Фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний

Анализ обширной литературы позволяет выделить две тенденции в изучении простагландинов. Одна исходит из концепции цитопротективного действия, согласно которой защитное действие простагландинов имеет самостоятельное значение и проявляется независимо от присущей многим простагландинам антисекреторной активности [Robert А., 1984; Russel R., 1986]; другая - отводит цитопротективному действию второстепенную роль, выдвигая на первое место угнетающее влияние иростагландинов на кислотообразование. S. Sontag (1986), который на основании клинических наблюдений считает, что синтетические простагландины обеспечивают заживление язвы лишь в дозах, снижающих кислотность. Несмотря на альтернативность двух тенденции, мы видим возможность комиро мисса. Вопервых, далеко не все антисекреторные средства являются цитопротекторами; вовторых, оппоненты цитопротектииной концепции сами не отрицают роли простагландинов в поддержании целостности слизистой оболочки желудка. Некоторые авторы очень активно говорят об истинной цитопротекции, причем можно говорить только в тех случаях, когда в результате фармакологического воздействия уменьшаются не только глубокие геморрагические некрозы, но и поверхностные клеточные повреждения. В противном случае правильнее говорить о гастропротекции. Недавно проведенное R. СаШага и соавт. (1987) сравнительное исследование эффектов одного из дериватов lllha (препарат 1СЕ207000) показало явное превалирование цитозащитного эффекта над антисекреторным (препарат вводился здоровым испытуемым в дозе 1-2 мг в полость желудка и внутрндуоденально). Несмотря на то, что фармакологический эффект простагландинов может быть достигнут при различных путях введения, терапевтическое значение имеет по преимуществу их местное действие на клетки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Это убедительно показано в некоторых исследованиях, в которых определяли концентрацию арбанростила и его активного эпимера при подкожном введении и приеме внутрь. Оказалось, что в последнем случае противоязвеиное действие реализовалось при отсутствии должной концентрации препарата в плазме. Это свидетельствует о преобладающем значении его местной лечебной активности. Подтверждением этому служат имеющиеся в литературе данные, согласно которым 16,16диметилпростагландин Е, защищает при местном приложении слизистую оболочку желудка от повреждения индометацином. Указанный эффект реализуется путем предотвращения альтерации, а не за счет активизации репаративных процессов. В этом аспекте интересны результаты, согласно которым простагландин Еа вызывает гиперплазию слизистой оболочки желудка за счет удлинения жизни ее клеток, а не путем их образования de novo. Возможно, что цитозащитное действие простагландинов связано с их влиянием на мембранный фосфолипидный метаболизм, ионный транспорт, макромолекулярный синтез в эпителиальных клетках и улучшение кровоснабжения. Однако эти представления не во всем достаточно аргументированы.

В то же время при оценке механизмов цитозащитного действия простагландинов на слизистую оболочку желудка едва ли следует абсолютизировать роль местных их эффектов. Свойство простагландинов оказывать цитозащитное влияние во многих органах свидетельствует в пользу пх вмешательства в обмен цАМФ и других универсальных модуляторов клеточного метаболизма. Не исключается также, что действие простагландинов опосредовано участием опиатных рецепторов.

В клинической практике нашли применение синтетические аналоги эндогенных простагландинов типа Е и I. Из них назовем мизопростол, который наряду с цитозащитным действием подавляет желудочную секрецию и в дозе 800 мкг/день дает выраженный противоязвенный эффект. Сходными свойствами наделен арбапростил, доза которого 100 мкг/день. В самое последнее время предложен риопростил, который в дозе 600 мкг на ночь оказался равным по антиульцерозной активности ранитидину.

СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ РЕПАРАТИВНУЮ РЕГЕНЕРАЦИЮ

Сюда относится целый ряд средств, являющихся представителями совершенно различных фармакологических групп. У многих из них способность стимулировать репаративную регенерацию является скорее теоретически мыслимой, чем строго доказанной у постели больных. Это, в частности, вытекает из отсутствия их убедительного положительного действия при язвенной болезни, хроническом гастрите, циррозе печени и других патологических процессах, в патогенезе которых есть основание придавать значение нарушению репаративной регенерации. Тем не менее на этой группе средств целесообразно остановиться, поскольку они, вопреки не во всем доказанной эффективности, находят довольно широкое клиническое применение. Следующие далее выводы служат отображением попытки систематизации лекарственных веществ, в той или иной степени влияющих на регенеративные процессы.

Многие из названных средств, например анаболические стероиды, наделены способностью стимулировать регенерацию, но их действие проявляется при самых разнообразных заболеваниях, сопровождающихся ее нарушением, и в том числе далеких от гастрочнтерологической патологии. Именно «неприцельность» эффекта снижает их клиническую действенность, причем подчас до не имеющего практического значения уровня.

Стимулирующие синтез нуклеиновых кислот и белка препараты одно время довольно широко использовались в терапии язвенной болезни. Это касается в основном пиримидиновых производных:

метилурацила и пентоксила. Однако их способность ускорять заживление язвенного дефекта не была убедительно доказана, вследствие чего они не получили общего и в том числе международного признания. С появлением же блокаторов Нагистаминовых рецепторов и других безусловно эффективных антиульцерозных средств роль пиримидиновых производных в терапии язвенной болезни по существу сошла на нет. Они сохраняют некоторое значение в терапии хронического панкреатита, но и здесь их действенность остается скорее предполагаемой, чем научно подтвержденной. Еще в большей степени это относится к пиридоксину, цианокобаламину и метионину.

Сказанное нельзя целиком перенести на анаболические стероиды. При парентеральном применении их представители, наделенные пролонгированным действием, без сомнения, могут с эффектом использоваться при патологических процессах, сопровождающихся потерей массы тела и белковым дефицитом. Примером тому могут служить больные после резекции желудка и экссудативной гастроэнтеропатией с потерей белка.

