Фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний

Указанные свойства наиболее присущи холинолитикам с преимущественно периферической активностью и, прежде всего, атропину, хлорозилу, метацину. В амбулаторной же практике чаще всего используется экстракт белладонны, а также платифиллни. Последний, однако, почти лишен антисекреторного действия.

Во время возникшего в 50-60-х годах текущего столетия «хо-линолитического бума» было испытано множество атропинопо-добных средств, и сложилось впечатление об -их якобы высокой противоязвенной активности. Однако последующие контролируемые исследования показали, что эффект таких неселективных холинолитиков был почти исключительно симптоматическим. Существенного же ускорения заживления язвы по сравнению с пла-цебо применением этих средств не достигалось.

Среди отечественных гастроэнтерологов общепринято прибегать к средним дозам холинолитиков. Наиболее признанной лечебной рекомендацией при редко использующемся изолированном их применении является назначение препаратов через час после еды, а при медиогастральных язвах-за 15-20 мин до приема пищи. Терапевтический спектр действия холинолитиков оказывается слишком широким, и при их длительном применении, особенно при попытке увеличить дозу, неминуемо возникают признаки передозировки, увеличивается число общеизвестных побочных проявлений (нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания и др.). Сказанным объясняется, почему неселективные холинолитики как противоязвенные агенты за рубежом оказались почти полностью вытесненными селективным их представителем пирензепином (гастроцепином).

Применяя холинолитики как средства подавления гиперкинетической гастродуоденальной моторики и устранения обусловленных ею болезненных расстройств, целесообразно бывает сочетать эти средства с миотропными спазмолитиками, чем достигается суммация эффектов упомянутых препаратов.

В настоящее время антациды как средства противоязвенной терапии переживают своего рода ренессанс. Имеются сравнительные исследования, что некоторые концентрированные антацид-ные составы, например магальдрат, в достаточных дозах не уступают по эффективности ранитидину - частота рубцевания язв оказалась практически идентичной. Это отчасти может зависеть от цитопротективного (гастропротективного) действия антацидов, реализующегося путем стимуляции синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. W. Domschke и соавт. (1986) считают, что цитозащитное действие антацидов лишь частично может быть обусловлено стимуляцией синтеза эндогенных простагландинов.

Из современных антацидов1 предпочтение отдается алюми-ниево-магнезиальным смесям [магния оксид, магния трисиликат, алюминия гидроокись, алмагель, фосфалюгель). Все они почти не всасываются, назначение их обычно не сопровождается серьезными побочными проявлениями, что позволяет применять их в виде курсов и длительно, как в условиях стационара, так и ам-булаторно. Антациды в форме гелей значительно дольше действуют и длительнее связывают соляную кислоту по сравнению с порошковыми препаратами («щелочное время» фосфалюгеля - 35,0±3,5 мин, тогда как натрия гидрокарбоната - около 15 мин).

В свое время была доказана противоязвенная активность высоких доз гелей. Дробное их назначение в суммарном суточном количестве 210 мл приводило к равной с циметидином частоте заживления язв [Peterson W. et al., 1977]. Однако ценность такой методики лечения снижалась значительной частотой побочных реакций. Ввиду этого сейчас рекомендуется прибегать к более низкой их дозировке - 1 столовая ложка алмагеля или его аналогов через 1 ч после еды и на ночь [Kumar N. et al., 1984; Ber-stad A., Weberg R., 1986]. Все же более целесообразным кажется прием антацидов за 10-15 мин до обычного времени появления эпигастральных болей, которые служат своего рода индикатором пика кислотно-пепсического воздействия на язву. Рекомендация же о приеме на ночь остается в силе.

Удлинение ощелачивающего действия антацидов достигается приемом за /ч ч до них производных красавки, метацина или хло-розила. При выраженных проявлениях ацидизма, постоянных изжогах, чрезмерно высоком базальном кислотовыделении целесообразно назначать антацидные смеси - М. И. Певзнера. Rp.: Bismuthi subnitratis 6,0 Magnesiae oxydi __ Natrii hydrocarbonatis aa 15,0 MDS. По /2-1 чайной ложке за /2 ч до еды или Хавтера:

Rp.: Calcii carbonatis 80,0 Magnesiae oxydi _ Bismuthi subnitratis aa 20,0

MDS. IIo 1 чайной ложке в виде болтушки в рюмке воды за /2 ч До еды

Можно чередовать прием антацидных гелей с викалином или викаиром.

Новым направлением в применении антацидов является использование препаратов пролонгированного действия (Maealdrat, Mylanta II, Novaluzid и др.), уже успешно прошедших клинические испытания. В частности, 70 мл Novaluzid связывают около 600 ммоль H4", a 40 мл Mylanta II - более 200 ммоль Н4", что является вполне достаточным для обеспечения эффекта.

Противорецидивная активность антацидов у больных ЯБ при их длительном приеме служит предметом изучения в рандомизированных контролируемых .исследованиях. Предварительные данные свидетельствуют об отсутствии такого лечебного эффекта, что не позволяет выгодно противопоставить антациды другим активным противоязвенным препаратам. Есть также наблюдения, что продолжительное назначение антацидов может приводить к возрастанию желудочного кислотообразования (кислотному рикошету), что, в свою очередь, вызывается возникающей гипер-секрецией гастрина.

Минеральные воды, маломинерализированные, без углекислоты или с минимальным ее содержанием, с преобладанием гидрокарбонатного и сульфатного ионов, имеющие слабокислую, нейтральную или щелочную реакцию, могут дополнять и разнообразить лечение антацидами. Таким требованиям соответствуют минеральные воды курортов Ессентуки (№ 4), Железноводска (Смирновская № 1), Боржоми, Старой Руссы, Джермука, Миргорода и некоторые другие.

Обычно используются слегка подогретые воды (38-40°С), без газа, что усиливает их антиспастическое действие и уменьшает содержание углекислоты. Не вызывает сомнений, что ряд щелочных минеральных вод является природным антацидом, а потому принимаются больными соответственно тем же временным критериям, что и другие препараты этой группы. Если же такой ориентир, как боли, отсутствует, то при дуоденальных язвах эти воды целесообразнее всего пить через 1,5-2 ч, а при медио-гастральных-спустя \^ч-1 ч после еды.

