Методом цитофотометрії визначені кількісні показники активності NO-синтаз та їх співвідношення в тканині плацент жінок, у яких застосовували метаболічну корекцію, виявлено, що накопичення ендотеліальної NO-синтази в стінці судин відповідає рівню 0,73±0,12 ум. од., в периваскулярному просторі - 0,65±0,04 ум. од (табл. 8.7).

Результати пероксидазної реакції з індуцибельною NO-синтазою в групі жінок з ожирінням та метаболічною корекцією виявляють невиражене фарбування структур плаценти з наявністю зон більшої (рис. 8.11) і меншої інтенсивності, закономірність розподілу яких виявити тільки на препаратах з індуцибельною NO-синтазою не вдається. При цьому різкі переходи від зон з інтенсивним фарбуванням до слабо вираженого спостерігаються рідко, частіше виявляється поступове зниження накопичення барвника.

Рис. 8.10 Мікрофотографія фрагментів плаценти з нерівномірною експресією ендотеліальної фракції NO-синтази (еNOS) в стовбуровій ворсині (вказано стрілкою) у жінок з ожирінням після метаболічної корекції. Імуногістохімічний метод з мкАТ до еNOS. Забарвлення ядер гематоксиліном, продукт реакції коричневого кольору. Збільшення Ч400

Цитофотометричне дослідження показує інтенсивність реакції на iNOS, яка становить 0,46±0,11 ум.од.

Аналіз отриманих морфологічних даних за умов застосування метаболічної корекції дозволив виявити статистично достовірні відмінності структурних компонентів плаценти у жінок в III триместрі вагітності (табл. 8.3 і 8.4). Строма ворсин займає провідне положення, що свідчить про щільність розташування ворсин. Значним є обсяг судин в плаценті. Кальцинатів та інфарктів мало, що є основною ознакою доношеної вагітності. Органометричні показники плаценти відповідають терміну гестації.

Рис. 8.11 Мікрофотографія фрагментів плаценти з вираженою експресією індуцибельної NO-синтази (іNOS) (вказано стрілкою) у жінок з ожирінням після метаболічної корекції. Імуногістохімічний метод з мкАТ до іNOS. Забарвлення ядер гематоксиліном, продукт реакції коричневого кольору. Збільшення Ч400

Гіперплазія ворсин, судин і слабка проліферація трофобластичного епітелію є показником достатнього їх розвитку до кінця вагітності і свідчить про компенсаторно-пристосувальні реакції плаценти.

Наявність фібриноїда в міжворсинчатому просторі, набряк строми ворсин, нерівномірно виражений склероз в стромі ворсин та фібриноїдні зміни, зниження інтенсивності індуцибельної NO-синтази і підвищення активності ендотеліальної NO-синтази розцінювалися нами як поліпшення стану плаценти під впливом комплексної метаболічної корекції.

Оцінка активності NO-синтаз показала, що в групі вагітних жінок з ожирінням ІІ ступеня, у яких застосовували комплексну метаболічну корекцію, спостерігались зростання активності еNOS майже в 2 рази (Р_ТМФ=0,0001), зниження на 20,7 % активності іNOS (Р_ТМФ=0,002), а також збільшення в 2,5 рази співвідношення еNOS до іNOS в стінці судин порівняно з групою вагітних з ожирінням без метаболічної корекції (табл. 8.7 та рис. 8.12).

Таблиця 8.7

Активність NO-синтази в тканині плаценти у жінок з ожирінням ІІ ступеня з використанням та без використання корекції метаболічними засобами (М±m)

Примітки: * - достовірні відмінності між групами жінок з фізіологічною масою та ожирінням за t критерієм Ст'юдента (р?0,05);

# - р <0,05 при порівнянні групи вагітних жінок з використання та без використання метаболічної корекції за непараметричним критерієм ТМФ (точний метод Фішера).

Рис. 8.12 Активність NO-синтази в тканині плаценти у жінок з ожирінням ІІ ступеня після використання та без використання метаболічної корекції

Отже, комплексна метаболічна терапія здійснює позитивний вплив на фетоплацентарний комплекс вагітних з ожирінням ІІ ступеня шляхом поліпшення ендотеліальної функції судин та кровопостачання в системі «мати-плацента-плід».

Позитивна динаміка змін частоти акушерської патології, метаболічних показників - індексів НОМА-ІR та САRО, рівня інсуліну, тригліцеридів та їх транспортної форми ЛПДНЩ, проявів системного запалення та ендотеліальної дисфункції як системного, так і локального характеру в тканинах фетоплацентарного комплексу під впливом комплексної метаболічної корекції, по-перше, обґрунтовує доцільність її застосування у вагітних з ожирінням, а, по-друге, характеризує тісний зв'язок акушерських ускладнень з порушеннями метаболізму та обумовленою ними енергетичною недостатністю.

Висновки:

1. Використання комплексної метаболічної корекції шляхом модифікації способу життя та застосування природних засобів - омега-3 ПНЖК у складі риб'ячого жиру та L-аргініну аспартат у вагітних з ожирінням є патогенетично обґрунтованим та доцільним, так як здійснює позитивний вплив на метаболічні процеси: гальмує прогресування інсулінорезистентності, підвищує чутливість клітин до інсуліну, послаблює компенсаторну гіперінсулінемію, нормалізує вміст тригліцеридів в крові, що сприяє підвищенню енергетичного забезпечення тканин.

2. Використання природних заходів комплексної метаболічної корекції позитивно впливає на перебіг вагітності у жінок з ожирінням різного ступеня, зменшуючи частоту акушерських ускладнень - плацентарної дисфункції, прееклампсії, акушерських кровотеч під час пологів та в післяпологовому періоді.

3. Комплексна метаболічна корекція здійснює позитивний вплив на стан фетоплацентарного комплексу шляхом підвищення активності еNOS, зниження активності іNOS та збільшення в 2,5 рази співвідношення еNOS до іNOS в стінці судин порівняно з групою вагітних з ожирінням без метаболічної корекції, що сприяє покращенню функцій плаценти.

4. Позитивний вплив метаболічної корекції на процеси обміну речовин та частоту акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням є переконливим аргументом про роль метаболічних порушень як молекулярної основи енергетичної недостатності у розвитку акушерської та перинатальної патології.

5. Комплексна метаболічна корекція, направлена на підвищення чутливості клітин до інсуліну та покращення обміну вуглеводів і ліпідів, відновлення структурно-функціонального стану біомембран клітин за участі омега-3 ПНЖК та зменшення проявів ендотеліальної дисфункції за рахунок донатора оксида азоту (L-аргініну аспартату), є доцільною для попередження та зниження частоти акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням.

