Фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний

Заболевания поджелудочной железы чаще всего имеют то или иное клиническое отображение,хотя возможно и длительное латентное их течение. Последнее, в частности, относится к хроническому панкреатиту. Он иногда клинически проявляется лишь на поздних стадиях развития, когда возникает недостаточность экзо- или эндокринной секреции железы. Однако это наблюдается редко, преимущественно при связи заболевания с хронической алкогольной интоксикацией и, видимо, в условиях весьма постепенного нарастания изменений панкреатической паренхимы. В случае же острого их возникновения клиническая симптоматика отличается выраженностью, что в первую очередь относится к болевому синдрому. В его происхождении некоторое участие может принимать растяжение капсулы поджелудочной железы, что приходится учитывать, например, при отечной форме острого ее воспаления. Все же основное значение обычно приобретает вызванное аутоэнзим-ной агрессией повреждение тканей. Дополнительную роль способны играть и образующиеся в результате этого продукты распада. Так, по данным В. С. Савельева и соавт. (1983), концентрация высвобождающихся в зоне жирового некроза кислот в 200 раз превосходит их нормальный тканевой уровень.

Таким образом, находящийся в центре клиники острого, а большей частью и хронического, панкреатита болевой синдром имеет своим основным источником структурные изменения поджелудочной железы и примыкающих к ней тканей на почве их ферментативного повреждения.

Наряду с болями, в симптоматике острого и в меньшей мере обострения хронического панкреатита принимает участие аутофер-ментная интоксикация. Она способна вызывать многообразные изменения организма, вплоть до развития фатального шока. Повреждению подвергаются как прилегающие к поджелудочной железе, так и отдаленные от нее ткани. Первые могут претерпевать изменения, достигающие степени некроза. Тем самым создаются условия для наслоения вторичной бактериальной инфекции, которая подчас вызывает формирование гнойников поджелудочной железы и флегмоны контактирующих с ней тканей, чаще всего забрюшинной клетчатки. Присоединение таких осложнений еще более усугубляет тяжесть клинической симптоматики.

Ферментное повреждение отдаленных органов и тканей приводит к суставным изменениям, плевральной экссудации, парезу кишечника с пропотеванием в него жидкости и т. д.

Особенно при алкогольной этиологии хронического панкреатита в центре клинической картины нередко находится нарастающая недостаточность экзокринной способности поджелудочной железы. Это может достигать степени мальдигестии, что приводит к прогрессирующему снижению массы тела и другим, свойственным этому синдрому, расстройствам.

Резюмируя изложенное, выделим некоторые основные моменты. В клинической картине гастроэнтерологических заболеваний находят отображение как функциональные, так и структурные изменения органов пищеварения.

Функциональные расстройства при этом могут иметь двоякую обусловленность. Одни из них вызываются сдвигами в нейрогумо-ральний регуляции и тогда становятся основой самостоятельного заболевания; другие - как следствие органических изменений - клинически проявляются нарушениями деятельности органа. Степень этих нарушении обнаруживает относительный параллелизм с выраженностью морфологического субстрата болезни. Однако соответствие здесь неполное, оно во многом зависит от темпа развития органических изменений: чем острее патологический процесс, тем большие функциональные расстройства он обычно вызывает и те" ярче отображается в клинической каотчне заболевания.

Морфологические изменения способны приобретать и прямое, не опосредованное через функциональные нарушения, клиническое отображение. Сюда относятся боли, вызываемые непосредственным воздействием опухолевых, воспалительных и некоторых других патологических процессов на чувствительные нервные приборы. Упомянем также о болях, связанных с растяжением полых брюшных органов вследствие препятствий к нормальному перемещению их содержимого.

Совсем нередко в происхождении клинических проявлений гастроэнтерологических заболеваний принимает участие совокупность патологических факторов с различными, но обычно взаимосвязанными, механизмами реализации. Раскрытие их сущности и взаимодействия, определение ведущего и пускового патогенетического фактора составляет важное условие успешности фарма-котерапии рассматриваемых страданий.

Глава 2

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ

В задачи настоящей главы не входит подробное описание традиционных средств фармакотерапии гастроэнтерологических заболеваний. Относящиеся сюда сведения можно найти в ряде доступных учебных и справочных изданий, в том числе в многократно переиздаваемом капитальном труде М. Д. Машковского «Лекарственные средства». Мы усматриваем свою задачу в другом:

сообщить сведения, освещающие современное положение о рациональной фармакотерапии гастроэнтерологических заболеваний;

дать критическую оценку существующих средств их лечения и выделить основные направления прогресса в изыскании новых, более эффективных лекарственных средств.

Именно последним, в расчете на перспективу их клинического использования, будет уделено преимущественное внимание. Оно будет заключаться не только в более подробном описании свойств отдельных препаратов, но и в их оптимальной дозировке и возможных побочных эффектах. Соответственно химические формулы и другие уточняющие сведения будут приводиться только в отношении новых или перспективных средств лечения.

Не все отстаиваемые нами положения относятся к общепринятым. Это, в частности, касается клинической оценки эффективности средств лечения заболеваний печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей и, в некоторой степени, патологии кишечника. Однако мы усматриваем своей основной целью не повторение оутняных положений, я изложение личных взглядов на те или иные проблемы, не стремясь при этом к обязательному совпадению их с, казалось бы, твердо устоявшимися воззрениями.

ПРИНЦИПЫ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОИ КЛАССИФИКАЦИИ

При составлении предлагаемой классификации мы стремились выделить общие для многих нозологических форм гастроэнтеро-логической патологии функциональные и структурные изменения. В качестве системообразующих признаков были использованы три фактора: клинический, патофизиологический и фармакологический. Мы полагаем, что сочетание указанных факторов отвечает принципам рациональности и минимизации фармакотерапии и дает возможность быстрой предварительной ориентировки в мозаичной картине разбросанных по разным группам лекарственных средств, используемых в гастроэнтерологической практике.

