Метаболічні порушення у вагітних з ожирінням різного ступеня, їх зв'язок з акушерськими ускладненнями та обґрунтування патогенетичної корекції

За нашими даними, рівень ТНФ-б сильно корелює з частотою артеріальної гіпертензії (r=0,791, р?0,05) та захворюваннями сечовивідних шляхів (r=0,791, р?0,05). ТНФ-б як прозапальний цитокін не тільки характеризує імунний стан організму, який впливає на захворюваність сечовивідних шляхів, але також як медіатор інсулінорезистентності може опосередковано гальмувати імунний захист організму.

Взаємозвязок між рівнем інсулінорезистентності, вираженістю компенсаторної гіперінсулінемії і вмістом прозапальних цитокінів в крові обґрунтовує важливу патогенетичну роль системного запалення низької градації у прогресуванні інсулінорезистентності та розвитку акушерських ускладнень.

Могутньою ушкоджуючою дією на адипоцити володіють активні форми кисню, які відповідають за розвиток окиснювального стресу, який характеризується переважанням прооксидантного впливу над антиоксидантним ефектом. Останній здатний провокувати ендотеліальну дисфункцію [567]. Результати наших досліджень свідчать, що у вагітних жінок з ожирінням окислювальна модифікація протеїнів підсилюється в середньому на 35,8 % порівняно з контролем (5,99±0,34 од/мл та 4,41±0,19 од/мл; р<0,001). Як відомо, при зміні конформації білкових молекул активуються аутоімунні реакції та розвиток запалення. Відмічають, що ендогенна інтоксикація пов'язана зі зміною антигенних властивостей білкових молекул [568]. Отже, в механізм розвитку системного запалення з уповільненим перебігом певний внесок робить окислювальна модифікація протеїнів.

Про участь системного запалення у розвитку патогенних наслідків у вагітних з ожирінням свідчать також отримані нами результати оцінки лейкограми та інтегральних гематологічних індексів. Лейкоцитарна формула є надійним показником реакції організму на вплив патогенних факторів і реактивності організму [569]. Показники крові використовують як критерії загальноадаптивних реакцій організму [570]. Варто зазначити, що у жінок з ожирінням поліморфноядерні лейкоцити беруть участь в елімінації ліпідів [203].

Нами встановлено достовірне збільшення вмісту лейкоцитів крові у вагітних з ожирінням IІ і ІII ступеня за рахунок паличкоядерних нейтрофілів, а у вагітних з ожирінням III ступеня відмічалось також збільшення кількості еозинофілів порівняно з контрольною групою вагітних (розділ 5.2, табл. 5.3). В експерименті показано, що введення тваринам ІЛ-1в викликає характерну для запалення лейкоцитарну реакцію [571].

Зіставлення характеру змін індексних показників крові і вчСРП в крові у вагітних з різним ступенем ожиріння свідчить про паралелізм змін інтегральних гематологічних індексів і вмісту вчСРП та обгрунтовує найбільшу діагностичну цінність інтегральних гематологічних індексів - індекса співвідношення лейкоцитів і ШОЕ та індекса співвідношення лімфоцитів і еозинофілів як об'єктивних критеріїв розвитку системного запалення. Отже, використання інтегральних гематологічних індексів є інформативним методом оцінки системної запальної відповіді з уповільненим перебігом у вагітних з ожирінням.

Таким чином, наслідком надмірного накопичення тригліцеридів в адипоцитах у вагітних з ожирінням є макрофагальна інфільтрація та апоптоз клітин жирової тканини, що ініціює розвиток системного запалення, яке реалізується шляхом утворення первинних медіаторів запалення - прозапальних цитокінів (ТНФ-а, ІЛ-1в, ІЛ-6) та активації синтезу білків гострої фази - вторинних медіаторів запалення. Високою діагностичною цінністю у вагітних з ожирінням відзначаються вчСРП та гематологічні індекси: індекс співвідношення лейкоцитів і ШОЕ та індекс співвідношення лімфоцитів і еозинофілів.

Інсулінорезистентність розглядають як фактор ризику ендотеліальної дисфункції, а ендотелій вважають мішенню інсулінорезистентності [181, 572]. Ендотеліальна інсулінорезистентність проявляється у нездатності інсуліну через сигнальні шляхи підвищувати утворення оксида азоту, покращувати кровопостачання тканин та забезпечувати їх джерелами енергоутворення [142, 573].