Основні положення цього розділу висвітлені в таких працях:

1. Тарасенко К. В. Обґрунтування метаболічної терапії акушерських ускладнень у вагітних жінок з ожирінням / К. В. Тарасенко // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. - 2015. - Т. 7, № 3. - С. 68-78.

2. Раціональне харчування вагітних з надмірною вагою тіла як складова здорового способу життя / К. В. Тарасенко, А. М. Громова, Л. А. Нестеренко, Т. В. Мамонтова // Актуальні проблеми сучасної медицини : Вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2015. - Т. 15, вип. 2 (50). - С. 43-45.

3. Пат. 103565 Україна, МПК А61Р 3/08 (2006.01), G01N 33/49 (2006.01). Спосіб корекції метаболічних змін у вагітних жінок з ожирінням / Тарасенко К. В., Громова А. М. ; заявник і патентовласник ВДНЗ України «Українська медична стоматологічна академія». - № u 2011 05379 ; заявл. 02.06.2015 ; опубл. 25.12.2015, Бюл. № 24. - 4 с.

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Питання про патогенез ожиріння у вагітних, його зв'язок з акушерською патологією та принципи лікування досить складні. Ключову роль у розвитку ожиріння відіграє інсулінорезистентність, яка формує складний комплекс метаболічних та функціональних порушень, що трансформується в метаболічний синдром [60, 64, 142, 394, 497, 498]. Ожиріння розглядають як всеоб'ємлюючу ендокринно-обмінну патологію сучасності [599]. Серед багатьох факторів, що ініціюють інсулінорезистентність - провідний патогенетичний механізм розвитку ожиріння, основну роль відіграє споживання висококалорійної їжі та зниження фізичної активності. Але існує й інша думка щодо патогенезу ожиріння. Деякі науковці вважають, що головну роль у механізмі його розвитку відіграє характер розподілу жирової тканини [500], при цьому інсулінорезистентність не є необхідним діагностичним критерієм метаболічного синдрому [501] або змінюється вторинно [502].

До загальних патогенетичних механізмів ожиріння відносяться інсулінорезистентність, дисліпідемія, системне запалення, ендотеліальна дисфункція, стеатоз печінки та інші, але їх роль у розвитку акушерської патології у вагітних жінок з ожирінням недостатньо розкрита.

Інсулінорезистентність - це зниження чутливості тканин до біологічних ефектів інсуліну, що супроводжується зменшенням проникності глюкози в клітини під впливом гормону. Для кількісної оцінки інсулінорезистентності використовують модель гомеостазу (Homeostasis Model Assement) з визначенням глюкозо-інсулінових параметрів - індексів HOMA-IR або САRО, тобто враховується один із головних механізмів дії інсуліну - регуляція глікемії.

При обґрунтуванні патогенетичної ролі ключового механізму - інсулінорезистентності у розвитку ускладнень вагітності і пологів у жінок з ожирінням необхідно опиратись на основи фундаментальної медицини:

1. Вагітність - це фізіологічний стан, який пов'язаний з адаптацією організму до нових умов життєдіяльності, захисний ефект якої обумовлений змінами внутрішньоклітинного обміну речовин і активацією систем, відповідальних за адаптацію.

2. Пристосування організму до несприятливого впливу екзо- і ендогенних чинників залежить, перш за все, від нейрогуморальних механізмів та внутрішньоклітинної регуляції енергетичного метаболізму. Базисним регулятором енергозабезпечення тканин є інсулін, який контролює обмін головних субстратів енергії - глюкози і вільних жирних кислот.

3. Інсулін - універсальний модулятор енергетичного гомеостазу з антизапальною, антиатерогенною та антиоксидантною дією [503].

З метою вивчення патогенетичної основи ожиріння, зв'язку метаболічних порушень з характером і частотою акушерських і перинатальних ускладнень та обґрунтування шляхів корекції метаболічними засобами нами проведено порівняльний аналіз клінічних, біохімічних, імуноферментних, інструментальних, морфологічних, імуногістохімічних та математико-статистичних показників на підставі інформації в індивідуальних картках вагітних, історій вагітності, пологів та післяпологового періоду у 358 жінок з ожирінням та 101 жінки з фізіологічною масою тіла. Діагноз ожиріння встановлювали на підставі анамнезу, даних об'єктивного обстеження, визначення масо-ростових показників та індексу маси тіла, клінічних і метаболічних критеріїв при обстеженні вагітних в ранні та пізні терміни гестації та післяпологовому періоді, а також оцінки стану новонароджених та плаценти.

Розподіл вагітних жінок за ступенем тяжкості ожиріння проводили згідно класифікації ВООЗ та розрахункових таблиць, адаптованих для визначення ступеня ожиріння у вагітних жінок, що враховують співвідношення маси тіла, зросту, віку та терміну вагітності [380].

Аналіз екстрагенітальної захворюваності у обстежених вагітних з ожирінням показав, що вона залежить від його тяжкості і найбільш виражена у жінок з ІІІ ступенем ожиріння. Вегетосудинна дистонія спостерігалась у вагітних з ожирінням І ступеня у кожної п'ятої жінки, у вагітних з ожирінням ІІ ступеня - у кожної четвертої жінки, а при ожирінні ІІІ ступеня вона становила 36,9% і достовірно перевищувала в 2,3 рази показник контрольної групи (р?0,05).

Значно частіше, особливо у жінок з ІІІ ступенем ожиріння, реєстрували збільшену частоту варикозної хвороби та захворювань печінки. Рівень захворювань печінки у жінок з ожирінням ІІІ ступеня перевищував в 1,7 рази захворюваність контрольної групи (р?0,05). Порушення функції щитоподібної залози у обстежених вагітних з ожирінням зустрічались частіше, чим у жінок з фізіологічною масою тіла. Доведено, що тиреопатії у вагітних пов'язані прямим кореляційним зв'язком з частотою прееклампсії [504]. Звертає на себе увагу висока частота захворювань системи дихання у вагітних з ожирінням, особливо при ожирінні ІІІ ступеня, яка на 13,2 % більша, чим в контрольній групі (р?0,05).

Таким чином, ожиріння підвищує рівень екстрагенітальної патології, що значно обтяжує перебіг вагітності.

Вивчення гінекологічного анамнезу свідчить про більш високу захворюваність репродуктивної системи у жінок з ожирінням, що обумовлено порушеннями гормонального балансу та метаболічних процесів в організмі.