Учитывая, что в последующем при частном рассмотрении отдельных нозологических форм нами будут представлены более подробные характеристики соответствующих лекарственных средств, в данной классификации мы ограничились определением их групповой принадлежности в соответствии с принятым в фармакологии делением [Машковский М. Д., 1988] (табл. 1).

Приведенная клинико-фармакологическая группировка отображает наиболее общие направления в медикаментозном лечении гастроэнтерологических страданий. Далеко не все из этих направлений наделены весомой клинической значимостью и в полном объеме могут быть реализованы у постели больного. С позиций масштабов использования и клинической полезности следует выделить антисекреторные, спазмолитические, анальгетические средства, антибактериальные, стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, а также психотропные препараты. Что касается иммуносупрессоров, противоопухолевых средств, стимуляторов некоторых видов метаболизма и нервной трофики, то в силу различных причин они пока находят ограниченное клиническое приложение. Отсюда понятно дифференцированное по объему внимание, которое будет уделено в дальнейшем отдельным группам фармакологических агентов. Оговорим лишь то, что при этом будет приниматься во внимание не только сегодняшняя широта использования, но и перспективность применения представителей тех или иных групп медикаментозных средств в обозримом будущем.

В данной связи отметим существенный и сравнительно быстрый прогресс в изыскании новых средств лечения гастроэнтерологических страданий за последние 1,5-2 десятилетия. Он в особенности касается препаратов, используемых для лечения язвенной болезни, а отчасти также кишечных заболеваний. Этот прогресс позволил, в частности, отойти от полипрагмазии в системе противоязвенной терапии и в то же время достигнуть существенного повышения непосредственных результатов лечения язвенной болезни.

Более скромны, но все же существенны достижения в лечении кишечной патологии, они характеризуются появлением антидиа-рейных средств ненаркотического ряда.

Фармакологическая группа	Подгруппа	Отдельные представители
Антациды	Несистемные	Гель гидроокиси и фосфата алюминия, трисиликат, окись и гидроокись магния. Кальция карбонат, фосфат и висмута карбонат
	Системные	Натрия гидрокарбонат, натрия цитрат

АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

В строгом смысле слова к антацидным средствам относятся лекарственные вещества, снижающие концентрацию ионов водорода в желудочном содержимом за счет нейтрализации или буферного действия, не вмешиваясь непосредственно в механизмы секреции. Однако некоторые авторы дают расширенное толкование определения, относя к антацидным средствам препараты, оказывающие также и антисекреторное действие. Мы считаем, что антисекреторные средства принципиально отличаются по механизму действия от буферных средств и представляют самостоятельную и к тому же постоянно пополняющуюся новыми препаратами группу соединений.

Снижение кислотности может быть достигнуто двумя путями:

химическим и физико-химическим. В первом случае речь идет о химической нейтрализации кислоты (кислотонейтрализующее действие); во втором - о связывании кислоты путем ее адсорбции (кислотопоглощающее действие).

В число несистемных антацидов входят такие кислотонейтра-лизующие препараты, как магния окись и кальция карбонат. Первый по силе и продолжительности действия превосходит питьевую соду, но способен вызывать расслабление стула. Недостатком кальция карбоната служит свойство вызывать последовательную активизацию желудочной секреции, а также запоры. Системный антацид - натрия гидрокарбонат - наделен энергичным нейтрализующим соляную кислоту действием и клинически важным свойством быстро устранять изжогу. Его способность возбуждать «кислотный толчок» за счет образования в желудке углекислоты

признается не всеми авторами. Указанные недочеты отдельных кислотонейтрализующих антацидов в значительной мере сглаживаются при их сочетанием назначении, что находит широкое применение в клинической практике (смесь Буржс и др.).

Кислотопоглошаюшее действие оказывают препараты алюминия и магния в виде гидроокисей. Сюда относится широко известный алмагель, который представляет собой гель гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлением сорбита. Действие препарата в основном связано с его адсорбирующими свойствами. Алюминия гидроокись окачынает также кгс.лстопойтгкьч^чующгс действие (нейтрализация происходит с образованием алюминия хлорида и воды). Вообще следует признать, что большинство современных антацидных средств сочетают кислотонейтрализующее и кислотопоглощающее действие. К таким препаратам относятся, в частности, выпускаемые за рубежом тригастрил, альмагат, солюгастрил и др. Тригастрил (сочетание повышенных доз алюминия гидроокиси, магния и кальция карбоната в виде геля, граиу-лята или таблеток) отличается быстрым наступлением э4)фекта и значительной продолжительностью действия за счет синергизма входящих в его состав компонентов. Он обладает высокой адсорбционной способностью в отношении желчных кислот и лизолеци-тина [Gratzel J. et al., 1984].

Надо заметить, что зарубежными фармакологическими фирмами выпускается почти необозримое количество различных патентованных антацидных составов, среди которых упомянем солюгастрил, содержащий алюминия гидроокись и кальция карбонат, а также имеющие сложный состав маалокс и магальдрат. Заслуживает внимания установленная I. Szelengi (1984) в отношении солюгастрила, но, видимо, присущая и другим антацидам, способность повышать в стенках желудка и в его содержимом количество простагландина ПГЁ2, что может играть роль в реализации проти-воязвенного эффекта этой группы средств.

Значение антацидов для снижения агрессивных свойств желудочного содержимого очевидно. Однако некоторые авторы явно его переоценивают. Так, по данным 1. Szelengi (1984), антациды магальдрат и солюгастрил не уступают многим современным антисекреторным средствам по таким показателям, как снижение суточной концентрации ионов водорода и антиульцерогенное действие, особенно в плане профилактики острых пептических язв. Вряд ли, однако, такое сравнение можно считать вполне правомерным ввиду принципиальных различий в механизмах действия тех и других групп веществ. Главное же заключается в трудности клинического использования больших доз антацидов, адекватно обеспечивающих выраженное и длительное снижение кислотности желудочного сока. При продолжительном назначении значительных доз с высокой частотой возникают побочные эффекты в виде запоров, нарушения всасывания фосфатов, явления алюминиевой

чнцефалопатии и др. Поэтому в системе современной иротивояз-венной терапии антациды занимают важное, но все же не центральное место.

