Фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний

Фармакологическая классификация желчегонных средств

Средства. усиливающие секрецию желчи (холеретики)	Желчные кислоты и препараты, их содержащие (холаты): дегндрохолевая кислота (холагол) - дехолпп, холен-зн\1, аллохол Синтетические препараты: сульфар^ лен (анетол-тритион 1, никодин, фели-кур. магния салипилат Растительные средства: кукурузные рыльца, бессмертник и др.
Средства, усиливающие выделение желчи (холсретики) гииеркииетики гииокинетнки	Магния сульфат, питуитрин. Полиатомные спирты: ксилит, маннит. Бер-бсрина бисульфат. Лтронип и подобные ему препараты. Многропные III а на вер и неподобные! сназмолн гики

Холерегики оказывают влияние на секреторный механизм желчеобразования за счет усиления функциональной активности гепатоцитов и снижения реабсорбции компонентов желчи в желчевыводящих путях, причем действие опосредовано участием солей желчных кислот, синтез которых увеличивается благодаря повышению содержания плотного остатка желчи под влиянием холе-ретиков, Наблюдаемое при этом повышение хелато-холестерино-вого коэффициента является фактором, предупреждающим выпадение холестерина желчи в осадок и образование камней. Эти теоретические обоснования лишь в малой степени находят клиническое подтверждение. В доступной литературе и немалом личном опыте мы не смогли найти убеждающих доказательств способности этих средств предотвращать или замедлять процесс камне-образования. Сказанное кажется тем более обоснованным, что за последние десятилетня появились литолитические препараты, безусловно, наделенные свойством не только препятствовать камнеобразованию. но и растворять уже возникшие холестери-новые конкременты.

Холекинетики усиливают выделение желчи преимущественно благодаря специфическому раздражению интерорецепторов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, в результате чего происходит поступление в кровь холецистокинина - гормона, контролирующего кинетику желчного пузыря и сфинктера Одди. Тем самым ликвидируется застой желчи в протоках и желчном пузыре, что гипотетически должно способствовать удалению из них инфекции и стиханию воспаления. Однако при наиболее тяжелых его формах применение холекинетиков противопоказано, а при легких клинический эффект не отличается убедительностью. Одновременно отметим, что при затруднении к продвижению желчи по магистральному желчному протоку назначение любых желчегонных средств увеличивает несоответствие между током желчи и просветом холедоха, а поэтому противопоказано. Об этом, к сожалению, врачи подчас забывают.

Анализ состава некоторых холеретиков убеждает, что в обычно назначаемых дозах по 1 таблетке 3 раза в день им вообще едва ли присущ какой-либо фармакологический эффект. Сказанное, в частности, относится к широко используемому аллохолу. Следует присоединиться к авторам, утверждающим, что на прием следует употреблять не менее 3-4 его таблеток. Вызывает сомнение и антибактериальная активность in vivo никодина, и во всяком случае при отчетливо выраженном воспалении билиарных путей

на него не следует возлагать лишних надежд. Or ни в коем случае не может заменять собственно антибактериальные препараты. Вряд ли является случайным, что в зарубежной литературе использованию холеретических средств сейчас почти не уделяется места.

Исходя из отстаиваемого нами и другими авторами представления о тесной связи холецистита и холангита с желчнокаменной болезнью, необходимо предостеречь от стандартного назначения при хронических их формах холекинетических средств. Последние способны спровоцировать миграцию камней и обструкцию ими желче-выводящих путей. Более обоснованно назначение этих средств при бескаменных хронических холециститах, которые, впрочем, далеко не столь часты, как это утверждают некоторые авторы.

Совершенно иной оценки заслуживает клиническая полезность средств, растворяющих холестериновые камни. Изыскание относящихся сюда препаратов, несомненно, относится к весомым достижениям медицины. Правда, растворению с помощью лито-литических средств - хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот - поддаются лишь холестериновые конкременты, размером не более 1-1,5 см. Тем не менее, особенно при высоком операционном риске, применение литолитических агентов является подчас единственным эффективным методом лечения.

Хенодезоксихолевая кислота назначается в дозе 15 мг/кг, а урсодезоксихолевая - вдвое меньшей. Основной курс лечения составляет 6-12 мес, а поддерживающая терапия-до 2 лет. Литолитические средства, даже при многомесячном применении, не вызывают серьезных побочных явлений.

Хенодезоксихолевая кислота иногда провоцирует диарею, тогда как урсодезоксихолевой это не свойственно.

В последнее время предложены новые литолитические препараты, в том числе амиды диоксиметиденхолановой кислоты, особенно содержащие циклопропильное кольцо, соединенное с амидной связью. Они отличаются большей активностью по сравнению с урсодезоксихолевой кислотой. Едва ли можно сомневаться, что со временем появятся и другие более эффективные литолитические средства, в том числе оказывающие воздействие не только на холестериновые камни.

Из изложенного следует, что различные желчегонные препараты отнюдь не следует широко использовать при билиарной патологии. Не говоря о сомнительных целительных достоинствах, недифференцированное применение этих средств способно нанести ущерб больным, вплоть до провокации жизнеопасных осложнений.

Естественно ожидать, что столь скептическая оценка широко применяемых средств лечения болезней желчного пузыря и желчных путей способна вызвать возражения. Не вступая в дискуссию,мы склонны лишь предложить возможным оппонентам привести результаты контролируемых исследовании, убедительно обосновывающих эффективность данных средств при отдельных формах билиарной патологии. Вопреки настойчивым поискам, мы таких сведений в доступной литературе не нашли, а декларации не могут служить заменой фактам.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

С сожалением приходится признать, что арсенал эффективных средств лечения панкреатических заболеваний, в первую очередь панкреатитов, не отличается обширностью. Он заметно не изменился за последние 2 десятилетия, и здесь нельзя назвать столь впечатляющих достижений, как, скажем, в лечении язвенной болезни. Пожалуй, только средства заместительной терапии и антиферментные препараты можно отнести к категории патогенетических, хотя и по отношению к ним правомерны определенные сомнения.

Сфера применения упомянутых агентов различна. Антиферментные препараты находят преимущественное приложение при остром, тогда как средства заместительного лечения - при хроническом панкреатите. В обоих случаях эти агенты выступают в качестве базисных.