Ендотеліальна дисфункція є компонентом генералізованої внутрішньосудинної запальної реакції. Навіть при нормальній вагітності в організмі жінки виникає імунна запальна відповідь, яка супроводжується підвищенням експресії СРП в період плацентації [304].

Окислювальний стрес виникає практично при всіх хворобах людини і обумовлює ушкодження тканин. Маркером раннього окислювального стресу є продукти окислювальної модифікації протеїнів.

Дуже вразливими до активних форм кисню вважають мембрани клітин ендотелію артерій, так як вони контактують з відносно високими концентраціями кисню, а також відзначаються підвищеним вмістом окиснюваних фосфоліпідів. Активні форми кисню модифікують ДНК, ліпіди та білкові молекули [210], що викликає ушкодження ендотелію судин та ініціює підвищений синтез могутнього вазоконстриктора - ендотеліна-1 [316]. Розвиток ендотеліальної дисфункції, перш за все, проявляється поступовим ослабленням вазодилатації та підсиленням вазоконстрикції і тромбофілії у відповідь на звичайні подразники.

Зростання вмісту ОМП в крові у вагітних жінок з ожирінням відображає не тільки активацію системного запалення, але й розвиток ендотеліальної дисфункції. Нормальна вагітність асоціюється з підсиленням ендотелійзалежної вазодилатації під впливом оксида азоту та інших медіаторів [574]. Дисфункція ендотелію має велике значення в патології репродуктивної системи [221]. Про це свідчить виявлений нами тісний кореляційний взаємозв'язок рівня ОМП з плацентарною дисфункцією (r=0,620; p?0,05). Ця частина нашої роботи добре узгоджується з результатами досліджень інших авторів, які спостерігали підвищення ОМП при плацентарній недостатності іншого генезу [320]. Отже, перебіг вагітності у жінок з ожирінням здійснюється в несприятливих умовах розвитку ендотеліальної дисфункції.

Результати наших досліджень та дані літератури дають підстави стверджувати, що при ожирінні вагітних несприятливим наслідком дії таких взаємозв'язаних патогенетичних механізмів як системна запальна реакція, підвищення окислювальної модифікації білків, гіперлептинемія є ендотеліальна дисфункція, що сприяє розвитку ускладнень вагітності. Існує тісний взаємозв'язок між окислювальним стресом, ендотеліальною дисфункцією і частотою гестозу [224].

Для вирішення питання про роль локального запалення в плаценті, як прояв системного запалення та його зв'язку з ендотеліальною дисфункцією плаценти, ми провели дослідження особливостей морфологічних змін та активності NO-синтаз в тканині плацент жінок з ожирінням та фізіологічною масою тіла. Результати наших досліджень, виконаних з використанням пероксидазної реакції з моноклональними антитілами, показали суттєве зменшення в 2,2 рази активності ендотеліальної NO-синтази (еNOS) в судинах плацент жінок з ожирінням порівняно з контролем. Одночасно спостерігалось достовірне більш чим в 2,6 рази підвищення активності цитозольної індуцибельної NO-синтази (іNOS) плацент у жінок з ожирінням. Виявлений нами дисбаланс активності ендотеліальної та макрофагальної NO-синтаз в тканинах плацент у жінок з ожирінням відображає пряму дію ушкоджуючих чинників на матково-плацентарну систему.

Нами встановлено збільшення кількості децидуальних клітин Кащенко-Гофбауера (ККГ), які в групі вагітних з ожирінням характеризуються більш вираженою PAS-реакцією, що може свідчити про підвищення їх функціональної активності, в тому числі в синтезі іNOS. При цьому спостерігалось переважно осередкове накопичення клітин ККГ, на віміну від контрольної групи, в якій переважав дифузний тип розподілу клітин ККГ (р?0,02). В дослідженнях F. C. Denison [543] обгрунтований розвиток макрофагальної реакції в тканині плаценти жінок з ожирінням як ознака системного запалення.

Нами встановлено, що в групі вагітних з ожирінням в плацентарній тканині співвідношення еNOS до іNOS в 5,8 раз було меншим у порівнянні з відповідним співвідношенням у контрольній групі жінок (розділ 8, табл. 8.5), що є переконливим доказом розвитку ендотеліальної дисфункції фетоплацентарного комплексу у вагітних з ожирінням. Приведені дані про те, що гальмування активності еNOS характерне для хронічної гіпоксії [575].