Ограниченное применение находят при гастроэнтерологических заболеваниях и трициклические антидепрессанты. Их с относительным успехом пытались использовать при язвенной болезни. Главная же сфера их приложения - функциональные заболевания желудка, сочетающиеся с депрессивной направленностью невротических проявлений.

В гное время тлчокспкортикостерона ацетат (ДОКСЛ) находил довольно широкое применение в терапии язвенной болезни. Однако неубедительность полученных результатов вместе с довольно частыми побочными эффектами оставила лишь единичных сторонников его испильзивания. Примерно то же можно сказать по поводу применения при язвенной болезни этимизола, и пока преждевременно было бы оценивать его эффективность.

Гораздо более доказательной и клинически подтвержденной является способность усиливать репаративную регенерацию v после,ик.и n:i нр>.дс1 явленных групп средств. Это в первую очередь относится к периферическим холинолитикам, главным образом селективным, блокаторам Нагистаминовых рецепторов, сукральфату, карбеноксолону, простагландинам. Активность солкосерила, пентоксифиллина и препаратов женьшеня, во всяком случае по отношению к гастродуоденальной патологии, кажется более чем сомнительной.

Известный интерес представляют недавно появившиеся сообщения о возможности улучшения регенеративных процессов в гастродуоденальных тканях за счет повышения уровня их кровоснабжения. Установлено, что верапамил ослабляет вызванное стрессом язвообразование не только за счет блокады Са^опосредованных ульцерогенных импульсов, но и путем улучшения кровотока в слизистой оболочке желудка. Правда, при этом не исключается его карбеноксолоноподобное и антисекреторное действие. Более корректны выводы исследователей, установивших улучшающее кровоток в слизистой оболочке желудка при внутривенной и местной аппликации действие спизофурона. Возможно, этот эффект имеет определенное значение для противоязвенного действия и равноценен таковому для простагландина Ё2 в дозе 100 мкг/сут.

Репаративные свойства пентоксифиллина (трентала), если и существуют, то, повидимому, связаны с его сосудорасширяющим действием и благоприятным влиянием на реологические свойства крови. Однако его назначение при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки кажется нежелательным ввиду стимулирующего влияния на секрецию желудка.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Участие ЦНС в регуляции секреторной и моторной функций пищеварительной системы теоретически допускает возможность фармакологического вмешательства на уровне различных структур головного мозга. Это убедительно показано в опытах с непосредственным введением в артериальную систему головного мозга ацетилхолина, катехоламинов, а также электростимуляцией различных структур мозга, включая кору и лимбическую систему. К этому следует добавить установленное в последнее время участие ОгДофаминовых рецепторов в центральной регуляции гастродуоденальной моторики, которое, в свою очередь, опосредовано пресинаптическими а2адренорецепторами. На постсинаптическом уровне последние, видимо, играют самостоятельную роль в эт1!\ эффектах, особенно в нижележащих отделах кишечника. О центральном представительстве гуморальной регуляции говорят данные о стимуляции пропульсивной активности желудочнокишечного тракта при введении в желудочки мозга пентагастрина.

i ipenvivni.cCTBeii нос 3ii иЧсп пс в центр ?|ЛЫ!оь jii y.i^u.E;!! принадлежит гипоталамусу. В этом отношении нам импонируют высказывания некоторых исследователей, которые еще в 50х годах пришли к заключению, что ЦНС лишь постольку играет роль в патогенезе заболеваний пищеварительной системы, поскольку гипоталамус связан с гипофизом и регуляцией выделения кортикостероидных гормонов. Этим объясняется роль стрессирующих факторов в патогенезе язвенной болезни. В опытах на моделях, имитирующих стрессорные воздействия, были получены данные в пользу важной роли центральных холинергических механизмов в генезе язвообразования. Центральные холинолитики предупреждали повреждение слизистой оболочки желудка, в то время как атропин был малоэффективен. Использование психотропных и других средств с центральной активностью как антиульцерозных агентов в клинической практике себя оправдало лишь отчасти. Во всяком случае ни один из них пока нельзя причислить к категории базисных противоязвенных средств. Приводим на этот счет некоторые литературные сведения.

Проведенные М. Gupta и соавт. (1985) сравнительные экспериментальные исследования целого ряда нейро и психотропных лекарственных препаратов (производные диазепина, барбитуровой кислоты, аминазин, трифлуперазин, тиоридазин, галоперидол) испытывались на антиульцерозную активность на модели стрессовых язв у крыс. Препараты вводились внутрибрюшинно. Авторы пришли к выводу, что бензодиазепины обладали большей способностью предотвращать язвообразование, что можно связать с преимуществами их антисекреторного действия. Однако и производные бензодиазепина не предотвращали вызванного карбахолином и гистамином экспериментального ульцерогенеза. Вполне понятно, что и в клинической практике они не оправдали себя в качестве действенных противоязвенных средств, но могут иметь вспомогательное значение в случаях с выраженными невротическими проявлениями. Примерно то же относится к сульпириду, который оказывает довольно заметное влияние на гастродуоденальную моторику вследствие своей антидофаминовой активности.

Резюмируя, отметим, что степень участия высших центральных нервных образований в реализации факторов ульцерогенеза остается, несмотря на необозримое число исследований, во многом гипотетичной. Отсюда не столь неожиданно, что все попытки возвести неири и психогропные ciieHibi и ранг базисных средств иритивоязвенной терапии до сих пор нс увенчались успехом. Это говорит не в пользу концепции, ставящей ульцерогенез в прямую зависимость от нарушении центрально" нервной регуляции гастродуоденальной системы. Лежащие в основе патогенеза язвенной болезни сдвиги в соотношении защитных и агрессивных факторов могут служить отображением расстройств местной гуморальной регуляции, представленной, в частности, многочисленными пищевыми факторами, при этом не исключается, что безуспешность применения центрально действующих медикаментозных агентов обусловлена их «неприцельностью», т. е. слишком широким диапазоном фармакологической активности.