Следует помнить, что больные далеко не одинаково переносят разные минеральные воды. Особенно часто наблюдается плохая переносимость ессентукской воды № 17 (изжога, тошнота, диарея), что заставляет осторожно подходить к ее включению в число показаний для больных ЯБ.

Как неселективные холинолитики, так и особенно антациды способны положительно влиять на такие центральные проявления ЯБ, как желудочная гиперсекреция и гастродуоденальная дис-моторика. Это нельзя с уверенностью отнести к психотропным и некоторым другим, входящим в состав рутинного противоязвен-ного комплекса, средствам. Тем не менее уделим им некоторое внимание, которое оправдывается, пусть не во всем аргументированным, но широким их практическим использованием. Сказанное, в частности, относится к психотропным агентам.

Их включение мотивируется нередким сочетанием ЯБ с неврозом. Это. впрочем, отнюдь не является правилом. Когда же такие нарушения налицо, встает вопрос о выборе психотропного средства. Критерием здесь является характер невротических проявлении. Чаще других используются бензодиазепиновые производные (хлозепид, нозепам, мезапам, сибазон, феназепам). Реже прибегают к нейролептикам (сонапакс. френолон. тизерцин) или антидепрессантам (азафен, амитриптилин, мелипрамин, герфо-нал, петилил), преимущественно в малых или средних дозах.

Одно время как противоязвенное средство приобрел известное распространение сульпирид {эглонил}. Он наделен противо-дофаминовой, психостимулирующей и антидепрессивной активностью. Эглонил назначается как внутрь (по 0,05-0,2 г), так и внутримышечно (0,1-0,2 г) в 2-3 приема. Препарат оказывает анальгетический эффект, а на моторику пищеварительного тракта действует подобно метоклопрамиду (церукалу, реглану). Однако способность эглонила ускорять заживление язвы остается недоказанной. Не следует забывать о возможности привыкания к психотропным средствам, поэтому сроки назначения этих препаратов должны строго регламентироваться врачом, а эпизодический, бессистемный их прием вреден. Следует пресекать попытки самолечения транквилизаторами.

Пока не нашли подтверждения наблюдения R. Ries (1984), согласно которым трициклический антидепрессант тримипрамин индуцирует заживление язв у 75% больных. Этот эффект отчасти относят за счет присущей данному средству способности блокировать Но-гистаминовые рецепторы. Все же об окончательной оценке места тримипрамина среди других противоязвенных препаратов говорить еще преждевременно.

У больных с вялым течением обострения ЯБ, на фоне не столь уж часто встречающегося снижения массы тела (трофический тип), иногда подключают анаболические стероиды (неробол. метиландростендиол, ретаболил) в общепринятых дозах. По-видимому, при их назначении следует скорее рассчитывать на положительное общестимулирующее воздействие на трофические процессы в целом, чем на их местное влияние на саму язву или слизистую оболочку, ее окружающую. Кроме того, по нашим наблюдениям, данные средства несколько повышают желудочную секрецию, нежелательность чего при ЯБ очевидна.

Одно время довольно широкое применение в терапии медио-гастральных и, в меньшей мере, дуоденальных язв получил окси-феррискорбон. Однако за последние годы его значение как про-тивоязвенного препарата явно упало. Это объясняется его невысокой лечебной активностью по сравнению с более современными лекарственными средствами.

Известно, что ЯБ часто сочетается с недостаточностью кар-диального жома и хиатусной грыжей, следствием чего является развитие рефлюкс-эзофагита. Последний принимает участие в формировании болевого и диспепсического синдромов. Тем самым и некоторыми другими показаниями (например, задержка эвакуации желудка) обосновывается включение в медикаментозный комплекс церукала (по 0,01 г 3 раза в день за /а ч до еды и на ночь).

Из средств, получивших сравнительно широкое применение в противоязвенной терапии последних двух десятилетий, упомянем метилурацил и витамин U. Тому и другому приписывается способность активизировать репаративные процессы, что остается, однако, недоказанным. Примечательно, что, вопреки длительному применению в нашей стране, эти средства н-е получили международного признания, которое быстро приобретают Эффективные препараты. Отметим и то, что как витамин U, так и пен-токсил и метилурацил, не купируют основные клинические проявления обострения ЯБ, а, напротив, нередко вызывают диспепсические явления. В силу сказанного мы не решаемся их рекомендовать даже в виде вспомогательных противоязвенных агентов.

С некоторыми оговорками приведенная оценка может быть распространена и на противоязвенную эффективность облепихо-вого масла. Его способность ускорять заживление язвы аргументируется скорее эмоциональными, чем научными доводами. При дуоденальной язве оно вообще подчас плохо переносится и вызывает диспепсические жалобы из-за раздражающего действия содержащихся в нем эфирных ингредиентов.

Приведенная оценка касается еще длинного ряда средств, которые в то или иное время достаточно широко рекомендовались для целей противоязвенной терапии. Перечисление всех их не кажется оправданным. Отметим только, что до сих пор применяемые различные биостимуляторы и другие, якобы повышающие регенераторную потенцию, препараты не могут считаться наделенными научно доказанной противоязвенной активностью и не выдерживают конкуренции с более современными средствами лечения настоящего заболевания.

Что касается рекомендуемого в качестве стимулятора регенерации солкосерила, то, согласно Т. Brzowski (1987), его некоторый противоязве.нный эффект связан не с прямой репаративной активностью, а со способностью усиливать синтез простагландинов.

ДИЕТОТЕРАПИЯ

Диетотерапия до последнего времени относилась к безусловно необходимым компонентам противоязвенного лечения. Хотя ее нельзя считать утратившей значение, за последние годы появилось немало скептических оценок ее истинной эффективности. Заслуживают внимания данные, согласно которым лишь у 15% больных ЯБ возникновение рецидивов можно связать с какими-либо погрешностями в диете. Примерно о том же свидетельствуют наши наблюдения. Некоторые зарубежные авторы отрицают сколько-нибудь существенное влияние характера питания на заживление-язвы. Имеются данные, что даже обильное употребление красного перца не препятствует ее рубцеванию [Kumar N. et al., 1984).

