форм КЭ. Учитывая тот факт, что прогрессирование симптоматики чаще наступает после провоцирующих факторов, следует проводить профилактику гриппа, ангины, фокальной инфекции, избегать воздействия холода, сырости, солнечной радиации, стрессовых ситуаций, травмы головного мозга, особенно в первые 1-2 года после перенесенного КЭ. В стадии прогрессирования в части случаев стабилизация процесса достигается лечением преднизолоном из расчета 1,5-2 мг/кг в течение 2-4 нед. с постепенным снижением дозы препарата по 5 мг через каждые 3-5 дней. Больший эффект был получен при лечении инактивированной вакциной против КЭ: по 0,5-1 мл внутримышечно с интервалом 10 дней трехкратно, курсами 1-2 раза в год, которые можно сочетать с глюкокортикоидами в течение 2 нед, или специфическим противоклещевым г-глобулином в течение 3 дней по 1,5-3 мл. Медикаментозная терапия гиперкинезов и эпилептических припадков проводится индивидуально в различных сочетаниях противоэпилептических препаратов с меллерилом, элениумом, седуксеном. При безуспешности консервативной терапии может быть рекомендовано оперативное лечение (таламотомия).

Прогноз и исходы. При определении прогноза следует учитывать нозогеографические особенности заболевания в конкретной местности. Так, на Дальнем Востоке летальность и паралитические случаи заболевания возникают в 5-10 раз чаще, чем в западных областях. Имеются также определенные отличия в течении и исходах КЭ у детей по сравнению со взрослыми: острота начала, более интенсивная и короткая лихорадка, большая частота судорожного синдрома, расстройств сознания, особенно у дошкольников. Менингеальные симптомы, рвоты выраженные и продолжительнее, чем у взрослых; характерна склонность к двухволновому течению. В структуре клинических форм чаще встречаются менингеальная и менингоэнцефалитическая.

В остром периоде прогностически неблагоприятными для жизни симптомами являются: раннее и глубокое помрачение сознания, эпилептический статус, вегетативная неустойчивость, нарушение ритма дыхания, сердечной деятельности и бульбарный синдром. При сочетании этих признаков летальный исход может быть в 70-80 %. Признаками, указывающими на возможность развития хронически-прогредиентного течения, могут быть следующие: раннее появление гиперкинезов, особенно миоклонических, формирующихся в эпилепсию Кожевникова, частые эпилептические припадки, сочетанные вялые и спастические парезы, системное поражение ядер черепных нервов. Восстановительный период продолжается 2-3 года. Наблюдение за переболевшими в этот период показывает, что КЭ неблагоприятно влияет на физическое и психическое развитие детей. Так, спустя год после заболевания различные последствия определялись у 85%, а спустя 2-3 года -- почти у половины переболевших [Харитонова Э. Г., 1977], хотя отмечается, что реабилитация у детей имеет больше компенсаторных возможностей, чем у взрослых.

Среди последствий КЭ более половины составляют признаки органического поражения ЦНС: атрофические шейно-плечевые парезы от выраженных двусторонних до легких монопарезов или атрофии отдельных мышечных групп, анизорефлексия, парезы черепных нервов, эпилептические припадки, отставание физического развития или рассеянная микросимптоматика. Наиболее часто отмечаются психотические и поведенческо-эмоциональные расстройства: снижается успеваемость, ухудшаются память, внимание, появляется негативизм, склонность к бродяжничеству, озлобленность, неусидчивость. Церебрастенические явления наблюдаются у 30-40% переболевших и имеют стойкий характер, могут держаться в течение 3-5 и более лет. Но наиболее неблагоприятным является переход в хронически-прогредиентное течение заболевания, когда после острого периода КЭ, а иногда и без него, на фоне нормальной температуры и относительно общего удовлетворительного состояния начинает появляться новая очаговая неврологическая симптоматика или значительно усиливаются симптомы острого периода.

Клинические формы без острого периода называются первично-прогредиентными; развившиеся после острого периода -- вторично-прогредиентными. Последние, в свою очередь, могут быть ранними, когда прогрессирование начинается непосредственно после острого периода, и поздними, т. е. спустя 2-6 мес. и более. У детей прогрессирование симптоматики в 95% случаев происходит в виде различных гиперкинезов: миоклоний, хореоатетоза, торсионной дистонии, тремора, общей и джексоновской эпилепсии. Классическим и наиболее частым является формирование в периоде реконвалесценции кожевниковской эпилепсии. Одновременно с гиперкинетическими и эпилептиформными синдромами нарастают парезы, нарушения интеллекта, психотические расстройства (рис. 5). Прогрессирование заболевания при хронических формах может быть непрерывным и в течение 1-2 лет привести к летальному исходу, или ремиттирующим, когда периоды стабилизации и прогрессирования сменяют друг друга многие годы. Возможно также прогрессирование процесса в течение 2-5 лет с последующей стабилизацией и даже регрессом гиперкинезов

Профилактика КЭ включает специфические и неспецифические мероприятия. К первым относится вакцино- и серопрофилактика; ко вторым -- индивидуальная противоклещевая защита, противоклещевая обработка лесов и истребление клещей в природных очагах инфекции. Вакцинопрофилактика проводится всем детям от 4 до 15 лет, проживающим в сельских очагах с высокой интенсивностью заражения. В сельских очагах с умеренной интенсивностью заражения и городах, расположенных на эндемичных территориях, рекомендуется выборочная вакцинация школьников, направляемых для сельскохозяйственных работ, в трудовые лагеря, турпоходы в эндемичные очаги. Культуральная концентрированная вакцина вводится подкожно в дозе 1 мл по схеме, включающей первичный курс -- 4 инъекции с интервалами 7-10, 20-30 дней, 4-6 мес. и три ежегодные отдаленные ревакцинации. В результате проведения полного курса прививок (7 инъекций) поддерживается иммунитет в течение 5 лет, поэтому повторные ревакцинации рекомендуется проводить через 4 года лицам, проживающим на эндемичной территории.