Хотя антиферментные средства и могут причисляться к таковым, оценка их эффективности неоднородна, и в литературе можно найти скептические о ней высказывания. В нашей стране чаще других используются такие антиферментные агенты, как. контрикал (трасилол), пантрипин, гордокс. Все они вводятся внутривенно. Контрикал назначается в разовой дозе от 10 до 60 тыс ЕД, сообразуясь с тяжестью острого панкреатита или обострения хронического. Доза пантрипина составляет 100-125 ЕД одномоментно в 10-20 мл 5% раствора глюкозы, а затем переходят к капельной внутривенной инфузии в дозе 25-30 ЕД в 500 мл 5% раствора глюкозы с добавлением инсулина из расчета 1 ЕД на каждые 3-5 г глюкозы, со скоростью введения 60 капель в 1 мин. Общая доза препарата в первые сутки может быть доведена до 250- 300 ЕД, в последующие же составляет от 120 до 150 ЕД.^

Гордокс вводится внутривенно капельно в начальной дозе 500 000 ЕД, а затем из расчета 50 000 ЕД в 1 ч. По мере улучшения состояния дозы постепенно снижаются до исходной.

Фармакологическая активность приведенных антиферментных препаратов в основном совпадает. Они ингибируют трипсин, химотрипсин, калликреин, плазмин и некоторые другие протеазы. Лучший эффект достигается при отечных формах острого панкреатита, а при панкреонекрозе он сомнителен. Главным побочным действием всех ферментных ингибиторов являются различные аллергические реакции, для предотвращения которых рекомендуется использовать антигистаминные средства.

Из новых предложений укажем на применение при остром панкреатите опиоидного агента оилиргини. По данным А. К. Георгадзе и соавт. (1986), даларгин на экспериментальной модели панкреонекроза резко угнетал протеолитическую активность поджелудочной железы, приостанавливал прогрессивные деструктивные изменения, ограничивал величину некротических очагов, в то время как контрикал не изменял площади некротических повреждений экзокринной паренхимы и не влиял на их прогрессирование.

Упомянем также о применении в тех же интересах низкомолекулярных синтетических препаратов. Из них нафампста метилат (б-амидино-2-нафтил-п-гуанидин бензоальдиметан сульфонат) испытан на модели экспериментального острого панкреатита у крыс. При введении за 10 мин до возникновения патологического процесса препарат оказывал сдерживающее влияние на его развитие. При этом отмечено резкое снижение протеазной активности. Под шифром FUT-175 он рекомендован для клинических испытаний. В том же плане исследован апротинин. Однако при клинической проверке было установлено, что он эффективен только в случае создания в крови достаточно высокого и устойчивого уровня концентрации препарата, что трудно достижимо [Balldin G. et. al., 1984]. Существует мнение, что потенциально пригодными для лечения панкреатита являются симпатомимети-ческие средства, в частности изометептен (2-метил-б-метиламино-2-гептен), у которого сочетается способность подавлять экскретор-ную функцию железы со спазмолитическим и аналгезирующим действием.

При всем интересе этих изысканий они пока не вышли за пределы экспериментальных, и возможности их клинического использования остаются под вопросом.

Вспомогательное значение в терапии острого панкреатита имеет применение антацидов, антисекреторных и спазмолитических средств. Первые преследуют цель нейтрализации или связывания соляной кислоты для предотвращения выработки под ее влиянием секретина, чем ограничивается стимуляция экзокринной секреции поджелудочной железы. Той же задаче служит назначение блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов, а применение атропина предусматривает, помимо этого, и подавление вагально зависимой панкреатической секреции.

В центре клинической картины хронического панкреатита находится, как упоминалось, редукция внешней и внутренней секреции поджелудочной железы. Коррекции сдвигов, возникающих в результате развития вторичного диабета, отвечает назначение антидиабетических препаратов. Для устранения же нарушений пищеварения, обусловленных дефицитом продуктов внешнесекре-торной активности железы, прибегают к их введению извне. Чаще всего в этих интересах используется панкреатин. Доза его подбирается индивидуально.ориентируясь на редукцию диареи и стса-тореи. Для отечественного препарата она может составлять от 3-4 до 25 г/cvT. Панкреатин iipiiuiiMaioi до иды, .,in,iiici»i ии^/л.) мом или раствором питьевой соды. С той же целью могут использоваться современные полифермеитпые препараты (фестал. ди-гестп.1. в дозе 2-3 драже и более на прием. Это лечение проводится неограниченно долго.

В качестве дополнительных средств в терапии хронического панкреатита прибегают к сиазмолитикам. Их назначение проследует цель противодействия спазмам панкреатических протоков, что может способствовать задержке их содержимого и «уклонению» ферментов.

С целью стимуляции регенеративных процессов в поджелудочной железе используются производные пиримидина: пентоксил. метилурацил. Истинную их эффективность в этом отношении оценить трудно, но во всяком случае она не слишком велика.

Хотя но своей сути панкреатит представляет аутолитический. а не инфекционный воспалительны" процесс, бактериальная инфекция подчас на него наслаивается. Почвой для ее развития служат поврежденные и некротизированиые ферментативным воздействием ткани. Кроме того, панкреатит часто ассоциируется с холелитиазом, холециститом и холаигитом, т.е. с сопровождающей их бактериальной (билиарной) инвазией. Все это служит поводом к применению при панкреатитах антибактериальных средств, прежде всего антибиотиков.

При их выборе ориентируются преимущественно на представителей с бактерицидной активностью и широким спектром действия. В этих интересах могут использоваться ампициллин. карбенициллин. цефалоспориновые производные, аминоглико-зиды - гентамицин. канамицин. тобрамицин, амикоцин - как в отдельности, так и преимущественно в сочетании (с учетом совместимости). В последнее время в происхождении билиарной инфекции и других воспалительных процессов в брюшной полости существенное место отводится анаэробной инфекции. Для воздействия на нее прибегают к назначению трихопола как внутрь, так и в виде препарата «метрогил» внутривенно.