Так или иначе, но доминирующее место в современной фармакотерапии гастродуоденальных заболеваний, прежде всего язвенной болезни, занимают средства с преимущественно локальным приложением фармакологического действия. Сюда относятся антациды и антисекреторные агенты, а также средства, ограждающие гастродуоденальную слизистую оболочку от повреждения как агрессивным желудочным соком, так и пищевыми вредностями. Среди уже получивших широкое распространение препаратов в первую очередь назовем блокаторы Н^гистаминовых и М.мускариновых рецепторов. Меньшее место пока занимают средства, защищающие гастродуоденальную слизистую оболочку, как то коллоидный висмут (денол) и сукральфат. Последний может иметь широкий спектр терапевтического применения, в том числе при некоторых формах хронического гастрита и хиатусной грыже. Наконец, к числу весьма перспективных средств с цитоиротективной активностью относятся синтетические простагландины.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В центре клинической картины основных заболеваний кишечника находятся нарушения стула. Хотя определяющая их направленность - диарея, с одной стороны, и запор - с другой. является диаметрально противоположной, они не столь уж редко сочетаются, сменяя друг друга. Это наблюдается, например, при наиболее распространенном кишечном страдании - синдроме раздраженной кишки, а также колонкарциноме.

Хотя как диарея, так и запор служат лишь симптомом функциональных или структурных изменений кишечника, часто именно устранение этих болезненных расстройств приобретает доминирующее значение. Выполнению такой задачи отвечает применение антидиарейных и слабительных средств. Те и другие представляют до известной степени обособленную группу лекарственных веществ, в соответствии с чем заслуживают отдельного рассмотрения. Однако как при поносах, так и запорах, помимо средств, относящихся к упомянутым группам, применяются и другие лекарственные агенты. Из них назовем спазмолитические и иные, воздействующие на кишечную моторику средства (например, опиаты), а также ферментативные препараты. Говоря о последних, отметим, что они представлены не кишечными, а панкреатическими и желудочными энзимами. Отсюда при патологических процессах, в клинике которых принимает участие ферментатив

ной мере отвечают цели ее восполнения, что не всегда учитывается на практике. Поэтому они лишь условно могут быть причислены к собственно антидиарейным средствам. Сказанное относится также к применению в качестве последних антагонистов кальция, поскольку главной сферой приложения их активности служат сердечнососудистые заболевания.

АНТИДИАРЕЙНЫЕ СРЕДСТВА

Сюда относятся агенты, влияющие на кишечную моторику, химизм и микробный состав кишечного содержимого. Часть из них оказывает противопоносное действие прямым влиянием на основные механизмы диареи, другие - косвенным. Последнее касается, например, антимикробных средств.

Для воздействия на кишечную моторику, наряду с уже упоминавшимися в предыдущем разделе холинолитиками, миотропными, со смешанным действием средствами, применяются лекарства, относящиеся к другим фармакологическим группам. Из представителей этих групп назовем такие тормозящие опорожнение кишечника, как кодеин, дифенилоксилат (ломатил), имодиум (лоперамид). При этом наибольшее значение приобрел в последние годы лоперамид, который наделен прямым антидиарейным действием. Он представляет собой 4рхлорфенил4гидрокси1^,Мдиметилдифенил1пиперидинобутирамидгидрохлорид. По способности тормозить моторику и опорожнение кишечника лоперамид превосходит дифеноксилат и опиаты [Niemegeers С., 1986]. Есть данные, что он блокирует кальциевые каналы. Это имеет значение в реализации его антидиарейного эффекта [Reinolds L. et al., 1984] .Определенное значение придается его антисекреторному, независимому от простагландинов, действию, показанному на тощей кишке человека. Антидиарейное действие лоперамида наглядно выступает при его клиническом использовании. Выпускается он под названием имодиум в капсулах по 2 мг. Дозировка при хронической диарее составляет от 1 капсулы 2 раза в день до 2 капсул 3 раза в день. При острой же назначают по 1 капсуле после каждого стула.

В последнее время появились сообщения о новом классе антидиарейных средств - антагонистах каадренорецепторов. К ним относятся небезызвестный клоппдпп (клофслнн) и недавно полученный лидамидин (1/2,6диметилфенил3 метиламидиномочевины гидрохлорид). Последнему отдается предпочтение, так как в отличие от клонидина он не проникает в ЦНС и не вызывает побочных э41фектов. В механизме действия лидамидина большое значение ирид^еюя сто спосоГлюстп стимулировать кишечную адсорбцию электролитов и воды [Fiiedman G., 1985]. Некоторые авторы полагают, что этот препарат может стать альтернативой опиатов, на которые не все больные реагируют адекватно, и круг их клинического использования ограничен. Адренорецепторы, повидимому, являются не единственной мишенью лидамидина. Существует предположение, что лидамидин обладает стимулирующим влиянием на опиатные рецепторы, что укладывается в ранее выдвигавшуюся гипотезу о транссинаптическом взаимодействии между опиатной и катехоламиновой системами. Остается не ясным, какое значение в антидиарейной активности лидамидина имеет его тормозящее влияние на секреторные эффекты субстанций Р, опосредованное участием холинергических механизмов. Что касается влияния адреномиметиков на синтез простагландинов, Na""", К^-АТФазу и аденилатциклазу, то такая возможность отрицается.

В качестве антидиарейного средства испытывался 2(кгидротетрафторэтил) - бензимидазол (ингибитор микросомальных ферментов). В опытах на мышах препарат подавлял действие холерного токсина, уменьшал выход воды иэлектролитов в просвет кишечника. Кроме того, было установлено снижение под влиянием препарата активности аденилатциклазы, что не укладывается в вышеописанные механизмы антидиарейного действия. Если учесть, что в регуляции кишечной моторики, кроме медиаторов и упомянутых физиологически активных веществ, участвуют гистамин, серотонин, АТФ, ангиотензин и многие кишечные гормоны, станет ясно, что возможности фармакологической коррекции нарушений энтеральной функции остаются далеко не исчерпанными, и можно ожидать появления новых подходов в фармакотерапии диарейных расстройств.