Показники акушерської патології в анамнезі у вагітних жінок з ожирінням різного ступеня свідчать про ускладнений перебіг вагітності та пологів у жінок даних груп, порівняно з жінками з фізіологічною масою тіла. Найбільш загрозливими ускладненнями вагітності у жінок з ожирінням в ранні терміни гестації були загроза раннього самовільного викидня, яка у жінок з ожирінням була достовірно більшою в 2,1-2,9 раз (р?0,05); частіше в 1,7-2,4 рази виникала загроза пізнього самовільного викидня та в 1,4-1,7 рази - загроза передчасних пологів, порівняно з контрольною групою, хоча ці відмінності були недостовірними (р?0,05).

Частота плацентарної дисфункції була достовірно більшою в 1,3-1,8 раз у вагітних з ожирінням залежно від його ступеня у порівнянні з контролем (р?0,05) і сполучалась зі збільшенням випадків дистресу плода під час вагітності. Експериментально показано, що хронічне підвищення вмісту жирів в раціоні порушує матково-плацентарну гемодинаміку, знижує об'єм кровотоку і призводить до збільшення перинатальних втрат [505]. Порушення функції плаценти пов'язане зі зниженням мітохондріального дихання та утворення АТФ в тканині плаценти жінок з ожирінням, порівняно з жінками з нормальним індексом маси тіла. Припускають, що ожиріння може викликати епігенетичні зміни в плаценті [506-508].

У вагітних з ожирінням відмічено достовірне зростання частоти пізніх гестозів, які спостерігались у кожної четвертої жінки з ожирінням І ступеня та у кожної другої жінки з ожирінням ІІІ ступеня. Прееклампсія легкого ступеня виникала частіше в 3,5 рази у жінок з ожирінням І ступеня (р?0,05), в 5,8 та в 5,0 раз - у жінок з ожирінням ІІ та ІІІ ступеня відповідно (р?0,05) порівняно з контрольною групою. При цьому, на відміну від груп жінок з ожирінням, в контрольній групі прееклампсія середнього і тяжкого ступеня не зустрічалась. Доведено, що розвиток прееклампсії тісно пов'язаний з інсулінорезистентністю. Ряд авторів відмічали підвищений рівень НОМА-IR у жінок ще до розвитку прееклампсії, порівняно з жінками контрольної групи (без наявності інсулінорезистентності) [288]. Зроблено висновок про використання показників інсулінорезистентності для прогнозування ризику розвитку прееклампсії [509].

Випадки затримки внутрішньоутробного розвитку плода мали місце лише у вагітних з ожирінням (1,3% та 6,5% при І та ІІІ ступенях відповідно) і не зустрічались в контрольній групі вагітних. Аналогічна закономірність виявлялась щодо акушерських кровотеч під час вагітності. З більшою частотою у вагітних з ожирінням, ніж в контрольній групі жінок, реєстрували ознаки внутрішньоутробного інфікування (в 1,2-1,9 рази) (р?0,05), безсимптомну бактеріурію (в 1,2-1,7 рази) (р?0,05), а також анемію, яка у вагітних з ожирінням І ступеня достовірно перевищувала показник контрольної групи в 1,5 рази (р?0,05). Частота багатоводдя у вагітних з ІІ та ІІІ ступенем ожиріння достовірно зростала в 3,0 та 3,8 рази при порівнянні з контрольною групою (р?0,05).

Слід зазначити, що у вагітних з ожирінням значно частіше (в 2,0-3,5 рази), чим в контрольній групі, реєстрували гострі респіраторні захворювання.

Отже, ожиріння ускладнює перебіг вагітності, збільшуючи ризик розвитку невиношування вагітності, плацентарної дисфункції, пізніх гестозів, внутрішньоутробного інфікування плода та акушерських кровотеч порівняно з групою вагітних жінок з фізіологічною масою тіла.

Ожиріння, залежно від ступеня його тяжкості, сприяло збільшенню частоти передчасних пологів у вагітних, яка перевищувала показник контрольної групи (4,1 %, 6,5 % та 2,9 % відповідно, р?0,05). Частота аномалій пологової діяльності у жінок з ожирінням І ступеня зросла в 1,5 рази (р?0,05) та у жінок з ожирінням ІІ ступеня - в 3,4 рази (р=0,02) у порівняні з вагітними контрольної групи. У жінок з ожирінням частіше виникав передчасний розрив плодових оболонок і при ожирінні ІІІ ступеня був вищим в 1,8 рази порівняно з групою вагітних з фізіологічною масою тіла. Випадки дистресу плода в пологах у жінок з ожирінням зустрічались частіше, чим у вагітних контрольної групи, але ці відмінності були недостовірними. Кровотечі під час пологів спостерігались лише у роділь на тлі ожиріння (0,7-2,7 %) і були відсутні у жінок контрольної групи. Частота кесарського розтину у жінок з ожирінням ІІ та ІІІ ступеня була достовірно вищою в 4 та 5 раз відповідно (р?0,0001), порівняно з контролем (9,9 %).

Кровотечі в післяпологовому періоді у жінок з ожирінням ІІ-ІІІ ступеня виникали частіше, порівняно з контролем, і становили від 2,2 % до 4,1 % проти 1,0 % в контрольній групі. В післяпологовому періоді у вагітних з ожирінням різного ступеня спостерігались окремі випадки субінволюції матки (0,7-2,2 %) та два випадки післяпологового ендометриту, які у жінок контрольної групи були відсутні.

Таким чином, ожиріння у жінок супроводжується більш тяжким перебігом пологів та післяпологового періоду, що потребує розробки подальших заходів для попередження та корекції акушерських ускладнень.

Маса новонароджених та частота великих плодів у жінок з ожирінням була достовірно більшою відносно новонароджених в контрольній групі. Оцінка новонароджених від жінок з ожирінням за шкалою V. Apgar на першій та п'ятій хвилинах після народження була достовірно меншою порівняно з групою дітей, народжених жінками з фізіологічною масою тіла. У дітей, народжених жінками з ожирінням, частіше в 2,3-3,6 раз діагностувалась асфіксія помірного та тяжкого ступеня у порівнянні з контрольною групою дітей. Гіпоксично-ішемічні прояви ЦНС, як наслідок асфіксії, виникали у більшої кількості новонароджених і зростали зі ступенем ожиріння жінок при порівнянні з контрольною групою.

Таким чином, ускладнення вагітності у жінок з ожирінням негативно впливає на розвиток плода та стан новонароджених, підвищуючи ризик виникнення асфіксії та її наслідків, а також частоти народження великовагових дітей.

Для розкриття патогенетичних механізмів розвитку акушерської патології необхідно проаналізувати характер метаболічних порушень в ранні і пізні терміни гестації у вагітних з ожирінням різного ступеня у співставленні з показниками у жінок з нормальною масою тіла.