Однако общеизвестно, что в начале обострения строгое соблюдение диеты быстро купирует болевой синдром, а затем, по справедливому утверждению многих исследователей, целесообразно рекомендовать индивидуально подобранную диету с исключением продуктов, вызывающих боли и диспепсические жалобы. С целью усиления буферных свойств пищи и повышения калорийности рациона для активизации репаративных процессов следует увеличить объем мясных и рыбных продуктов. Общая калорийность должна достигать 2000-2500 ккал, с поправкой на характер трудовой деятельности, из них 15% приходится на долю белков. При дуоденальной язве диета должна быть достаточно богатой жирами, которые замедляют эвакуаторную деятельность желудка, уменьшают сброс кислого химуса и стимулируют секрецию слизи и ее компонентов путем возбуждения продукции секретина в двенадцатиперстной кишке. Это тем более показано в связи с предполагаемым дефицитом эндогенного секретина у больных с обострением дуоденальной язвы, что может вести к уменьшению секреции бикарбонатов поджелудочной железой.

Многие весьма критически относятся к сугубо молочным рационам, даже в период обострения ЯБ, из-за их низкой калорийности, частой непереносимости больными молока, а также лишь весьма умеренного противокислотного действия. Следует признать, что реальная буферная активность молока, по-видимому, кратковременна и только теоретически оценивается как значимая. Ее можно существенно усилить с помощью таких препаратов, как циметидин, ранитидин, пирензепин, обладающих выраженной антисекреторной способностью. Справедливо, что это должно быть изучено в клинических условиях и оценено со строго научных позиций. Больным ЯБ запрещаются алкоголь, копчености, закусочные консервы, в период обострения - свежие хлебобулочные изделия. Из рациона исключается кофе, который, вне зависимости от колебаний рН в желудке, вызывает закономерное снижение давления в нижнем сфинктере пищевода, что может способствовать постепенному формированию рефлюкс-эзофагита, усилению и стабилизации изжоги. Влияние кофе на темпы рубцевания язв и частоту рецидивов остается пока недоказанным.

Рекомендуется соблюдение строго постоянных интервалов между приемами пищи, но питание должно быть в привычном, стереотипном, выработанном в течение жизни ритме, не чаще 3- 4 раз в день. Следует не забывать о недостаточно высокой калорийности и во многом устаревшем пищевом наборе общепринятых в стационаре лечебных столов 1, la, 16 и их малом насыщении железом, особенно при наклонности к кровотечениям. Дробное питание, столь популярное 10-15 лет назад, сейчас почти не встречает сторонников, так как доказано, что на его фоне резко усиливается и приобретает непрерывный характер кислое сокоотделение.

В недавнее время привлекали внимание клинико-эксперимен-тальные данные A. Rydnung и соавт. (1984, 1986), свидетельствующие об определенном значении обогащения диеты больных ЯБ пищевыми волокнами (пищевые волокна - это сочетание лигнина и растительных полисахаридов, которые не перевариваются эндогенными секретами пищеварительных желез). Много пищевых волокон содержится в пшеничных отрубях, овощах и фруктах. Было точно установлено, что современные «щадящие» пищевые рационы больных ЯБ весьма бедны диетическими волокнами. Последние оказываются достаточно активными по отношению к желудочному содержимому, усиливают буферные свойства пищи, длительно повышают рН желудочного сока, снижают активность пепсина и желчных кислот. Возможно, что на фоне диеты, обогащенной волокнами, уменьшается число рецидивов заболевания. Такая диета способствует устранению запоров, обычно резко усиливающихся в период обострения ЯБ. Несомненно, что пища больных ЯБ должна быть полноценной, включать разнообразные продукты, и диетические рекомендации врача должны быть гибкими и определяться фазой болезни (обострение, неполная ремиссия, ремиссия). Нами предлагаются возможные варианты диет в период обострения ЯБ (диета Я-о) и ее ремиссии (Я-б). Вторая достаточно либеральна, предполагает включение в рацион овощей и фруктов, обеспечивает должные энергетические потребности.

Диета А-о. Общие принципы: строгое механическое и химическое щажение желудка.

Рекомендуются: мясо, курица, индейка, кролик - отварные молотые, рыба отварная, яйца всмятку, омлеты паровые, творог свежий, молоко, сметана.

Каши, кроме пшенной, негусто сваренные. Пюре картофельное. Хлеб белый, черствоватый, сухари белые. Печенье «Мария», «Ленинград», «Школьное», «Детское», меренги.

Масло сливочное, растительное, предпочтительнее кукурузное или оливковое. Супы вегетарианские с крупами, протертым картофелем и морковью, пюре из них. Соки фруктовые до 1 стакана в день, кроме резко сладких и кислых. Кисели некислые и муссы.

Исключаются: сырые овощи, фр\кты и ягоды. Жареные и конченые продукты. Свежая сдоба. Соленые, кислые, пряные блюда. Консервы, газированные напитки. Пиво, сухие и крепленые вина, водка. Шоколад и содержащие его конфеты. Крепкий чаи, кофе.

Диета А-б. Общие принципы: умеренное механическое и химическое щажение желудка.

Рекомендуются: мясо, курица, кролик, индейка, рыба - преимущественно отварные. Мясо тушеное. Любые молочные продукты, кроме острых сыров. Масло сливочное и растительное. Колбасы вареные с гомогенизированным жиром, сосиски молочные. Яйца всмятку, омлеты. Вымоченная сельдь. Неострые рыбные консервы.

Хлеб белый или «Здоровье», сухой бисквит. Макароны и вермишель очварные. Пюре картофельное и картофель отварной. Каши. Кисели. Супы на половинном мясном бульоне с крупами и овощами. Соки, исключая резко кислые. Сырые овощи, ягоды и фрукты нежных сортов: яблоки южные, абрикосы, персики, бананы, желтые сорта груш, помидоры, арбуз, дыня, малина, клубника.

Ограниченно: ветчина постная, постные свинина и баранина, свежая сдоба, мед, шоколад и шоколадные конфеты, газированные напитки.