При эпизодическом выходе в лес, а также при укусах клещей в эндемичных районах с профилактической целью вводится гомологичный человеческий г-глобулин в дозе 1,5 мл для детей младше 12 лет и 3 мл -- старше, однократно в первые 3 дня после присасывания клеща. Действие его рассчитано на 10-15 дней.

Неспецифическая профилактика складывается из индивидуальных и коллективных средств защиты от клещей. Индивидуальные средства защиты включают защитную одежду, применение репеллентов, осмотры открытых участков тела, удаление присосавшихся клещей. К коллективным противоклещевым мероприятиям относятся методы массового уничтожения клещей (распыление акарицидов на ограниченных территориях). В соответствии с эпидемической ситуацией на каждой конкретной территории перед началом угрожающего сезона проводится санитарно-просветительная работа, включающая, помимо использования всех средств информации, обязательный инструктаж руководителей детских учреждений, туристских баз, трудовых коллективов по неспецифической и специфической профилактике КЭ.

ОСТРЫЙ ЭНЦЕФАЛИТ, ВЫЗВАННЫЙ ВИРУСОМ ОБЫЧНОГО ГЕРПЕСА ТИПА 1

Острый энцефалит, вызванный вирусом обычного герпеса типа 1 (ВОГ-1), является одной из клинических форм течения острой или хроничесой герпетической инфекции. Представляет собой тяжелое спорадическое заболевание, протекающее с общемозговыми и очаговыми признаками поражения нервной системы и часто заканчивающееся летально. У большинства выживших больных наблюдаются стойкие остаточные явления. Тяжесть течения энцефалита обусловлена некротическим характером процесса с формированием очагов распада мозгового вещества и последующим кистообразованием, особенно в височных долях мозга. В отдельных случаях после острого начала процесс может принять подострое течение.

При изучении заболеваний, вызываемых вирусом обычного герпеса типа 1 и 2, был установлен значительный полиморфизм клинических проявлений и описаны различные синдромы:

· Поражение глаз (конъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, иридоциклит

· Энцефалит

· Гепатит

· Генерализованная герпетическая инфекция

· Негрез henitalis

· Герпетическая диссеминированная инфекция новорожденных

· Энцефалит.

Распространение различных форм герпетической инфекции, в том числе энцефалита, наблюдается по всему миру без какой-либо избирательности.

Этиология. Вирус обычного герпеса относится к семейству Неrpesviride, подсемейству А1рhahеrpesviridae. ВОГ -- крупные вирусы, содержащие двухспиральную ДНК. Величина вирусных частиц -- 100-150 нм. Вирион состоит из наружной липопротеидной оболочки, капсида и нуклеопротеидной сердцевины. Вирусы хорошо сохраняются при замораживании в высушенном состоянии, в 50% растворе глицерина при 4°С. К действию высокой температуры вирусы чувствительны и погибают при 50°С в течение 30 мин. Они инактивируются также фенолом, формальдегидом, эфиром, спиртом, хлороформом. К ВОГ чувствительны многие лабораторные животные: кролики, морские свинки, мыши, хомячки, крысы. Вирус размножается также в хорион-аллантоисной оболочке куриных эмбрионов и в культурах тканей (человеческой почки, амниона, почки кролика и др.). Различают два антигенных типа -- 1 и 2. В связи с наличием у них общих антигенов при серологическом исследовании возможны перекрестные реакции, но гомологичные антитела всегда присутствуют в более высоком титре, чем гетерологичные. ВОГ-1 и 2 обладают тропизмом к тканям эктодермального происхождения (кожа, слизистые оболочки, нервная система), однако различаются путями распространения. ВОГ-1 распространяется главным образом респираторным путем и поражает слизистую ротовой полости, носа, глаз. ВОГ-2 распространяется венерическим путем, поражая слизистую оболочку половых органов.

Эпидемиология. Единственным резервуаром и источником ВОГ-1 является человек. Вирус широко циркулирует, выделяясь во внешнюю среду со слюной и фекалиями и распространяясь респираторным или контактным путем. Первичная встреча с вирусом происходит в раннем возрасте -- начиная с 4-5 мес., когда исчезают материнские антитела. По данным G. Вuddingh и соавт. (1953), частота выделения ВОГ-1 из носоглотки у детей в возрасте от 7 мес. до 2 лет составила 21%, от 3 лет до 14 лет -- 9%, от 15 лет и старше -- 2,7%. Обратные соотношения выявляются при определении в крови антител к ВОГ-1. В первые 3 мес. жизни у 40% детей обнаруживаются плацентарные антитела, в последующем они исчезают. В возрасте от 7 мес. до 4 лет антитела находят у 10%, у более старших детей и взрослых эта цифра достигает 60 -- 90%. Однако, несмотря на выработку специфических антител, вирус не покидает организма, сохраняясь в ганглиях чувствительных нервов, в частности тройничного нерва, и вызывая латентную или хроническую инфекцию с периодическими обострениями. У большинства людей инфицирование ВОГ-1 не сопровождается появлением каких-либо клинических симптомов. Так, Т.Scoot, (1954) наблюдал 5000 детей моложе 5 лет и лишь у 38 (0,8 %) обнаружил явления гингивостоматита -- одного из наиболее частых синдромов, развивающихся при первичной герпетической инфекции. Вместе с тем у 60% детей за период наблюдения выработались антитела, т. е. они перенесли бессимптомную инфекцию.

Большое количество случаев бессимптомного инфицирования приводит к тому, что заболевания клинически выраженными формами, в том числе и энцефалитами, носят спорадический характер, тем не менее иногда удается проследить передачу инфекции внутри семьи. Так, из 23 случаев энцефалита ВОГ-1, вызванного у детей, которые были госпитализированы в клиническое отделение НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР, в 3 случаях заболевания совпали с обострением хронической инфекции в виде Негрез 1аЫаНй у одного из членов семьи.