Иным, но достаточно выраженным противопоносным действием наделен кальция карбонат. Его эффект основывается прежде всего на адсорбции раздражающих кишечную слизистую субстанций и отчасти на способности химически связывать органические кислоты и вызывать загущение стула. Иначе говоря, кальция карбонат вызывает положительные сдвиги в химизме внутрикишечной среды. Большим его достоинством являются безвредность и доступность, что делает его средством выбора при хронической диарее на почве бродильной диспепсии.. Для проявления антидиарейных свойств требуется достаточная дозировка кальция карбоната: от 1,5 до 2,5 г на прием и от 3 до 10 г в сутки в зависимости от интенсивности поноса. Во многом сходным по механизму с кальция карбонатом эффектом наделены белая глина и холестирамин. Первая применяется в дозе 50100 г в сутки в виде болтушки с водой. Доза второго составляет 12-16 г/сут, разделенная на 3 приема.

Умеренной противолиарейной активностью обладают препараты висмута: субнитрат и особенно субгаллат [всрматол) в дозе 0,5-1 г 3-4 раза в день. Их противопоносный эффект обусловлен не только способностью образовывать защитную белкововисмутовую пленку на поверхности слизистой оболочки кишечника, но и свойством соединяться с сероводородом, являющимся стимулятором кишечной моторики. Дерматол, кроме того, наделен «подсушивающим» действием, что способствует загушению стула.

Опосредованное противопоносное действие оказывают различные антимикробные препараты: от трихопола до антибиотиков с широким спектром активности. Общим их свойством служит способность подавлять как патогенную, так и сапрофитную, но избыточно представленную, кишечную флору. Тем самым снимается болезнетворное воздействие как ее самой, так и связанных с ее жизнедеятельностью патологических продуктов на кишечную слизистую оболочку. В результате устраняется источник приводящих к диарее секреторных и моторных кишечных расстройств.

В качестве антидиарейных средств широко применяются также различные ферментные препараты (фестал, дигестал, панзинорм форте, мезим форте, панкурмен и др.). Однако выраженного их эффекта можно ожидать лишь при диарее, вызванной дефицитом панкреатических энзимов, а отчасти - поступлением в кишечник желчи (фестал). При поносах же, обусловленных другими причинами, ферментные средства, как правило, оказываются малополезными. И в этом нет ничего неожиданного. Действительно, при отсутствии недостаточной экзокринной панкреатической секреции дополнительное введение представляющих ее энзимов лишено особого клинического смысла. Поджелудочная железа, как уже упоминалось, наделена впечатляющим функциональным резервом, который при ее интактности может быть мобилизован организмом. В условиях же избыточного введения ее экзокринных энзимов извне совсем не исключается вступление в силу механизма обратной связи с закономерным подавлением естественной продукции панкреатических ферментов, что является нежелательным.

СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Они относятся к числу широко используемых лекарственных средств, которые применяются как при остром, так и при хроническом запоре. При первом преимущественно прибегают к сильнодействующим слабительным - драстика. Сюда относятся солевые слабительные и касторовое масло в больших дозах. Их применяют также с целью быстрого выведения ядовитых веществ из кишечника при отравлениях, тяжелых пищевых интоксикациях.

При хроническом запоре используют мягко действующие слабительные, вызывающие близкий к нормальной консистенции стул - аперитиба. К ним принадлежат малые и умеренные дозы магния окиси, магния карбоната - основного или трисиликата, минеральные воды с послабляющим действием, масляные слабительные, растительные средства, содержащие антрагликозиды.

Что касается средств со средней силой послабляющего действия - laxantia mitora, то они вызывают кашицеобразный или жидкий стул несколько раз в день. Это достигается с помощью более высоких доз слабительных групп аперитиба. К таким дозам прибегают при упорных запорах на почве атонии кишечника.

Следует предостеречь от назначения слабительных при запорах, сопровождающих острые воспалительные заболевания органов брюшной полости, кровотечениях из пищеварительного тракта, маточных кровотечениях, циститах. В большинстве литературных источников к противопоказаниям к приему слабительных относят также механическое препятствие к продвижению кишечного содержимого. Однако с этим нельзя полностью согласиться. При раке прямой и сигмовидной кишки осторожное применение легких слабительных с целью размягчить кишечное содержимое способствует его лучшему продвижению через стенозированный участок.

По механизму действия слабительные могут быть подразделены на 5 групп, характеристика которых представлена в табл. 3.

Наибольшим распространением пользуются растительные средства, раздражающие интерорецепторы кишечника. Они преимущественно применяются для лечения хронического запора. Действующим началом указанных средств являются антрагликозиды. Они представляют собой эфироподобные соединения, которые после отщепления сахара высвобождают эмодин и другие производные антрацена. Они и хризофановая кислота, воздействуя на интерорецепторы кишечника, стимулируют его перистальтику, преимущественно толстой кишки. Это ускоряет ее опорожнение, слабительный эффект наступает через 8-10 ч. Наиболее принято назначение таблеток или драже из очищенных от примесей антрагликозидов сенны (сенаде, глаксена, сенадексин и др.). Их принимают по 1-2 таблетки на ночь, но по мере развития привыкания дозу приходится повышать. Неочищенные препараты в виде порошков, экстрактов, отваров и настоев слабительных тр:)в (крушины, сенцы, peiieim) оказывают более выраженное раздражающее действие на кишечник. Длительное применение всех упомянутых средств сопровождается уменьшением их слабительного действия, что побуждает необходимость увеличивать их дозировку. Следствием нередко является изменение слизистой оболочки толстой кишки, что проявляется ее темным окрашиванием и развитием медикаментозного колита.