Исключаются: копчености, жареное мясо в куске, соленые, кислые, острые и пряные продукты. Крепкий чай и кофе. Твердые и незрелые овощи, ягоды и фрукты. Алкогольные напитки, включая пиво и натуральные вина. Острые консервы. Утка, гусь, жирные свинина и баранина.

Диетотерапию успешнее осуществлять в домашних условиях, поскольку здесь легче согласовать ее с индивидуальными вкусами и пищевыми привычками больного.

ВОПРОСЫ ТАКТИКИ ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Перед врачом, принимающим решение о подходе к лечению больного ЯБ, встает несколько общих вопросов. Первым из них является выбор места лечения: на дому или в стационаре. Далее следует определить выбор базисных и вспомогательных фармакологических агентов, целесообразность их рационального сочетания. Наконец, надлежит хотя бы ориентировочно наметить продолжительность основного курса лечения и подход к контролю за его результатами. Сообразуясь с ними и предшествующим течением болезни, следует решить вопрос о целесообразности длительной поддерживающей фармакотерапии.

При определении места лечения следует взвесить, что проведение его в домашних условиях имеет ряд преимуществ. Они проявляются уже при реализации диетотерапии. Как уже отмечалось, дома ее легче приспособить к диетическим привычкам и вкусам больного. Исключая случаи с конфликтной домашней ситуацией, амбулаторное лечение обладает несомненными психологическими преимуществами, а большей частью и жизненной комфортностью. Проведение его облегчается появлением высокоэффективных про-тивоязвенных средств, принимаемых внутрь. Это резко упрощает лечение и во многом лишает госпитализацию больных прежнего смысла. С другой стороны, последняя нередко служит источником отрицательных эмоций. Отсюда понятны результаты наблюдений В. Т. Ивашкина и Г. А. Минасяна (1987), согласно которым стационарное лечение ЯБ не имеет преимуществ перед амбулаторным. Это отвечает зарубежному опыту: неосложненную дуоденальную язву в большинстве индустриально развитых стран лечат амбулаторно, причем без обязательного освобождения особенно от умственной работы.

Сказанное нельзя целиком отнести к мсдиогастральной язве. Из-за возможности ее злокачественной природы при ней в большей степени оправданы госпитальное наблюдение и лечение.

Как упоминалось, противоязвенные средства можно разделить на базисные и вспомогательные. Первые с безусловной доказательностью способствуют ускорению заживления язвы: вторые оказывают преимущественно симптоматический эффект.

К базисным средствам относятся:

- блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов (циметидин, ра-нитидин, фамотидин и др.):

- блокаторы Mi-мускариновых рецепторов (гастроцепин):

- сукральфат (андапсин, антепсин):

- антациды (всасывающиеся и невсасывающиеся).

К группе базисных средств с известными оговорками могут быть причислены также коллоидный висмут (де-нол), омепразол и синтетические простагландины (мнзопростол и др.). Использование первого из них несколько ограничивается, хотя и редкими, побочными эффектами. Что касается второго и третьего, то они пока не подверглись достаточно широкой клинической апробации.

Отнесенные к базисным агенты могут применяться в качестве эффективной монотерапии. Средства же, принадлежащие к категории дополнительных, так использоваться не должны, поскольку не наделены выраженной способностью ускорять заживление язвы.

Принадлежащие к последней группе препараты могут быть разделены на две условные подгруппы. Одну из них составляют агенты с доказанной симптоматической противоязвенной активностью. Сюда относятся неселективные холинолитики, миотроп-ные спазмолитики, психотропные препараты, анаболики. Вторая подгруппа представлена веществами, целительные свойства которых скорее предполагаются, чем твердо установлены. Из них упомянем биостимуляторы (экстракт алоэ, сыворотка Филатова и др.), пиримидиновые производные (пентоксил, метилурацил), облепиховое масло, гастрофарм, витамин U и целый ряд других, отчасти уже упоминавшихся, средств. Вспомогательные агенты первой подгруппы применяются по соответствующим конкретным индивидуальным показаниям. Что касается относящихся ко второй подгруппе, то поводом к их назначению преимущественно служит стремление стимулировать заживление язвы. Однако насколько это реально достигается с их помощью, пока остается под большим вопросом.

Приведенные общие установки по лечению ЯБ целесообразно конкретизировать применительно к локализации язвы, характеру ее и фазе течения. Подлежит также уточнить методики назначения отдельных противоязвенных препаратов и их сочетания.

В терапии ЯБ разграничивают: курсовое лечение впервые выявленного заболевания; противорецидивное (поддерживающее) лечение, длительностью 1 год и более; лечение рецидивов, т. е. «по т р е б о в а н и ю». Все эти виды терапии предусматривают использование одного из базисных средств. При этом характер первоначального основного курса лекарственного лечения при дуоденальной и желудочной локализации язвы в главном совпадает. Однако при неполном эффекте терапии дополнительные общие и местные воздействия не во всем однотипны. При дуоденальной язве целесообразно применить сочетание блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов с пи-рензепином. При медиогастральных язвах больше оснований прибегать к оксибаротерапии, лазерному и другому облучению, а также обкалыванию и заклеиванию язвенного дефекта. Впрочем, несмотря на довольно многочисленные сообщения об эффективности указанных местных воздействий, их истинная результативность требует дополнительного подтверждения в контролируемых исследованиях.

Курсовое лечение активной язвы занимает около 6 нед с удлинением до 2 мес и более при замедленном заживлении. При этом циметидин (гистодил) назначается по 0,2 г (1 таблетка) 3 раза в день после еды и 0,4 г перед сном. Равноценные результаты достигаются при приеме 0,4 г после завтрака и на ночь.

В последнее время циметидин стали назначать однократно в дозе 800 мг (4 таблетки) на ночь. Согласно «Предписывающей информации» фирмы SK 8F Lad Co Carolina от 1986 г., такая дозировка обеспечивает наилучший эффект заживления - за 8 нед 94% дуоденальных язв. Это, впрочем, требует уточнения.

