Фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний

- коррекция экстрагастральных нарушений (анемии, кишечной дисфункции и проч.).

Оценивая реальность выполнения упомянутых терапевтических задач, отметим, что полное восстановление структуры желудочной слизистой, казавшееся возможным после сенсационных публикаций в 50-60-х годах о такого рода эффекте глюкокор-тикоидов у больных пернициозной анемией, не получили дальнейшего подтверждения.

При эндогенном гастрите во главу угла ставится лечение обусловившего его основного заболевания, что не исключает применения симптоматических средств. Сохраняет свое значение и общий принцип дифференцированной терапии ХГ в зависимости от характера желудочной секреции.

Важнейшей составляющей комплексного лечения ХГ является диета. Положительное значение механического щажения желудка и предотвращения раздражающего воздействия острой, соленой, кислой пищи следует признать справедливым и оправданным, особенно в период обострения заболевания. Однако вряд ли целесообразно и реально пытаться стимулировать угасшую секрецию желудка при атрофии его слизистой оболочки. Особенно в период обострения из пищевого рациона исключают трудные для переваривания и длительно задерживающиеся в желудке жирное, жареное мясо, копчености или раздражающие слизистую оболочку продукты: соления, маринады, пряности, кислые и соленые блюда, квашеные овощи. Больным гиперсекреторным гастритом нужно избегать употребления сокогонных напитков (пиво, газированная вода, черный кофе, какао, крепкий чай), богатых экстрактивными веществами блюд (наваристый мясной бульон, уха). При любых формах ХГ питание должно обеспечивать достаточное количество белков, жиров и витаминов. В период обострения прием пищи должен быть 4-разовым. Больным разрешаются: черствый белый хлеб, белые сухари, хлебцы, сухое печенье, бисквит, меренги, супы из протертых круп и овощей, паровые мясные куриные котлеты, рыба, хорошо разваренные каши (кроме пшенной), картофельное пюре, макароны и лапша (ограниченно), яйца всмятку, свежий, некислый творог, сливочное масло, некислая сметана, компоты из протертых фруктов.

Указанный набор продуктов, в основном соответствующий столу № 1, целесообразно назначать больным, страдающим ХГ с сохраненной и повышенной секрецией, в том числе пилородуоденитом. При ХГ с секреторной недостаточностью в фазе обострения диета должна быть примерно идентичной, однако после стихания болезненных расстройств можно ее расширить, сообразуясь с переносимостью, включив в нее кофе, какао, супы на мясном, рыбном и овощном бульонах, мясо и рыбу нежирных сортов куском, запеченные или жаренные без обваливания в сухарях или муке.

Задаче защиты слизистой отвечают вяжущие средства, среди которых чаще всего традиционно используется висмут, назначаемый перед едой по 0,5 г 3-4 раза в день. О довольно широко применявшемся прежде растворе нитрата серебра (0,12 г на 200 мл) сейчас редко вспоминают, что отчасти связано с его побочным эффектом - способностью вызывать пепельно-серую окраску кожи.

Некоторые авторы отстаивают противовоспалительное и стимулирующее регенерацию действие настоев ряда трав. Так, В. П. Салупере (1988) приписывает такие свойства ромашке, а Г. Л. Левин (1968) - настою следующего сбора: Herbae tripho-liae, Herbae millifoliae, Herbae mentae, Herbae absinthii, Cort aurantiorum или Herbae tripholiae, Herbae millifoliae, Herbae menthae - в равных частях. Заваривают 1 стол. ложку смеси этих трав в стакане крутого кипятка, настаивают с вечера до утра, процеживают и пьют по полстакана 4-6 раз в день. Истинную эффективность упомянутых и некоторых других растительных препаратов (плантаглюцид, облепиховое, игиповниковое масла) оценить трудно. Все же скептическое суждение об их лечебных достоинствах не просто отвергнуть. Прямое воздействие анаболических стероидов (нероболил, ретаболил) на регенераторную активность клеточных элементов слизистой оболочки желудка кажется весьма проблематичным и пока не доказанным.

В связи с существующими положениями об иммунной природе некоторых форм ХГ предпринимаются попытки использования в лечебных целях глюкокортикоидов, а в последнее время натрия нуклеината, которому приписывают иммуномоделирующие свойства [Островский А. Б., 1986]. Однако применение глюкокортикоидов у подобных больных себя не оправдало и в настоящее время оставлено. Исходя из предполагаемого участия в этиологии хронического гастрита типа В пилорического кампилобактера, возможно проводить направленную против этого возбудителя антибактериальную терапию. Наиболее эффективным пока оказался коллоидный висмут (препарат де-нол), который назначается как при язвенной болезни (см. ниже).

С целью подавления абсолютно или относительно усиленной двигательной или сокоотделите.льной функции желудка у больных ХГ используются холинолитики с преимущественно периферическим действием. Принимая во внимание их способность угнетать повышенную желудочную секрецию, наиболее оправданно использование этих средств при ее усилении, в том числе у страдающих пилородуоденитом. Впрочем, антисекреторный эффект неселективных холинолитиков отличается нестойкостью, и несомненным преимуществом в этом плане наделен гастроцепин. Однако ему не свойственна спазмолитическая активность. Зато ею обладают неселективные холинолитики. Их представители могут применяться при гастродуоденальной гиперкинезии не только у больных с сохраненной и повышенной, но и сниженной секрецией желудка. Опасение вызвать ими еще большее ее угнетение, по нашим наблюдениям, лишено оснований. В указанных интересах могут в средних дозах использоваться экстракт красавки, метацин, платифил-лин, а также миотропные средства (папаверин, но-шпа, галидор, тифен}. В случаях с повышенной желудочной секрецией находят применение уже приводившиеся лекарственные сочетания «Бел-мет» и «Белпап». К атропину уместно прибегать лишь при более выраженных болях, встречающихся, например, у страдающих пилородуоденитом. Гиперхлоргидрия, особенно с проявлениями «ацидизма», аргументирует использование антацидов. В случаях же с нарушением стула отдают предпочтение кальциево-висмуто-вым и магнезиально-висмутовым смесям, прописи которых приводятся в гл. 5.