В связи с трудностями, которые возникают при постановке этиологического диагноза, судить об истинной частоте энцефалита, вызванного ВОГ-1, достаточно сложно. Ни у кого не вызывает сомнения лишь тот факт, что ВОГ-1 является наиболее частой причиной тяжелых случаев острых энцефалитов, возникающих спорадически. Большинство авторов считают, что он составляет 6-10% от общего числа острых энцефалитов вирусной этиологии. По данным Департамента здоровья США, из 1429 случаев острых энцефалитов, зарегистрированных в США в 1978 г., этиологическая роль ВОГ-1 была установлена в 77 (5%).

По данным клинического отделения НИИ полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР, энцефалит ВОГ-1 был диагностирован у 23 больных из 216 с другими формами энцефалитов, т.е. в 10%.

Эти энцефалиты не имеют четко выраженной сезонности. Не отмечается также превалирования какого-либо пола. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, без какой-либо избирательности, по мнению одних авторов и с преобладанием лиц старше 15 лет, по мнению других

Однако если анализировать возрастное распределение в группе больных до 15 лет за 1975--1982 гг., то создается впечатление о четком преобладании самых младших возрастов.

О преобладании среди больных детей младших возрастов больных 6 были младше 1 года и 5 лет в возрасте от 1 до 5 лет. Существует также точка зрения, что характерно, двухфазное распределение больных по возрасту -- от 6 мес. до 9 лет и старше 40 лет.

Патогенез. Энцефалит может возникнуть как при первичной встрече с вирусом, так и при обострении хронической инфекции. При первичном инфицировании входными воротами являются, прежде всего, полости рта и носа.

При хронической инфекции вирус сохраняется в ганглиях чувствительных нервов, откуда и поступает в ЦНС. В этом аспекте представляют интерес данные о выделении ВОГ-1 из ганглия тройничного нерва у лиц, погибших от различных причин [Stevens J. еt аl., 1972].

Вопрос о механизме проникновения вируса в нервную систему представляет большой интерес и в течение ряда лет обсуждается в литературе. Из двух возможных путей -- гематогенного и нейронального -- последний был более популярен. Этому в течение длительного времени способствовали данные, полученные при изучении экспериментальной инфекции у кроликов, когда после введения вируса в роговицу наиболее ранние морфологические изменения обнаруживались в нисходящем корешке тройничного нерва, а после введения вируса в различные участки тела -- в соответствующих сегментах спинного мозга. Закономерное поражение височных долей мозга у больных с энцефалитом давало основание предполагать, что вирус может продвигаться из слизистой оболочки носа по обонятельному нерву, луковице и тракту обонятельного нерва в мозг. D. John (1980) при электронно-микроскопическом исследовании луковицы обонятельного нерва у трех умерших больных с энцефалитом во всех случаях обнаружил вирусные частицы.

Однако гипотезе о ведущей роли обонятельного нерва противоречат данные о редкости выделения вируса из полости носа у больных энцефалитом, а также вовлечение в процесс других черепных нервов и различных отделов мозга.

Фундаментальное изучение патогенеза этого энцефалита с использованием новых возможностей -- метода флюоресцирующих антител, выделения и титрования вируса -- было проведено на взрослых мышах R. Johnson (1964). Автор показал возможность проникновения вируса в ЦНС и нейрональным, и гематогенным путем; при этом он полагает, что в определенных случаях могут быть использованы оба пути. Гематогенная диссеминация выражалась размножением вируса в эндотелии мелких церебральных сосудов, где обнаруживался вирусный антиген, с последующим прохождением вируса «сквозь» эти клетки. Продвижение вируса по периферическим и черепным нервам связано с инфицированием эндонейрональных клеток (леммоцитов, фибробластов), но не исключается путь по аксональному цилиндру [Knotts F., 1974]. При экстрацеребральных методах заражения мышей (интраназальном, интраперитонеальном), по данным R. Johnson, развивалась вирусемия, размножение вируса во внутренних органах, затем возникали фокусы вокруг мелких церебральных сосудов. При интрацеребральном заражении К. ЗоЬнзоп не удалось найти очагов экстранейронального размножения вируса. Вирусный антиген обнаруживался только в ЦНС, хотя выделить вирус удалось и из крови. Распространение вируса в нервной системе было связано с его проникновением в СМЖ, размножением в мезенхимальных клетках оболочек и эпендиме желудочков с последующим поражением нейронов и глии. В мозге ВОГ-1 поражает все клетки -- нейроны, астроциты, олигодендроглию, микроглию, эпителий сосудов, исключая, возможно, лишь клетки хориоидальных сплетений.

Передача вируса предполагается от клетки к клетке, через межклеточные пространства или по аксональным цилиндрам. Патологические изменения, развивающиеся в пораженных вирусами тканях, выражаются некрозом клеток и воспалительной инфильтрацией.

Большой интерес представляет вопрос об участии иммунных реакций в поражении мозговой ткани. Проникновение антител в цитоплазму клеток и их цитолитическое действие известны при ряде вирусных инфекций, в том числе и при инфицировании ВОГ. Роль противовирусных антител заключается еще и в том, что в их присутствии происходит более активное освобождение из зараженных клеток протеолитических энзимов, разрушающих комплемент. В свою очередь, продукты распада комплемента притягивают полиморфно-ядерные лейкоциты, усиливая воспалительную реакцию [Вrier А., 1970]. Предполагается, что этот механизм является пусковым в развитии воспаления при инфекциях. Определенную роль играют также сенсибилизированные лимфоциты, которые при взаимодействии с вирусным антигеном способствуют освобождению факторов, усиливающих воспалительный ответ [Rocklin R., 1971].

Таким образом, патогенез энцефалита, вызванного ВОГ-1, представляется достаточно сложным и определяется как взаимодействием вируса и клетки, так и параллельными иммунными реакциями.

Патологическая анатомия. Морфологическая картина некротического энцефалита, вызванного ВОГ-1, изучена довольно хорошо. По данным F. Spaar (1976), морфологические изменения проходят 4 стадии:

1-я стадия -- начальная, характеризуется резко выраженной гиперемией мягкой мозговой оболочки, отеком ткани мозга, особенно вокруг сосудов, дистрофическими изменениями нейронов;

2-я стадия -- экссудативная, характеризуется выраженной мононуклеарной экссудацией по ходу сосудов, гибелью нейронов, некрозом ткани головного мозга;

3-я стадия -- пролиферативная, характеризуется реактивной пролиферацией глии и элементов сосудистой стенки;

4-я стадия -- конечные состояния, характеризующиеся возникновением четко ограниченных дефектов мозговой ткани и периферическим глиофиброзом.