Резюмируя изложенное, лишний раз подчеркнем ограниченность арсенала применяемых при заболеваниях поджелудочной железы лекарственных агентов и недостаточную их эффективность. С помощью имеющихся средств не удастся с достаточной надежностью предотвратить прогрессирование как острого, так и хронического панкреатита. В первом случае нарастание некро-биотических изменений в поджелудочной железе и прилегающих к ней тканях вместе с трудно корригируемой ферментной иптоксикациеи нередко завершается летальным исходом; во втором - постепенно развивается выраженная недостаточность как внешней, так и внутренней секреции поджелудочной железы со всеми вытекающими отсюда клиническими последствиями. Особенно ii[)ii остром панкреатите центр тяжести в значительной мере переносится на неспецифические лечебные воздействия: борьбу с шоком и элиминацию избытка ферментов из организма.

Надо отметить и еще одно обстоятельство: трудности реальной оценки эффективности лекарственных воздействий на воспаление острого, так и особенно хронического панкреатита. Последний протекает годами, и на динамике его течения сказываются такие трудно учитываемые факторы, как образ жизни и соблюдение гигиено-диетического режима, включая полное воздержание от спиртных напитков, злоупотребление которыми относится к числу основных этиологических предпосылок панкреатита.

заболевание гастроэнтерологический классификация фармакологический

 Глава 3

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИИ ПИЩЕВОДА

Открывая настоящей главой изложение частных аспектов фармакотерапии гастроэнтерологических заболеваний, оговорим некоторые принципиальные положения, которые будут соблюдаться и в последующих разделах книги. Сказанное касается того, что вначале будут приводиться сведения, относящиеся к лечению наиболее распространенных, представляющих преимущественный клинический интерес, заболеваний. Им же намечается уделять относительно большее внимание по сравнению с реже встречающимися болезнями при обосновании и освещении подходов к фармакотерапии. Еще одно, что будет взвешиваться при распределении объемов изложения,- место, занимаемое фармакотерапией, в лечении того или иного страдания. Так, в силу тяжелого прогноза рак пищевода по своей клинической значимости далеко превосходит хиатальную грыжу, однако роль лекарственных воздействий при первом более чем скромна, а при второй занимает главенствующее место в терапии.

В соответствии с изложенным в данной главе рассмотрение вопроса начнем с лекарственного лечения грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Ее частота далеко превосходит таковую других заболеваний пищевода. Достаточно сказать, что, по данным G. Stein, A. Finkelstein (1960), в пожилом возрасте ГПОД встречается у каждого второго человека.

ГРЫЖА ПИЩЕВОДНОГО ОТВЕРСТИЯ ДИАФРАГМЫ

Существует несколько морфологических форм ГПОД, из которых доминирует так называемая аксиальная. При ней пролаби-рование желудка и абдоминального отрезка пищевода в грудную полость происходит в направлении продольной оси последнего органа. По В. X. Василенко, А. Л. Гребеневу (1978), на аксиальную форму приходится 99,3% всех случаев ГПОД. Именно о лечении этой абсолютно поеобла/т.аюш.ей ее формы б\лет нпти речь в дальнейшем.

Говоря о консервативной терапии рассматриваемого заболевания, сразу выделим тот очевидный факт, что она не в силах устранить составляющий его сущность анатомический дефект. Было бы, однако, поспешно заключить, что это предрекает неэффективность лекарственной терапии. Напротив, в большинстве случаев она обеспечивает той или иной степени успех и должна расцениваться как основная.

Большинство авторов согласны с тем, что к хирургическому лечению ГПОД надлежит прибегать лишь по строгим показаниям. Среди них назовем тяжелый, резнстентный к лекарственным воздействиям или сопровождающийся стенозированием пищевода рефлюкс-эзофагит (РЭ). Подлежат операции также гигантские грыжи, вызывающие компрессию смежных органов; грыжи, осложненные стойкой анемией или повторными массивными кровотечениями. Осмотрительность подхода к оперативному вмешательству диктуется особенностями контингента страдающих. Среди них преобладают лица старших возрастных групп, часто обремененные сопутствующими заболеваниями: ожирением, артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом. Это существенно повышает риск хирургического лечения, которое к тому же далеко не всегда обеспечивает стойкие положительные результаты. Здесь находит отображение общность кон-ституциональных и патогенетических предпосылок перечисленных заболеваний и ГПОД. Развитию последней способствуют приводящие к повышению внутрибрюшинного давления хронические энтеро- и колонопатии. Отсюда нередкое присоединение ГПОД к длительно протекающему синдрому раздраженной кишки, запору.

Изложенное позволяет понять, почему при выборе диетических и медикаментозных предписаний приходится исходить не только из особенностей клинических проявлений ГПОД, но и характера сопутствующих ей заболеваний. Было бы, конечно, нереально пытаться предусмотреть все возможные здесь сочетания. Отсюда необходимость индивидуального подхода с внесением соответствующих коррективов в излагаемую ниже тактику фармакотерапии ГПОД.

Исходя из патогенетических механизмов и клинической симптоматики этого заболевания, можно сформулировать следующие основные задачи его консервативного лечения:

- снижение агрессивных свойств желудочного сока и, прежде всего, содержания r iic\i соляной кислоты:

- предотвращение и ограничение желудочно-пищеводного рефлюкса;

- локальное лекарственное воздействие на воспаленную слизистую оболочку пищевода, грыжевой части желудка и на пепти-

- уменьшение или устранение пищеводной и желудочной дискинезии:

- предупреждение и ограничение травматизации в грыжевых воротах абдоминального отрезка пищевода и пролабирую-щей части желудка.

Клинически наиболее значимые проявления Г110Д обусловлены желудочно-пищеводным рефлюксом. Возникновение его провоцируется повышением внутрибрюшного давления, а также положениями тела, облегчающими поступление содержимого желудка в пищевод. Больным не следует поднимать тяжести более 5-б кг, работать перегнувшись, носить стягивающие живот бандажи и пояса, ложиться после еды. Рекомендуется последний раз есть не позже, чем за 2,5-3 ч до отхода ко сну; спать с приподнятым изголовьем постели или на 3-4 подушках, с тем, чтобы верхняя часть туловища вместе с головой возвышалась над уровнем кровати примерно на 30 см. Диетические предписания должны отвечать задачам механического, химического и термического щажения воспаленной слизистой оболочки пищевода и грыжевой части желудка и вместе с тем ограничению моторной и секреторной активности последнего (не тормозя, однако, его опорожнения); этим целям в главном отвечают диеты, назначаемые при язвенной болезни (1а и 1 Института питания АМН СССР , а также приводимые в гл. 4). В период обострения заболевания прибегают к более строгим пищевым ограничениям, а по мере стихания диету расширяют, не выходя, впрочем, за определенные пределы. Сопутствующая патология нередко заставляет вносить коррективы в характер питания. Так, при холелитиазе и холецистите из рациона исключаются продукты с выраженными холекинети-ческими свойствами. Больные энтеро- и колонопатиями часто плохо переносят молочные продукты, которые приходится ограничивать или полностью устранять из рациона.