Добре відомо, що для формування плаценти і забезпечення поступового збільшення кровопостачання ростучого плода спіральні артерії повинні пройти значні зміни. Ця фізіологічна модифікація викликана взаємодією інвазивного трофобласта зі стінкою спіральної артерії, причому інвазивний трофобласт здатний вивільнювати вазоактивні субстрати, зокрема оксид азоту, що відіграє суттєву роль в змінах спіральних артерій.

Для характеристики розвитку ендотеліальної дисфункції плаценти важливо співставити гістохімічні зміни активності NO-синтаз (eNOS та іNOS) зі змінами судин в плацентах жінок з ожирінням. Нами виявлено, що судини плацент жінок з ожирінням відзначаються нерівномірним кровонаповненням. На фоні запустілих судин присутні різко розширені заповнені кров'ю, а також виявляються судини з потовщеними стінками та наявність дрібних тромбів в просвіті таких судин. Крім цього мікротромби локалізуються в посткапілярах і венулах. Ендотеліоцити частіше зплющені, з ознаками десквамації. Процеси новоутворення судин не виражені. В периваскулярному просторі наявні виражені склеротичні процеси.

Таким чином, ендотеліальна дисфункція системного характеру у вагітних з ожирінням сполучається з локальною ендотеліальною дисфункцією фетоплацентарного комплексу, про шо свідчить зниження активності ендотеліальної NO-синтази, підвищення активності макрофагальної NO-синтази та дисбаланс їх співвідношення. Отримані дані обгрунтовують доцільність застосування корекції NO-регулюючої системи фетоплацентарного комплексу з метою нормалізації ендотеліальної функції судин.

Результати наших досліджень свідчать, що загалом рівень сечової кислоти в крові у вагітних жінок з ожирінням був достовірно вищий на 11,5%, чим у жінок контрольної групи, хоча не спостерігалось міжгрупових відмінностей, тобто залежності від ступеня ожиріння (розділ 4.4, табл. 4.12). В останні роки гіперурикемію вважають предиктором розвитку та складовою частиною метаболічного синдрому та розглядають як високочутливий тест ушкодження клітин in vivo [78, 395, 397, 472]. Доведено, що концентрація сечової кислоти в сироватці крові тісно пов'язана зі ступенем ожиріння [474].

За нашими даними, гіперурикемія в ранні терміни гестації позитивно корелює з вмістом ІЛ-6 (r=0,301, Р=0,045) та вчСРП (r=0,298, Р=0,047), що свідчить про її участь в патогенезі системного запалення у вагітних з ожирінням.

Гіперурикемія асоціюється з високим вмістом тригліцеридів [576], що узгоджується з результатами наших досліджень про наявність гіпертригліцеридемії та гіперурикемії у вагітних з ожирінням.

Таким чином, підвищення вмісту сечової кислоти в крові у вагітних з ожирінням може свідчити про її участь у виникненні метаболічних порушень.

Ожиріння відносять до факторів ризику стеатозу печінки або неалкогольної жирової хвороби печінки - накопичення тригліцеридів в печінці понад 5,5 % маси [577] і вважають його характерним компонентом ожиріння [578]. Частота розвитку стеатозу при ожирінні коливається в широких межах - від 46-52 % [263] до 95-100 % у осіб з ІМТ більше 30 кг/м² [577, 579]. Зростання поширеності стеатозу печінки пов'язують із збільшенням частоти ожиріння [578]. Більшість науковців визнають інсулінорезистентність чинником прогресування стеатозу печінки [259, 579, 580].

Враховуючи наші дані про підвищення інсулінорезистентності у вагітних з ожирінням, є підстави вважати інсулінорезистентність як один із відповідальних механізмів виникнення стеатозу печінки.

Розвитку стеатозу у вагітних жінок з ожирінням сприяють виявлені нами гіпертригліцеридемія та підвищення вмісту ЛПДНЩ - транспортної форми тригліцеридів, які характеризують підсилення ендогенного синтезу тригліцеридів в гепатоцитах. За результатами наших досліджень, гіпертригліцеридемія зростає у вагітних з ожирінням паралельно зі збільшенням маси тіла і може бути віднесена до предикторів стеатозу.