При секреторной недостаточности традиционно прибегают к приему соляной или лимонной (на кончике столового ножа на /з-/2 стакана воды) кислоты, а также ацидин-пепсина и пепсидила. Все они принимаются во время или после еды. Впрочем, заместительная способность упомянутых средств весьма скромная. Частью же больных они плохо переносятся, видимо, из-за дезадаптации к кислотам атрофированной слизистой оболочки желудка.

Приобретшие неоправданно широкую популярность полиферментные препараты (фестал, панзинорм, дигестал, мезим-форте и др.) при хроническом гастрите уместно использовать лишь по дополнительным показаниям.

Приписываемая пентоксилу и метилурацилу способность стимулировать регенерацию при атрофическом гастрите не проявляется в улавливаемой степени. Зато реально усиление под их влиянием диспепсических жалоб. Еще меньше оснований пропагандировать при атрофическом гастрите инъекции биостимуляторов: сыворотки Филатова, экстракта алоэ. стекловидного тела. Вызываемая этим опасность аллергизации организма и передачи некоторых вирусных инфекций перевешивает гипотетические целительные достоинства этих препаратов.

Прошло более 10 лет (1974) с тех пор, как одним из нас высказывались достаточно оптимистические утверждения о перспективах лечения ХГ в ближайшем будущем. Следует признать, что эти прогнозы пока не оправдались. ХГ по-прежнему остается склонным к прогрессированию, нередко латентно протекающим заболеванием, успешное лечение которого ставит перед врачом сложные задачи. Многие формы ХГ малосимптомны, почти не нарушают общего состояния больных, лечатся амбулаторно, но в то же время не следует забывать о том, что он может выступать как предтеча полипоза и рака желудка. Нужно надеяться, что лучшее понимание природы ХГ, его места среди других гастро-энтерологических страданий явится залогом расширения круга более эффективных лечебных воздействий при этом столь распространенном заболевании.

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Более 150 лет назад Жан Крювелье впервые описал простую хроническую язву желудка. За этот долгий период времени были сформированы достаточно развернутые представления о механизмах развития язвенной болезни (ЯБ), ее клинических формах и методах лечения, однако до сих пор многие аспекты этой проблемы оцениваются противоречиво. Остается справедливым высказывание академика В. X. Василенко, согласно которому «...нет единой теории возникновения язвенной болезни. Имеется много достоверных разрозненных фактов, но главное остается неизвестным» .

По определению В. X. Василенко, язвенная болезнь - это кли-нико-анатомическое понятие, подразумевающее хроническое, ре-цидивирующее заболевание с полициклическим течением, характеризующимся образованием язвы в тех участках слизистой оболочки, которые контактируют с активным желудочным соком.

В центре внимания исследователей остаются механизмы формирования этого заболевания, его профилактика - как первичная, так и более реальная (вторичная) - и лечение. Справедливости ради следует признать, что за последние десятилетия достигнут значительный прогресс в терапии обострении заболевания, для активного купирования которых был предложен целый ряд фармакологических средств с различным механизмом действия, преимущественно на клеточном уровне. В результате этих успехов, например, в США смертность от пептнческой язвы за 1970-1977 гг. снизилась в среднем на 31%. Аналогичные статистические данные приводятся по Шотландии и Англии. Все же распространенность ЯБ остается высокой во всем мире. Так, в США 10% взрослого населения может ожидать развития ЯБ в течение жизни; свыше 4 .млн в 1983 1984 гг. имели в этой стране диагностированную активную язву, и ежегодно в США возникало 350 тыс. новых случаев. Ежегодная стоимость лечения больных ЯБ составила 1,3-2,6 млн долларов. В 1980 г. в ФРГ лечилось 400 тыс. больных ЯБ; стоимость их лечения достигала почти 1 блн марок, но активное применение циметидина в 80-е годы обеспечило в масштабах страны экономию 200 млн марок.

В настоящее время с этиологических позиций дуоденальные язвы рассматриваются как гетерогенная группа нарушений, подобно эссенциальной гипертонии и сахарному диабету. По современным взглядам, ЯБ развивается в результате сочетанного воздействия генетических и экзогенных факторов. Путь наследования остается неясным, но он не одинаков при медиогастральных и дуоденальных язвах. К группе генетических нарушений относятся гиперпепсиногенемия (пепсиноген I), быстрое опорожнение желудка, 0-группа крови, некоторые из факторов HLA-системы, cxi-антитрипсиновая недостаточность, гиперфункция Г-клеток и др., число которых возрастает с прогрессом знаний. Среди экзогенных факторов наиболее достоверно установлена этиологическая роль курения, злоупотребления ацетилсалициловой кислотой и другими нестероидными противовоспалительными средствами.

При злоупотреблении крепкими алкогольными напитками и одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты легко возникают желудочные кровотечения. Злостное курение может служить причиной язвообразования любой локализации, при этом процессы заживления замедляются, а число рецидивов возрастает.

Патогенез язвообразования во многом связывают с нарушением равновесия между агрессивными и защитными факторами (общеизвестные «весы Шея»), причем насчитывающее более 70 лет положение «нет язвы без кислоты» так и остается незыблемым [Василенко В. X. и др., 1987]. Его не могут поколебать отдельные редчайшие исключения. Так, одним из нас совместно с В. А. Горшковым (1984) среди 8000 больных ЯБ лишь в 1 случае удалось констатировать ахлоргидрию в ответ на введение максимальной дозы гистамина.