При вскрытии мозг отечный, отмечаются обширные, часто сливающиеся очаги колликвационного некроза, преимущественно локализованные в лобно-височных отделах, в височных извилинах, нередко с распространением процесса на затылочные доли. Ствол и спинной мозг, как правило, остаются интактными. Мягкая мозговая оболочка -- блестящая, полнокровная. При микроскопическом исследовании случаев с острым течением болезни обнаруживаются выраженный отек головного мозга с очагами спонгиозного отека, обширные очаги колликвационного некроза с гибелью нейронов, глиальных клеток и нейропиля (рис. 6). В очагах некроза имеется множество зернистых шаров, диффузно рассеянных лимфоцитов, иногда встречаются геморрагии. В относительно сохранных участках вещества головного мозга выявляются лимфогистиоцитарные периваскулярные инфильтраты с единичными зернистыми шарами. Встречаются также очаги неполного некроза с клеточным детритом и наличием зернистых шаров. В части случаев обнаруживаются внутриядерные эозинофильные включения -- тельца Коудри типа А, однако их отсутствие не исключает энцефалита, вызванного ВОГ-1. В мягкой мозговой оболочке, прилегающей к очагам некроза, выявляются отек, полнокровие, массивные скопления лимфоидных элементов.

Особый интерес представляют случаи с подострым течением энцефалита, с длительностью заболевания от 2 мес. до года и больше. При морфологическом исследовании макроскопически в этих случаях отмечаются деформация головного мозга с выраженной асимметрией полушарий, дефекты вещества в виде кист с резко выраженным глиофиброзом и очагами отложения извести. Одновременно выявляются очаги полного и неполного некроза. При микроскопическом исследовании этих случаев обнаруживаются выраженный отек ткани головного мозга и очаги колликвационного некроза в сочетании с выраженной пролиферацией глиальных элементов, особенно астроцитов, кистообразованием и очагами отложения извести. Мягкая мозговая оболочка бывает умеренно полнокровной. Сочетание свежих некрозов и конечных состояний дает основание думать в подобных случаях о подостром течении болезни, что в отдельных наблюдениях подтверждается выделением ВОГ-1 из мозговой ткани или обнаружением его при электронной микроскопии [Лещинская Е. В. и др., 1981, 1983].

Клиническая картина. Клиническая картина энцефалита, вызванного ВОГ-1, описана достаточно подробно [Мiller J., Roos С., 1968; Olson L. еt аl., 1967, и др.]. Основу для изучения симптоматики и течения болезни составили тяжелые случаи, в которых этиологическая роль ВОГ-1 была достоверно доказана выделением вируса из ткани мозга, полученной путем прижизненной биопсии, или при вскрытии умерших больных.

Заболевание обычно начинается остро, с подъема температуры до высоких цифр, недомогания, головной боли. У 1/3 больных в первые дни болезни наблюдаются легкие катаральные явления, которые могут быть обусловлены как респираторными вирусами (смешанная инфекция), так и только ВОГ-1. Герпетические высыпания на коже у больных острым энцефалитом наблюдаются довольно редко, у некоторых пациентов они были в анамнезе. Иногда начало заболевания совпадает с гингивостоматитом, который, как указывалось выше, является наиболее частым клиническим синдромом при первичном инфицировании ВОГ-1. Через 2 -- 3 дня после начала заболевания состояние больных резко и прогрессивно ухудшается за счет развития неврологических симптомов. Иногда они наблюдаются с первого дня болезни. Появляются нарушения сознания, умеренно выраженный менингеальный синдром, генерализованные, реже -- локальные, клонико-тонические судороги, повторяющиеся многократно в течение дня. У более старших детей развитию судорожного синдрома и утрате сознания может предшествовать короткий период неадекватного поведения, иногда галлюцинаций, выпадений памяти. У большинства больных (75 -- 85%) общемозговые симптомы сочетаются с очаговыми признаками поражения нервной системы -- гемипарезами и гемиплегиями, центральным нарушением VII и XII пар черепных нервов, афазией, амнезией, реже -- подкорковыми гиперкинезами. В отдельных случаях в клинической картине доминируют бульбарные явления. По данным компьютерной томографии, в этих случаях развивается выраженный отек ствола мозга [Dауаn А., 1972].

Дальнейшее течение заболевания неблагоприятно. В-течение нескольких дней, а иногда и часов, у подавляющего большинства больных (80%) наступает кома. В течение всего заболевания, вплоть до летального исхода, больные обычно продолжают высоко лихорадить, температура носит неправильный характер. Летальные исходы наблюдаются в 50 -- 80% случаев, чаще в период от 2-й недели болезни до 1 -- 1 1/2 мес.

У выживших больных признаки обратного развития процесса проявляются в виде снижения температуры, появления элементов сознания, прекращения судорог, обратного развития очаговой неврологической симптоматики. В этот период на первый план в клинической картине выступают нарушения психической деятельности, часто с грубыми мнестическими расстройствами, изменением поведения, утратой навыков. Все это свидетельствует о выпадении высших корковых функций и квалифицируется как органическая деменция по олигофреническому типу. У отдельных больных уже в период ранней реконвалесценции формируется эпилептический синдром. В особенно тяжелых случаях развивается децеребрация. Описанные изменения носят стойкий характер и определяют инвалидизацию больных. Случаи полного выздоровления больных энцефалитом, вызванным ВОГ-1, являются редкими исключениями.