Патогенез надмірного депонування тригліцеридів в гепатоцитах при стеатозі будь-якої етіології включає наступні фактори: підвищене надходження вільних жирних кислот та синтез ЛПДНЩ в гепатоцитах, а також уповільнене виведення тригліцеридів із печінки та знижене в-окислення в мітохондріях [581]. Підвищене надходження ВЖК є наслідком активації процесів ліполізу при зростанні інсулінорезистентності. Збільшення вмісту ВЖК вважають допоміжним критерієм стеатозу [582]. Перевантажені тригліцеридами гепатоцити гинуть шляхом апоптозу і запальної реакції, що реалізується в трансформації стеатозу в стеатогепатит [146].

Нами встановлено, що активність ферментів аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази в крові у обстежених жінок з ожирінням І ступеня суттєво не відрізнялась, порівняно з контрольною групою. У вагітних з ожирінням ІІ ступеня активність трансаміназ достовірно зросла. Підвищення активності АсАТ пов'язують з підсиленням системної енергетики, а фермент АлАТ бере участь в підтриманні глікемії, так як активує глюконеогенез. Суму трансаміназ вважають індикатором гомеостазу обміну речовин [483].

Таким чином, показниками порушення стану печінки у вагітних з ожирінням є інсулінорезистентність, гіпертригліцеридемія, зростання вмісту ЛПДНЩ в сироватці крові та, зокрема, підвищення активності трансаміназ у вагітних з ожирінням ІІ ступеня, які патогенетично взаємопов'язані з акушерською патологією.

Для з'ясування патогенетичної ролі метаболічних порушень у розвитку акушерських ускладнень у жінок з ожирінням різного ступеня ми провели аналіз кореляційних зв'язків між ними за допомогою критеріїв Спірмена та Кендалла, результати яких представлені в розділі 4.5 (табл. 4.15).

Зростання частоти невиношування вагітності у жінок з ожирінням І ступеня позитивно корелює з активністю ферменту глюконеогенезу АлАТ, що контролюється глюкокортикоїдами, може свідчити про вплив інсулінової резистентності гепатоцитів на перебіг вагітності. Не випадковими є сильні кореляційні зв'язки між вмістом кортизолу, кількістю в-клітин підшлункової залози з частотою плацентарної дисфункції, так як зазначені показники відіграють вирішальну роль у підтриманні глікемії та рівня глюкози в цитозолі клітин. Коефіцієнт де Рітіса негативно корелює з частотою пізнього гестозу і цей взаємозв'язок відображає участь обох ферментів (АсАТ, АлАТ) в підтриманні енергетичного гомеостазу. Підвищений індекс НОМА-IR та компенсаторна гіперінсулінемія у вагітних з ожирінням І ступеня позитивно корелюють з порушенням біоценозу пологових шляхів; індекс САRО також пов'язаний негативним зв'язком з даним ускладненням, що загалом характеризує зниження протиінфекційного імунітету і знаходить пояснення у недостатньому забезпеченні джерелом енергії (глюкозою) фагоцитуючих клітин та зниженні продукції імуноглобулінів на фоні інсулінорезистентності. У вагітних з ожирінням І ступеня простежується зв'язок індуктора інсулінорезистентності лептину, який продукує жирова тканина з ризиком загрози передчасних пологів.

У вагітних з ожирінням ІІ ступеня простежується позитивний кореляційний зв'язок між зростанням частоти плацентарної дисфункції і загрози раннього самовільного викидня з активністю АлАТ. Як маркер ушкодження гепатоцитів АлАТ зберігає своє значення як при ожирінні І, так і ІІ ступеня. У вагітних з ожирінням ІІ ступеня виявлені сильні кореляційні зв'язки коефіцієнта де Рітіса з плацентарною дисфункцією і порушенням біоценозу пологових шляхів, що також ілюструє залежність перебігу вагітності від енергетичного обміну організму (розділ 4; табл. 4.15). У вагітних з ожирінням ІІ ступеня зростає роль порушень обміну ліпідів (гіпертригліцеридемії, рівнем ЛПДНЩ) у збільшенні частоти невиношування вагітності та порушенні біоценозу пологових шляхів, що відображає патогенетичний зв'язок дисліпідемії з акушерськими ускладненнями (розділ 4; табл. 4.15). Дисбаланс репродуктивних гормонів пов'язаний негативним кореляційним зв'язком з невиношуванням вагітності. Тісний кореляційний зв'язок між рівнем вчCРП і частотою пізніх гестозів відображає роль системного запалення у механізмі розвитку даного ускладнення вагітності, оскільки вчСРП є золотим стандартом оцінки системної запальної відповіді організму на вплив патогенних чинників та макрофагальну інфільтрацію.