До последнего времени в литературе отсутствовала общая точка зрения на подход к медикаментозному лечению клинических проявлений ГПОД и, прежде всего, ассоциированного с ней РЭ [Василенко В. X., Гребенев А. Л., 1978]. Однако за прошедшее с тех пор десятилетие положение существенно изменилось. Это связано с появлением ряда новых эффективных лекарственных средств. Правда, и сейчас по ряду аспектов фармакотерапии сохраняются разногласия, но по главным достигнуто значительное единодушие. Это, в частности, касается лечения РЭ. В данной связи подчеркнем необходимость разграничения проявлений ГПОД, обусловленных РЭ, от симптомов, с ним не связанных. Именно такая дифференциация составляет важное условие выбора рациональных фармакологических вмешательств.

Однако здесь есть свои трудности. О них свидетельствует большая пестрота литературных сведений, касающихся частоты РЭ, у страдающих ГПОД. Она, по данным отдельных авторов, колеблется от 10 до 90% [Тамулевичюте Д. И., Витенас А. М., 1986]. Причину столь больших расхождений можно усмотреть в различиях как уровня обследования больных, так и выбора диагностических критериев РЭ. Эндоскопически он выявлялся намного чаще, чем при ориентации на клинические и рентгенологические признаки. Так, с помощью фиброэзофагоскопии A. Berstad и соавт. (1986) обнаружили РЭ у 63% больных ГПОД, что почти совпадает с нашими данными. Однако РЭ не находится в исключительной зависимости от ГПОД. Приблизительно в четверти всех случаев ГПОД при нем не выявляется.

Поводом к возникновению желудочно-пищеводного рефлюкса и РЭ может служить недостаточность нижнепищеводного сфинктера. Это, в свою очередь, обнаруживает зависимость или от его слабости, или от увеличения внутрижелудочного давления. Первое, по J. Bennett (1979), бывает связано с курением, атеросклерозом, сахарным диабетом, пожилым возрастом. R. Hollovay и соавт. (1981) добавляют сюда воспаление мышц упомянутого сфинктера, его дискинезию. Второе же вызывается главным образом препятствиями к нормальному опорожнению желудка. В качестве таковых большей частью выступают язвенно-воспалительные изменения его антрального отдела и дуоденального бульбуса. Имеет значение и гастродуоденальная дискинезия с ретропульсивной перистальтикой, порождающей дуоденогастраль-ный рефлюкс [Hollovay R. et al., 1981].

Очевидно, что при столь различных предпосылках развития РЭ однообразный лечебный подход ко всем его случаям едва ли правомерен. И все же существуют две главные терапевтические цели, которые определяют если не идентичность, то общую направленность фармакологических воздействий. Первая из них - ограничение желудочно-пищеводного рефлюкса; вторая - уменьшение патогенного воздействия регургитируемого в пищевод желудочного или дуоденального содержимого. Обе эти цели, в зависимости от конкретной патологической ситуации, могут реализовываться с помощью различных фармакологических агентов.

РЕФЛЮКС-ЭЗОФАГИТ

F. Mure La Force, Th. C. Fickhott в работе «Медикаментозное лечение рефлюкс-эзофагита в 1986 г. и в дальнейшем» выделяют два принципиальных этапа фармакотераппи этой патологии. Первый из них характеризуется применением в качестве основных лечебных средств антацидов; второй - когда базисными препаратами при РЭ становятся метоклопрамид (церукал, реглан) и блокаторы На-гистаминовых рецепторов.

Ппизиавая оипелелеччую папгоняльность такого "азгоакиче-ния, нельзя пройти мимо его излишней категоричности. Правильнее кажется говорить лишь об утрате антацидами своего доминирующего положения в медикаментозном лечении РЭ. В остальном же они остаются правомочной составляющей используемого при РЭ лекарственного набора. Это позволяет отнести антациды, наряду с метоклопрамидом и блокаторами На-гистаминовых рецепторов, к базисным средствам фармакотерапии РЭ.

Антациды при РЭ используются не только в процессе курсового лечения, но и как средство купирования его острых проявлений. Более того, именно в последнем качестве они остаются незаменимыми препаратами. Сказанное, в частности, касается устранения мучительной изжоги, которая у больных РЭ подчас выступает в качестве центральной жалобы. Самый простой и эффективный способ ее прерывания - прием питьевой соды. Для этого обычно достаточно количества, умещающегося на кончике столового ножа.Удобно иметь при себе официнальные таблетки, содержащие 0,5 г натрия гидрокарбоната. Ими можно воспользоваться в любой ситуации появления изжоги, памятуя, что «дорога ложка к обеду».

Здесь надо оговорить два момента. Первый касается того, что купирование изжоги - это не только избавление больного от неприятных ощущений. Само ее возникновение служит свидетельством совпадающего по времени повреждающего воздействия на слизистую пищевода регургитированного в нем содержимого нижележащих отделов пищеварительного тракта. Отсюда понятно, что устранение изжоги значит нечто большее, чем чисто симптоматическое медикаментозное пособие.

Второй момент - распространенное не только среди больных, но и врачей предубежденное отношение к приему соды. Действительно, изредка встречаются случаи «содоедства», когда в день употребляется по 1-2 пачки натрия гидрокарбоната. Но, во-первых, это составляет большую редкость, а во-вторых, злоупотребляют подчас самыми распространенными медикаментами: известны, например, аспириновые и нитроглицериновые токсикоманы.