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА

Их основное клиническое предназначение заключается в подавлении относительно или абсолютно избыточного кислото- и ферментообразования. Вместе с тем устраняется ряд клинических проявлений, вызываемых кислотно-пептическим воздействием.

Такими свойствами наделен ряд веществ, относящихся к различным фармакологическим группам. Из них в первую очередь остановимся на холинолитиках.

Холинолитические (антихолинергические) препараты. Эти препараты можно разделить на неселективные и селективные. Первые из них известны давно, К ним относятся атропин, метацин, хлоро-зил, платифнллин. Последний из них наделен лишь слабыми анти-секреторными свойствами. Метацин же их проявляет почти исключительно при парентеральном введении, чем существенно ограничивается возможность его эффективного клинического использования [Голиков С. И., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978]. Хлорозил, хотя и наделен выраженным и пролонгированным антисекреторным эффектом, но еще не вошел в повседневную практику. Таким образом, основным представителем рассматриваемых средств остается атропин.

К достоинствам атропина относятся быстрое и полное всасывание из пищеварительного тракта, выраженный спазмолитический и антисекреторный эффект. Однако последний отличается относительной кратковременностью-около 1,5 ч, вслед за чем наблюдается активизация секреции, которая подчас начинает превосходить исходный уровень. Важно, что с помощью атропина не удается достигнуть стойкого подавления желудочного сокоотделения, чему к тому же препятствуют его излишне широкий спектр действия и токсичность, служащие источником побочных реакций. Сказанное объясняет, почему в настоящее время атропин и другие производные красавки используются в гастроэнтерологии преимущественно как спазмолитические, а не антисекреторные средства. Это делает излишней подробную характеристику последней стороны активности атропина, сведения о чем можно найти в нашей предшествовавшей публикации, посвященной холинолитическим и адреноблокирующим средствам [Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978].

Селективные блокаторы Mi-холинорецепторов. Открытие гетерогенности М-холинорецепторов, в частности установление двух

их подтипов - Mi- и Мз-холинорецепторов - заставило пересмотреть традиционные представления о холинолитиках как об однородной фармакологической группе. Важно подчеркнуть, что локализация m]- и Ма-холинорецепторов в пищеварительной системе не совпадает. Это открыло возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на Mi-холинорецепторы - пирензепина (гастроцепина). Mi-холинорецепторы представлены в интраму-ральных ганглиях в подслизистой оболочке, тогда как Mz-pe-цепторы, блокируемые атропином,- в мембранах париетальных клеток

Пирензепин является производным трициклического пиридо-бенздиазепина, близкого по своему химическому строению к анти-депрессантам, однако в отличие от последних он не проникает в ЦНС. Хотя пирензепин несколько уступает атропину по силе антисекреторного эффекта, он намного превосходит последний по его продолжительности. Установлено, что период полувыведения пирензепина составляет около 10 ч, причем уже спустя 4 сут применения его терапевтических доз устанавливается почти постоянная концентрация этого препарата в крови. По данным ряда авторов, пирензепин снижает примерно на /4-/з уровень максимальной и базальной кислотной продукции и дебит пепсиногеиа. Вместе с тем пирензепин не оказывает заметного влияния на моторную деятельность желудка и тонус нижнепищеводного сфинктера, который снижается атропином.

Механизм антисекреторной активности пирензепина еще не до конца уясним. Есть основание полагать, что, помимо блокады Mi-холинорецепторов вегетативных ганглиев, он оказывает блокирующее влияние на тормозные М-холинорецепторы соматоста-тиновых клеток дна желудка. В то же время пирензепин не оказывает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью. Будучи трициклическим соединением, пирензепин тем не менее не проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому лишен центральной активности. Все изложенное аргументирует обособление пирензепина как селективного холинолитика. Из других сторон действия пирензепина отметим возможность его цитозащит-

ного эффекта, не опосредованного катехоламинами и эндогенными простагландинами. Недавно показано, что антиульцерогенное действие пирензепина в большей степени обусловлено его антисекреторными, чем цитозащитными свойствами. Пирензепин (гастро-цепин) при обострении язвенной болезни назначают внутрь по 100-150 мг (4-6 табл.) в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения - 4 - б нед.

Блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов. С момента появления пепвых пролстгжителси этой группы *и-к яц"!венных .редстн в 1972 г. прошло достаточно времени для оценки их фармакологических свойств. Согласно последним обзорам, Нг-гистаминовые блокаторы фактически вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств [Campoli-Richards D. et al., 1986].

Блокада Нз-гистаминовых рецепторов приводит к снижению гистаминовой стимуляции желудочных желез (рис. 1, Б, 2). О более тонких механизмах реализации секреторного эффекта гистамина высказывались троякого рода предположения. Первое сводится к тому, что гистамин является общим медиатором, освобождаемым ацетилхолином и гастрином. Второе заключается в наличии тесного взаимодействия трех видов рецепторов - гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых, блокада любого из которых вызывает снижение чувствительности двух других. Третье же предположение исходит из представления об определяющей роли гистамина в поддержании тонического фона в обкладочных клетках, что сенсибилизирует их к действию других раздражителей.

Блокаторы Нз-гистаминовых рецепторов подавляют базаль-ную, стимулированную гастрином, пентагастрином, гистамином, кофеином, пищей и механическим раздражением желудочную секрецию, причем различия в эффекте сопоставимых доз отдельных препаратов невелики. Так, выявлено, что циметидин снижал кислотность максимального гистаминового секрета на 84%. Фамо-тидин в дозе 5 мг уменьшал у больных дуоденальной язвой выделение кислоты при пентагастриновой стимуляции секреции на 60%, а при повышении дозы до 10 и 20 мг - соответственно на 70 и 90%. После недельного применения 1600 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитидина у больных дуоденальной язвой секреция пепсина снизилась на 63-65%, а соляной кислоты - на 56% от исходного уровня.