У вагітних з ожирінням ІІІ ступеня показники обміну вуглеводіів (рівень глюкози, інсуліну, індекс САRО, перанапруження в-клітин підшлункової залози), а також вміст кортизолу найбільш тісно взаємозв'язані з асфіксією новонароджених, що є наслідком послаблення адаптаційних можливостей матері із-за недостатнього енергетичного забезпечення. Це положення підтверджує також позитивний кореляційний зв'язок між активністю АсАТ і частотою загрози раннього викидня та дистреса плода під час вагітності, так як АсАТ є головним ферментом, що взаємодіє з енергетичним циклом Кребса та забезпечує біоенергетику тіла [483].

Лептин як індуктор інсулінорезистентності проявляє сильний позитивний зв'язок з гострими респіраторними захворюваннями та з безсимптомною бактеріурією, що знаходить пояснення у зниженні протиінфекційної резистентності вагітних з ожирінням (розділ 4; табл. 4.15).

Таким чином, акушерські ускладнення тісно патогенетично пов'язані з порушеннями метаболізму у вагітних з ожирінням, які залежать від його ступеня.

В сучасній медицині інтенсивно розвивається метаболічний напрямок, який ставить за мету теоретичний і прикладний аналіз метаболічних процесів як патогенетичної основи багатьох захворювань [583, 584].

Вагітність - це адаптація організму жінки до нових умов життєдіяльності, яка супроводжується гіперметаболізмом [35]. Вагітність у сполученні з ожирінням - це дезадаптоз [500, 314]. Нами обґрунтовано положення про зниження адаптаційних можливостей вагітних з ожирінням протягом гестації, які найбільш виражені у жінок з ожирінням ІІІ ступеня в пізні терміни гестації (Розділ 7). Адаптивні можливості організму залежать від його енергетичного забезпечення. Прогресування інсулінорезистентності є основним патогенетичним механізмом розвитку ожиріння і цукрового діабету 2 типу (ЦД-2) і при ожирінні інсулінорезистентність задовго передує розвитку ЦД-2 [8]. Компенсаторна гіперінсулінемія є його передвісником.

Молекулярну основу енергодефіциту у пацієнтів з ожирінням складають наступні фактори: 1) глікопенія - зменшення надходження глюкози в клітини із-за розвитку інсулінорезистентності [514]; 2) швидкість поглинання глюкози м'язами та мітохондріальне фосфорилювання у інсулінрезистентних осіб менша порівняно з особами чутливими до інсуліну [513]; 3) підвищення рівня вільних жирних кислот із-за активації ліполізу індукує інсулінорезистентність [585]; 4) киснева вартість АТФ при окисненні вільних жирних кислот у пацієнтів з ожирінням більша (на 17%), порівняно з метаболізмом глюкози [532, 583]; 5) ожиріння знижує в-окиснення жирних кислот в тканинах (печінка, міокард, м'язова тканина, підшлункова залоза) із-за мітохондріальної дисфункції [586, 588]; 6) розвиток системного запалення внаслідок макрофагальної реакції підвищує продукцію прозапальних цитокінів, які потенціюють інсулінорезистентність [543, 589]; при цьому ТНФ-б відіграє роль медіатора інсулінорезистентності [308]; 7) порушення системи дихання при ожирінні супроводжується гіпоксемією навіть у спокійному стані [517]. Отже, сума зазначених патогенних чинників у вагітних з ожирінням сприяє розвитку енергетичної недостатності. За цих умов тканинна гіпоксія та надмірне накопичення тригліцеридів в клітинах жирової тканини порушує взаємодію інсуліна з рецепторами та поглиблює інсулінорезистентність [590, 591].