Суммируя значение агрессивных факторов в язвообразовании в двенадцатиперстной кишке, можно выделить следующее:

- усиленный секреторный потенциал - увеличение массы обкладочных клеток, повышенное содержание в крови маркера дуоденальной язвы - пепсиногена I;

- измененная ответная реакция железистых элементов слизистой оболочки желудка на нервные и гормональные стимулы, приводящая к повышенному кислотообразованию и периодически неадекватной гипергастринемии;

- быстрая эвакуация кислого содержимого («сброс») в луковицу двенадцатиперстной кишки, сопровождающаяся «кислотным ударом» по слизистой оболочке.

Развитие медиогастральных язв обусловлено одновременным воздействием двух групп факторов диаметрально противоположного действия, одна из которых включает пермиссивное действие соляной кислоты; другая - совокупность изменений защитных факторов и клеточной репарации (желудочная слизь, секреция щелочного бикарбоната, интактный кровоток - микроциркуляция, активная регенерация клеточных элементов, синтез некоторых простагландинов).

Детально рассматривая сложные вопросы патогенеза ЯБ, многие исследователи считают, что главенствующую роль среди агрессивных факторов при дуоденальных язвах играют высокая пищевая и особенно ночная (но не базальная!) желудочная секреция, что подтверждается наиболее четким тормозящим эффектом современных селективных терапевтических средств именно на эти виды секреции, сопровождающимся в случае успеха одновременно быстрым рубцеванием дефектов слизистой. Значение желудочной гиперсекреции для язвообразования в двенадцатиперстной кишке своеобразно подтверждается редкостью этого заболевания среди американских индейцев племени Пима, у которых крайне часто встречается ахлоргидрия.

В тактике терапии язвенной болезни до сих пор конкурируют две основные тенденции. Первая, наиболее принятая в нашей стране, сводится к так называемому комплексному лечению. Она предусматривает назначение ряда препаратов, в том числе инъекционным путем. Из них назовем витамины группы В, солкосерил, оксиферрискорбон, анаболические стероиды, «биостимуляторы». К этому обычно подключаются различные физиотерапевтические процедуры.

Такой подход имеет ряд серьезных минусов. Прежде всего, усложняется лечебный процесс, что обусловливает необходимость госпитализации. Инъекционный путь введения лекарств оказывается малореальным в амбулаторных условиях. Использование инъекций в современных условиях связано с высоким риском возникновения аллергических и токсических реакций и угрозой передачи некоторых вирусных инфекций (инфекционный гепатит типа В, типа «ни А ни В», СПИД и др.). Остается недоказанной истинная эффективность как отдельных составляющих лечебного комплекса, так и всего его в целом. Являясь противниками так называемого «комплексного лечения», мы не считаем необходимым и разумным использование с лечебной целью сочетания различных биостимуляторов и репарантов, фармакологическая активность каждого из которых научно не доказана, и. главное. при их назначении отсутствует какой бы то ни было клинический эффект, не устраняются боли, диспепсические расстройства. Это, однако, не отрицает целесообразность разумного использования сочетания антацидов и неселективных холинолитиков, лечебное действие которых при ЯБ убедительно доказано опытом нескольких десятилетий.

Другая лечебная тактика представлена использованием одного, но безусловно действенного противоязвенного средства. Чаще всего таковым служит один из блокаторов Нз-гистаминовых рецепторов и реже-пирензепин (гастроцепин), сукральфат, коллоидный висмут, а в самое последнее время - омепразол и синтетические простагландины. Подобный подход обеспечивает достаточную эффективность терапии и вместе с тем существенно упрощает и удешевляет ее. Отсюда возможность амбулаторного ее проведения, причем даже без освобождения от не связанной с большими физическими усилиями работы. Это широко принято за рубежом, а сейчас встречает поддержку и в нашей стране [Ивашкин В. Т., Минасян Г. А., 1987].

Сказанное не исключает того, что особенно в более терапевтически резистентных случаях ЯБ может использоваться сочетание упомянутых средств друг с другом или с антацидами и спазмолитиками.

Что же касается применения технически сложных методов лечения рассматриваемого заболевания, то они кажутся оправданными лишь в частных случаях, когда другим образом не удается добиться закрытия язвенного дефекта. Речь идет о применении его заклеивания, обкалывания, лазерного облучения с помощью эндоскопа, использования гипербарической оксигенации [Комаров Ф. И. и др., 1980]. Эти методы доступны преимущественно специализированным лечебным учреждениям и уже в силу этого не могут приобрести широкого приложения.

Прежде, чем обсуждать частные вопросы современной фарма-котерапии данного заболевания, необходимо оттенить некоторые общие положения, важные для суждения об эффективности того или иного вида лечения.

Следует весьма осторожно оценивать результаты лечения в открытых наблюдениях, так как ЯБ является циклически протекающим хроническим заболеванием, сопровождающимся спонтанными ремиссиями через 8-12 нед. При оценке эффективности любого препарата всегда необходимо учитывать истинные сроки начала обострения ЯБ [Масевич Ц. Г., Булюсин В. Я., 1985]. Любые результаты следует сравнивать с таковыми в контрольной группе. При этом на смену открытым наблюдениям все шире приходят сравнительные слепые и двойные слепые исследования, с использованием эталонного препарата или плацебо в рандомизированных группах. Именно такого рода исследования должны шире использоваться в гастроэнтерологии, и препарат может считаться достаточно эффективным, если он обеспечивает процент заживлении существенно выше, чем в контрольной группе. По мнению разных исследователей, процент заживлении при использовании плацебо в срок от 4 до 6 нед колеблется от 20 до 80%(!). Механизм воздействия плацебо на обратное развитие язвенного дефекта пока остается неясным. Важно, что степень суггестивности у обследованных лиц не коррелировала со сроком исчезновения симптомов и рубцевания язвы.

В настоящее время установлено, что около /з больных почти с любой патологией при назначении неэффективного вещества «пустышки» сообщают об улучшении самочувствия. Их относят в группу «плацебореакторов» («респондеров»). Большой «разброс» процента заживлении язв среди лиц, получающих плацебо, отчасти может объясняться предшествовавшим использованием больными антацидных средств, анальгетиков и других небезразличных препаратов.