Большой интерес представляют сравнительно редкие наблюдения, где клинические и лабораторные данные дают основание думать о подостром или рецидивирующем течении энцефалита. Р. Оsvath (1972) наблюдал рецидивы заболевания на фоне кортикостероидной терапии. Рецидив может наступить спустя довольно длительный срок от первой волны -- через 12 --14 мес. [Мilsstein J., Вriggs H., 1977]. М. M. Kosriniemi и L. Ketonen (1981), обследуя больных в динамике при помощи компьютерной томографии на протяжении длительного времени (около 2 лет), обнаружили прогрессирование процесса и увеличение размера участков мозговой ткани с пониженной плотностью. Мы наблюдали случай, где заболевание у двухгодовалого ребенка имело длительное подострое течение. В течение года периодически возникали повторные температурные волны, увеличивалась кахексия, усугублялись психические нарушения, нарастало диффузное повышение мышечного тонуса с развитием контрактур. Содержание комплементсвязывающих антител к ВОГ-1 в крови держалось на уровне 1:512. Через год наступил летальный исход. При морфологическом исследовании были найдены свежие некрозы в сочетании с глиофиброзом и кистообразованием в местах старых дефектов мозговой ткани. Вирус из мозга выделить не удалось. В двух других подобных случаях с 3-месячной давностью заболевания удалось выделить ВОГ-1 из мозга (Р. М. Бикбулатов) и обнаружить вирусные частицы в ткани мозга при электронной микроскопии (М. Б. Королев).

Сравнивая клиническое течение энцефалита у взрослых и детей, можно отметить, что у взрослых поражение ткани мозга носит более локальный характер и нередко ограничивается височными долями мозга, иногда лишь с одной стороны. У детей наблюдается более распространенный некротический процесс и, чем младше ребенок, тем больше зона поражения. Страдают не только височные доли обоих полушарий, но и лобные, теменные и затылочные доли. Все это определяет особую тяжесть течения болезни и выраженность остаточных явлений в детском возрасте.

Описанная клиническая картина характерна для наиболее достоверных случаев энцефалита, вызванного ВОГ-1. Диапазон клинических проявлений и возможность возникновения более легких форм заболеваний в настоящее время изучены недостаточно, что связано с трудностями диагностики. Однако в литературе высказываются по этому поводу различные предположения. Описаны герпетические менингиты, сходные по течению с серозными менингитами другой этиологии. Некоторые авторы сообщают при этом о выделении ВОГ-1 из СМЖ. Диагностическое нарастание (4-кратное и более) титра антител к ВОГ-1 в крови у больных с легкими формами острых энцефалитов, протекающих с благоприятным прогнозом, также дает повод обсуждать этиологическую связь с ВОГ-1. Однако этот диагностический тест явно недостаточен для решения вопроса, так как выделение вируса из СМЖ удается крайне редко; было бы важно выявить в ней специфические антитела. Наконец, привлекают внимание результаты некоторых иммунологических исследований, проведенных среди больных с психическими нарушениями [Libikova Е. еt аl., 1971]. У определенных категорий этих больных, например у больных с агрессивной психопатией, титры антител к ВОГ-1 значительно превышали таковые в контрольных группах. Кроме того, в некоторых случаях волнообразное повышение и понижение титров антител совпадало с периодами клинического ухудшения и улучшения состояния больных.

Следует еще раз подчеркнуть, что этиологическая связь ВОГ-1 с указанными выше клиническими формами нуждается в дополнительных доказательствах и пока может рассматриваться лишь как гипотетическая.

Изменения СМЖ. Воспалительная реакция оболочек мозга с появлением цитоза является одним из постоянных симптомов энцефалита этой этиологии. Менингит имеет серозный характер. СМЖ сохраняет полную прозрачность или слегка опалесцирует, давление ее обычно повышено, количество клеток, как правило, не превышает 0,01 --0,1 10⁹/л. Развитие цитоза нередко отстает от клинических симптомов до 5 -- 7-го дня болезни. В этих случаях необходимо повторное исследование СМЖ. Цитоз носит преимущественно лимфоцитарный характер, но в течение первой недели болезни может быть значительная примесь или даже преобладание нейтрофилов. Довольно часто среди клеточных элементов обнаруживаются макрофаги. Некоторые авторы определенное диагностическое значение придают наличию в ликворе свежих эритроцитов, однако особой роли в диагностике этот признак не играет. Содержание белка нормальное или умеренно повышенное, сахара -- обычно нормальное. В литературе имеются отдельные указания на возможность снижения концентрации сахара, однако эти случаи крайне редки.

Изменения периферической крови почти не упоминаются в клинических описаниях энцефалита, вызванного ВОГ-1. Вместе с тем на нашем материале было показано, что у большинства детей в процессе болезни развивается высокий лейкоцитоз с резким сдвигом влево (до юных и миелоцитов) и увеличенной СОЭ. Эти изменения крови не были вызваны какими-либо гнойными осложнениями и могли быть объяснены только основным заболеванием.

Электроэнцефалография. Изменения биоэлектрической активности мозга появляются уже в первые дни болезни и выражаются дизритмией, на фоне которой возникают пароксизмы медленных высокоамплитудных д- и и-волн (рис. 7). Они сочетаются с острыми пик-волнами быстрого диапазона (1,5 -- 3 с), повторяющимися через определенные промежутки времени. Неблагоприятными в прогностическом отношении считаются длительные периоды «молчания», выражающиеся низкими, пологими д -волнами, частота которых снижается до 0,5 Гц.

По мере стихания острых явлений и частичного восстановления нарушенных функций у части больных на ЭЭГ появляются некоторые положительные сдвиги. В первую очередь исчезает пароксизмальная активность, появляются б-подобные колебания, стойкая (3-активность. Однако у большинства больных при длительном наблюдении (1,5-2 года) на ЭЭГ обнаруживались устойчивые комплексы медленных высокоамплитудных волн и пик-волн (частотой 3 Гц). Это полностью соответствовало тяжелым остаточным явлениям с грубыми психопатологическими расстройствами и формированием эпилептиформных припадков.

Описанные изменения биоэлектрической активности мозга, по мнению большинства авторов, могут встречаться при тяжелых поражениях головного мозга иной природы. Однако в сочетании с другими признаками они, несомненно, имеют определенное диагностическое значение.