Переконливо доведено, що у вагітних з ожирінням знижена активність ферментів дихального ланцюга мітохондрій в скелетних м'язах, а також ослаблений мітохондріальний захист, що свідчить про розвиток окислювального стресу [592].

Отримані нами дані про тісний зв'язок акушерської патології з порушеннями метаболізму вуглеводів і ліпідів, ініційованих інсулінорезистентністю, розвитком системного і локального запалення та ендотеліальної дисфункції у вагітних жінок з ожирінням, дозволяють стверджувати, що основним напрямком попередження акушерських ускладнень може бути відновлення структури і функцій біологічних мембран, покращення енергетичного забезпечення клітин шляхом зниження інсулінорезистентності, системного запалення та ендотеліальної дисфункції, що сприяє нормалізації фундаментальних функцій клітин та організма в цілому.

Можливості медикаментозної корекції перебігу вагітності і пологів у жінок досить обмежені, тому є потреба використовувати корекцію метаболічними засобами.

Важливим завданням нашої роботи було дослідження впливу комплексної метаболічної корекції на провідні патогенетичні механізми - інсулінорезистентність, системне запалення, дисліпідемію, ендотеліальну дисфункцію та взаємозв'язану з ними акушерську та перинатальну патологію у вагітних з ожирінням різного ступеня, а також NO-регулюючу систему плаценти.

Для попередження можливих ускладнень перебігу вагітності і пологів у жінок з ожирінням та стану новонароджених комплексна корекція метаболічними засобами включала заходи модифікації способу життя та застосування препаратів природного походження - омега-3 ПНЖК та L-аргініну аспартат.

Харчування вагітних є найважливішою передумовою народження здорової дитини, так як підтримує материнський гомеостаз субстратів енергоутворення [437, 593-596]. Дисліпідемія - один із важливих механізмів інсулінорезистентності. Обмеження споживання тваринних жирів, у складі яких переважають насичені жирні кислоти, усуває вплив даного фактору на інсулінорезистентність [597]. Рафіновані вуглеводи, швидко всмоктуючись в кишечнику, викликають високу гіперглікемію, яка при довготривалій дії сприяє більш інтенсивному зростанню маси тіла та виснаженню функції в-клітин підшлункової залози [598]. Отже, корекція харчування шляхом обмеження споживання тваринних жирів та легкозасвоюваних вуглеводів направлена на нормалізацію чутливості клітин до інсуліну.

Важливу роль у формуванні інсулінорезистентності відіграє м'язова тканина, яка є інсулінзалежною і поглинає переважну частину глюкози крові. Гіподинамія визнана незалежним фактором ризику ожиріння, інсулінорезистентності і ЦД-2 типу, а зміни, пов'язані з вагітністю, збільшують цей ризик. Включення фізичної активності і раціонального харчування, тобто зміна способу життя, є ефективними в попередженні гестаційного діабету [599]. Фізична активність у вагітних з ожирінням покращує чутливість клітин до інсуліну та знижує вміст тригліцеридів в крові [560]. Високий ефект модифікації способу життя доведений в дослідженнях з участю 3234 осіб з індексом маси тіла 34,0 та порушенням глікемії натще. З метою зменшення маси тіла в одній групі була впроваджена щотижнева фізична активність (як мінімум 150 хвилин), в другій - призначався метформін, в третій - плацебо. Період спостереження склав 2,8 років. Виявилось, що захворюваність на цукровий діабет у осіб з модифікацією способу життя була найменшою і склала 4,8 випадків на 100 осіб за рік, в другій та третій групах вона становила 7,8 та 11,0 випадків на 100 осіб за рік [561]. Отже, у осіб з високим ризиком розвитку цукрового діабету модифікація способу життя довела більш високий ефект, порівняно з медикаментозною терапією, що є підґрунтям для включення модифікації способу життя, зокрема, фізичної активності в комплексну метаболічну корекцію у вагітних з ожирінням.

Приводимо аргументи доцільності використання омега-3 ПНЖК та L-аргініну аспартат для метаболічної корекції порушень обміну речовин та акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням різного ступеня.

В механізмі позитивного впливу комплексної метаболічної корекції на процеси обміну речовин безсумнівну роль відіграє універсальний мембранопротекторний вплив омега-3 ПНЖК. Недостатність довголанцюгових омега-3 ПНЖК порушує структуру і функцію інтегральних білків біомембран, а застосування омега-3 ПНЖК сприяє відновленню структурної організації біомембран та функції інтегральних білків, в тому числі специфічних рецепторів до інсуліну [522, 602].