В ранні терміни вагітності в обстеженних жінок з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів спостерігали достовірне підвищення індексу HOMA-IR в 2,2-2,4 рази, порівняно з індексом інсулінорезистентності у вагітних з фізіологічною масою тіла, що характеризує зниження чутливості клітин до біологічної дії інсуліну. При цьому не відмічалось суттєвих міжгрупових відмінностей індексу HOMA-IR залежно від ступеня тяжкості ожиріння.

Вважають, що більш об'єктивним критерієм інсулінорезистентності є наближений до клемп-тесту індекс САRO [392]. Визначення індексу САRO у обстежених нами вагітних в ранні терміни гестації свідчить про зменшення показника в 1,8-2,0 рази у жінок з ожирінням різного ступеня, порівняно з контролем, що характеризує зниження чутливості тканин до інсуліну, яке обмежує надходження глюкози в клітини інсулінзалежних тканин.

Отримані нами результати досліджень інсулінорезистентності у вагітних дозволяють стверджувати, що ожиріння вже в ранні терміни вагітності погіршує постачання глюкози в тканини вагітних жінок. Певну роль у формуванні резистентності до інсуліну у вагітних з ожирінням відіграє гіперлептинемія, яка свідчить про розвиток лептинорезистентності. Адипоцитарний гормон лептин, вміст якого зростає залежно від ступеня ожиріння, а також підвищення співвідношення «лептин/індекс CARO» свідчать про участь лептину у зниженні чутливості клітин до інсуліну у вагітних з ожирінням. Дану закономірність розглядають як критерій виникнення інсулінорезистентності [510]. Фетальна інсулінорезистентність корелює з вмістом лептину в крові матері та пуповинній крові новонародженого. Підкреслюється роль лептину у програмуванні ожиріння і метаболічних дисфункцій у дітей [511].

Фізіологічна інсулінорезистентність, тобто помірне зниження чутливості тканин до інсуліну, є біологічно доцільною реакцією, спрямованою на перерозподіл енергетичного матеріалу на користь плода, так як пластичні процеси у плода зростають на три порядки більше порівняно з організмом матері [301, 512]. Але ожиріння є обтяжуючим фактором вагітності і значне зростання інсулінорезистентності уже в ранні терміни вагітності (що не характерне для вагітних з фізіологічною масою тіла) може викликати патологічні зміни в організмі матері і плода, пов'язані з недостатнім постачанням джерел енергії. Головним патогенним наслідком інсулінорезистентності є зниження продукції АТФ в мітохондріях [513]. Отже, у вагітних з ожирінням виникають передумови для порушення енергозалежних процесів життєдіяльності.

Інсулінорезистентність сприяє зниженню рівня глюкози в цитозолі клітин - глікопенії у зв'язку з порушенням функції транспортерів глюкози (ГЛЮТ-4), які контролюються інсуліном [514]. Глікопенії сприяє також надлишок в раціоні насичених жирних кислот, що характерно для харчової поведінки осіб з ожирінням. Показано, що надмірне споживання тваринних насичених жирів призводить до гіпертригліцеридемії та розвитку інсулінорезистентності [65, 495].

Для обґрунтування провідної ролі інсулінорезистентності у перебігу вагітності важливо порівняти індекси HOMA-IR і САRO у жінок з різним ступенем ожиріння в ранні та пізні терміни гестації (розділ 4.1; табл. 4.1; 4.3). Співставлення показників інсулінорезистентності в ранні і пізні терміни вагітності свідчить про значне зростання індексів HOMA-IR і САRO, що характеризує прогресування інсулінорезистентності протягом вагітності у жінок з ожирінням ІІ та ІІІ ступенів. При цьому зростання інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням І ступеня протягом вагітності не спостерігалось. В літературі приведені дані про наявність кореляції між масою тіла та інсулінорезистентністю у другій половині вагітності, що пов'язано з підвищеним ризиком гестаційного цукрового діабету, гіпертензією під час вагітності і макросомією плода [515, 516].

Індекси інсулінорезистентності у обстежених нами вагітних з фізіологічною масою тіла хоча і проявляють тенденцію до прогресування протягом вагітності, але не відхиляються від загальноприйнятих в літературі показників інсулінорезистентності у здорових осіб (індекс НОМА-ІR в нормі ? 2,77 та індекс САRO ? 0,33).

На підставі отриманих нами результатів досліджень можна стверджувати, що у вагітних жінок з ожирінням ІІ та ІІІ ступенів значно погіршуються умови енергетичного забезпечення тканин, особливо в пізні терміни гестації, так як внаслідок інсулінорезистентності знижується надходження в клітини одного із головних джерел енергії - глюкози. Підтвердженням цього положення є зростання частоти акушерських ускладнень у вагітних залежно від ступеня тяжкості ожиріння.

Варто зазначити, що поглибленню енергетичної недостатності у осіб з ожирінням сприяє також зменшення напруження кисню в крові навіть в спокійному стані [471], а також розвиток ушкоджень міокарда внаслідок активації апоптозу [517]. Доведено, що енергодефіцит є провідним механізмом виникнення невиношування вагітності [518].

Для підтримання гомеостазу вагітних необхідна перебудова метаболічних процесів. Складність адаптації вагітних з ожирінням полягає в тому, що «на старті» вагітності має місце комплекс метаболічних порушень (патологічна інсулінорезистентність, дисліпідемія), які обтяжують її перебіг. Цьому сприяє новий тип адипоцитарної регуляції, оскільки жирова тканина, по-перше, є ендокринним органом, який продукує біля трьох десятків адипокінів, а, по-друге, є об'єктом макрофагальної інфільтрації та розвитку системного запалення при ожирінні.

В літературі майже відсутній системний аналіз метаболічних процесів у вагітних залежно від ступеня тяжкості ожиріння.

Нами встановлено, що у вагітних з ожирінням, на відміну від жінок з фізіологічною масою тіла знижуються адаптивні можливості організму, так як виникає патологічна інсулінорезистентність.

Порушення енергоутворення в тканинах і органах у вагітних з ожирінням внаслідок інсулінорезистентності є надзвичайним станом, який викликає компенсаторну реакцію в-клітин підшлункової залози, направлену на покращення надходження глюкози в клітини та усунення глікопенії, - збільшується продукція інсуліну та виникає компенсаторна гіперінсулінемія. Результати наших досліджень показують, що вміст інсуліну в крові вагітних з різним ступенем ожиріння достовірно перевищує в 2,2-2,4 рази його рівень у вагітних з фізіологічною масою тіла (розділ 4.1; табл. 4.2; 4.4).