Компьютерная томография. При помощи этого метода удается обнаружить участки мозговой ткани с пониженной плотностью, что позволяет сделать вывод о некротическом характере процесса [Fentch Т. еt аl., 1977;Yunck L. еt аl., 1981; Коskiniemi М. еt аl., 1981]. Обычно зоны пониженной плотности определяются в височных долях мозга (рис. 8). Желудочковая система выглядит несколько расширенной и смещенной в сторону большего поражения. В некоторых случаях зоны пониженной плотности распространяются за пределы височных долей и захватывают другие отделы мозга.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Сочетание указанных выше признаков дает возможность врачу заподозрить энцефалит, вызванный ВОГ-1. Некротический характер процесса, выявленный при компьютерной томографии, подкрепляет это подозрение. Однако окончательный этиологический диагноз ставится только при получении вирусологических и серологических данных. При дифференциации от других форм острых менингоэнцефалитов надо учитывать свойственные энцефалиту, вызванному ВОГ-1, острое начало, неуклонно прогрессирующее нарастание клинических симптомов и тяжесть течения болезни. Повторные, трудно купирующиеся клонико-тонические судороги относятся к наиболее постоянным симптомам болезни (у 70-- 100% больных). То же самое можно сказать в отношении расстройств сознания, быстро заканчивающихся комой. Из очаговых симптомов наиболее типичны гемипарезы, афазия, мнестико-интеллектуальные нарушения. Поражение черепных нервов, в том числе глазодвигательных, мозжечковые расстройства не характерны, сравнительно редко бывают подкорковые гиперкинезы.

У больных, вышедших из коматозного состояния, свидетельствуют об инфекции ВОГ-1 свойственные для этого заболевания грубые и стойкие выпадения высших корковых функций.

Лабораторные методы диагностики. Выделение вируса из ткани мозга является наиболее достоверным методом диагностики. Вирус может быть также выделен из носоглоточного смыва, из слюны, кала, из содержимого герпетических пузырьков на коже, из роговицы. Однако его выявление не может расцениваться как доказательство герпетической этиологии энцефалита. Вирус может быть выделен при заражении культуры тканей (фибробласты эмбриона человека), хорион-аллантоисной оболочки куриных эмбрионов и новорожденных белых мышей. Типичный цитопатогенный эффект может быть получен через 18-72 ч после заражения, но наблюдение за зараженными культурами проводится не менее 19 дней. Идентифицируется выделенный вирус при помощи РН.

Для определения специфических антител в крови используются РН, РПГА, РСК. Антитела появляются при первичной инфекции в конце 1-й -- начале 2-й недели болезни и достигают пика к 3-й неделе. В дальнейшем они могут сохраняться в течение всей жизни, возможно, как результат повторных обострений хронической инфекции. Вместе с тем очередное обострение инфекции может и не сопровождаться динамикой титра антител. В связи с этим исследование антител в крови у старших детей и взрослых имеет весьма ограниченное диагностическое значение. У детей младшего возраста, когда речь идет чаще всего о первичной инфекции (6 мес. -- 2 года), серологические данные, полученные при динамическом обследовании больных, имеют большую диагностическую ценность.

Достоверным диагностическим методом является определение антител в СМЖ. При энцефалите, вызванном ВОГ-1, они появляются после 10-го дня болезни и сохраняются в течение 11/2--2 мес. и более. Полного соответствия нарастания антител в крови и СМЖ нет, что дает основание думать об их выработке в ЦНС. Тем не менее, допуская возможность проникновения антител из крови в СМЖ, предлагается учитывать соотношение титров антител в этих сыворотках. В достоверных случаях это соотношение не превыщает 20 [Lerner A. еt аl., 1981].

В последние годы появились сообщения о высокой чувствительности и специфичности радиоиммуносорбентных методов, использование которых позволяет осуществлять раннюю диагностику и определять антитела в крови и СМЖ до 10-го дня болезни [Klapper P. еt аl., 1981].

Прямой и непрямой метод флюоресцирующих антител применяется для выявления специфического антигена в клетках СМЖ и мозговой ткани. Трактовка полученных результатов требует определенной осторожности в связи с трудностью дифференциации специфического и неспецифического свечения, особенно когда проводится исследование СМЖ. Не подкрепленные другими материалами, клиническими и морфологическими данными, положительные результаты иммунофлюоресцентного исследования не могут считаться достаточными для диагноза. Однако этот метод полезен в сочетании с другими исследованиями, особенно в ранние сроки болезни.

Вирусные частицы могут быть обнаружены при электронной микроскопии в инфицированных клетках ткани мозга, полученной путем прижизненной биопсии или на секции.

Лечение. Лечение энцефалита, вызванного ВОГ-1, состоит из применения симптоматических препаратов и антивирусных средств действия. Среди первых решающее значение принадлежит лекарствам, купирующим отек мозга. В остром периоде при нарастании общемозговых явлений показано введение маннитола и лазикса; если появляется тенденция к улучшению состояния, эти препараты могут быть заменены диакарбом. Целесообразность применения кортикостероидных препаратов долгое время подвергалась дискуссии. Аргументом против их использования служили данные о подавлении ими защитных сил организма, в частности клеточного иммунитета, и связанную с этим опасность генерализации вирусной инфекции. Однако применение стероидов для лечения больных не привело к каким-либо вредным последствиям. Напротив, ряд исследователей считают, что назначение этих препаратов, в частности дексаметазона, позволяет более активно бороться с отеком мозга. Применение стероидов обосновано также возможностью иммунопатологических реакций, играющих определенную роль в патогенезе заболевания, о чем упоминалось в соответствующем разделе. Вместе с тем следует иметь в виду отдельные указания на возможность развития рецидива на фоне стероидной терапии. В связи с этим включение кортикостероидов (преимущественно дексаметазона) в схему лечения больных показано в остром периоде болезни, когда необходимо проводить борьбу с отеком мозга. В первые 2-3 дня при тяжелом состоянии больных применяются большие дозы дексаметазона -- до 1,5 мг/кг в сутки. У детей массой 10 кг первая доза должна быть не менее 10 мг. Длительность курса определяется выраженностью симптомов отека мозга и обычно составляет не более 7 -- 10 дней. Остальные симптоматические средства, в том числе противосудорожные, назначаются исходя из тех же принципов, которые приняты для лечения других острых нейроинфекций. Из антивирусных препаратов первым начал использоваться йодоксиуридин. Однако из-за его токсичности, плохой растворимости и низкой эффективности последние годы этот препарат не применяется. Два других препарата, активно действующие на репликацию вируса,-- это цитозинарабинозид и аденинарабинозид. Данные об эффективности цитозинарабинозида (цитозар, цитарабин, Ара-С) довольно противоречивы. Одни авторы указывают на его терапевтическую эффективность; другие -- отрицают ее. Препарат вводится внутривенно в течение 5-6 дней в дозе 1-4 мг/кг. Препарат можно также вводить эндолюмбально, как это делается при нейролейкозах. Токсическое его действие выражается в угнетении лейкопоэза и тромбопоэза, однако оно бывает выражено обычно довольно умеренно. Эффективность препарата повышается при раннем его применении -- до наступления комы.