Примерно то же относится к синтетическим слабительным, воздействующим на рецепторы кишечника.

Из солевых слабительных наибольшего внимания как средство лечения хронического запора заслуживает магния окись. Е. Hafter (1978) причисляет ее к универсальным послабляющим средствам, равно успешно действующим как при преимущественно спастическом, так и атоническом запорах. Подобной же точки зрения придерживается Т. Gravenstein в капитальном руководстве «Klinische Pharmakologie und Pharmakotherapie» (!976). Для смягчения действия и предотвращения некоторого раздражающего влияния на кишечник магния окись надо сочетать с кальция карбонатом. На основании большого числа наблюдений мы пришли к заключению, что наиболее целесообразно назначать по 0,8 г указанных средств несколько раз в день, индивидуально подбирая число приемов.

Применяя на протяжении более 20 лет указанный состав, мы смогли убедиться в отсутствии от его продолжительного приема отрицательных последствий, а также, что важно, весьма медленном развитии привыкания.

Из других слабительных средств в выгодную сторону выделяются жидкие масла и набухающие слабительные, к которым с некоторыми оговорками можно причислить пшеничные отруби. Заметим только, что из масел следует предпочитать растительные, в особенности оливковое, одновременно являющееся питательным продуктом. От длительного же назначения вазелинового масла следует предостеречь, поскольку с ним из кишечника удаляются жирорастворимые витамины, что может вести к их дефициту.

На отечественном фармакологическом рынке предлагаются такие набухающие слабительные, как сушеная морская капуста и ее гранулированный препарат-ламинарид. Их назначают по 1-2 чайные ложки в день. Разбухая в кишечнике, они увеличивают объем его содержимого, что, возбуждая интерорецепторы, вызывает активизацию интестинальной моторики. За рубежом выпускается еще ряд подобных препаратов, из которых назовем псилиб, плантагоцеллюлоза и поликарбохом. Сходным механизмом действия наделены пшеничные отруби - от 1-2 чайных до 1-2 столовых ложек 2-3 раза в день. В тех же интересах может быть использован ряд природных источников растительных волокон. Приводим соответствующие сведения из работы

Г. С. Зефировой (19йС) * содержание paei тельных Bu.iui\uii (плантикса) в г/100 г растительных продуктов.

//uuMtHonanut iipcniyara Содержание волокон

Смородина белая 4-5

Яблоки сушеные 5,0-6,1

Курага 3,5

Чернослив 1,6

Урюк i,:)

Малина 5,1

Земляника 4,0

Рябина садовая 3,2

Инжир 2,5

Морковь 1,2 Грибы

свежие 1,4-2,5

сушеные 19,824,5 Крупы

овсяная 2,8

гречневая 1.1

перловая 1.0

толокно 1,9

Хлеб ржаной 0,8-1,1 Хлеб пшеничный из белковой и отрубной муки 2,2 Горох

лущеный 1,1

зеленый 1,0

Фасоль стручковая 1,0

За последнее время получены новые данные о механизме действия ряда слабительных: касторового масла, магния сульфата и др. Оказалось, что указанные средства снижают сократительную активность кишечника в «голодную» фазу и только после приема пищи вызывают в мышцах кишечника мигрирующий комплекс потенциалов действия, который сопровождается пропульсивной моторикой и секрецией [Schang J. et al., 1986]. Многие слабительные, в частности рициноловая кислота, бисакодил, нарушают абсорбцию воды и могут усиливать ее поступление в кишечник за счет повреждающего действия на эпителий кишечника. Кроме того, магния сульфат и рициноловая кислота являются сурфактантами. Следует также принимать во внимание данные о возможном участии в механизме действия слабительных вторичных мессенжеров синаптической передачи и гуморальных факторов. Рициноловая кислота, дезоксихолат и ряд других слабительных средств повышают уровень цАМФ и угнетают транспортную Na"^, К4" -АТФазу в кишечнике, что способствует его сокращению. Кроме того, в действие слабительных средств могут быть вовлечены холецистокинин и вазоактивный пептид [Bass P., 1983]. Определенный интерес представляют данные, согласно которым действие фенолфталеина опоспедовано участием простаглаидинов. сгимулирмощес действие рициноловой кислоты на высвобождение простагландина в опытах на собаках наблюдали также A. Shirley и соавт. (1983).

Несмотря на наличие внушительного набор;! слабительных средств, в литературе встречаются сообщения о новых препаратах. В частности, есть данные о периллакетонемонотерпеноиде - эфирном масле, изолированном из листьев Perilla frutescenis [Koezuka Y. ct al., 1985). Он усиливает пропульсивную активмасло в дозе 60 мг/кг, при этом не вызывает диареи. При системном введении препарат был неэффективен. В опытах in vitro (на препарате продольной мышцы кишечника) его действие в концентрации \0ь г/мл было эквивалентно действию норадреналина в концентрации ICT* г/мл.

Помимо слабительных средств, для лечения запоров применяются слабительные свечи. Большинство из них действует посредством химического, а некоторые путем механического раздражения интерорснепторов прямой кишки. К числу первых относят глицериновые, содовые, бисакодиловые свечи. Ко вторым принадлежат свечи сложного состава «Кальцилакс» и «Ферилакс».

«Кальцилакс» имеет следующую пропись:

Rp.: Calcii lactitis 0,6

Natrii hvilrocarhonas 0,5 Acidi citrici 0,05 Butiriim cacao 3,0 Ut. f. suppositoria. S. По 1 свече при запоре

Можно пользоваться также свечами «Ферилакс»:

Rp.: Ferri lactitis 0,8

Natrii hydrocarbonas 0,5 Ac. citrici 0.05 Butinim cacao 3.0 Ut. f. suppositoria S. По 1 свече при запоре

Механизм действия приведенных свечей заключается в.том, что, растворяясь в прямой кишке, их ингредиенты вступают в реакции с высвобождением примерно 120 мл углекислого газа. Последний, вызывая растяжение кишки и раздражение ее интерорецепторов, производит эффект, подобный оказываемому аналогичного объема клизмой.