Радиотелеметрические исследования влияния соды на интра-гастральный pFI не подтвердили ее способности вызывать «кислотный толчок», т. е. последовательное за подавлением увеличение кислотообразования вследствие стимулирующего секрецию желудка действия выделяющегося углекислого газа [Фишзои-Рысс Ю. И., 1974]. В том же убеждает и повседневный опыт-снятая приемом соды изжога, как правило, вскоре не возобновляется. Сказанному нс ирошворечит то, что с ис те .магическое избыточное применение соды может со временем вести к возрастанию желудочного кислотовыделения. Отсюда, однако, вовсе не следует, что ее прием следует запрещать. Возражения должно вызывать не употребление, а злоупотребление содой.

Ощелачивающий эффект соды проявляется почти мгновенно, но отличается краткосрочностью. Удлинению его способствует добавление других антацидных агентов. Нами в этих целях с успехом используется следующий порошок, условно названный «ИЗЖ». Приводим его пропись:

Кр.: Natrii hvclrocarbonatis Calcii rarbonatis Magnessii o.xvdi aa 0,25 M. i. pulv. По 1 порошку при ичжоге

Увеличение продолжительности антацидного действия по сравнению с одной содой достигается за счет оседания в желудочных складках частиц нерастворимых и менее активно реагирующих с соляной кислотой кальция карбоната и магнезиальной окиси. Несколько таких порошков пациент сохраняет при себе, прибегая к ним, как только появится необходимость.

Сразу же оговорим, что сфера применения как приведенного, так и других антацидных составов вовсе не сводится к их эпизодическому приему по поводу изжоги. Они вполне пригодны и для систематизированного курсового использования, причем не только в сочетании с другими фармакологическими агентами, но и самостоятельно. Последнее, например, бывает уместно при проведении поддерживающего лечения, а также при легких кратковременных обострениях РЭ.

Часть сложных антацидных препаратов включает в себя производные висмута, которые наделены некоторой протективной активностью. Она реализуется за счет образования на поверхности слизистых оболочек, несущих защитные функции, белково-висмутовых комплексов.

Из известных и доступных препаратов такими свойствами наделены викаир и викалин. Только при РЭ их предпочтительнее принимать в раздробленной форме, в виде болтушки с водой. Висмут содержат также антацидные порошки Хавтера (см. стр. 137).

Из антацидов, выпускаемых в форме геля на отечественном фармакологическом рынке, имеются «Алмагель», «Алмагель А» и «Фосфолюгель». При их назначении не обязательно придерживаться стандартной дозировки, которая при необходимости может быть превышена в 2-3 раза. Надо только учитывать, что тем самым может быть усилено свойство этих препаратов вызывать запор. Другое, что подлежит учету,- способность «Алмагеля» препятствовать всасыванию фосфора. Отсюда при длительном применении данного антацида одновременно целесообразно назначать кальция глицерофосфат или фитин.

Отметим и еще одно свойство «Алмагеля». Он "ли, точнее, составляющая его основу гидроокись алюминия относится к немногим средствам, облегчающим изжогу и боли, которые вызываются регургитацией в пищевод компонентов желчи - щелочным рефлюксом. Последний нередко возникает после резекции или экстирпации желудка, и трудно уступает лечению. В терапии данного вида рефлюкса используются также холестирамин (по 1 чайной ложке несколько раз в день) и слабые растворы лимонной кислоты.

Прием антацидов надо стремиться согласовывать с ритмом возникновения изжоги и болей. Они преимущественно появляются спустя 40-60 мин после еды, к чему и приурочивается употребление этих средств. Помимо того, их обычно назначают и на ночь. Если же указанные болезненные явления дополнительно возникают на протяжении дня или ночи, то для их купирования приходится прибегать к повторным приемам антацидов. С целью предупреждения побочных явлений следует пользоваться по возможности меньшими дозами. В данной связи отметим, что большинство побочных эффектов связано с избыточным проявлением некоторых лечебных свойств антацидов. Так, кальция карбонат способствует закреплению, а магнезиальная окись, напротив, расслаблению стула. Это может быть с успехом использовано для регуляции деятельности кишечника, когда РЭ сочетается с заболеваниями, характеризующимися ее нарушениями. В таких ситуациях в качестве антацидов предпочтительнее избирать состав с включением кальция карбоната при поносах и магния окиси при запорах, прописи которых приводятся в гл. 5.

Для повышения продолжительности контакта антацидов и препаратов висмута с воспаленной слизистой оболочкой пищевода, особенно в случаях тяжелого течения РЭ, целесообразно содержащие эти средства болтушки пить лежа, отдельными прерывистыми глотками.

И еще одно, не всегда взвешиваемое обстоятельство. Кальция карбонат, «Алмагель» и другие содержащие гидроокись алюминия составы наделены адсорбционной способностью. При совпадающем или близком по времени приеме этих средств с иными препаратами последние могут ими адсорбироваться, что препятствует их всасыванию. Во избежание такого взаимодействия желательно предусматривать, чтобы между приемом упомянутых антацидов и средств с другой активностью интервал составлял бы не менее 1 ч.

Внимание, уделенное вопросам лечебного применения антацидов, может показаться чрезмерным, не отвечающим их месту в системе фармакотерапии РЭ. Надо, однако, взвесить два момента. Первый касается того, что антациды остаются наиболее часто, особенно с симптоматической целью, используемыми при РЭ препаратами. Сплошь и рядом больные принимают их без согласования с врачом по собственной инициативе. К сожалению, и врачами по поводу применения антацидов не всегда даются рациональные советы. Второй момент является более общим. Он заключается в том, что сфера лечебного приложения антацидов отнюдь не ограничивается РЭ. Она намного шире. Подробное освещение ряда вопросов клинического использования антацидов позволяет избегнуть повторений при рассмотрении их применения в терапии других гастроэнтерологических страданий.