Заживление язвы желудка и двенадцатиперстной кишки зависит от ряда «фоновых факторов»: пола, возраста, времени года, «отягощенной» наследственности, сопутствующих заболеваний, вредных привычек. Определенную роль играют локализация и размеры язвы, сопутствующие морфологические изменения слизистой оболочки, выраженность перипроцесса [Логинов А. С., Мягкова Л. П., 1979].

При оценке действенности любого препарата, используемого у больных ЯБ, по-прежнему остаются справедливыми критерии, предложенные М. Thompson и соавт. (1975). По их мнению, эффективное средство должно быстро устранять симптомы обострения, обеспечивать в ограниченный срок заживление язвы без нежелательных побочных проявлений, а также предупреждать рецидивы заболевания, т. е. кардинально изменять течение болезни и тем самым способствовать полному излечению больных.

A. Blum (1984) выделяет 5 задач при назначении любого про-тивоязвенного препарата: ускорить (!) заживление язвы, уменьшить или устранить боли, предотвратить рецидивы, осложнения, избежать ятрогенного воздействия препарата, сократить материальные затраты больного на лечение.

Следует подчеркнуть, что истинно действенными при лечении больных ЯБ должны признаваться лишь те средства, которые вызывают полное заживление язвы, причем доказанное эндоскопически. Строгими и достоверными критериями тому могут служить эпителизация язвенного дефекта или рубец на его месте без эрозий или линейных трещин, покрытых фибрином.

В стремлении к оптимальным результатам курсового лекарственного лечения больных ЯБ следует разграничить три основных вида медикаментозных воздействий. Первый представлен препаратами с селективной (прицельно-клеточной) активностью (Пг-гистамин- и Мгрецепторпые блокаторы, ингибиторы карбо-ангидразы, карбеноксолон, замещенные бензимидазолы - оме-празол); второй-средствами, воздействующими местно на язву и слизистые оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (коллоидный висмут, сукральфат и др.), включая так называемые ци-тозащитные агенты синтетические простагландины - мизопро-стол, энпростил, арбапростил и др.; третьим пока остается традиционное в отечественной гастроэнтерологии совместное назначение неселективных холинолитиков, антацидов, седативных и транквилизирующих агентов, а также средств, которым приписывается способность стимулировать репаративную потенцию организма. О недочетах такого подхода уже говорилось, и, думается, он, вне всякого сомнения, доживает свои дни.

Остановимся на оценке лечебного действия основных современных противоязвенных средств. Их схематически можно подразделить на: 1) наделенные выраженной антисекреторной активностью; 2) протективные агенты, повышающие устойчивость гастродуоденальных тканей к кислотно-пептическому воздействию.

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ АГЕНТЫ

Средства, тормозящие желудочную секрецию, имеют давнюю историю и для лечения ЯБ начали активно применяться еще с начала текущего столетия, когда в клиническую практику широко вошли производные красавки, включая атропин. С тех пор минуло свыше 70 лет, в течение которых создавались синтетические хо-линолитические препараты с различным спектром действия (периферические, ганглиоблокирующие, центральные). Из них лишь немногие удержались в фармакологическом арсенале, поскольку эффективность большинства представителей этой группы оказалась невысокой.

На смену, начиная с 70-х годов, появились «препараты прицельно-клеточного действия», избирательно тем или иным путем подавляющие секреторную активность желудочных желез (Н2-гистамин- и Mi-рецепторные блокаторы, замещенные бензимидазолы и др.).

Среди Нг-гистаминрецепторных блокаторов эталонным средством остается циметидин. В СССР в настоящее время широко используется циметидин, выпускаемый в Болгарии, а под названием «Гистодил» - в Венгрии. Однако за рубежом уже несколько лет вошли в практику более мощные и лучше переносимые представители этой группы (ранитидин, фамотидин). В недавнее время более детально разработана тактика курсового применения и поддерживающей терапии этими средствами, дан сравнительный анализ их лечебной эффективности в мультицентральных, контролируемых рандомизированных исследованиях, с включением крупных центров целого ряда стран на разных континентах. И если в начале 80-х годов лишь осторожно предполагалось возможным создание блокатора желудочной секреции с пролонгированным действием (24 ч и более), то в 1985-1986 гг. такой препарат уже был синтезирован и успешно прошел клиническую апробацию в ряде стран (фамотидин).

Сравнительный анализ двух схем лечения циметидином почти 1000 больных дуоденальными язвами в 45 центрах 9 стран (1 г:

по 0,2 г а сутки в 3 приема после еды и 0,4 г на ночь в сопоставлении с 0,4 г после завтрака и на ночь) показал полную идентичность их лечебного эффекта (82 и 77% заживлении за 6 нед). Почти аналогичные данные были получены и у больных с медио-гастральными язвами. Циметидин оказался активнее селективного блокатора Мгхолинорецепторов пирензепина и трицикли-ческого антидепрессанта - тритиозина. Вместе с тем, по данным многих исследователей, циметидин обладает лишь ограниченной противорецидивной активностью, и даже на фоне его приема в течение года рецидивы имели место в 13-19% случаев. Недавно показано, что курсовое применение циметидина уменьшает число последующих рецидивов только при дуоденальной локализации язвы; при медиогастральных же язвах вне зависимости от значения параметров желудочной секреции препарат не обладает такого рода лечебной активностью [Tatsuta M. et al., 1986]. Наилучшим критерием эффективности лечения циметидином принято считать стойкое симптоматическое улучшение на фоне эндоскопически доказанного полного заживления язвы, закономерное и значительное снижение кислото- и ферментообразования. Однако эти сдвиги нестойки и не могут служить прогностическим показателем, позволяющим оценить вероятность рецидива.