Некоторые авторы для предотвращения эффекта «кислотного рикошета», с как бы компенсаторным возрастанием желудочного кислотообразования после его длительного подавления На-гиста-миновым блокатором и, в частности, циметидином, предлагают не прерывать резко его приема. В этом можно усмотреть определенный резон, и после завершения основного курса примерно 1- 2 нед не лишено смысла продолжать прием циметидина в дозе 0,4 г только на ночь, а затем еще 1 нед - по 0,2 г. С целью противодействия возможно возросшей кислотной агрессии оправданным кажется назначать в течение упомянутого срока антациды несистемного действия. В то же время их длительный прием способен вызвать отрицательные следствия, связанные как с развившейся гипергастринемией, так и с побочным действием некоторых их представителей, содержащих гидроокись алюминия. Подлежит учету еще и то обстоятельство, что указанные антациды способны адсорбировать лекарственные средства, а поэтому прием тех и других должен быть разделен 1,5-2 ч.

"Указанные принципы, видимо, целесообразно соблюдать при завершении курса пирензепина (гастроцепина), хотя в литературе мы не нашли таких сведений. По противоязвенной активности он примерно равен циметидину. Назначают гастроцепин по 0,05 г (2 таблетки) за /а ч до завтрака и ужина, а иногда и пе"ед обедом. Все же ппи выраженной желудочной гинерсекреции назначение циметидина кажется предпочтительнее.

Это вытекает из того, что, как установлено при клинико-фар-макологических исследованиях, циметидин заметно превосходит гастроцепин способностью подавлять желудочное кислотовыде-ление. Еще большие преимущества в данном отношении имеет омепразол, но тактика его клинического применения еще недостаточно разработана.

Сукральфат (улькогант, вентер, андепсин) принимают по 1 г 3 раза в день за 30-60 мин до еды и на ночь, а коллоидный висмут - по 5-10 мл, растворенных в 15-20 мл воды, или по 1- 2 таблетки 120-240 мг за /2 ч До еды и перед сном.

Все указанные средства допустимо сочетать с антацидами. Для ускорения устранения болевого синдрома могут использоваться также неселективные холинолитики, но во избежание конкурентного антагонизма их, видимо, не следует сочетать с гастро-цепином. Применение же миотропных спазмолитиков во всех случаях допустимо.

На целесообразность сочетания циметидина с неселективными и особенно с селективными холинолитиками указывают М. Okada и соавт. (1985). С теоретических позиций такая комбинация препаратов представляется оправданной. Однако к ней предпочтительно прибегать в отягощенных случаях заболевания или при недостаточной успешности предшествовавшей монотерапии.

Другим заслуживающим внимания лекарственным сочетанием является совместное назначение антисекреторных и протектив-ных средств. На сегодняшний день мы не нашли в литературе обобщающих данных, с убедительностью обосновывающих целесообразность такого сочетания упомянутых агентов. Все же, как уже отмечалось, от этого можно ожидать повышения эффекта противоязвенного лечения со снижением числа рефракторных к нему случаев заболевания.

Так, недавно представлены предварительные материалы о со-четанном курсовом назначении циметидина и де-нола больным с дуоденальной язвой. Первый применялся однократно в дозе 400 мг на ночь, а второй - по 120 мг (1 таблетка) за 30 мин - 1 ч до завтрака и ужина в течение 4-8 нед. Такое комбинированное лечение оказалось более эффективным по сравнению с монотерапией соответствующими препаратами в течение первых 4 под.

Дуоденальная язва почти никогда не бывает злокачественной и не подвергается малигнизации. Поэтому подобные опасения не служат у таких больных побудительным мотивом к хирургическому вмешательству. Другое дело - медиогастральная язва. когда даже множественные благополучные биопсии не обеспечивают полной гарантии ее доброкачественности. В связи с этим многие авторы считают, что отсутствие рубцевания на протяжении 12-16 нед при медиогастралыюй язве должно заставлять думать о резекции желудка. Решая этот ответственный вопрос, приходится учитывать преобладание среди таких больных лиц старших возрастных групп с повышенным операционным риском. По-видимому, к хирургическому вмешательству следует прибегать, лишь исчерпав все другие лечебные возможности и особенно при обоснованном подозрении на злокачественную природу язвы. Именно при условии уверенного исключения такой природы нерубцующейся язвы уместно применение оксибаротерапии, различных методов эндоскопической санации ульцерозного дефекта (заклеивание, обкалывание солкосерилом, взвесью гранулоцитов, гепарином и др.), лазерного низкоэнергетического его облучения. Отметим только, что даже полное закрытие язвы не исключает полностью ее ракового происхождения. Лишь проводимые в динамике множественные биопсии с достаточной уверенностью позволяют исключить ее неопластический генез.

ПРОТИВОРЕЦИДИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Если характер первоначального курса лечения четко не дифференцируется в зависимости от локализации язвы, то к проти-ворецидивной терапии это целиком отнести нельзя. Она находит преимущественное применение при дуоденальной язве, как отличающейся от медиогастральной более четкой цикличностью течения, а главное - безопасной в онкологическом плане.

В нашей стране принято проводить сезонное противорецидив-ное профилактическое лечение язвенной болезни. В этих интересах используют диетотерапию, антациды, холинолитики, а иногда стимулирующие репаративные процессы и психотропные агенты. Такое лечение официально регламентировано, но его эффективность оценивается неоднозначно. Большинство зарубежных авторов отрицают его действенность. В противовес этому существует мнение о положительном превентивном эффекте от сезонной и особенно перманентной такого рода терапии. Все же сейчас преимущественный интерес представляет использование в подобных целях современных противоязвенных средств.

Остается, однако, спорным как подход к отбору больных для поддерживающей противорецидивной терапии, так и длительность ее проведения. В литературе последнего времени появилось представление о факторах риска, предвещающих повышенную склонность к рецидивам и осложнениям, а поэтому обосновывающих длительное назначение противоязвенных средств. Ориентироваться в факторах риска следует после завершения первоначального курса лечения ЯБ.