При обострении язвенной болезни циметидин назначается по 0,2 г внутрь после каждого приема пищи и 0,4 г на ночь или по 0,4 г после завтрака и перед сном. Ранитидин подобным больным рекомендуется применять по 150 мг внутрь 2 раза в день или 300 мг на ночь. Фамотидин (МК-208) обладает пролонгированным действием и назначается по 20 мг внутрь 2 раза в день или по 40 мг на ночь. Курс лечения обычно составляет 4-8 нед.

Первые антагонисты Нз-рецепторов были получены исходя из принципа подражания молекуле гистамина. Это видно из сравнения химического строения гистамина и блокаторов Нз-гистаминовых рецепторов:

В дальнейшем синтез 1-Ь-блокаторов был расширен путем создания более сложных химических структур, в которых, однако, были сохранены «якорные» для Нд-гистаминового рецептора группировки (имидазоловые, тиазоловые, гуанидинтиазоловые). Этим могло быть достигнуто усиление эффекта за счет придания молекуле конформаций, близких молекулярному окружению активного центра рецептора. К ним принадлежат полученные в последнее время за рубежом локстидин и соединения серий WY и МК, превосходящие по своей активности даже самые эффективные

парата МК-208 - производное гуанндинтиазола , равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина [McCallum R. et al., 1985]. Что касается продолжительности действия, то и здесь был достигнут определенный прогресс. Поданным G. Laferia (1986), мифентидин и залтидин значительно превосходят в этом отношении другие блокаторы Нггистаминовых рецепторов. Однако «погоня» за эффективностью и продолжительностью действия - не единственная причина интенсивных поисков новых соединений в данной фармакологической группе. Не меньшее, а порой и преобладающее, значение имеет стремление получить препарат, лишенный побочного действия, свойственного ряду блокаторов, особенно при их длительном применении. В наибольшей степени побочные эффекты выражены у циметидина. К их числу относятся импотенция, гинекомастия, нарушения психики вплоть до деменции, лимфо-и тромбоцитопения, диарея, различные сыпи, головная боль, снижение функциональной активности печени, повышение активности трансаминаз. Эти нежелательные явления, правда, сравнительно редки и обычно не достигают значительной выраженности. Они почти не присуши ранитидину и фамотидину.

При клиническом применении Н2-гистаминовых блокаторов приходится учитывать их влияние на метаболизм других лекарственных веществ, окисление которых микросомальными ферментами клеток печени может нарушаться.

Спорным остается оценка влияния блокаторов Нз-гистамино-вых рецепторов на резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки. Если некоторые указывают на цитопротективный эффект этих средств, другие - отрицают такое их действие. Кроме того, имеются предположения о способности рассматриваемых агентов улучшать микроциркуляцию в тканях желудка, что может предотвращать образование шоковых язв.

Сочетанием указанных положительных лечебных свойств и главным образом выраженным антисекреторным действием объясняется высокая клиническая эффективность Нз-гистаминовых блокаторов при язвенной болезни. По сводным данным, за 4-6-не-дельный срок их применения рубцевание язв достигается приблизительно у 80%, а за 8 нед - у 90% больных, причем при дуоденальной локализации язвы несколько чаще, чем при желудочной.

Подавление выработки соляной кислоты возможно также путем изменения проницаемости клеточной мембраны, блокирования синтеза транспортного белка или белка клеточной mcvi-браны, прямого влияния на обмен или транспортные процессы внутри обкладочных клеток и др.

Блокаторы транспорта водородных ионов. В 60-х годах было установлено, что АТФ, генерируемая в митохондриях париетальных клеток слизистой оболочки желудка, служ!!! псточгнко! -iii; гии для транспорта ионов водорода. Открытие особой, транспортной Na4", К^-активируемой АТФазы и ее значение в активном транспорте ионов через мембраны натолкнуло исследователей на изучение роли этой системы в транспорте ионов при образовании соляной кислоты в слизистой оболочке желудка. При этом были получены данные о подавлении ионами тиоцианата активности АТФазы, но сам факт угнетения желудочной секреции тиоциана-том путем вмешательства в процесс секреции на биохимическом уровне долгое время оставался в тени успехов, достигнутых в области изучения и применения блокаторов Н^-рецепторов гистами-на. О нем вспомнили, когда было показано, что некоторые замещенные бензимидазолы оказывают на секреторные железы действие, подобное тиоцианату . Сначала был получен тимопрозол, который проявлял универсальную антисекреторную активность на различных экспериментальных моделях язвенной болезни, а затем - омепразол, оказавшийся значительно более активным и менее токсичным, чем тимопрозол.

Можно считать твердо установленным, что омепразол воздействует на конечное звено продукции и выделения кислоты на биохимическом этапе этого процесса. Он блокирует фермент Н^, К^-АТФазу, обеспечивающий транспорт Н^ из клеток и К^ внутрь клеток (протонный насос). Доказательствами являются:

- замещенные бензимидазолы тормозят секрецию НС1 у собак и крыс с примерно одинаковым эффектом независимо от характера

стимуляции (базальная секреция, гистамин, пентагастрпи, \оли-нергические средства):

- в опытах in vitro на изолированных железах и париетальных клетках слизистой оболочки желудка кролика омспразол угнетал как базальную, так и стимулированную гпстамшюм илн ди-бутирил цАМФ секрецию. В этих же опытах циметидин угнетал только стимулированную гистамином секрецию [Wallmark В. et al., 1985],

- авторадиографическим методом на ультраструктурном уров-

болитов, главным образом на секреторной поверхности клетки в области его взаимодействия с Н"1". К^ -АТФазой;

- имепразол вызывал зависимое от дозы угнетение активности Н^, К^-АТФазы в изолированных мембранных везикулах;

- в опытах на препарате микросомальных мембран слизистой оболочки дна желудка омепразол дозозависимо подавлял активность данного фермента с константой ингибиции 2,5 мкМ:

- омеиразол ингибировал очищенную Н^, К^ -АТФазу, причем этот эффект возрастал с уменьшением рН инкубируемого раствора:

- меченый оменразол включался в препарат АТФазы в зависимости от времени и рН с уровнем включения 4-5 нмоль/мг белка [Keeling D. et al., 1985] :

- омепразол угнетал внутриклеточное стимулирующее действие 8-бром цАМФ 10 М на включение меченого аминопирина в железы желудка [Zdon М. et al., 1986].