Для суждения о механизме лечебной активности Н2-гистами-новых блокаторов при дуоденальной язве важно отметить их способность воздействовать на химизм интрадуоденальной среды. Сдвиг ее реакции в кислую сторону служит важной предпосылкой ульцерогенеза. В данной связи отметим, что с помощью недавно созданного миниатюрного электрода, введенного в просвет двенадцатиперстной кишки, на фоне лечения циметидином удалось убедительно проследить значительное увеличение средних значений рН и прекращение хаотичных кислых «вспышек» в луковице у больных с дуоденальной язвой. Показано также, что циметидин усиливает синтез некоторых простагландинов, т. е. обладает цитозащитными свойствами [Piper D., 1983].

Отсутствие заживляющего эффекта при назначении 1 г циметидина в сутки на протяжении 3 мес позволило выдвинуть представление о так называемых «рефракторных дуоденальных язвах» [Bardhan К., 1984; Porro D., Bardhan К., 1987]. Такая рефрак-терность свидетельствует об изменении обычного течения заболевания и худшем отдаленном прогнозе. В подобных случаях следует попытаться вызвать большее подавление секреторной активности (прибегнуть к ранитидину, омепразолу) либо повысить защитные возможности слизистой (карбеноксолон, синтетические простагландины, сукральфат), либо, наконец, прибегнуть к сочетанию антисекреторных средств с различным механизмом действия.

С несколько иных позиций рассматриваются длительно не заживающие язвы желудка [Логинов А. С. и др., 1984]. Эту категорию больных слишком часто поспешно передают хирургам из-за боязни малигнизации, не прибегая к назначению мощных проти-воязвенных средств в течение достаточно длительного периода времени. Тактика их ведения требует дальнейшего уточнения и более строгого отбора для операции, с меньшей долей врачебного субъективизма и связанного с ним излишнего оперативного риска.

Недавно удалось проследить судьбу около 500 больных с ме-диогастральными язвами, получавших консервативное лечение в течение 6 лет. Частота малигнизации составила всего 1,78%, не зависела от возраста больных, размеров язв и длительности заболевания. Малигнизированные язвы чаще располагались в антральном и пилорическом отделах желудка, что авторы связывали с дуоденогастральным рефлюксом и возможным канцерогенным действием компонентов дуоденального содержимого на слизистую оболочку желудка.

Циметидин, который применяется более чем у 30 млн больных в разных странах, является активным средством курсового лечения больных ЯБ любой локализации, но далеко не всегда он предупреждает рецидивы, даже на фоне длительного применения поддерживающих доз.

Ранитидин является более мощным антисекреторным агентом из той же группы, используется в меньших дозах (150 мг 2 раза в день или 300 мг на ночь), по сравнению с циметидином отличается значительно лучшей переносимостью. Общая эффективность курсового лечения циметидином и ранитидином оказалась почти идентичной. Ранитидин оказывает четкий лечебный эффект при любой локализации язвы. В 1984 г. были подведены первые итоги по его профилактическому, противорецидивному лечению. При двухлетнем ежедневном приеме препарата в дозе 150 мг на ночь больными с дуоденальной язвой число рецидивов составило 18%, в то время как в группе плацебо оно достигало 87%. Ранитидин оказывает более сильное, по сравнению с циметидином, тормозящее действие на ночную желудочную секрецию, которой придается наиболее важная роль в язвообразовании. Возможно, ранитидин стимулирует активность слизеобразующих клеток.

Появляются сообщения о наиболее активном кислотоподавляю-щем действии ранитидина при его назначении во время обеда и в 6 ч вечера. Эффект сохраняется до утра следующего дня, причем существенно меньше возникает проявлений побочного действия, что позволяет назначать препарат в течение нескольких лет.

Фамотидин (МК-208) является одним из последних, новых Н2-гистаминрецепторных блокаторов, обладающих мощным и длительным подавляющим влиянием на все виды желудочной секреции, включая ночную. Препарат назначается по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг только перед сном. На фоне приема препарата секреторная активность желудка резко снижается на 12-24 ч. Предварительные выводы о высокой лечебной эффективности фамотидина, о длительном активном антисекреторном действии малых доз, наряду с почти полным отсутствием серьезных проявлений побочного действия, позволяют считать его весьма перспективным препаратом для лечения ЯБ.

В литературе обсуждается вопрос о возможности последовательного усиления желудочной секреции с учащением рецидивов ЯБ после отмены блокаторов Н2-рецепторов [Ивашкин В. Т., Ми-насян Г. А., 1987]. Не отрицая полностью такой возможности, заметим, что ей до известной степени противоречит противоре-цидивное действие поддерживающих доз этих веществ. Для предотвращения описанного нежелательног0 эффекта, видимо, целесообразно, особенно при длительном назначении таких препаратов, лишь постепенно, медленно отходить от их приема.

Высокая лечебная эффективность Н2-гистаминрецепторных блокаторов достоверно подтверждается данными S. Gustavsson и соавт. (1988), устанавливающими резкое снижение числа операций по поводу ЯБ за последние 30 лет (с 49 на 100 тыс. в 1958 г. до 6 на 100 тыс. в 1988 г.).

Омепразол (Н/168/68) является представителем нового класса соединений - бензимидазолов, которые тормозят активность Н"^, К4" - АТФазы - фермента, рассматривающегося как «протонный насос» в секреторных канальцах поверхности обкладочных клеток. В печати появились первые результаты оценки клинического курсового применения омепразола у больных с дуоденальными язвами, 4-недельный прием 40-60 мг препарата за 15 мин до завтрака приводил к заживлению язв у 93% больных. Однако в течение первых 6 мес после отмены омепразола у /з больных возникали рецидивы, доказанные эндоскопически. Недавние публикации подтверждают высокую лечебную эффективность омепразола. Установлено, что при курсовом его назначении больным с язвой двенадцатиперстной кишки удается добиться даже 100% (!) заживления, однако при прекращении приема препарата секреторный потенциал и уровень гастрина в крови вновь повышаются, что может способствовать рецидиву заболевания [Каг-vonen A. et al., 1986].