Согласно A. Walan и М. Strom (1985), к группе повышенного риска относятся больные с повторными кровотечениями в прошлом, с отягощенным соматическим фоном, длительным желудочным анамнезом, злостные курильщики, злоупотребляющие крепкими алкогольными напитками, принимающие нестероидные противовоспалительные средства, имеющие высокие секреторные показатели, а также больные с крупными язвами. В таких случаях авторы рекомендуют прием на ночь в течение 2-3 лет 400 мг ци-метидина или 150-300 мг ранитидина, с чем можно согласиться.

Правда, в литературе высказывалось опасение, что продолжительное подавление секреции желудка может вести к нарастанию активности его микробной флоры, в том числе ее нитрато-редуцирующих представителей. Последние способны служить источником образования канцерогенных нитрозаминов. Однако такого рода теоретические предвидения не нашли пока убедительного подтверждения в клинике.

В литературе и по сей день мало освещен вопрос о возможном использовании протективных средств в качестве противорецидивной терапии у больных с дуоденальными язвами. Все же в недавнее время появились первые публикации об успешном применении с этой целью де-нола. По опыту прошлых лет длительное назначение этого препарата казалось невозможным из-за опасности развития висмутовой энцефалопатии. Авторы впервые оценили противорецидивную активность субцитрата коллоидного висмута, а не субнитрата или субгаллата, как это делалось ранее, и установили его профилактическое лечебное действие при сравнении с плацебо. Прием 120 мг (1 таблетка) де-нола перед сном в течение полугода сопровождался достоверным снижением числа эндоскопически доказанных рецидивов язвы. Они не без основания предполагают, что упомянутая форма KB имеет в этом отношении определенные преимущества по сравнению с На-гистами-норецепторными блокаторами. Важно отметить, что длительный прием такого препарата не сопровождался какими-либо проявлениями побочного действия, что было обусловлено тем, что содержание висмута в крови больных оставалось заведомо ниже теоретически установленного уровня (100 мкг/л), при котором могут развиваться те или иные токсические реакции. К исходу 1987 г. в странах Европы KB использовался более чем у 1,5 млн больных ЯБ и в настоящее время расценивается как эффективное средство курсового их лечения. Его противорецидивная активность привлекает все большее внимание гастроэнтерологов, но требует более строгих доказательств.

Сказанное относились к дуоденальной язве. Подходы к про-тиворецидивному лечению язв тела желудка пока недостаточно разработаны. В отдельных сообщениях положительно оцениваются результаты длительного (до 2 лет) назначения блокато-puu IL-гистаминивых рецепторов. Все же, учитывая преимущественное участие в генезе медиогастральных язв снижения резистентности гастральной слизистой, кажется, что предпочтительнее использовать для противорецидивной терапии протектив-ные средства (сукральфат, де-нол).

При отсутствии факторов риска лечение при любой локализации язвы проводится «по требованию». Поводом к тому служит возникновение клинических признаков рецидива, а тем более рентгенологическое или эндоскопическое обнаружение повторного язвообразования. Курс терапии при этом строится по такому же образцу, что и при впервые обнаруженной язве. При замедленном ее заживлении прием лекарств продлевается до 2 мес и более. Частые рецидивы обосновывают переход к непрерывной поддерживающей терапии. Только в случае ^е крайне малой успешности или возникновения осложнений ставится вопрос о хирургическом вмешательстве.

Длительность поддерживающей терапии при ЯБ точно не установлена. Согласно S. Zeil и соавт. (1987), она должна составлять при дуоденальной локализации язвы 3 года, а ме-диогастральной - 2 года. При этом больные принимают 400 мг циметидина или 150 мг ранитидина перед сном. Возможно, что эти сроки в дальнейшем будут пересматриваться. В целом, любой из обсужденных вариантов поддерживающего лечения пока не решил главной задачи - кардинального изменения течения заболевания, а тем более его полного излечения. Все же поддерживающая терапия активно действующими средствами, несомненно, уменьшила общее число операций по поводу ЯБ в большинстве стран Европы и США. Наряду с этим снизилась яркость клинических проявлений «язвенного диатеза» во время обострении. Однако существование дуоденальных язв, рефракторных к консервативной терапии, и повседневная возможность развития осложнений сохраняют необходимость разумного альянса между терапевтом и хирургом при лечении рассматриваемого заболевания.

КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Большинство осложнений ЯБ, в том числе и кровотечение, подлежат хирургическому лечению. Однако прежде должна быть предпринята попытка прекратить кровопотерю и восполнить ее терапевтическими подходами. Последние могут служить как заменой операции, так и подготовкой к ней.

Неотложная помощь па догоспптальпом этапе включает еле. дующие мероприятия: строгий постельный режим, холод на живот, парентеральное введение викасола (2-3 мл 1% раствора) и дицинона (2-4 мл 12,5% раствора), повторный прием внутрь глотками растгю));) , a.iu/.ww/w^.!1? кчг тчты (.100 .^00 мл 5% раствора), пампы (по 0,25 г 4 раза в день). антаци()ы постоянно в течение дня, при резком падении артериального давления положение Тренделенбурга [Григорьев П. Я., 1986|.

В стационаре, одновременно с ургентной эндоскопией, реко мендуется ввести внутривенно 200-400 мг циметидипа. Недавно предложенные методы остановки кровотечений, такие как введение соматостатина или лазерная фотокоагуляция, вероятно, перспективны, но пока должны рассматриваться все же как экспериментальные [Фелдман М., Шиллер Л. Р., 1985J. Авторы предлагают довести дозу циметидина до 1200-1800 мг/сут в сочетании с ежечасным приемом антацидов, с целью постоянного поддержания интрагастрального рН в пределах 5,0-6,0. Такие рекомендации основаны на том, что активность пепсина, разрушающего образующийся кровяной сгусток, резко уменьшается при рН выше 4.5, что способствует остановке кровотечения. Первые 2 cvr упомянутые дозы циметидина вводятся внутривенно по 300 мг через 4 ч. Затем переходят к назначению его внутрь в таких же дозах в течение недели. Эффективным кровоостанавливающим действием наделен также ранитидин, который при назначении внутрь по 150 мг 2 раза в день значительно повышал успешность лечения [Murray W. et al., 1986). С упомянутыми средствами конкурирует по противогеморрагической активности сукральфат, который в дозе 2 г вводится каждые 6 ч через назогастральный зонд, а затем и просто внутрь. Оговорим только, что пока эти рекомендации не всегда удается реализовать па практике.