Иногда для возбуждения кишечной перистальтики прибегают к прозерину и ацеклидину. Первый применяют по 0,01- 0,015 г в порошках или таблетках 2-3 раза в день или вводят под кожу по 1 мл 0,05% раствора. Второй назначают под кожу по 1- 2 мл 0,2% раствора. При недостаточном эффекте инъекцию повторяют через 20-30 мин.

С той же целью используют еще некоторые средства. Из них упомянем о галантамине, который вводят под кожу по 0,25-1 мл 1% раствора 1-2 раза в сутки. Прибегают также к внутривенному введению 10-20 мл 10% раствора натрия хлорида. Из более современных средств стимуляции кишечной моторики назовем метоклопрамид. Однако его эффект распространяется лишь на тонкую кишку, а влияние на толстую рядом авторов ставится под сомнение. Его можно назначать не только внутрь, но по 1 мл 1% раствора повторно внутримышечно и внутривенно.

При сочетании запора с выраженным метеоризмом слабительные средства целесообразно применять coriviecTSio с встоогопными. Из них назовем укропную воду и настой цветов аптечной ромашки. Первую назначают по 1 столовой ложке 3-6 раз в день;

второй готовят, заваривая 1-3 столовые ложки в стакане кипящей воды, а затем его охлаждают и профильтровывают. Настой пьют по 1-5 столовых ложек 2-3 раза в день.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

Большая часть хронических заболеваний кишечника имеет или первичновоспалительную природу, или воспаление возникает при них вторично. Преимущественное значение в происхождении первой группы заболеваний имеют аутоиммунные механизмы, пусковые факторы которых во многом остаются нераскрытыми. Сказанное относится к неспецифическому язвенному колиту и болезни Крона. При их лечении в качестве базисных средств используются салазопрегшраты (салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин), а также глюкокортикоидные агенты, преимущественно преднизолон.

Действие салазопрепаратов и входящей в их состав 5аминосалициловой кислоты связывают с их способностью ингибировать повышенное образование сульфапептидных лейкотриенов, играющих роль медиаторов воспаления при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона [Peskar H. et al., 1986].

Другому компоненту упомянутых средств - сульфаниламиду - не придается лечебного значения, и он даже расценивается как возможный источник побочных реакций [Dorner W., 1986]. В данной связи заметим, что рекомендуемое некоторыми авторами использование при неспецифическом язвенном колите антибактериальных средств (сульфаниламидов, производных 8оксихинолина) за некоторыми исключениями лишено обоснований.

Салазопрепараты пытаются также включать в терапию синдрома раздраженной кишки, но их эффект в таких случаях можно отнести за счет действия сульфаниламидного ингредиента. Больше оснований здесь применять фталазол, сульгин или близкий к ним фтазин. Из производных оксихинолина при синдроме раздраженной кишки выбор большей частью падает на энтеросептол и интестопан. Им приписывается чубиотический эффект, т. е. способность подавлять патогенную и условнопатогенную флору, не влияя существенно на симбионтную. Хотя это утверждение не полностью отвечает действительности, следует признать, что их применение нс оказывает столь отрицательного воздействия на кишечную флору, как антибиотиков с широким спектром активности. Последние (левомицетин, тетрациклины, гентамицин и др.) преимущественно применяются при острых кишечных инфекциях, особенно тифопаратифозной и, отчасти, дизентерийной l^villlbl.

Вспомогательное противовоспалительное действие оказывают вяжущие и обволакивающие средства, из которых чаще других используется висмут. Подобный же эффект приписывается целому ряду трав (цветам аптечной ромашки, малине, кровохлебке, зверобою, соплодиям ольхи, коре дуба и др.). Однако опыт их применения не убеждает в их значительной полезности, которую во всяком случае не надо преувеличивать. Большую часть этих и других применяемых по сей день трав можно обнаружить в относящейся к XI в. поэме Одо из Мена на Луаре «О свойствах трав». Однако вклад, который внесен этими средствами в лечение заболеваний кишечника за почти 1000 лет, трудно признать весомым.

Поэтому мы не можем присоединиться к авторам, усиленно пропагандирующим старое, подчас в ущерб новому. В данной связи привлекает внимание недавно описанный тиксокартола пиволат (прегнен4ентиол! 117диокси21пиволатстероид). Он лишен гормональной активности, но не уступает по противовоспалительной активности гидрокортизону. Этот препарат может оказаться перспективным средством лечения неспепифического язвенного колита и болезни Крона.

В заключение отметим, что косвенный противовоспалительный эффект оказывают адсорбенты, о которых уже упоминалось, и прежде всего кальция карбонат. Эффект здесь реализуется за счет поглощения вызывающих воспаление продуктов, из которых назовем продукты брожения, отчасти гниения и, вероятно, также микробные токсины. В силу различного механизма действия противовоспалительных средств их большей частью предпочтительно использовать сочетанно. Необходимо только помнить, что адсорбенты способны поглощать также и лекарственные вещества, а поэтому прием тех и других не должен совпадать по времени.

СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Многообразие функций печени и возможность их, до известной степени, парциального нарушения при ее заболеваниях существенно осложняет задачу медикаментозной коррекции отклонений в ее деятельности

При этом приходится иметь в виду, что в происхождении большинства хронических страданий печени существенное значение приобретают имм\нологические сдвиги, проявляющиеся, помимо всего, в аутоиммуноагрессии против ее структурных составляющих. Отсюда средства для лечения печеночных заболеваний не ограничиваются призванными воздействовать на специфические функции печени и/или адресованными ее специфическим клеточным рецептором. Здесь находят достаточно широкое применение лекарственные агенты с разносторонним спектром фармакологической активности, каким наделены, например, глюкокортикоидные и иммуносупрессивные препараты. Немалое место в применяемом фармакологическом наборе занимают и диуретики, в том числе обладающие калийсберегающими свойствами (верошпирон, триампур и др.). Наконец, должное внимание в терапии печеночных заболеваний уделяется восполнению белкового и витаминного дефицита. В обобщенной форме лекарственные средства, применяемые при различных формах патологии печени, представлены ниже:

и не подтверждены контролируемыми исследованиями. Больше всего оснований применять их при стеатозе печени, но и здесь их клинический эффект не разителен.