За рахунок компенсаторної гіперінсулінемії у вагітних з ожирінням підтримується нормоглікемія як в ранні, так і в пізні терміни гестації, але «ціна» цієї регуляції у вагітних з ожирінням різної тяжкості неоднакова. У вагітних з ожирінням І ступеня рівень інсуліну в крові як в ранній, так і в пізні терміни вагітності суттєво не відрізнявся. Інша закономірність характерна для вагітних жінок з ожирінням ІІ та ІІІ ступенів: вміст інсуліну в пізній термін гестації достовірно в 1,8 та 1,3 рази перевищував відповідні показники в ранньому терміні гестації. У вагітних з фізіологічною масою тіла рівень інсуліну протягом вагітності підтримувався в межах нормальних значень, що співпадає з результатами інших досліджень [519].

Отже, компенсаторна гіперінсулінемія у вагітних з ожирінням ІІ-ІІІ ступеня відображає напружену функцію в-клітин підшлункової залози, яка при прогресуванні захворювання знижується, що має вирішальне значення у розвитку цукрового діабету [520]. Дане положення переконливо підтверджує розрахунок відсотків функціонуючих в-клітин підшлункової залози, яке характеризується його зростанням у вагітних з ожирінням І ступеня в 2,4 рази, при ожирінні ІІ ступеня - в 3,7 рази та при ожирінні ІІІ ступеня - в 2,7 рази порівняно з контролем. Спостерігається також тенденція до підвищення вмісту глюкози в крові у жінок з ожирінням І та ІІ ступеня, але у вагітних з ожирінням ІІІ ступеня в пізньому терміні вагітності рівень глікемії достовірно підвищився порівняно з раннім терміном гестації (4,67±0,26 ммоль/л проти 4,17±0,06 ммоль/л; р?0,05). Зростання глікемії у вагітних з ожирінням ІІІ ступеня може свідчити про виснаження компенсаторних можливостей підшлункової залози - це шлях до розвитку цукрового діабету.

Отже, у вагітних з тяжкою формою ожиріння зростає дизрегуляція метаболізму внаслідок прогресування відносної інсулінової недостатності. Функціональне навантаження на підшлункову залозу при хронічній гіперінсулінемії може привести до виснаження її резервів. Зазначають, що поступове прогресування патологічних змін обміну речовин до цукрового діабету триває роками [8].

Таким чином, інсулінорезистентність у вагітних з ожирінням, на відміну від вагітних з фізіологічною масою тіла, набуває патологічного характеру, так як не відповідає підвищеним енергетичним потребам організму матері і плода, супроводжується максимальною мобілізацією адаптаційних механізмів і представляє для них фактор ризику.

Виходячи з показників інсулінорезистентності - індексів НОМА-IR i CARO, у вагітних з ожирінням загалом частка глюкози, яка потрапляє у цитозоль клітин через контрольовані інсуліном транспортні системи ГЛЮТ-4, зменшується в середньому вдвічі. За цих умов, при недостатності основного енергетичного субстрату - глюкози, підвищується вміст в крові тригліцеридів і ЛПДНЩ, які виконують енергетичну роль, але одночасно чинять атерогенну дію і є основою гіперліпопротеїнемії ІV типу, яка відзначається високим атерогенним потенціалом. До цього треба додати здатність вільних жирних кислот роз'єднувати процеси тканинного дихання та синтезу АТФ, тобто знижувати енергоутворення в тканинах.

Аналіз взаємозв'язку зазначених метаболічних порушень з акушерською патологією свідчить про їх участь у збільшенні частоти невиношування вагітності, плацентарної дисфункції, порушенні біоценозу пологових шляхів у жінок з ожирінням І ступеня, підвищенні ролі гіпертригліцеридемії та гіперліпопротеїнемії ІV типу у вагітних з більш тяжким ІІ ступенем ожиріння. У жінок з морбідним ожирінням ІІІ ступеня зростання кількості взаємозв'язків порушень обміну вуглеводів та ліпідів з розвитком дистресу плода під час вагітності та з асфіксією новонароджених знаходить пояснення в погіршенні енергетичного забезпечення їх організму.

Таким чином, метаболічні порушення у вагітних з ожирінням патогенетично позв'язані з акушерськими ускладненнями із-за прогресування енергетичної недостатності організму, ініційованої патологічною інсулінорезистентністю та дисліпідемією.

В загальній ієрархії внутрішньоклітинних процесів енергетичний обмін виконує тригерну роль, а дисфункція мітохондрій є обов'язковою складовою любої патології і може розглядатися як типовий патологічний процес [521]. Виникають зміни метаболічних потоків, які направлені на підтримання в цих умовах енергозалежних процесів.

У вагітних з ожирінням за наявності інсулінорезистентності та гальмування транспорту глюкози в тканини недостатнє енергетичне забезпечення при досягненні «критичних значень» може загрожувати як росту і розвитку плода, так і організму матері. При цьому слід враховувати, що компенсація інсулінорезистентності в плаценті виражена менше, ніж у плода [300]. P. M. Catolano розглядає вагітність у жінок з ожирінням як метаболічний стрес-тест, враховуючи підвищений ризик розвитку прееклампсії [455].

Інсулін - це універсальний гормон, що регулює всі види обміну речовин. Є думка, згідно якої інсулінорезистентність - це, в першу чергу, патологія метаболізму жирних кислот, а в другу чергу, - метаболізму глюкози [522]. Інсулін сприяє перетворенню вуглеводів в жири і гальмує ліполіз в жировій тканині. Глюкоза - одне із основних джерел депонування тригліцеридів в адипоцитах. За наявності інсулінорезистентності внаслідок активації ліполізу при ожирінні підвищується концентрації вільних жирних кислот в сироватці крові [523]. Цей процес відіграє компенсаторну роль при порушенні метаболізму глюкози як джерела енергії [524]. В літературі приведені дані про те, що вільні жирні кислоти інгібують окислення глюкози в м'язовій тканині in vivo та гальмують синтез АТФ в мітохондріях [525]. Деякі автори відносять вільні жирні кислоти до медіаторів інсулінорезистентності [122].

У зв'язку з цим діагностика порушень не тільки обміну вуглеводів, але і обміну ліпідів у вагітних з ожирінням набуває першочергове значення. Дисліпідемія визнана обов'язковим компонентом ожиріння.

Отримані нами дані свідчать про достовірне підвищення вмісту тригліцеридів в крові в 1,3-1,6 рази у вагітних з ожирінням різного ступеня уже в ранні терміни гестації (розділ 4; табл. 4.8). В пізні терміни вагітності спостерігається більш виражена гіпертригліцеридемія у жінок з різним ступенем ожиріння, але найбільшого рівня вона досягла в групі вагітних з ожирінням ІІ ступеня, в якій перевищувала вихідний показник в 2,1 рази. При цьому вміст тригліцеридів у сироватці крові у жінок контрольної групи протягом вагітності залишався без змін (розділ 4; табл. 4.9). Отже, вагітність у жінок з ожирінням сполучається з гіпертригліцеридемією, що свідчить про зростання атерогенної ситуації. Отримані нами дані про розвиток гіпертригліцеридемії у вагітних з ожирінням співпадають з дослідженнями інших авторів [526]. Гіпертригліцеридемія у жінок з ожирінням корелює зі зростанням ризику розвитку прееклампсії [527].