По мнению D. Keeling и соавт. (1986), активность омепразола наиболее выражена в условиях, стимулирующих работу протонного насоса в функционирующих везикулах. Данные о возможности устранения действия омепразола препаратами, содержащими сульфгидрильные группы (меркаптоэтанол и другие экзогенные меркаптаны), дают основание полагать, что в основе молекулярного механизма действия омепразола лежит образование через дисульфидные связи комплекса с Н4", К"^ - АТФазой [Lind-berg P. et al., 1986]. К настоящему времени получено достаточное количество доказательств, что омепразол является наиболее мощным универсальным ингибитором желудочной секреции пролонгированного действия. В некоторых сообщениях приводятся данные о возможности при помощи омепразола добиться 100% подавления желудочной секреции [Regardh С. et al., 1985]. По данным С. Cederberg и соавт. (1985), продолжительность действия однократной дозы омепразола в опытах на животных составляет 2-3 дня. У человека эффект однократной дозы сохраняется в течение суток. У здоровых испытуемых омепразол может в дозе 80 мг внутривенно на протяжении 10 дней обусловливать ахлоргидрию, не изменяя при этом выработку внутреннего фактора.

Больным с дуоденальными язвами омепразол назначается в течение 4 нед однократно по 20-40-60 мг, за 15 мин до завтрака. Имеются сведения, что в больших дозах омепразол стимулирует у животных образование карциноидных опухолей. В то же время появились работы о цитозащитпом эффекте некоторых аналогов омепразола (гексапрозол), но клинической апробации они пока не подвергались.

Повышенное внимание, уделенное нами омепразолу, может показаться излишним, поскольку он не вошел еще в широкую клиническую практику. LLcib, однако, все основания полагать, что это не за горами. Кроме того, в настоящее время производится активный поиск других препаратов данной группы, в связи с чем могут открыться дополнительные, пока трудно оцениваемые, перспективы их успешного клинического использования [Scott S. et al., 1985, 1987].

КОНКУРЕНТНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Одним из направлений изыскания эффективных противоязвен-ных средств является синтез конкурентных антагонистов гормонов, действие которых при определенных условиях может способствовать язвообразованию. К числу таких гормонов, прежде всего, относится гастрин - мощный стимулятор желудочной секреции, опосредованной участием гистамина. Гликомакропептид - продукт расщепления каппа-казеина пепсином - ингибирует действие гастрина. При введении в кровь он резко тормозит вызванную гастрином желудочную секрецию, однако из-за нестойкости пре- парата его действие непродолжительно. Ввиду этого он не применяется в клинике.

Исходя из принципа подражания терминальной части молекулы гастрина был предпринят синтез его конкурентных антагонистов. В результате был предложен проглумид, представляющий собой натриевую соль ОЬ-бензамидо-4-М-М-дипропилглутарами-новой кислоты, близкую по строению к С-пептидному терминалу гастрина.

Несмотря на теоретическую обоснованность использования проглумида как антагониста рецепторов гастрина и антисекреторного агента, результаты его клинического применения оказа-

лись неоднородными. В то время как в ряде исследований наблюдался положительный эффект у большинства больных язвенной болезнью, другие не обнаружили особых различии в действии проглумида и небольших доз антацидов. Неоднородны и данные о влиянии проглумида на желудочную секрецию. Примечательно, что, вопреки первоначальной оптимистической оценке его противоязвенной активности, интерес к этому препарату быстро угас и сейчас почти не встречается посвященных ему работ. Он весьма полезных свойств: резко увеличивает объем секреции и выделение бикарбонатов поджелудочной железой, тормозит секрецию соляной кислоты и инкрецию гастрина, снижает перистальтическую активность желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако результаты применения натурального секретина ввиду его нестабильности оказались малоубедительными. Повидимому, значительно более перспективны препараты пролонгированного действия-депосекретин, однако и они пока не нашли широкого применения. Отдельные сообщения об исключительно высокой эффективности секретина при язвенных кровотечениях заставляют думать о том, что поиски оптимальной лекарственной формы секретина будут продолжены.

Выраженное антисекреторное действие оказывает соматостатин. К тому же он стимулирует регенеративную способность слизистой. Механизм его действия окончательно не установлен. Возможно, что его антисекреторный эффект не опосредован простагландинами и не является результатом прямого действия на париетальные клетки, а также кровоток в слизистой желудка. Предпринятые в последнее время попытки получения аналогов соматостатина, пригодных для практического использования, позволяют рассчитывать на положительный результат. Так, аналог соматостатина под шифром SMS 201-905 значительно превосходит соматостатин по длительности антисекреторного действия. Еще более выраженное действие он оказывает на секрецию поджелудочной железы.

Из негастроинтестинальных гормонов, тормозящих желудочную секрецию, отметим кальцитонин, который к тому же угнетает эвакуаторную деятельность желудка. По данным японских авторов, аналог природного кальцитонина - элкатонин - оказывал защитное действие при подкожном введении крысам на всех использованных моделях, в то время как циметидин был не эффективен при повреждениях, вызванных уксусной кислотой.