A. Archambault и соавт. (1988) сопоставляли клиническую эффективность 1200 мг циметидина (по 600 мг 2 раза в день) с однократным приемом с утра 20 мг омепразола почти у 200 больных дуоденальными язвами. Установлено, что последний превосходит циметидин и быстротой устранения болей, и скоростью заживления язвы. При всем том указывается на желательность повышения разовой дозы омепразола до 40 и даже 60 мг. Тем самым можно достигнуть более выраженного подавления ночной секреции желудка, интенсивности которой сейчас придается преобладающее значение в ульнерогенезе.

Заслуживает внимания публикация G. Brunner и соавт. (1988), в которой у 94,7% больных дуоденальными язвами, «рефрактер-ных» к 4-недельному курсу 600 мг ранитидина в сутки, назначение 40 мг омепразола в день приводило к их рубцеванию, а сохранение этой дозы в качестве профилактической в течение 5 лет полностью (!) предотвращало рецидивы заболевания.

По мнению многих видных гастроэнтерологов, омепразол и другие бензимидазолы могут оказаться весьма активными средствами курсового, а возможно и превентивного, лечения ЯБ, успешно конкурирующими с блокаторами гистамина.

A. Bettarello (1985) в программной статье «Противоязвенная терапия в прошлом и будущем» считает, что в ближайшие годы среди средств консервативного лечения ЯБ наибольшего внимания заслуживают бензимидазолы и простагландины. По его мнению, их более широкое использование для лечения такого рода больных представляется чрезвычайно перспективным.

Применение ингибиторов карбоангидразы для подавления желудочной секреции имеет в настоящее время ограниченное распространение из-за большого числа проявлений побочного действия (парестезии в конечностях, слабость, головные боли), обусловленных электролитными расстройствами, а также трудностями, связанными с систематическим контролем за изменяющимися показателями кислотно-основного состояния при длительном амбулаторном лечении этими средствами такого рода больных. Однако привлекают внимание материалы J. Contrasin и соавт. (1984), в которых около 400 больных ЯБ в течение 3 лет получали 20-дневные повторные курсы ингибиторов карбоангидразы в дозе 20-30 мг/кг массы тела. При этом 62% больных дуоденальной язвой и 90% (!) лиц с медиогастральными язвами не имели рецидивов заболевания.

В последние годы более широкую клиническую апробацию получил пиренцепин {гастроцепин), который оказывает преимущественно блокирующее действие на парасимпатические внутри-органные интрамуральные ганглии желудка, а также непосредственно на М-холинергические рецепторы обкладочных клеток. Обычно препарат назначают внутрь по 100-150 мг в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения составляет 30-40 дней. По мнению некоторых авторов, пиренцепин может явиться средством выбора при умеренно повышенной и низкой желудочной секреции, в том числе у пожилых больных с глаукомой и аденомой простаты. В недавно проведенных мультицентральных исследованиях установлена высокая лечебная эффективность пиренцепина, мало чем отличающаяся от циметидина и ранитидина. Подчеркивается удобство двухкратного приема препарата, неспособность его растворяться в липидах, что объясняет отсутствие выраженных воздействий на ЦНС, свойственных другим холинолитикам, в частности атропину. В противоположность последнему пиренцепин не изменяет тонуса нижнего пищеводного сфинктера, что необходимо принимать во внимание при частом сочетании ЯБ с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы или рефлюкс-эзофагитом [Геллер Л. И. и др., 1986]. Лечебный эффект пиренцепина оказался выше при дуоденальных язвах, он хорошо комбинируется с антацидными средствами и циметидином в уменьшенных дозах. Так, некоторые исследователи в течение 2 лет успешно лечили группу «рефракторных дуоденальных язв» сочетанием пиренцепина (75 мг в день) и циметидина (400 мг в день).

Недавно был апробирован новый Mi-рецепторный блокатор - телензепин, который оказался в 25 раз более активным антисекреторным агентом, чем пиренцепин. Однако при назначении 3-5 мг телензепина здоровым лицам он в равной мере резко угнетал секрецию как желудочных, так и слюнных желез, что может ограничить его клиническое использование в будущем у больных ЯБ.

ПРОТЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Среди средств, местно защищающих поверхность язвы от кис-лотно-пептического повреждения и способствующих ее рубцеванию, наибольшее внимание привлекают коллоидный висмут {де-нол) и сукральфат (карафат, антепсин), выпущенный в Японии в начале 80-х годов. В эту же группу включается карбеноксо-лон, оказывающий лечебный эффект преимущественно при ме-диогастральных язвах. Кроме того, к протективным средствам относятся синтетические простагландины (мизопростол и др.), оказывающие цитозащитное действие. Последнее приписывают также этимизолу, но такого рода его эффект не подтвержден контролируемыми исследованиями. То же относится к целительным свойствам трентала, который, по некоторым данным, активно способствовал заживлению язвенного дефекта. Более убедительными в этом плане кажутся достоинства синтетического аналога энке-фалина даларгина, противоязвенная активность которого установлена В. Г. Смагиным и соавт. (1987) в соответствии с современными требованиями к сравнительным исследованиям.

Коллоидный висмут (KB) применяется для лечения ЯБ как в таблетированной (по 120-240 мг 4 раза в день), так и в жидкой форме. При этом таблетка KB в 120 мг растворяется в /з стакана воды, а 1-2 чайные ложки его жидкой формы - в 15-20 мл воды. Прием осуществляется за /2 ч до еды и дополнительно через 2 ч после ужина. Антациды и молоко принимаются за час до или после KB из-за нежелательности возникающего взаимодействия. Противопоказаниями к KB служат беременность и почечная патология. Курс лечения составляет 6 нед, причем, по некоторым данным, за этот срок достигается свыше 90% заживления язв. Препарат оказался весьма эффективным даже у больных с дуоденальными язвами, резистентных к циметидину. KB лишен серьезных проявлений побочного действия. Указания на возможность развития висмутовой энцефалопатии не получили в последнее время подтверждения.