Инфузионная терапия преследует цель остановить кровотечение, быстро восполнить объем кровопотери с сохранением коллоидно-осмотического давления и улучшить реологические свойства крови. Для реализации поставленных задач применяют полиглюкин, реополиглюкин, альбумин, взвесь донорских эритроцитов, цельную кровь в количествах, адаптированных к объему кровопотери. В качестве критериев эффективности проводимой терапии обычно используются показатели гематокрита и гемоглобина в динамике. При безуспешности этих воздействий прибегают к оперативному вмешательству.

Сроки консервативного лечения ограничиваются широкими пределами - от 6 до 48 ч. По-видимому, временной фактор не может служить главным основанием для решения вопроса об операции. Абсолютными показаниями к экстренной операции при язвенном кровотечении, по мнению многих хирургов-гастроэнте-рологов, являются: геморрагический шок у больных с анамнестическими указаниями на уже имевшие место кровотечения; неэффективность рационального консервативного лечения: быстро наступающий рецидив кровотечения после его остановки. Расширение возможностей консервативного лечения и современных эндоскопических воздействий сопровождается уменьшением числа экстренных операций по поводу кровотечения из язвы. По данным П. Я. Григорьева (1986), хороший эффект у части таких больных достигается с помощью эндоскопической диатермокоагуля-ции. При сравнительном анализе эффективности лазертерапии и эндоскопической электрокоагуляции чаще отдается предпочтение последней. Многие исследователи являются сторонниками уже описанной тактики достижения длительного и стойкого повышения рН желудочного содержимого (циметидин, антациды) с целью остановки кровотечения. После выполнения тем или иным путем поставленной задачи и выведения больного из тяжелого состояния необходимо сразу же начать курс противоязвенной терапии.

Одной из нередко возникающих патологических ситуаций v больных пилородуоденальными язвами является развитие желудочного стаза. Последний может быть обусловлен рубцово-язвен-ным стенозированием выходного отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, и тогда единственным методом лечения является своевременно проведенная операция. Назначение неселективных холинолитиков таким больным противопоказано, так как они, подавляя моторную активность желудка, усугубляют застой в нем содержимого. Совершенно иная лечебная тактика оправдана при преимущественно воспалительно-спастическом генезе пилородуоденальной обструкции. Однако прежде чем решать вопрос о назначении холинолитиков, следует хотя бы предположительно установить природу желудочного стаза. Воспалительно-спастическая пилородуоденальная обструкция чаще имеет место у более молодых больных, с относительно коротким анамнезом. Развитию стеноза обычно предшествует выраженное обострение ЯБ с сильными болями. Желудочный стаз большей частью развивается внезапно и характеризуется яркой клинической картиной: многократно повторяющейся рвотой кислым содержимым, изнуряющей больных и не приносящей заметного облегчения, быстро возникают признаки общей дегидратации. При рентгенологическом исследовании иногда удается установить, что бариевая взвесь периодически преодолевает суженный участок, и желудок редко бывает чрезмерно растянут. В таких случаях показана энергичная спазмолитическая терапия. Ее можно проводить атропином (1 мл 0,1% раствора) в сочетании с папаверином (2- 4 мл 2% раствора) или но-шпой (4-6 мл). Однако средством выбора у подобных больных является мегацин, который вводится внутримышечно по 0,002 г несколько раз в день или внутривенно по 0,001 г несколько раз в день (до 5-8 мл 0,1% раствора в сутки). Для ликвидации эксикоза и электролитных нарушений одновременно проводится внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида - 1-3 л/сут, а также 5% раствора глюкозы. В более тяжелых случаях приходится прибегать к введению полиионного раствора, реополиглюкина, альбумина, 10% раствора натрия хлорида.

Лечебный подход к больным с ЯБ и рубцово-язвенным пилородуоденальным стенозом предусматривает их подготовку к операции. Застой у таких больных обусловлен механическим препятствием к опорожнению желудка, а спастический компонент - мало выражен. Развитию желудочного стаза органического характера обычно предшествует длительный язвенный анамнез с указаниями на то, что в периоды обострения заболевания развивались те или иные симптомы данного осложнения. При рентгенологическом исследовании желудок часто ато-ничен, с вялой, лишь периодически усиливающейся перистальтикой. Только его регулярные промывания приносят временное облегчение («больной живет зондом»,- по образному выражению А. Д. Рыбинского, 1950). Назначение холинолитиков таким больным противопоказано и может усилить проявления желудочного стаза. Некоторый симптоматический эффект можно ожидать от инъекционного применения церукала. Показаны парентеральное питание, коррекция электролитных сдвигов и кислотно-основного состояния.

Все описанные разграничительные признаки двух основных видов желудочного стаза, конечно, не имеют абсолютного значения. Особенно сложно выработать правильную лечебную тактику у тех больных, у которых на умеренно выраженный комбинированный рубцово-язвенный стеноз наслаиваются воспалительно-спастические явления, обусловленные выраженным значительным отеком слизистой в период обострения ЯБ. В такой ситуации крайне важно устранить или уменьшить функциональный компонент, усугубляющий желудочный стаз. С этой целью врач должен предпринять пробную атропинизацию или парентеральное введение метацина, что может быстро устранить функциональные проявления и резко изменить клиническую картину, купировав болевой синдром и мучительную рвоту.

Резюмируя, отметим, что за последние 10-15 лет достигнуты впечатляющие успехи в фармакотерапии ЯБ. Они позволили существенно ускорить заживление язвенного дефекта, быстро устранить основные клинические проявления и смягчить течение заболевания. Этому способствовало появление двух категории лекарственных средств: 1) активно и длительно подавляющих секрецию желудка и 2) защищающих гастродуоденальную слизистую оболочку и саму язву от воздействия агрессивных факторов. Вместе с тем пока не полностью решенной остается задача предотвращения рецидивов язвообразования и связанного с этим прогрессирования морфологических изменений желудка и двенадцатиперстной кишки. Хотя до сих пор не установлены четкие дифференцированные критерии выбора лекарственных средств в зависимости от морфологических и функциональных особенностей конкретных случаев ЯБ, некоторые тактические наметки в этом плане кажутся оправданными.