Необходимо также учитывать влияние гормонов коры надпочечников на пищеварительную систему. Глюкокортикоиды стимулируют секреторную деятельность желудка, уменьшают секрецию слизи и гликопротеидов и замедляют регенерацию слизистой, чем могут провоцировать язвообразование. Минералокортикоиды в этом отношении являются физиологическими антагонистами глюкокортикоидов. На этом основании были предприняты попытки лечения язвенной болезни дезоксикортикостерона ацетатом (ДОКСА). Однако они не увенчались успехом в связи с низкой противоязвенной активностью препарата и обилием вызываемых им побочных эффектов.

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНУЮ МОТОРИКУ

Воздействие на гастродуоденальную моторику может осуществляться в двух направлениях: гипокинетическом и гииер(про)кинетическом.

На этом основании препараты, рассматриваемые в данном разделе, можно было бы разделить на 2 группы. Но однозначная направленность действия присуща только спаз.молитикам. Что касаеюя aural онистов дофамина, ю их эффект скорее можно назвать регулирующим, так как, наряду с гиперкинетическим влиянием на нижний сфинктер пищевода, они могут оказывать расслабляющее действие на иилорический сфинктер.

Спазмолитические средства. Применение спазмолнтиков в гастроэнтерологии является одним из самых универсальных фармакотераневтических приемов, направленных на устранение не только гастродуоденальной гиперкинезии, но и спастических явлении по ходу всего пищеварительного тракта, а также желчного пузыря и желчных протоков.

По механизму действия спазмолитики делятся на 3 группы:

нейротропные, миотропные и смешанного действия.

К нейротропным относятся неселективные холинолитики преимущественно периферического действия. Из отечественных препаратов наиболее эффективен хлорозил, сочетающий спазмолитическую активность с выраженным антисекреторным действием. Однако он еще не вышел на фармакологический рынок. От метацина он отличается большей продолжительностью действия. Различные зарубежные фармацевтические фирмы выпускают большое количество холинолитиков подобного рода (их перечень можно найти в нашей монографии «Холинолитические и адреноблокирующие средства в клинике внутренних болезней», 1978). Из них наиболее близок хлорозилу препарат антренил (оксифенония бромид).

Метацин не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому лучше переносится, чем атропин. Однако ему свойствен общий недостаток синтетических холинолитиков - низкая биоусвояемость при пероральном приеме. В силу этого в дозе 5 мг внутрь метацин действует намного слабее парентерального введения его в дозе 1 мг. Между тем в последнем случае он оказывает антиспастический эффект, даже превосходящий таковой 1 мг атропина. В силу сказанного метацин более всего полезен для устранения острых спастических болей путем внутримышечного или внутривенного введения 1-2 мл 0,1% раствора. Заметим и то, что высшая доза метацина для приема внутрь - 5 мг - явно занижена.

Хлорозил, помимо большей продолжительности действия, выгодно отличается от метацина лучшей биоусвояемостью, а также более выраженным антисекреторным эффектом. При парентеральном введении в дозе 1 мг хлорозил по способности подавлять желудочное кислотовыделение превосходит не только метацин, но и атропин [ГОЛИКОП С. Н., 978].

Атропин остается наиболее широко используемым холинолитиком. Его преимуществом является почти полное всасывание в пищеварительном тракте, что обеспечивает выраженный антисекреторный и спазмолитический эффект при приеме внутрь. В то же время атропин наделен излишне широким спектром активности, что служит источником различных побочных явлений, особенно у женщин и лиц старших возрастных групп.

Оказывая выраженное антисекреторное действие, упомянутые холинолитики, казалось бы, должны быть наделены высокой противоязвенной активностью. В действительности же они оказывают преимущественно симптоматический спазмолитический эффект. Это объясняется относительной кратковременностью их антисекреторного влияния, не превышающего 2-2,5 ч, вслед за чем наступает активизация желудочного сокоотделения. Тем самым сводится на нет достигаемое его транзиторное подавление.

Холинолитическими и миотропными свойствами наделен платифиллин. Он почти не оказывает антисекреторного действия, но наделен довольно выраженной спазмолитической активностью и отличается хорошей переносимостью. Именно этими двумя сторонами объясняется довольно широкое его практическое использование.

Что касается миотропных (папавериноподобных) спазмолитиков, то и в этой группе за последнее время не произошло значительных изменений. Кроме папаверина и ношпы, которые являются производными изохинолина, выраженное миотропное спазмолитическое действие оказывает одно из производных бензофенона, вошедшее в состав баралгина,- галидор (производное циклогептана). Его можно отнести к препаратам с широким спектром спазмолитической активности.

К спазмолитикам смешанного действия относятся спазмолитин, апрофен, тифен, дипрофен и некоторые другие препараты с весьма умеренным холинолитическим и спазмолитическим действием. Большая эффективность достижима при сочетанном использовании наиболее активных холинолитиков и папаверина или ношпы, в связи с чем были предложены комбинации папаверина с платифиллином: плавефин, палюфин. Однако их эффективность не соответствует ожидаемой ввиду недостаточной дозировки миотроп

ных препаратов и спазмолитика (баралгинкстон и баралгинамид) отличает также препараты баралгин и спазмалгон, ни в их состав входит анальгин, который хотя и усиливает болеутоляющий эффект этих средств, но вместе с тем обладает некоторым раздражающим действием на слизистую оболочку желудка, а кроме того, способен угнетать леикопоэз. Это ставит под сомнение целесообразность длительного назначения упомянутых средств при гастрод\одеиальной патологии. Примерно то же относится к содержащему анальгин беллалгину.

Миотропную активность папаверинонодобных средств в настоящее время связывают с их способностью взаимодействовать с потенциалозависимыми Са"каналами при отсутствии прямого воздействия на сократительные белки [Nobuyoshi S., 1985]. Иным механизмом спазмолитической активности наделены ксантиновые производные. Это послужило основанием для создания средств, сочетающих оба пути миотропного действия: алпгерона и силимурина, однако они еще не вошли в широкую практику.