Механизм реализации антиульцерозной активности некоторых протективных средств остается не до конца ясным. Сказанное, в частности, относится к КВ. Его противоязвенный эффект связывали со способностью образовывать защитную пленку из бел-ково-висмутового комплекса на поверхности язвы и слизистой оболочки гастродуоденальной области. Однако недавно получены данные, побуждающие иметь в виду и другой аспект его лечебного действия. Речь идет о его способности уничтожать пилорический кампилобактер. Этот микроб представляет собой S-образную спиралевидную бактерию, которая с высокой частотой обнаруживается при антральном гастрите и с почти 100% - при дуоденальной язве. По А. С. Логинову и соавт. (1987), в местах скопления пилорического кампилобактера обнаруживаются изменения слизистой оболочки антрального отдела желудка, которые претерпевают обратное развитие после антибактериального лечения. Последнее может осуществляться с помощью антибактериальных средств, но лучшие результаты достигаются назначением КВ.

Высокое постоянство, с которым пилорический кампилобактер выявляется у больных с дуоденальной язвой, позволяет предположить, что инвазия им может иметь определенное значение в этиологии этого заболевания. В пользу такого предположения свидетельствует то, что у 70% больных края дуоденальной язвы образованы желудочным эпителием. В нем в большом количестве обнаруживается кампилобактер [Логинов А. С. и др., 1987]. Важно и то, что язвы желудка склонны развиваться на фоне гастрита типа В, в этиологии которого рассматриваемый возбудитель, по-видимому, также принимает участие.

Таким образом, антиульцерозная активность KB отчасти может быть связана с избирательным действием на рост пилорического кампилобактера. В этой связи заметим, что в недавнее время (1987-1988 гг.) усиленно стал дебатироваться вопрос о патогенетической роли указанного микроба в язвообразовании. Было установлено, что среди больных с дуоденальными язвами, у которых он был обнаружен, рецидивы в течение одногодичного динамического наблюдения имели место значительно чаще, чем в тех случаях, когда кампплобактер отсутствовал. Повторные обострения заболевания, как правило, сопровождались выявлением кам-пилобактера в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка. Не без оснований предполагается возможность выделения этим микробом, помимо уреазы, фермента муциназы, способной разрушать слизь и тем самым содействовать язпообрззова!!!!Ю. До сих пор, однако, остается не вполне ясным, почему формирование язвенного дефекта при участии кампилобактера происходит чаще в луковице двенадцатиперстной кишки, а не в желудке.

Эти новые находки, безусловно, заслуживают внимания, но пока кажется преждевременным кардинально пересматривать в их свете сложившиеся представления об ульцерогенезе. В данном отношении важную роль должно сыграть накопление дополнительных фактов, которые позволят более уверенно оценить степень участия пилорического кампилобактера в язвообразовании, а, следовательно, и механизм лечебной активности КВ. Как показали контролируемые рандомизированные исследования недавнего времени, KB в дозе 120 мг 4 раза в день может быть успешно использован в случаях двухмесячной безуспешной терапии Нз-рецепторными блокаторами (циметидин, ранитидин). Причем его применение было значительно эффективнее, чем более длительное (до 4 мес) назначение последних в больших дозах (1,2 и 2 г в сутки). К исходу этого срока процент зарубцевавшихся язв соответственно составил 94, 65 и 75%, причем различия оказались высоко статистически достоверными [Porro G., Bardhan К., 1987].

Другой протективный препарат-сукральфат (вентер) - назначается в виде курса - 4-6 нед по 1 г за 1 ч до еды и на ночь. При этом отмечено рубцевание до 90% дуоденальных язв. Препарат не обладает абсолютной противорецидивной активностью. Все же она, по сравнению с плацебо, представлена достаточно отчетливо, а по некоторым данным, даже выше, чем у циметидина. Впрочем, данное утверждение нельзя считать окончательным.

Оправданным и перспективным признается клиническое изучение комбинированного поддерживающего лечения сукральфа-том днем, а циметидином или ранитидином - на ночь. При таком применении разных по механизму действия селективных средств у части больных удается более длительное время избегать рецидивов и осложнений, Сукральфат лишен проявлений побочного действия (крайне редко - запоры) и поэтому может широко использоваться в амбулаторной практике. У больных дуоденальными язвами, резистентных к циметидину и ранитидину, сукральфат в 79% вызывал полное рубцевание ульцерозных дефектов, подтвержденное эндоскопией [Григорьев П. Я., 1986].

С начала 60-х годов некоторые гастроэнтсрологи не без определенного преувеличения рассматривали карбеноксолон как наиболее важное достижение в лечении больных ЯБ за последние 50 лет. Клинико-эндоскопические данные свидетельствовали об относительно высокой лечебной эффективности карбспоксолона в дозе 50-100 мг 3-4 раза в сутки до еды в течение 6-12 нед у больных дуоденальными язвами. Процент заживления последних оказался почти идентичным при дуоденальной (68%) и медио-гастральной (65%) локализации. В лечении последней группы многие отдают предпочтение карбсноксолону, а не цнметидигу. После прекращения терапии рецидивы имеют место у 40-50% больных, однако назначение поддерживающих доз карбеноксо-лона в течение полугода, с постепенным снижением до 50 мг в день, уменьшает число рецидивов вдвое. При пролонгированном применении циметидина частота рецидивов достигала 48%, а при приеме карбеноксолона - лишь 21%. Ф. И. Комаров и соавт. (1980) показали, что при назначении одной из лекарственных форм карбеноксолона - препарата «Caued-S» - процент заживших язв составил 71 при средних сроках рубцевания 36,54= + 1,3 дня.