Для всебічної оцінки порушень обміну ліпідів у вагітних з ожирінням ми досліджували ліпідний спектр крові, який дає уявлення про участь жирової тканини, печінки та інших органів в регуляції обміну та транспорті ліпідів і дозволяє діагностувати наявність атерогенної ситуації.

Переконливо обгрунтовано положення про те, що гіпертригліцеридемія є чинником, який ініціює розвиток системних порушень проатерогенного характеру [467, 528]. Гіпертригліцеридемія, як найбільш відповідальний механізм розвитку атерогенних змін в судинах [529, 530], є незалежним від вмісту загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та ліпопротеїнів високої щільності чинником атерогенезу [467, 531]. Тригліцериди вважають також негормональними антагоністами інсуліну [532], а насичені жирні кислоти, зокрема, пальмітат, виступають в ролі індукторів запалення в жировій тканині та підшлунковій залозі [533].

Згідно сучасної класифікації гіперліпопротеїнемій, запропонованої ВООЗ, виявлене нами у вагітних з ожирінням підвищення вмісту тригліцеридів в сироватці крові, з урахуванням порушень обміну ліпідів, дозволяє заключити про розвиток гіперліпопротеїнемії IV типу. Цьому сприяє надмірне споживання жирів і легко засвоюваних вуглеводів та обмежена фізична активність осіб з ожирінням. Гіперліпопротеїнемія IV типу відноситься до найбільш атерогенних типів [142, 144] і характерна для інсулінорезистентності [534]. Одним із механізмів розвитку гіперліпопротеїнемії ІV типу може бути уповільнений катаболізм ЛПДНЩ, про що свідчить виявлене нами збільшення співвідношення «ЛПДНЩ/ЗХС», яке зростало протягом вагітності.

Враховуючи універсальну роль інсуліну в регуляції всіх видів метаболізму та результати наших досліджень про особливості змін обміну ліпідів у вагітних залежно від ступеня ожиріння, а також дані про те, що гіпертригліцеридемія знижує активність ліпопротеїнової ліпази та бере участь у підвищенні інсулінорезистентності [495, 497], ми запропонували інформативні скринінгові біомаркери інсулінорезистентності у вагітних жінок з ожирінням, а саме: гіпертригліцеридемію (вміст ТГ в сироватці крові, що перевищує 1,39 ммоль/л) [45] та співвідношення «ЛПДНЩ/ЛПВЩЧ100» (що становить 41% і більше) [46]. Вони дозволяють здійснити діагностику інсулінорезистентності більш раціонально, економно (без дослідження імунореактивного інсуліну) та спланувати цілеспрямовану метаболічну корекцію інсулінорезистентності та атерогенних змін у вагітних з ожирінням. Дані ліпідні маркери інсулінорезистентності мають переконливе наукове підґрунтя. По-перше, інсулін є універсальним регулятором всіх видів обміну речовин, в тому числі обміну ліпідів. По-друге, жирова тканина - депо ліпідів є мішенню для дії інсуліну та відзначається серед інсулінзалежних тканин найвищою чутливістю до гормону [142, 184]. Вона накопичує близько 90% тригліцеридів і є метаболічно активною тканиною.

У зв'язку з відсутністю тісної залежності між вмістом в крові холестерину та ризиком розвитку атеросклерозу акцент в останні роки почав зміщуватися в сторону визнання провідної ролі тригліцеридів в патогенезі атеросклерозу [522, 535]. Автори приводять результати метааналізу, згідно яким зростання рівня тригліцеридів на 1 ммоль/л відповідає ризику ІХС на 76 % у жінок і на 31 % у чоловіків. Вміст тригліцеридів в плазмі крові тісніше, порівняно з вмістом холестерину, корелює з проявами оксидативного стресу. Клінічно виражений атеросклероз більш ніж у 50 % осіб спостерігають без гіперхолестеринемії [2]. Крім того, глюкоза, за механізмом саморегуляції, стимулює мобілізацію вільних жирних кислот із жирової тканини.

Атерогенні ЛПДНЩ, що транспортують ендогенні тригліцериди, здійснюють гальмівний вплив на продукцію інсуліну в острівцях Лангерганса підшлункової залози [536] та шляхом експресії транскрипційного фактора NF-kB гальмують окислення глюкози, тобто поглиблюють інсулінорезистентність [537]. Надлишок насичених жирних кислот в харчовому раціоні та гіпертригліцеридемія сприяють прогресуванню патологічної інсулінорезистентності. Отже, підвищене включення в енергетичний обмін ліпідів у вагітних з ожирінням поглиблює інсулінорезистентність - виникає «хибне коло» в патології [29].

Аналіз дисліпідемії у вагітних з супутнім ожирінням потребує враховувати не тільки роль інсулінорезистентності у її розвитку, але й особливості транспорту метаболітів із крові матері у кровоносне русло плода.

Вільні жирні кислоти в обміні ліпідів відіграють таку ж роль, як і глюкоза в обміні вуглеводів, тобто швидко метаболізуються (період їх напіврозпаду становить біля двох хвилин) [524]. За даними В. В. Амброскіної і співавт. [467], через чотири години після помірного ліпідного навантаження (0,6 г вершкового масла/кг маси тіла людини) вміст вільних жирних кислот в сироватці крові підвищується на 81 %, тоді як рівень тригліцеридів зростає на 16,4 %, а ЛПДНЩ - на 18,4 %. Такий характер змін показників ліпідного обміну, ймовірно, відображає гальмування мітохондріального в-окиснення жирних кислот на фоні інсулінорезистентності. В дослідженнях in vivo з використанням міченої глюкози виявили, що високий вміст в крові вільних жирних кислот інгібує на 20 % окиснення глюкози в тканинах у жінок [525]. Зменшення утилізації глюкози в клітинах за умов інсулінорезистентності сприяє збільшенню її витрат на синтез тригліцеридів (принцип Randle). Можливо, даний механізм сприяє підвищенню вмісту вільних жирних кислот в крові, накопиченню тригліцеридів в гепатоцитах та розвитку характерної для ожиріння ліпотоксичності [538]. Відомо, що вільні жирні кислоти володіють детергентною дією на ліпідний матрикс біомембран, виступають в ролі роз'єднувачів тканинного дихання та окисного фосфорилювання в мітохондріях, що знижує енергоутворення і є проявом мітохондріальної дисфункції.