Регуляторы гастродуоденальной моторики. Сюда относятся три препарата: метоклопрамид, домперидон и сульпирид (стр. 48). Все они являются антагонистами дофамина, который подобно норадреналину оказывает на моторику желудка тормозящее влияние. Однако наряду с общностью каждый из упомянутых препаратов наделен определенным своеобразием действия, связанным с различиями химического строения.

Антагонисты дофамина выгодно отличаются от бетанехола, однонаправленно действующих на гастродуоденальную моторику, усиливающих tohvc и перистальтику и вызывающих во многих случаях нежелательную желудочную гиперсекрецию.

Метоклопрамид (церукал, реглан) влияет в основном на триггерные зоны ствола мозга, давая здесь антидофаминовый эффект. С этим связана одна из главных сторон фармакологической активности метоклопрамида: способность устранять и предотвращать рвоту. Помимо того, метоклопрамид повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, расслабляет привратниковый жом и стимулирует пропульсивную перистальтику желудка и тонкой кишки. Его дейсгвис на толстую кишку и желчевыводящие пути неоднородно оценивается в литературе и, по мнению большинства авторов, не выражено. Назначают метоклопрамид по 10 мг 3 раза в день до еды и на ночь. Вместе с тем метоклопрамид в 5-30% случаев вызывает побочные реакции в виде одурманивания, сонливости, сухости во рту, гиперкинетодистонических явлений, которые хорошо снимаются парентеральным введением кофеина.

Домперидон в отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому не вызывает побочных реакций экстрапирамидного происхождения. В связи с этим он может применяться больными, не переносящими метоклопрамида. Домнеридон повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, усиливает пищеводную и гастродуоденальную моторику, форсирует опорожнение желудка. Он оказывает также противорвотное действие, механизм которого остается неясным [Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д., 1986]. Назначают домперидон по 10-20 мг 3 раза в день до еды.

Сульпирид (эглонил, догматил) наделен выраженной центральной активностью, в связи с чем используется как психотропный препарат. Оказывает некоторое нейролептическое действие, сочетающееся с антидепрессивным и стимулирующим. Он также дает противорвотный и метоклопрамидоподобный эффект. Сульпирид обычно хорошо переносится, но могут наблюдаться побочные явления: возбуждение, тремор, нарушение сна, галакторея.

Одно время сульпирид довольно широко использовался при язвенной болезни, но не оправдал возлагавшихся на него надежд. Сейчас он находит преимущественное применение при психовисце

ральных желудочнокишечных синдромах. Назначают сульпирид по 50-200 мг 3 раза в день до еды.

Некоторые авторы полагают, что замещенные бензимидазолы (метоклопрамид, клебоприд) могут вмешиваться в гипоталамический контроль двигательной активности верхних отделов желудочнокишечного тракта посредством усиления холинергических механизмов, однако в этом случае препараты вводились непосредственно в мозг (перифокальная зона гипоталамуса). Эти данные представляют определенный интерес. Впрочем, и в отношении механизмов периферических эффектов соединений этой группы нет единодушного мнения. Некоторые авторы, например, склонны объяснять их действие либо блокадой пресинаптических Мхолинорецепторов, участвующих в тормозном контроле по принципу обратной связи, либо активирующим влиянием на пресинаптические серотониновые рецепторы как парциальные агонисты [hernandes A., Massingham R., 1985]. К соединениям, обладающим гиперкинетической активностью, относится цизаприд (производное цис4аминоЗметоксипиперидина), действие которого, по мнению большинства авторов, не связано с дофаминергическими рецепторами. Нельзя упускать из виду и возможность гуморального механизма, так как эффект нейротропных средств может быть опосредован участием бомбезина, которому приписывается роль физиологического регулятора опорожнения желудка.

При рассмотрении механизмов действия замещенных бензимидазолов необходимо учитывать данные о наличии в желудочнокишечном тракте двух подтипов дофаминовых рецепторов: Di и Da, причем первый сопряжен с аденилатциклазной системой, а второй - нет. Мнения авторов в отношении избирательности действия на Di и Daрецепторы расходятся. К тому же нужно иметь в виду возможность участия в дофаминовом контроле oiaад ренорецепторов. Блокатор этих рецепторов лидамидин (гидрохлорид диметилфенил3метиламидинмочевины) эффективен при нарушениях гастродуоденальной моторики.

Нами рассмотрены антагонисты дофаминовых рецепторов, однако в литературе имеются данные о возможности использования противоположно действующих веществ (агонистов дофамина). В начале 80х годов было установлено, что 2бромэргокриптин и лерготрил оказывают антиульцерогенное действие, однако природа его оставалась не ясной. В 1985 г. был получен патент на одно из производных норапорфина: (-)10,11метилендиоксиМнпропилнорапорфина, противоязвенная активность которого на модели индуцированных у крыс цистамином язв двенадцатиперстной кишки во много раз превосходит эффект циметидина. При всем интересе этого сообщения заметим, что указанный препарат еще не подвергся достаточной клинической проверке.

СРЕДСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНУЮ СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ(ЦИТОПРОТЕКТОРЫ)

Действие этих средств основано на защите гастродуоденальной слизистой и язвенных дефектов от агрессивного влияния желудочного содержимого. Классические вяжущие и обволакивающие средства в какойто мере отвечают этим условиям, однако их эффективность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является столь нечетко выраженной, что им не придается значения базисных противоязвенных средств. В то же время они находят применение при хроническом гастрите и ряде кишечных заболеваний. Протекторы гастродуоденальной слизистой оболочки можно разделить на 2 группы. К первой принадлежат препараты, действие которых связано с механической защитой слизистой оболочки (пленкообразующие): ко второй относятся средства, влияющие на физиологические механизмы защиты слизистой оболочки (простагландины).