Метоклопрамид - второе базисное средство лечения РЭ. Главный повод к его назначению при РЭ заключается в следующем. Метоклопрамид вызывает сдвиги в моторике верхних отделов пищеварительного тракта, которые противодействуют желудочно-пищеводному рефлюксу. Этот препарат повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, усиливает пропульсивную перистальтику желудка и ускоряет его опорожнение [Bennett J., 1979:

Wallin L. et al., 1979; McCallurn R. et al., 1985]. Именно последнему эффекту J. Bennett (1979), M. Halfon (1980) придают основное значение в механизме предотвращения метоклопрамидом желудочно-пищеводного рефлюкса. Согласно упомянутым авторам, достигаемое тем самым уменьшение объема гастрального содержимого существенно препятствует его ретроградному перемещению в пищевод. При РЭ приобретает лечебное значение и еще одна сторона фармакологической активности МК. - способность стимулировать перистальтику желудка [Bennett J., 1978;

Schulze-Debrien К., 1979). Тем самым ускоряется его освобождение от заброшенного содержимого нижележащих отделов пищеварительного тракта.

Таблетки метоклопрамида (под фирменным названием «Це-рукал») содержат 10 мг активного вещества. При РЭ церукал обычно назначают за /а ч до основной еды 3 раза в день и на ночь. Длительность курса лечения в среднем составляет 4-6 нед, но при необходимости может быть увеличена. Оговорим только, что в литературе приводятся отдельные наблюдения, когда после многомесячного непрерывного приема метоклопрамида развивались торпидно протекавшие неврологические расстройства [Wi-holm В. et al., 1984). Может несколько варьировать и дозировка, которую, но сравнению с приведенной, допустимо увеличивать в 1,5-2 раза. Правда, переносимость препарата при этом заметно ухудшается. Метоклопрамид назначается не только внутрь, но также и внутривенно. Парентеральное введение применяется главным образом в острых ситуациях (например, при упорной рвоте), и в терапии РЭ лишь изредка приходится к нему прибегать.

Клинический эффект метоклопрамида при РЭ становится заметным уже в первые дни применения. Он, прежде всего, выражается в уменьшении отрыжки, изжоги, тошноты. Менее рельефно и в более поздние сроки проявляется способность этого препарата содействовать стиханию болей.

Тяжелых побочных реакций метоклопрамид не вызывает, но легкие не составляют редкости. Частота их, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 30%. Однако обе эти цифры кажутся крайними. По нашим наблюдениям, те или иные побочные явления бывают примерно у 15% больных. Нежелательные эффекты связаны главным образом с центральным антидофаминовым действием. Они чаще всего выражаются в сонливости, дистониче-ских реакциях, реже - в диарее, гинекомастии, галакторее [Са-тоскар Р. С., Бандаркар С. Д., 1986] .

Не столь уж редкая непереносимость метоклопрамида и не всегда достаточная его эффективность при РЭ заставляют обратить внимание на другие препараты, способные стимулировать пропульсивную моторику верхних отделов пищеварительного тракта и ускорять опорожнение желудка.

Домперидон, согласно F. Mure La Force, Th. Eickhoff (1986), в случае непереносимости метоклопрамида служит полноценным его заменителем. Будучи наделен периферическим антидофаминовым эффектом, домперидон не проникает через гематоэнцефали-ческий барьер, а поэтому не вызывает побочных явлений центрального происхождения. Периферическое действие домперидона не отличается от свойственного метоклопрамиду. Однако L. Wallin и соавт. (1985) нашли, что домперидон, ускоряя опорожнение желудка, существенно не влияет на тонус кардиального жома и перистальтику пищевода.

Домперидон выпускается в таблетках по 10 мг и назначается по 1-2 таблетки за 20-30 мин до еды 3 раза в день. Он почти лишен побочных эффектов и может приниматься месяцами. Все же этот препарат, хотя известен более 10 лет, не получил столь широкого признания, как метоклопрамид, что само по себе настораживает. Отсюда можно согласиться с мнением Р. С. Сатоскара, С. Д. Бандаркара (1986), что время для окончательной оценки лечебных достоинств домперидона еще не наступило.

Существует еще ряд препаратов с прокинетической активностью которые находят поимененис в тсплпии РЭ Копотко огт,ч новимся на некоторых из них.

Вагосерин состоит из нескольких компонентов. Основным из них является салицилат аминоокиси эзерина - 3 мг. Последний стимулирует опорожнение желудка, но одновременно и его секрецию, что при РЭ большей частью нежелательно.

Бетанехол наделен холинергической мускариноподобной активностью. Он повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, стимулирует желудочную перистальтику. Существует мнение об эффективности бетанехола при РЭ. Более сдержанно оценивают его лечебные достоинства L. Johnson, Т. De Meester (1981), что, видимо, ближе к истине. Согласно R. Hollovav и соавт. (1981), главным недостатком бетанехола как средства лечения РЭ является способность усиливать желудочную секрецию. Применяется этот препарат по 0,025 г 3-4 раза в день.

Цизаприд - новый препарат, который в дозе 10 мг внутрь существенно повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, но не влияет на амплитуду и длительность сокращений пищевода. Давать оценку его эффективности при гастроэзофагеальном реф-люксе пока преждевременно.

Анализ литературных сведений убеждает, что как в нашей стране, так и за рубежом метоклопрамид на сегодняшний день остается наиболее принятым средством из числа усиливающих пропульсивную перистальтику и ускоряющих эвакуацию желудочного содержимого. Влияния, противодействующие регургитации последнего в пищевод, несомненно, составляют важное звено в системе терапии РЭ. Однако метоклопрамид не влияет на корро-зивные свойства желудочного сока, а следовательно, не снижает его способности повреждать ткани пищевода. Этой задаче отвечает применение средств, подавляющих желудочную секрецию.

Блокаторы На-гистаминовых рецепторов представлены, прежде всего, циметидином, с которым в последние годы конкурирует ранитидин, как наделенный определенными преимуществами. Продолжают предлагаться и все новые, по-видимому, обладающие еще большими лечебными достоинствами, препараты этой .группы (фамотидин, оксметидин, тиотидин. МК-208). Все же пока неясно, какие из них утвердятся на фармакологическом рынке.

Основной сферой терапевтического приложения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов является язвенная болезнь. При последней их эффективность подтверждена многочисленными контролируемыми исследованиями. Противоязвенное действие этих препаратов связано со снижением повреждающих свойств желудочного сока, что в перр\ю очередь зависит от уменьшения содержания в нем соляной кислоты. Данный эффект служит обоснованием к использованию блокаторов 1-Ь-гистаминовых рецепторов в терапии РЭ. Дополнительным поводом к тому является способность циметидина и ранитидина повышать тонус нижнего сфинктера пищенола. Тяким образом, теоретические предпосылки применения данных средств для лечения РЭ кажутся достаточно основательными. Другой вопрос: насколько оправдываются эти предвидения у постели больных? Преобладающая часть относящихся сюда литературных сведений касается эффекта при РЭ циметидина.