Ініційована інсулінорезистентністю дисліпідемія та інші механізми, які асоціюються з ожирінням, викликають ушкодження ендотелію та порушення його метаболічної функції внаслідок гальмівного впливу на експресію і активність гена ендотеліальної NО-синтази, що є початком розвитку атеросклерозу [349].

Ожиріння - це в значній мірі імунологічна проблема. Прогресування інсулінорезистентності та розвиток метаболічних порушень у вагітних з ожирінням є також результатом хронічного запалення жирової тканини та її дисфункції, як патогенетичних механізмів розвитку ожиріння [131, 539]. Системне запалення з уповільненим перебігом суттєво впливає на інсулінорезистентність [175, 176, 540], а також є пусковим чинником асоційованих з ожирінням атеросклерозу, дисліпідемій, артеріальної гіпертензії та гіперкоагуляції [151, 523]. Метаболічна дизрегуляція внаслідок інсулінорезистентності ініціює патологічні зміни, які сприяють апоптозу клітин жирової тканини і розвитку запального процесу. Макрофагальна реакція корелює зі ступенем ожиріння і направлена на знищення надмірної кількості клітин жирової тканини [131, 193, 484, 541]. Про інтенсивність системного запалення в жировій тканині у осіб з надмірною масою тіла свідчить кількість макрофагів агрегованих з адипоцитами, яка в 30 і більше разів переважала їх вміст в жировій тканині осіб з фізіологічною масою тіла [484]. При тяжких формах ожиріння спостерігається активація апоптозу та адипоцитарна дисфункція [542].

B дослідженнях F. C. Denison та співавторів обґрунтовано положення про те, що у вагітних з ожирінням підсилюється макрофагальна інфільтрація плаценти. Плацентарні макрофаги продукують прозапальні цитокіни ІЛ-1, ІЛ-6, ТНФ-б. Отже, локальне запалення в плаценті у вагітних з ожирінням робить внесок в системне запалення [543].

Надлишок насичених жирних кислот в раціоні та гіпертригліцеридемія у осіб з ожирінням, які пов'язані зі зниженням активності ендотеліальної ліпопротеїнової ліпази, формують інсулінорезистентність [497, 495].

Тяжкі форми ожиріння характеризуються нефізіологічним накопиченням і утворенням в жирових клітинах великих вакуолей тригліцеридів [471], які порушують функцію органел, зокрема, ендоплазматичної сітки (ЕПС) [544], що сприяє розвитку гіпоксії жирової тканини [545]. Виникає «ендоплазматичний стрес», який супроводжується утворенням нефізіологічних білків з порушеною конформацією, що є проявом ліпотоксичності та викликає розвиток субклінічного системного запалення (або запалення з уповільненим перебігом) [29, 546, 547]. Основними цитокінами, що виконують роль медіаторів запалення та імунної відповіді, є ТНФ-б, інтерлейкін-1в та інтерлейкін-6. Варто зазначити, що клітинам амніона також властива здатність продукувати інтерлейкін-6.

Зміни імунної системи під час вагітності направлені на забезпечення розвитку напівалогенного плода (антигени батька) [548].

У пацієнтів з надмірною масою тіла у другій половині життя смертність в середньому на 50 % вища порівняно з людьми, що мають нормальну масу тіла. У 51,2 % хворих з МС відмічаються хронічні інфекційні захворювання, обумовлені зниженням імунного захисту організму, дисімуноглобулінемією, гальмуванням Т-клітинного ланцюга імунітету [549].

Виконані нами дослідження показали, що у вагітних жінок з ожирінням І ступеня уже в ранні терміни вагітності вміст ТНФ-б в крові достовірно перевищував в 1,9 рази контрольні величини (р<0,05). У вагітних жінок з ожирінням ІІ ступеня рівень ТНФ-б був вищий в 1,5 рази (р<0,05), а при ожирінні ІІІ ступеня - в 1,2 рази порівняно з контролем (р?0,05) (розділ 5.1, таблиця 5.1).

Отже, ожиріння у вагітних жінок пов'язане із зростанням продукції ТНФ-б в жировій тканині, яке з прогресуванням тяжкості ожиріння не збільшується. Такий тип реакції відображає пускову роль ТНФ-б у розвитку системного запалення. Про це свідчить також позитивний кореляційний зв'язок між масою тіла і рівнем ТНФ-б у вагітних з ожирінням І ступеня в ранній термін гестації (r=0,481; р=0,017). Згідно теорії послідовної системної запальної відповіді, ТНФ-б активує секрецію ІЛ-1в, потім ІЛ-6, який зворотньо гальмує секрецію ТНФ-б [206]. Залучений в патогенез ожиріння, зокрема системного запалення, ТНФ-б підвищує судинну проникність та міграцію лейкоцитів, а також стимулює синтез інших інтерлейкінів різними типами клітин, тобто проявляє ефекти класичного прозапального цитокіну. Важливою функцією ТНФ-б є індукція апоптозу в плаценті і зародку для видалення ушкоджених та видозмінених клітин. В зоні матки продукція ТНФ-б пригнічується, що, можливо, обмежує небезпечну для плода імунну відповідь. При фізіологічній вагітності підвищення рівня ТНФ-б не спостерігається, але в кінці вагітності макрофаги продукують підвищений рівень цитокінів. У вагітних з гестозом середнього і тяжкого ступеня вміст ТНФ-б в крові підвищується, що відображає розвиток системної запальної відповіді [197]. Деякі автори запальній реакції відводять центральну роль у розвитку гестаційного діабету [550].

ТНФ-б володіє вираженим гальмівним впливом на метаболічні ефекти інсуліну, індукує інсулінорезистентність шляхом зниження сигналів інсулінових рецепторів в клітинах-мішенях (адипоцити, міоцити, гепатоцити) [84, 551, 552]. ТНФ-б гальмує експресію гена глюкозного транспортера ГЛЮТ-4, тобто здійснює контрінсулярну дію [308]. Посилення продукції ІЛ-6 також асоціюється з інсулінорезистентністю та зниженням секреції адипонектину і служить сигналом енергетичного дефіциту [34, 553].

Підвищення вмісту ТНФ-б сполучається з інсулінорезистентністю, збільшенням концентрації ІЛ-6 та вчСРП, а також з прискоренням апоптозу [554]. ТНФ-б є метаболічним містком, який зв'язує запалення та інсулінорезистентність. Підкреслюють роль ТНФ-б не тільки як медіатора інсулінорезистентності, але й як фактора ризику розвитку метаболічного синдрому [82].