Пленкообразующие препараты. Сукральфат представляет собой алюминиевую соль сахарозооктагидрогенсульфата. Это соединение под воздействием низкого рН превращается в особую субстанцию, обладающую клейкими свойствами. Сродство сукральфата к дефектам слизистой объясняется электростатическим взаимодействием, тем самым создается барьер для обратной диффузии Нойонов через мембраны. Сукральфат практически не всасывается, чем объясняется отсутствие побочных эффектов [Gorget С., 1985]. Важным свойством сукральфата является его способность угнетать пептическую активность путем адсорбции фермента и снижения концентрации I^ при низких значениях рН [Samloff I. et al., 1985]. Сукральфат не влияет на слизеобразование, не изменяет функции клеточной мембраны, не действует на клеточные органеллы и регенерацию эпителиальных клеток и не улучшает кровоснабжение слизистой оболочки желудка. Назначают Сукральфат по 1 г 4 раза в день за /а часа до еды при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивном гастрите и рефлюксэзофагите.

К рассматриваемой группе местных цитопротекторов принадлежат препараты висмута. Трикалий дицитрат висмута вошел в клиническую практику под названием коллоидный висмут, или препарат денол. Подобно сукральфату он связывается с гликопротеидами, образуя плотное покрытие на основании язвы или дефекта слизистой. Однако спектр его действия гораздо шире, так как признается, что он угнетает образование пепсина, локально индуцирует синтез эндогенного простагландина ПГЕ.» и, кроме того, очищает поверхность слизистой от пилорического кампилобактера, не чувствительного к циметидину и антацидам [Elder J., 1986].

Существенно подчеркнуть, что упомянутому микроорганизму некоторые авторы склонны придавать этиологическое значение в происхождении хронического гастрита и язвенной болезни, хотя этот вопрос еще не получил окончательного решения. В то же время имеются данные, что противоязвенный эффект коллоидного висмута реализуется за счет увеличения количества растворимых и связанных мукопротеидов.

Коллоидный висмут применяется для лечения язвенной болезни как в виде таблеток по 120 мг 4 раза в день, так и в жидкой форме. При этом 1-2 таблетки растворяются в /з стакана воды, а 1-2 чайные ложки его жидкой формы-в 15-20 мл воды. Прием осуществляется за /г ч до еды и дополнительно через 2 ч после ужина.

В 1985 г. в Милане состоялся Международный симпозиум под девизом «денол - новая концепция в цитопротекции», на котором он был признан как наиболее эффективный препарат данной фармакологической группы. Некоторые участники симпозиума представили терапию коллоидным висмутом в качестве альтернативы применения антисекреторных средств в лечении дуоденальных язв. Однако далеко не все с этим согласны, поскольку коллоидный висмут не лишен побочных эффектов, в том числе способности вызывать энцефалопатию. В связи со сказанным многие авторы отдают предпочтение использованию при язвенной болезни блокаторов Нагистаминовых рецепторов, пирензепина, сукральфата, а в самое последнее время - омепразола и синтетических простагландинов. Надо заметить, что Сукральфат, коллоидный висмут способны усиливать синтез эндогенных простагландинов, что повышает их цитопротективную активность. Сходное действие оказывает карбеноксолон, который, кроме того, стимулируя продукцию защитной слизи, занимает как бы промежуточное положение между упоминавшимися группами цитопротективных средств.

Карбеноксолон (биогастрон) - это пентациклический тритерпен. Его получают из гликозида солодки - глицирризиновой кислоты. Подобно минералокортикоидам он вызывает задержку натрия и воды с усилением экскреции калия. Точно механизм антиульцерозной активности карбеноксолона не установлен. Есть данные, что он усиливает секрецию слизи, которая адсорбирует пепсин и связывает соляную кислоту. Предполагается, что карбеноксолон стимулирует активность коллагена в области язвы и процессы ее эпителизации. Он также повышает захват глюкозамина гликопротеидами.

Применение карбеноксолона ограничивается обилием побочных эффектов, из которых наибольшее значение имеют отеки и возрастание артериального давления. Эти нежелательные эффекты вместе с довольно выраженной противоязвенной активностью побуждали к поискам его лучше переносимых аналогов. Среди них - центраксат и тепернон. Недавно предложенный сульгликотин (полисульфатированпый гликопептнл), согласно R. Ni;ida (1986), наделен стабилизирующим действием на желудочные лизосомальные мембраны, чем объясняют его антиульцерозный эффект. Однако степень его выраженности подлежит уточнению в процессе клинического испытания.

Карбеноксолон назначают в дозе 50-100 мг 3 раза в день после еды в течение 4-8 нед.

Цитопротективными свойствами наделены и некоторые антисекреторные средства, в частности гексапрозол. В то же время гексапрозол увеличивал слизеобразование в желудке и обогащение его сока протеином, мукопротеидами, сиаловыми кислотами и фукозой. В этом отношении он превосходил карбеноксолон.

В цитозащитном эффекте, повидимому, принимают участие и гуморальные факторы. Так, согласно экспериментальным данным, нейротензин дает цитозащитный эффект при вызываемых стрессом изъязвлениях стенок желудка. Это действие полностью прекращается предварительным введением в желудочки мозга одного из антагонистов дофамина - галоперидола, в то время как агонист дофамина - метилфенидат - вызывал такую же цитозащитную реакцию, как нейротензин. Отсюда следует, что цитозащитное действие нейротензина обусловлено его воздействием на дофаминергические системы мозга.

Простагландины. Несмотря на то, что многие простагландины, наряду с цитопротективным действием, обладают антисекреторной активностью, мы сочли справедливым рассмотреть их в данном разделе главы. Вырабатываемые в слизистой всего желудочнокишечного тракта простагландины играют важную роль в регуляции процессов, обеспечивающих сохранность барьера слизистой оболочки желудка. Известно, что эндогенные простагландины оказывают выраженное стимулирующее действие на слизеобразование, повышают секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию, увеличивают регенеративную способность покровного эпителия. Эти свойства удалось полностью воспроизвести в условиях экспериментального исследования и клинического применения полученных на протяжении последнего десятилетия синтетических простагландинов, относящихся к двум классам: пге) и ПГЕ,.

...