Согласно наблюдениям R. Hollovay и соавт. (1981), последний несколько превосходит антациды как средство лечения РЭ, но различия в их лечебной эффективности не слишком значительны. Примерно так же оценивают его терапевтические достоинства М. Audebert и соавт. (1980). Более оптимистично высказываются о них J. Richter, D. Castell (1985). По данным этих авторов, циметидин обладает заметными преимуществами перед антаци-дами при более тяжелых формах РЭ. Одновременно выражается мнение, что как циметидин, так и антациды уступают по эффективности средствам, усиливающим пропульсивную перистальтику и ускоряющим опорожнение желудка.

Наиболее же рациональным представляется содружественное назначение препаратов с антисекреторной и прокинетической активностью. Установлено, что совместное применение этих средств примерно вдвое чаще обеспечивает хорошие результаты лечения.

Обсуждая аспекты использования блокаторов Нз-гистамино-вых рецепторов и некоторых других антисекреторных средств при РЭ, отметим, что это имеет смысл лишь в условиях активного желудочного кислотовыделения. При низком его уровне, а тем более ахлоргидрии, назначение указанных препаратов лишается обоснований. Однако больные, особенно старших возрастных групп, неохотно соглашаются на зондовое исследование желудочного содержимого. Большей частью это не является необходимым. Такие клинические признаки, как быстрое устранение изжоги приемом соды, вслед за которым появляются газовая отрыжка, срыгивание кислым содержимым, свидетельствуют в пользу сохранения кислотовыделительной способности желудка. В случае же сомнений можно прибегнуть к исследованию с ацидотестом.

Циметидин при РЭ обычно назначают по наиболее принятой при язвенной болезни схеме: по 0,2 г после еды 3 раза в день и 0,4 г на ночь. Однако некоторые авторы прибегали к более высокой дозировке-до 1.6 г в сутки. Создает ли такое повышение дополнительные терапевтические преимущества, остается неясным. Ранитидин принято назначать по 0,15 г после завтрака и на ночь. Продолжительность курса лечения блокаторами Н^-гистаминовых рецепторов определяется динамикой клинических и эндоскопических проявлений РЭ, но ориентировочно составляет от 4 до 8 нед. По нашему опыту, блокаторы Нз-гистаминовых рецепторов настолько эффективно предотвращают изжогу, что могут применяться в качестве монотелапии. Указанное действие обычно сохраняется в течение многих часов.

На основании результатов двойного слепого опыта стало очевидным, что, помимо Нг-рецепторных блокаторов, в лечении РЭ с успехом может быть использован омепразол, устраняющий клинические симптомы заболевания и нормализующий даже достаточно выраженные структурные изменения слизистой пищевода.

В литературе последних лет преобладает отрицательное отношение к использованию при РЭ неселективных холинолитиков из-за того, что они подавляют тонус нижнего пищеводного сфинктера и тем содействуют гастроэзофагеальному рефлюксу. Это, однако, нельзя отнести к селективному холинолитику пирензепину.

Пирензепин (гастроцепин) наделен способностью избирательно и продолжительно снижать выработку желудком соляной кислоты и пепсиногена без того, чтобы угнетать тонус нижнего пищеводного сфинктера [Blackwell I. et al., 1986]. Указанные особенности фармакодинамики обосновывают целесообразность использования пирензепина при РЭ. Это подтверждается нашими наблюдениями, согласно которым данный препарат в сочетании с метоклопрамидом дает при РЭ отчетливый положительный эффект.

Пирензепин при РЭ назначается так же, как при язвенной болезни: по 0,05 г (2 таблетки по 0,025 г) за /а ч до завтрака и ужина.

Вспомогательные средства лечения РЭ. Сюда относятся лекарственные вещества с весьма различными фармакологическими свойствами. Некоторые из них дают при РЭ симптоматический эффект. Лечебные достоинства других скорее относятся к предположительным, чем строго доказанным. Первое касается местных анестетиков: второе - так называемых стимуляторов регенерации.

Местные анестетики используют при сильных болях, особенно сопровождающих проглатывание пищи. Их назначают незадолго до ее приема. Следует согласиться с В. X. Василенко, А. Л. Гребе-невым (1978), что растворы новокаина недостаточно эффективны. Предпочтения заслуживает анестезин, который чаще всего назначают в таблетках по 0,3 г, но можно также в порошках и слизистых микстурах или в составе «Алмагеля А».

Некоторые авторы рекомендуют прибегать в терапии РЭ к неспецифическим стимуляторам метаболизма, но не со всем здесь можно согласиться. Так, лечебная активность алоэ, ФиБС кажется сомнительной, тогда как способность вызывать нежелательные пеякпии - безусловной. Зято можно одобрить использование в указанных интересах иоливитаминных препаратов. Такие их представители, как «Ундевит», «Аэровит», «Декамевит», «Квадевит», назначают по 1 драже 2 раза в день после еды на протяжении 3-4 нед.

Из категории обволакивающих и вяжущих средств чаще всего прибегают к производным висмута. Субнитрат его входит в состав уже упоминавшихся антацидных смесей, но может назначаться и по 0,5-1 г за 15-20 мин до еды. В. X. Василенко, А. Л. Гребенев (1978) рекомендуют прием 0,06% раствора азотнокислого серебра по 20-30 мл 3-6 раз в день. Более концентрированные (1-2%) растворы его эти авторы применяли для прижигания эрозий и язв пищевода. Надо только не забывать об аргирозе, который проявляется сероватым окрашиванием кожи.

С обволакивающей целью при РЭ назначают белую глину (от 10 до 30 г на прием), бария сульфат в виде суспензии в теплой воде (15-20 г 3 раза в день), крахмальный и овсяный кисели. Принося известную пользу, все эти средства совершенно безвредны, и пренебрегать ими не следует.