Шляхом інкубації in vitro підшкірної жирової тканини з ТНФ-б доведено, що він гальмує транспорт глюкози в адипоцити [555]. Існує також антагоністична взаємодія ТНФ-б та адипонектина шляхом впливу на експресію його гену, що пояснює гальмування секреції адипонектина при ожирінні [556]. Крім зазначених ефектів ТНФ-а сприяє порушенню енергетичних процесів у мітохондріях, так як роз'єднує процеси окиснення та фосфорилювання (синтез АТФ) [557].

Таким чином, активація синтезу прозапальних цитокінів найбільш виражена у вагітних жінок з ожирінням І-ІІ ступенів; значно менша вираженість продукції цитокінів у вагітних з ожирінням ІІІ ступеня відображає підсилення апоптозу адипоцитів та розвиток адипоцитарної дисфункції жирової тканини при тяжких ступенях ожиріння. Результати наших досліджень обгрунтовують участь системного запалення у патогенезі ожиріння та прогресуванні інсулінорезистентності.

За нашими даними, рівень ІЛ-1в в крові при ожирінні І ступеня збільшився в 1,9 рази, при ожирінні ІІ ступеня - в 1,3 рази (р<0,05), а у вагітних жінок з ожирінням ІІІ ступеня він був вищим в 1,4 рази порівняно з контролем (р?0,05). Концентрація ІЛ-6 при ожирінні І ступеня достовірно збільшилась в 2,3 рази, у вагітних жінок з ожирінням ІІ ступеня вміст ІЛ-6 перевищував в 1,7 рази його рівень у вагітних жінок з фізіологічною масою тіла (р<0,001). У вагітних з ожирінням ІІІ ступеня спостерігалось зменшення вмісту цитокіну ІЛ-6 в крові (4,48±0,28 пг/мл; р=0,05) порівняно з контролем, що, вірогідно, обумовлено прогресуванням апоптозу адипоцитів [553]. Ця частина наших досліджень щодо змін ІЛ-6 підтверджує дані інших авторів про зростання в 2,12 раз його рівня у вагітних з гестаційним ожирінням порівняно з контрольною групою [101].

Отримані нами результати в основному співпадають з даними літератури про те, що сімейство цитокінів тісно взаємопов'язане і підкоряється принципу послідовності запальної відповіді [206].

Варто підкреслити, що джерелом синтезу ТНФ-б у вагітних є також плацента [543, 558]. Переважна частина плацентарного ТНФ-б (94 %) надходить у кровотік матері і незначна частина (6 %) - у кровотік плода [308].

Доведено, що ІЛ-1 сприяє виникненню апоптоза в в-клітинах підшлункової залози [559], тобто погіршує гормональну регуляцію метаболізму з участю інсуліну.

У розвитку системної запальної реакції беруть участь активовані макрофаги, моноцити, нейтрофіли, а також мікрочасточки плацентарної мембрани [197].

Системне запалення жирової тканини запобігає подальшому прогресуванню ожиріння, так як інгібує продукцію адипоцитокінів та позбавляє жирову тканину від надлишку тригліцеридів [541]. Патофізіологічні механізми системного запалення вносять суттєвий вклад у розвиток ускладнень вагітності [197]. Інтерлейкіни стимулюють синтез гепатоцитами білків гострої фази - неспецифічних факторів імунного захисту [560]. Цитокіни забезпечують зв'язок між макрофагами та гепатоцитами, які підсилюють синтез гострофазних білків.

Золотим маркером запального процесу є вчСРП, який позитивно корелює з його динамікою та ступенем тяжкості [200]. Серед гострофазних білків концентрація вчСРП зростає під впливом патогенних чинників вже через 3-6 годин [560, 561]. Вміст вчСРП в сироватці крові більше 5 мг/л свідчить про наявність запального процесу. Концентрація вчСРП виявила тісний зв'язок з ризиком розвитку ішемічної хвороби серця [562].

Нами доведено тісний зв'язок маси жирової тканини зі ступенем вираженості системного запалення у вагітних з ожирінням як в ранні, так і в пізні терміни вагітності, про що свідчить підвищення рівня вчСРП у вагітних з різним ступенем ожиріння в ранні терміни вагітності. За результатами наших досліджень, вміст вчСРП у вагітних з ожирінням І ступеня зріс на 32 %, при ожирінні ІІ та ІІІ ступенів - на 64,9 % та 66,3 % відповідно, порівняно з контролем (р<0,05), що співпадає з висновками інших авторів щодо змін вмісту вчСРП в ранні терміни вагітності [304]. Згідно нашим дослідженням у пізні терміни вагітності також спостерігалось достовірне підвищення рівня вчСРП у вагітних з ожирінням ІІ ступеня та чітка тенденція до його зростання у жінок з ожирінням І і ІІІ ступеня порівняно з контролем.

Розвиток системного запалення залежить від індексу маси тіла вагітних, про що свідчить позитивний кореляційний зв'язок між рівнем вчСРП та індексом маси тіла на початку (r=0,593; p=0,002) і в кінці вагітності (r=0,402; p=0,0051) у жінок з ожирінням І ступеня. Спостерігається також тісний кореляційний зв'язок між рівнями вчСРП та ТНФ-б (r=0,462; p=0,0023).

Зміни вмісту вчСРП у вагітних жінок з більш вираженим ступенем ожиріння відображає прогресування запалення низької градації в жировій тканині. Варто зазначити, що мішенню ушкодження цитокінів (ІЛ-1в, ІЛ-6) виступає ендотелій кровоносних судин різних органів, що ініціює розвиток ендотеліальної дисфункції [563, 564].

Оцінюючи загалом зміни цитокінового профілю при ожирінні у вагітних жінок, необхідно враховувати вплив підвищеної секреції цитокінів на інсулінорезистентність. Хронічне субклінічне системне запалення є компонентом синдрому інсулінорезистентності [503, 565] і взаємопов'язане з активацією запалення в плаценті [566].

Для оцінки взаємозв'язку між інсулінорезистентністю і концентрацією інсуліну в крові у вагітних з ожирінням та вмістом прозапальних цитокінів методом кореляційного аналізу виявлено найбільш тісний позитивний зв'язок між показниками НОМА-ІR і вмістом ІЛ-1в (r=0,769; р=0,0001), ІЛ-6 (r=0,563; р=0,0001) та більш слабкий зв'язок з ТНФ-б (r=0,287; р=0,001). Аналогічна кореляційна залежність виявлена між рівнем інсуліну в крові і ІЛ-1в (r=0,754; р=0,0001), дещо менша - між вмістом інсуліну та ІЛ-6 (r=0,558; р=0,0001), а також - з ТНФ-б (r=0,280; р=0,001). На характер змін цитокінового профілю у вагітних з ожирінням ІІІ ступеня, ймовірно, впливає посилення апоптозу адипоцитів і розвиток адипоцитарної дисфункції.