В частности, при высоком секреторном фоне, что более свойственно дуоденальной и препилорической локализации язвы, предпочтение, видимо, следует отдавать средствам, мощно подавляющим желудочное сокоотделение. Сюда относятся блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, отчасти гастроцепин, особенно оме-празол. В то же время, при невысокой секреторной активности желудка, которая чаще ассоциируется с язвами его тела, преимущественно внимания заслуживают средства с протективным механизмом действия: сукральфат, коллоидный висмут и, возможно, синтетические простагландины. Оттеняя упомянутые различия фармакологической активности современных противоязвенных агентов, отметим, что тем самым теоретически аргументируется целесообразность сочетанного использования их представителей с несовпадающими, взаимодополняющими свойствами. Это, наряду с изысканием новых, более эффективных средств, кажется одним из главных путей к дальнейшему повышению эффективности лечения ЯБ, в особенности его радикальности в смысле устранения самого язвенного диатеза, предопределяющего склонность к рецидивам ульцерогенеза.

КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА

Рак желудка (РЖ) по заболеваемости и смертности по-прежнему занимает первое место среди всех злокачественных новообразований человека. Наиболее высокая заболеваемость сохраняется в Японии-68 на 100000 населения. В недавнее время была проанализирована частота РЖ в разных странах, используя строго стандартизованные показатели. Установлено 20-кратное различие в распространенности этой локализации рака между Японией и Дакаром в Сенегале. Важно, что за последние 40 лет частота РЖ прогрессивно снизилась почти во всех странах, однако в то же время смертность остается достаточно высокой, и ежегодно от рака желудка во всем мире умирает около 500 000 человек.

Известно, что имеется целый ряд стран с высоким риском заболевания РЖ (Япония, Чили, Коста-Рика, Исландия, Финляндия, Австрия) и страны с относительно низкой вероятностью развития опухоли (США, Австралия, Канада, Новая Зеландия). Смертность от РЖ на 1UU UOO жителей составляет в Японии 60 для мужчин и 35 для женщин; в США соответственно 7,5 и 3,7. В увеличении риска развития РЖ большую роль играют алиментарные факторы: употребление пищи, содержащей бензпирен, дибенз-антрацен и их производные, которых много в копченых и жареных на огне продуктах; нитрозаминов, концентрация которых возрастает на фоне истинной ахлоргидрии; пищевых красящих добавок; злоупотребление алкоголем, солеными продуктами и острыми приправами. В генезе РЖ имеет значение недостаточное употребление зелени, фруктов и овощей, содержащих витамины С, А, Е и диетические пищевые волокна. Для профилактики РЖ, по мнению ряда авторов, необходимо ограничить употребление жареного и копченого мяса и рыбы, не использовать пищевые жиры для повторного обжаривания продуктов, ограничить прием жиров животного происхождения, пряностей, соленого. Пища должна быть сбалансированной, включающей в достаточном количестве продукты, содержащие указанные витамины.

РЖ излечим хирургическим путем, если он своевременно распознан. Утвердившийся в литературе термин «ранний рак желудка» принят для обозначения опухолей небольшого размера, инвазия которых ограничивается пределами слизистой (поверхностный рак) или распространяется на подслизистый слой (ин-вазивный рак). С каждым годом частота выявления «раннего» РЖ неуклонно растет, особенно в странах с большим его распространением, в частности в Японии. Число случаев «раннего рака желудка» в настоящее время охватывает сотни и тысячи больных, причем процент его выявления реально характеризует диагностический потенциал онкологического учреждения.

Методом выбора лечения РЖ служит своевременная операция, предпринятая по поводу «раннего рака желудка». Сенсационный характер имели недавно опубликованные данные японских исследователей, сообщивших о 90% 5-летней выживаемости этой группы больных, прооперированных в условиях обычной, неспециализированной городской больницы. Важно, что в большинстве случаев авторы прибегали к частичной или субтотальной резекции желудка.

Таким образом, к лекарственному противоопухолевому лечению приходится прибегать лишь в ситуациях, когда хирургическое вмешательство из-за масштабов распространенности рака или метастазирования становится бесперспективным. Выделяют химиотерапию и иммунотерапию. Последняя находится в стадии становления, а поэтому мы остановимся лишь на некоторых ее аспектах. Примерно то же относится к симптоматическому лечению неоперабельного рака желудка, сведения о чем можно почерпнуть в монографии М. Л. Гершановича и М. Д. Панкина (1986) «Симптоматическое лечение при злокачественных заболеваниях».

Наибольшие основания для применения химиотерапии ro:! никают после оперативного удаления рака желудка в интересах подавления необнаруженных метастазов. Полагают, что наиболее эффективно использовать химиотерапию вскоре после удаления первичной опухоли, когда оставшиеся раковые клетки находятся в состоянии активного деления. Другим показанием к ней служит неоперабельный рак желудка IV клинической группы. По сравнению с раком пищевода, РЖ более чувствителен к химиотерапии, но средняя выживаемость больных увеличивается при этом все же незначительно. Применение при злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта 5-фторурацила (5-ФУ) или фторафура является стандартной (эталонной) терапией, с которой и по сей день сравнивают эффективность других препаратов, применяемых в отдельности или в комбинации. Установлено, что применение 5-ФУ не обеспечивает заметного удлинения жизни неоперированных больных РЖ. В среднем, при лечении 5-ФУ улучшение наблюдается примерно в 20% случаев, обычно носит лишь временный характер. По вопросу о методе введения и тактике лечения 5-ФУ существуют противоречивые мнения. Однако новейшие данные показывают, что внутривенное введение препарата в дозах 15 мг/кг массы тела в сутки более эффективно, чем пероральное его применение, а курс ударных доз более оправдан, чем еженедельное назначение. Обычно внутривенно вводят 4 ампулы по 250 мг в каждой, ежедневно до появления побочных явлений в виде диареи, рвоты, стоматита и падения числа лейкоцитов ниже 3-Ю9/л или тромбоцитов ниже 100-ЮУл. Средняя длительность курса - 8-12 сут.