Средства, призванные восполнить белковую недостаточность, основное приложение находят при циррозах печени, протекающих с гипопротеинемией, кахексией и отечноасцитическим синдромом. При несомненной показанности в таких случаях белковых препаратов и белковых гидролизатов приходится считаться с их способностью вызывать аллергические реакции, что чаще проявляется при иобторпол! дли [e.ibiiu.\i назначении этих средств. Здесь же отметим, что целесообразность и оправданность их сочетания с анаболическими стероидами способствует более активной утилизации белка тканями, в том числе печенью.

Выше упоминалось, что из гормональных препаратов наиболее широкое применение при печеночной патологии находят глюкокортикоиды. Однако об эффективности и целесообразности их назначения при отдельных ее формах в литературе не достигнуто единства мнений. Во всяком случае они не показаны как при наиболее легких, так и при наиболее тяжелых формах диффузных изменений печени. Первое относится к хроническому персистирующему гепатиту, а второе - к циррозу печени, с выраженным отечноасцитическим синдромом, геморрагическими осложнениями. Больше всего оснований использовать преднизолон (и реже другие глюкокортикоиды) при хроническом активном гепатите и особенно при его варианте, обозначаемом как «люпоидный» гепатит.

Традиционным компонентом рутинной фармакотерапии самых разнообразных заболеваний печени служат витамины.. Теоретические обоснования их столь широкого лечебного использования не всегда убедительны. Они выглядят убедительными лишь в отношении парентерального введения жирорастворимых витаминов при билиарном циррозе печени, когда их всасывание в кишечнике существенно нарушается. Другой случай - портальная гипертензия с асцитом, когда резорбция витаминов страдает изза портального застоя. Главным же, видимо, является неспособность больной печени вырабатывать белки, необходимые для реализации действия (например, протромбин, альбумины и др.) и транспорта витаминов, что не может быть полностью восполнено их избыточным введением извне. Пример тому - отсутствие заметного эффекта при назначении препаратов витамина К у больных циррозом печени и гипопротромбинемией, что используется в качестве дифференциальнодиагностического теста. Все же нарушение кишечной резорбции витаминов при портальном застое нельзя полностью снимать со счета. Отсюда оправданность парентерального введения, особенно аскорбиновой кислоты и витаминов группы В.

Во всех прочих патологических ситуациях нет предпосылок для развития экзогенного гипоавитаминоза, а эндогенный. При этом их содержание в крови может быть даже увеличено, что каслотся, например, витамина Bi >.

Сказанное диктует известную осторожность с назначением, особенно парентерально, высоких доз нс только жирорастворимых, но и водорастворимых витаминов, что, обременяя печень их метаболизмом, способно нанести известный ущерб.

Можно, конечно, возразить, чю витамины оказывают фармакологический эффект, улучшая обменные процессы. Однако по отношению к заболеваниям печени это остается скорее декларируемым, чем реально установленным и подтверждаемым контролируемыми исследованиями фактом. В силу изложенного мы считаем, что витамины и поливитаминные препараты должны при печеночных заболеваниях назначаться в умеренных дозах и, ис ключая оговаривавшиеся патологические ситуации или наличие специальных показаний, не парентерально, а внутрь.

Относительно новую группу препаратов составляют гспатопротекторы средства, повышающие устойчивость печеночных тканей (мембран гепатоцитов) к тем или иным повреждающим факторам. К этим агентам привлекается сейчас повышенное внимание, отчасти объясняемое недостаточной эффективностью других средств лечения болезней печени.

Изыскание новых средств данной группы ведется в нескольких направлениях: поиск препаратов, оказывающих гепатозащитное действие, стимуляция ими регенераторных процессов, выявление механизмов влияния наиболее активных гепатопротекторов.

Особенный интерес представляют данные о выраженном гепатозащитном действии физиологически активных веществ: простагландинов, синтетических аналогов гормонов и аминокислот. Так, W. Bursh и соавт. (1984) установили высокую активность у илопроста (аналог простациклипа, который в концентрации Ю^- \0\г предупреждал морфологические изменения генатоцитов при летальном поражении животных четырех хлористым углеродом). Из гормонов в этом плане привлек внимание соматостатин. На модели фаллоидинового поражения печени аналоги соматостатина, содержащие фрагменты аминокислот в определенной последовательности, по цитозащитной активности превосходили соматостатин, глюкагон, пролактин и тиреотропный гормон. Гепатозащитный эффект обнаружен у ряда кофакторов ферментов: коэнзима А, НАД, алиноевой кислоты и кокарбоксилазы, а также комплекса соединений АТФ с минеральными солями (например, АТФMgCI^), введение которых животным увеличивало скорость синтеза АТФ в изолированных митохондриях.

В качестве гепатозащитных средств продолжают довольно интенсивно изучаться препараты растительного происхождения. A Li «iiiullichu, чш цитозащитние действие в тии или иной степени оказывают почти 160 веществ, выделенных из 100 растений, принадлежащих 52 семействам, причем 33 из них запатентованы.