Последние годы наиболее хорошие результаты были получены в некоторых странах при использовании аденинарабинозида (видарабин, Ара-А) [Withley R. еt аl., 1977]. Препарат применяется внутривенно в течение 5-10 дней, из расчета 15 мг/кг в сутки. По мере накопления количества наблюдений появились сообщения о недостаточной эффективности в ряде случаев и аденинарабинозида [Koskoniemi М. еt аl., 1980; Fenton V. еt аl., 1977]. Возможно, это обусловлено поздними сроками его применения -- после развития необратимых некротических изменений в мозге и наступления комы. Несомненно, рано начатое лечение в значительной мере определяет успех применения противовирусных препаратов.

По выходе больных из состояния, угрожающего жизни, и начавшегося регресса патологических симптомов показано включение в схему лечения психотропных стимуляторов -- ноотропила (пирацетама), энцефабола, церебролизина. Лечение этими препаратами проводится в обычных возрастных дозировках, последовательными курсами. Назначение глутаминовой кислоты и аминалона (гаммалона) нежелательно из-за возможного усиления судорожной активности. При наличии у больных двигательных нарушений (гемипарезы) проводятся курсы лечения галантамином, лечебная физкультура, массаж. По показаниям продолжается противосудорожная и дегидратационная терапия. Дети, перенесшие энцефалит, нуждаются в длительном наблюдении и лечении. Несмотря на тяжесть поражения нервной системы, в течение ближайших после острого периода 2-3 лет наблюдаются определенные положительные сдвиги, объясняемые компенсаторными и адаптационными процессами, восстановлением тех структур, поражение которых носило обратимый характер. Неэффективны терапевтические мероприятия лишь у детей, находящихся в состоянии декортикации.

Прогноз. Прогноз при энцефалите, вызванном ВОГ-1, неблагоприятный. Летальность достигает 80%; у подавляющего большинства выживших больных развиваются грубые стойкие остаточные явления, в которых доминируют мнестико-интеллектуальные нарушения и эпилептиформный синдром.

Профилактика. Следует избегать контакта детей, особенно младшего возраста, с людьми, страдающими герпетической инфекцией в момент ее острых проявлений. Противогерпетические вакцины [Шубладзе А. К. и др., 1971, 1978] используются главным образом у больных с хронической герпетической инфекцией для профилактики и лечения рецидивов.

ОСТРЫЙ ЭНЦЕФАЛИТ, ВЫЗВАННЫЙ ВИРУСОМ ОБЫЧНОГО ГЕРПЕСА ТИПА 2

Острый энцефалит, вызванный вирусом обычного герпеса типа 2, развивается у новорожденных на фоне диссеминированной герпетической инфекции или реже -- как изолированное поражение головного мозга. Процесс в нервной системе носит некротический характер, что определяет тяжесть течения болезни, высокую летальность и грубые остаточные явления.

Этиология. Возбудитель болезни -- вирус обычного герпеса типа 2 (ВОГ-2) -- относится к семейству Неrpesviridае, подсемейству Alpahеrpesviridае. По своим основным свойствам он сходен с ВОГ-1. Антигенные отличия между ними могут быть выявлены при использовании сыворотки с высоким титром гомологичных антител. ВОГ-2 отличается также большей чувствительностью к высоким температурам и относительной резистентностью к циторабину в первичных клеточных культурах.

Эпидемиология. ВОГ-2 в основном распространяется половым путем. Антитела к вирусу ВОГ-2 наиболее часто обнаруживаются у людей в возрасте 20 - 29 лет. У большинства инфицированных людей какие-либо симптомы заболевания отсутствуют. В клинически выраженных случаях поражаются половые органы и промежность, где появляются герпетические высыпания. Инфицирование новорожденных происходит при прохождении через родовые пути. Заболевания имеют спорадический характер, без выраженной сезонности.

Патогенез и патологическая анатомия. Острый энцефалит, вызванный ВОГ-2, развивается у новорожденных на фоне диссеминированной герпетической инфекции, хотя не исключается возможность изолированного поражения нервной системы без каких-либо других проявлений заболевания. Инфицирование может произойти и трансплацентарным путем, доказательством чему являются врожденные уродства. Недоношенные дети поражаются чаще.

После первичного внедрения вируса в кожу или слизистую оболочку происходит его размножение и распространение от клетки к клетке, вначале локальное, затем генерализованное через лимфу и кровь с поражением многих органов. Проникновение вируса в нервную систему, так же как и при энцефалите, вызванном ВОГ-1, может происходить двумя путями -- через эндотелий капилляров и по нервным стволам. При этом предполагается, что он продвигается не по аксону, а по периневральным тканям [Johnson R., 1964; Wildy Р., 1967].