Очевидно, при дуоденальных язвах с высокой секреторной активностью должен применяться циметидин, а при нормальных и низких секреторных параметрах допустимо назначение карбеноксолона (дуогастрона}. Все же из-за побочных эффектов (гипертония, нарастание массы тела, иногда отеки и гипокалиемия) карбеноксолон в последние годы находит лишь ограниченное применение, поскольку не выдерживает конкуренции с более безопасными препаратами. Пожалуй, лишь при медиогастральных язвах у лиц не старше 50 лет он все еще остается средством выбора.

Из других агентов с протективной активностью последнее время привлекают к себе внимание синтетические простагландины. Они оказывают многостороннее действие: увеличивают выработку в желудке бикарбонатов и слизи, толщину образуемого последней слоя защитного геля, улучшают кровоток в гастродуоденаль-ных тканях, тормозят образование соляной кислоты. Наиболее эффективным оказалось применение эндогенных простагланди-нов (ПГ) Е- и 1-типа или образующихся в слизистой и мышечной оболочках верхних отделов желудочно-кишечного тракта их синтетических аналогов. Курсог.ое применение ПГ в течение 4 нед сопровождается достаточно высоким показателем заживления дуоденальных язв (56-92%).

Недавно установлено, что синтетический метиловый эфир ПГЕгмизопростол отчетливо тормозит выделение соляной кислоты и пепсина и одновременно оказывает цитозащитное действие. Мультицентральные исследования показали, что курсовое 4-не-дельное применение 800 мкг мизопростола приводит к рубцеванию 76,6% дуоденальных язв. Лишь у некоторых больных на фоне лечения наблюдалась преходящая диарея [Brand D. et al., 1985].

Скорость заживления медиогастральных язв и болеутоляющий эффект мизопростола и циметидина (в дозе 1200 мг/с\т) оказались идентичными: крайне редко наблюдались проявления побочного действия [RachmiHewitz D., 1986]. Мощный аналог ПГЕ^-арбапростил - в присутствии соляной кислоты превращается в активную 15 (I) форму и в дозе 100 мкг внутрь оказывает четкое антисекреторное действие, причем чем ниже значение рН желудочного содержимого, тем резче выражена ачтисекре-торная активность препарата. Синтетические ПГ (СПГ) относятся к «мягким» антисекреторным агентам; их применение, в противоположность другим представителям этой группы, не сопровождается гипергастринемией. Достаточно активным оказался один из вновь созданных представителей СПГ - риопростил. Его назначение больным с дуоденальной язвой в дозе 600 мкг на ночь оказывало четкое болеутоляющее действие, а темп заживления дефектов слизистой оболочки почти совпадал с таковым при использовании 300 мг ранитидина перед сном [Simon D. et. al., 1986]. Правда, по данным мультицентральных исследований (1988) нового синтетического ПГ-тримопростила-он оказался значительно менее эффективным, чем циметидин [Bard-han К. et al., 1988].

С позиций обсуждения возможной роли пептидов в процессе заживления язвы определенного внимания заслуживают экспериментальные и клинические данные по успешному применению опиоидных пептидов (энкефалины, эндорфины) и их синтетического аналога - лейцин-энкефалина - даларгина, оказывающего протективное действие на ткани пищеварительного тракта и, возможно, стимулирующего активную регенерацию дуоденальной слизистой [Смагин В. Г. и др., 1984, 1987]. Внутримышечное курсовое введение 10-15 мкг/кг даларгина дважды в день не сопровождалось никакими побочными проявлениями и, по данным авторов, способствовало заживлению язв. Опиоидные пептиды относятся к разряду регуляторных, или «нейропептидов».

Суммарные данные, касающиеся использования некоторых противоязвенных препаратов селективного и местного лечебного действия представлены в табл. 4. Основные современные проти-воязвенные средства, как антисекреторной, так и протективной цитозащитной направленности, при изолированном применении обеспечивают в срок около 6 нед рубцевание примерно 80% язв. Простота применения в сочетании с такой высокой эффективностью делает, по мнению ряда авторов, достаточной монотерапию. В пользу ее говорят относительная дешевизна лечения и легкость его реализации в амбулаторных условиях, в том числе при продолжении трудовой деятельности, что за рубежом считается допустимым.

Основные механизмы действия и побочные реакции препаратов селективного и местного действия на слизистую оболочку желудка у больных язвенной болезнью

При всем том, как упоминалось, около 10-20% всех язв не рубцуются даже при пролонгированной монотерапии. Отсюда принципиальная целесообразность сочетанного применения двух и более противоязвенных средств. Оценка подобного фармако-терапевтического подхода затрудняется скудностью убеждающих клинических наблюдении. Все же кажется оправданным совместное назначение блокаторов Нггистаминовых рецепторов с антаци-дами [Ивашкин В. Т., Минасян Г. А., 1987). Согласно A. Calabro и соавт. (1986), рефракторные к длительному приему упомянутых средств язвы у большинства больных закрылись после дополнительного назначения пирензепина. Теоретически вполне оправдано сочетание блокаторов Нз-гистаминовых и Mi-мускариновых рецепторов с цитопротекторами (сукральфат, коллоидный висмут, синтетические Простагландины).

Применение комплекса противоязвенных препаратов лежит в основе традиционного подхода к фармакотерапии язвенной болезни. Преимуществом его служит общедоступность лекарственных составляющих этого комплекса. Он обеспечивает также быстрое устранение у большинства больных субъективных проявлений заболевания. Дискутабельным остается, в какой степени ускоряется при таком лечении заживление язвы. Однако при использовании достаточно высоких доз невсасывающихся антацидов есть основания считать, что это в известной мере достигается.

Как уже упоминалось, традиционный медикаментозный набор

предусматривает использование 4 группы лекарственных веществ. Однако с патогенетических позиций их антисекреторный эффект приобретает большее значение. Он выражается в уменьшении как кислой, так и щелочной секреции желудка [Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978], тогда как концентрация соляной кислоты в его соке существенно не меняется. Обусловленное холинолитиками торможение опорожнения желудка приводит к удлинению эффекта антацидных средств.