По механизму действия все препараты, обладающие стимулирующим влиянием на регенеративные процессы, можно разделить на 5 групп: 1) вещества, стимулирующие синтез глутатиона (к ним относится натрия селенит); 2) антиоксиданты-

Г\ацетилмурамил0изоглутамин, аназилдитиолтион; 4) корректоры кальциевого гомеостаза; дитиотритиол, замещенные бициклодитиолы - эпомидиол; 5) стимуляторы энергетического обмена - малотилат, комплекс ATOMgCls. В некоторых работах приводятся данные о положительном влиянии на пролиферативные процессы в регенерирующей печени адренергических веществ и соединений, нормализующих метаболические процессы в печени, однако не указывается, какие биохимические процессы лежат в основе этого действия.

Пока преждевременно высказываться в плане реалистичности использования результатов этих экспериментальных изысканий у постели больных. Несомненно, однако, что достижений следует ожидать именно на пути целенаправленного поиска новых гепатопротективных средств и уточнения механизмов их лечебного эффекта в клинических условиях.

К гепатопротекторам до некоторой степени примыкают индукторы печеночных ферментов. Главное проявление их фармакологической активности выражается в повышении уровня выработки фермента глюкуронилтрансферазы, снижение продукции которого обусловливает синдром Жильбера. Это достигается за счет стимуляции биохимических систем, ответственных за выработку данного фермента в печени. В указанных интересах применяются небольшие дозы фенобарбитала, а в последнее время - зиксорин.

Главным представителем иммуномодулирующих средств является лева/лизол. Однако после периода повышенного внимания интерес к этому препарату резко снизился. При скромной и не строго доказанной лечебной эффективности при хроническом активном гепатите и циррозе печени он оказался наделенным серьезными проявлениями побочных действий, включая способность вызывать агранулоцитоз.

Сказанное отчасти относится к иммуносупрессивньм препаратам. Чаще других используется азатиоприн (имуран), который применяется большей частью в сочетании с преднизолоном при хроническом активном гепатите и тех формах цирроза печени, которые протекают с выраженными иммунологическими нарушениями. Однако и здесь лечебные свойства до некоторой степени конкурируют, из них главными являются желчедепрессивный эффект и повреждающее влияние на ткань печени.

Средства, связывающие желчные кислоты, основное применение находят при внутрипеченочном холестазе, сопровождающемся кожным зудом и реже /кс.пухой. Наиболее эффективным средством здесь является холестирамин, представляющий собой ионообменную смолу. Билигнин служит лишь его не вполне полноценным заменителем.

В самое последнее время внимание стали привлекать протициыирусные среде! ва, используемые в терапии иолс.тси псчиш вирусной этиологии. Однако при гепатитах с наличием австралийского антигена аденинарабинозид. ацикловир и квинакрин не оказались достаточно эффективными. Лучшие результаты были получены при использовании аинтерферона, а наибольший успех был достигнут при его сочетании с ацикловиром. Установлено, что кинтерферон тормозит вирусную РНК и протеинсинтетазу, защищая пораженные вирусом клетки от инфицирования. Кроме того, он дает некоторый иммуномодулирующий эффект, активирует макрофаги и лимфоциты. Однако осинтерферон не лишен побочного действия. Он вызывает гриппоподобные симптомы, диспепсические явления, лейко и тромбоцитопению, а также повышение сывороточных трансаминаз. Назначают кинтерферон подкожно в дозах 0,5-5 млн ЕД и вводят ежедневно или через день на протяжении до 1 года. По данным J. Hoofnagle и соавт. (1986), txинтерферон оказался наиболее эффективным при хроническом гепатите «ни А ни В» и может иногда контролировать его активность.

Завершая обзор медикаментозных средств, применяемых при заболеваниях печени, выделим некоторые основные моменты. Главное заключается в том, что на современном уровне развития науки арсенал средств лечения печеночных заболеваний отличается лишь видимой широтой. Из обширного списка применяемых здесь лекарственных препаратов трудно выбрать отличающиеся доказанной эффективностью. За некоторыми исключениями их целительная способность остается скорее предполагаемой, нежели подтвержденной убеждающим клиническим опытом. Почти отсутствуют контролируемые исследования действия как старых, так и вновь предлагаемых медикаментозных средств.

Сказанное не следует расценивать как призыв к отказу от использования имеющихся лекарственных препаратов. Особенно в комплексе с гигиенодиетическим режимом часть из них способна принести определенную пользу и оказывает симптоматический эффект. Возражение вызывает лишь неправомерное преувеличение их лечебных достоинств, когда назначение некоторых из них (например, легалона, эссенциале ({юрте и др.) рассматривается чуть ли не как панацея при самых различных формах болезней печени.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

В центре патологии желчного пузыря н желчных путей находятся желчнокамснная болезнь н ее осложнения. Последние представлены преимущественно нарушениями оттока желчи и обусловленными тем самым воспалительными процессами. Устранение препятствия к оттоку желчи составляет прерогативу хирургов, а лечение воспалительных процессов достигается в основном с помощью антибактериальных средств. Последние лишены в данном плане строгой специфичности, а поэтому не будут нами здесь рассматриваться.

К числу наиболее широко используемых при билиариой патологии лекарственных средств относятся желчегонные. Однако вопреки этому их применение лишено строгих научных обоснований, а некоторыми авторами расценивается как наследие средневековья, когда всяческими способами стремились удалить, изгнать вредоносное начало из организма. Тем нс менее приходится считаться с реальностью и уделить внимание характеристике желчегонных препаратов.

Сюда относятся лекарственные агенты, стимулирующие виеш-несекреторную функцию печени и увеличивающие выделение желчи в двенадцатиперстную кишку. Их условно делят на 2 группы: усиливающие секрецию желчи (холеретические средства) и способствующие выделению желчи в кишечник (холекинети-ческие средства). Последние, в свою очередь, представлены двумя группами веществ: гиперкинетическими средствами (вызывающими сокращение желчного пузыря) и гипокинетическими (устраняющими спазм сфинктеров желчных протоков). В связи с тем, что у некоторых средств сочетаются различные виды активности, целесообразно выделить третью группу, включающую препараты, сочетающие указанные свойства.