В последнее время в терапии РЭ стал применяться сукральфат. Он оказывает цитопротективное воздействие на слизистую оболочку пищевода и, возможно, предотвращает желудочно-пищеводный рефлюкс. Механизм последнего эффекта пока не разъясняется. Однако важнее этого то, что положительные результаты лечения получены у 90% больных РЭ. Сукральфат при РЭ назначают по 1 г (1 таблетка) 4 раза в день перед едой. Таблетку перед проглатыванием разжевать. Препарат безвкусен.

Рассмотренные вспомогательные средства лечения РЭ даже в легких его случаях нельзя рекомендовать использовать изолированно (исключение, быть может, составит сукральфат). Зато их вполне рационально применять в качестве дополнения к базисным медикаментозным назначениям. К этому появляется тем больше поводов, чем тяжелее протекает и хуже уступает РЭ основным фармакологическим воздействиям.

Медикаментозное лечение длительностью 4-6 нед обычно обеспечивает стихание основных клинических проявлений РЭ. Правда, часть симптомов в виде эпизодически появляющейся отрыжки и изжоги, как правило, сохраняется. Однако они существенно не отягощают самочувствия больных. Медленнее подвергаются обратному развитию эндоскопические признаки РЭ, особенно эрозивные и эрозивно-язвенные изменения. Именно последние требуют более длительных, а подчас и повторных, курсов фармакотерапии.

По данным G. Tytgat, С. Nio (1987), под влиянием сукраль-фата отчетливо уменьшается симптоматика рефлюкс-эзофагита и наблюдается положительная эндоскопическая динамика. Авторы считают весьма перспективной сочетанную терапию сукральфа-том, антацпдамп и Н,. гпстамипрецептпрныуж блокяторямн. Они полагают, что целесообразно использовать антациды и сукральфат днем, а циметидин или ранитидин - в вечернее время. Монотерапия базисными средствами, по их мнению, с современных позиций оказывается явно недостаточной. В будущем реально повысить лс!сб!!Ь!Й эффект v это" клтогории больных может омепразол, особенно в случаях мучительных для больного, стойких и выраженных симптомов рефлюкс-эзофагита.

Поддерживающее лечение РЭ в основном сводится к соблюдению уже описанной жизненной и диетической регламентации. Обычно не удается избежать периодических приемов антацидов. В случае же появления более выраженных признаков обострения не следует медлить с началом систематизированного курса лекарственной терапии.

Выше упоминалось, что приблизительно в /:i, а согласно В. X. Василенко, А. Л. Гребеневу (1978) -в /s части случаев ГПОД протекает без развития РЭ или с минимальной его выраженностью. Тем самым существенно видоизменяется клиническая ситуация, что влечет за собой и иной выбор медикаментозных вмешательств.

ГРЫЖА ПИЩЕВОДНОГО ОТВЕРСТИЯ ДИАФРАГМЫ, НЕ СОЧЕТАЮЩАЯСЯ С РЕФЛЮКС-ЭЗОФАГИТОМ

При этом варианте течения ГПОД в центре клинической картины находятся боли. Механизм их возникновения неоднороден, но главным считается эзофагоспазм. Он может провоцироваться травматизацией пищевода и желудка в области грыжевых ворот, что, впрочем, и само по себе способно служить причиной болей. Еще одним источником являются гастрит и эрозирование слизистой оболочки пролабирующей части желудка. Возникающие на этой почве боли могут иметь как спастический, так и дистен-зионный генез.

Вариабельна и интенсивность болей. Она колеблется от ощущения тяжести в эпигастральной области до той, что побуждает к вызову неотложной помощи. Последнее, правда, встречается нечасто.

Оценка генеза болей составляет непростую задачу, но к решению ее надо стремиться. Помимо признаков, отличающих спастического характера боли от имеющих иное происхождение, нередко приходится ориентироваться на эффект лекарственных препаратов, в первую очередь спазмолитиков.

Выбор конкретных их представителей и сочетаний друг с другом и иными средствами зависит от ряда факторов. Среди них в первую очередь назовем учет выраженности спазмолитической активности отдельных препаратов. Из числа холинолитических агентов при приеме внутрь производные красавки, прежде всего атропин, отчетливо превосходят в рассматриваемом отношении платифиллин и особенно метацин. Последний из-за низкой биоусвояемости при назначении внутрь в официнальной дозировке обнаруживает лишь весьма умеренную спазмолитическую способность. В то же время большая холиноблокирующая активность производных красавки служит источником частого возникновения побочных явлений. Это особенно относится к атропину и в меньшей степени - к более новому мощному неселективному холинолитику - хлорозилу, назначаемому по 2-4 мг 3 раза в день внутрь.

Большую часть контингента больных ГПОД составляют представители старших возрастных групп, причем преимущественно женщины. Именно этот контингент людей отличается повышенной чувствительностью к атропину, который даже в небольших дозах подчас плохо переносится. Следует учесть и то, что, как и все другие неселективные холинолитики, атропин противопоказан при нередких в пожилом возрасте глаукоме и аденоме предстательной железы. Сразу же оговорим, что изложенное вовсе не служит призывом к отказу от применения атропина и других холи-нолитических агентов при ГПОД (но без рефлюкс-эзофагита!). Речь идет лишь о разумной осмотрительности.

Отмечая некоторые отрицательные стороны холиноблокирую-щих агентов, было бы непростительным пройти мимо их лечебных достоинств. Главным из них является выраженный спазмолитический эффект, значительно превосходящий таковой у препаратов с миотропной активностью. Парентеральным введением атропина, метацина, платифиллина удается купировать самые интенсивные боли спастического генеза, что миотропными препаратами, как правило, не достигается.

Из сказанного вытекает, что назначение холинолитических средств при ГПОД целесообразно в случаях с умеренными, а тем более интенсивными, бЬлями спастического характера или подозрением на таковой.

Однако и миотропные спазмолитики находят при ГПОД свою сферу применения. Их основные представители (но-шпа, папаверин, а с некоторыми оговорками и галидор} отличаются мягким спазмолитическим эффектом в сочетании с хорошей переносимостью. Отсюда их уместно использовать в случаях с незначительно выраженными болями, дополнительно к холиноблокирую-щим агентам для усиления их действия, а также как средства долечивания при стихающем обострении.

...