ВОГ-2 относится к цитолитическим вирусам. В инцифированных тканях развиваются некротический и воспалительный процессы с гибелью пораженных клеток и появлением воспалительных инфильтратов, главным образом за счет мононуклеаров. При диссеминированной герпетической инфекции новорожденных очаги некрозов возникают в печени, почках, надпочечниках, легких, селезенке. В мозге некрозы локализуются в сером и белом веществе, преимущественно височной коры, но часто имеют диффузный характер, распространяясь не только по коре головного мозга, но захватывая и мозжечок [Junck L. еt аl., 1981]. В процесс вовлекаются все элементы нервной ткани -- нейроны, олигодендроглия, астроциты и др. Характерны спонгиозный отек вещества мозга, отек и воспалительная реакция мозговых оболочек, периваскулярные кровоизлияния.

При гистологическом исследовании могут быть обнаружены тельца Коудри типа А, хотя их отсутствие еще не исключает диагноза герпетического энцефалита. Эти эозинофильные включения обнаруживаются в ядрах олигодендроцитов и нейронов. На ранних стадиях инфекции включения содержат вирусный антиген, затем они его теряют.

Клиническая картина. Герпетическая инфекция новорожденных, связанная с ВОГ-2, развивается в течение первых 3-4 нед. жизни ребенка. В большинстве случаев первые симптомы проявляются в период от 3-го до 14-го дня после рождения. Течение диссеминированной инфекции отличается катастрофически быстрым нарастанием симптомов и часто заканчивается смертельным исходом в течение 6-7 дней. При этой форме болезни страдают многие внутренние органы, и у половины детей в процесс вовлекается ЦНС. Примерно у 1/3 пациентов на коже, слизистой оболочке ротовой полости, конъюнктивах появляются герпетические высыпания. Поражение глаз в ряде случаев не ограничивается конъюнктивитом; развивается специфический кератит и хориоретинит, приводящие у выживших детей к необратимым изменениям и слепоте. Почти постоянно в процесс вовлекается печень, что выражается желтухой, гепатомегалией, повышением уровня печеночных ферментов и билирубина. Описаны случаи с возникновением пневмоний, перикардита, недостаточности надпочечников, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). При вовлечении в процесс нервной системы у больных развивается картина тяжелого некротического менингоэнцефалита с оболочечными симптомами, локальными или генерализованными клонико-тоническими судорогами, центральными парезами и параличами, нарушениями сознания с исходом в кому.

В некоторых случаях некротический менингоэнцефалит, вызванный ВОГ-2, возникает как изолированное поражение нервной системы без заинтересованности внутренних органов. В этих случаях описанная выше неврологическая симптоматика сочетается только с лихорадочной реакцией и такими неснецифическими симптомами, как общая интоксикация, потеря массы тела, гиподинамия, отсутствие аппетита и т. д.

При исследовании СМЖ обнаруживаются изменения, характерные для серозного воспалительного процесса. СМЖ прозрачная, вытекает под повышенным давлением, количество клеток увеличено, обычно до 0,01 -- 0,1 10⁹/л, преимущественно за счет лимфоцитов. Количество белка нормальное или умеренно повышено. В некоторых случаях в связи с нарушением целостности сосудистых стенок в зоне некроза в веществе мозга образуются участки кровоизлияний; кровь может попасть и в субарахноидальное пространство. У этих больных СМЖ приобретает желтую окраску, в мазке определяются свежие и измененные эритроциты. Значительную помощь в диагностике оказывает компьютерная томография, позволяющая выявить понижение плотности мозговой ткани и атрофию мозгового вещества.

Некротический характер процесса при остром менингоэнцефалите, вызванном ВОГ-2, определяет не только тяжесть течения болезни и высокую летальность, но и стойкие остаточные явления у выживших больных. Они выражаются микроцефалией, гидроцефалией, порэнцефалией с образованием кистозных полостей. Клинически это проявляется различными дефектами в психомоторном статусе ребенка, вплоть до децеребрации. При диссеминированных формах инфекции в течение первых 2 лет жизни могут появляться повторные герпетические высыпания на коже.

Исследованиями последних лет установлено, что инфекция новорожденных, вызванная ВОГ-2, может давать разные по тяжести варианты течения, вплоть до асимптомных форм. Так, у детей, рожденных от матерей с генитальным герпесом, удается выделить вирус ВОГ-2 и показать нарастание специфических антител без каких-либо клинических симптомов [Rawls W., 1973]. Заслуживает внимания тот факт, что у детей, имеющих в период новорожденное™ только поражение кожи, в дальнейшем выявлялись некоторые дефекты в психомоторном развитии, что позволяет предположить перенесенное ими нетяжелое и в связи с этим недиагностированное поражение центральной нервной системы.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Появление менингеальных и энцефалитических симптомов на фоне лихорадочной реакции у новорожденных детей является подозрительным в отношении возможной этиологической роли ВОГ-2. Большое диагностическое значение имеют анамнез матери (герпетическое поражение половой сферы), наличие воспалительных изменений в СМЖ по типу серозного менингита, тяжелое прогрессирующее течение болезни. Затруднительна дифференциальная диагностика с цитомега-ловирусным поражением нервной системы, которое характеризуется сходными клиническими и ликворологическими симптомами. Дифференциальный диагноз следует проводить также с энцефаломиокардитом новорожденных, этиологически связанным с вирусами Коксаки В. В пользу последнего говорит выраженная сердечная патология с клинической картиной тяжелого миокардита и соответствующими электрокардиографическими изменениями. Кроме того, инфекция Коксаки В чаще возникает в виде локальных вспышек в родильных отделениях, а не спорадически, как это свойственно острому менингоэнцефалиту, вызванному ВОГ-2. Сходные по клинике острые менингоэнцефалиты, вызванные ВОГ-1, обычно не наблюдаются в периоде новорожденности и возникают у детей старше 4 мес.

Синдром острого менингоэнцефалита может развиться на фоне острых респираторных заболеваний, связанных с различными респираторными вирусами. В этих случаях в силу относительной сохранности нейронов и главным образом сосудистого генеза поражения нервной системы течение процесса имеет более доброкачественный и обратимый характер, хотя в начале болезни состояние может быть очень тяжелым за счет развития отека мозга.