Експериментально доведено, що додавання в харчовий раціон тварин омега-3 ПНЖК сприяє активації синтезу фосфоліпідів в структурах нервової тканини [420], що свідчить про їх цитопротекторний вплив. Слід зазначити, що використані нами омега-3 ПНЖК представлені в основному есенціальними докозагексаєновими та ейкозапентаєновими жирними кислотами [359].

Серед багатьох джерел інформації, присвячених порушенню метаболізму при ускладненій вагітності у жінок з ожирінням, особливий інтерес представляє метаболічний аналіз одночасного визначення 185 метаболітів плазми крові у вагітних з обтяжуючим акушерським анамнезом в І триместрі. Найбільш «вразливими» серед багатьох біохімічних показників виявились фосфоліпіди [603]. Ця закономірність не є випадковістю. Складний процес синтезу фосфоліпідів - основних складових сполук ліпідного бішару клітинних мембран потребує забезпечення есенціальними компонентами, які організм не здатний синтезувати, - довголанцюговими омега-3 та омега-6 поліненасиченими жирними кислотами. Терапевтична дія омега-3 ПНЖК грунтується на незамінності їх для побудови фосфоліпідів та відновлення біомембран, в тому числі мітохондріальних, які забезпечують енергетичні процеси в організмі, а також виконують регуляторну роль (синтез ейкозаноїдів).

Експериментально показано істотне зменшення вмісту ПНЖК в печінці та плазмі крові за умов інсулінорезистентності [604], що є підставою доцільності їх застосування у вагітних з ожирінням. Використання ПНЖК у формі жирових емульсій в неонатології попереджало ушкодження печінки при тривалому парентеральному харчуванні недоношених дітей [425].

Доведена ефективність комплексу лікувально-профілактичних заходів у жінок, які завагітніли після лікування безпліддя. Даний комплекс включав, зокрема, метаболічну терапію і антиагреганти, актовегін, мембраностабілізатори, а також дієтотерапію з високим вмістом ПНЖК [43].

Значимість омега-3 ПНЖК в життєдіяльності клітин переконливо обґрунтована в фундаментальних дослідженнях професора В. Н. Титова: «Примітивною є думка, що есенціальні поліненасичені жирні кислоти - це біологічна добавка. Есенціальні поліненасичені жирні кислоти - це основа найбільш досконалої гуморальної регуляції метаболізму і всіх біохімічних і фізіологічних процесів на рівні паракринних спільнот клітин» [522].

Результати наших досліджень показали обтяжуючий вплив ожиріння на перебіг вагітності, пологів і післяпологового періоду, тісний зв'язок акушерської патології з метаболічними порушеннями, які знижують енергетичне забезпечення організму вагітних (Розділи 3, 4, 5, 6), що є підгрунтям для введення омега-3 ПНЖК в комплексну метаболічну профілактику і терапію ускладнень вагітності і пологів у жінок з ожирінням.

Механізм впливу омега-3 ПНЖК характеризується широким спектром дії, а саме: здатністю нормалізувати масу тіла та інсулінорезистентність у пацієнтів з ожирінням [515, 605]; активувати транспорт глюкози через систему ГЛЮТ-4 [70]; здійснювати імуномодулюючий, протизапальний ефект шляхом інгібування прозапальних цитокінів [415, 606-609], а також гіполіпідемічний вплив [424, 426, 610, 611].

Омега-3 ПНЖК властива вазодилататорна дія, що сприяє відновленню ендотеліальної функції та реологічних показників крові [426, 427]. Вони є перспективним засобом профілактики та лікування серцево-судинних захворювань [371, 427, 612,] та ускладнень вагітності у жінок з ожирінням, таких як прееклампсія, передчасні пологи та гестаційний діабет [613].

Омега-3 ПНЖК забезпечують адаптогенну дію та використовуються в практиці підготовки спортсменів для підвищення фізичної працездатності [413, 614]. Забезпеченість ПНЖК, яка залежить від харчування матері, впливає на здоров'я нащадків. Дефіцит ПНЖК є фактором ризику неповного розвитку когнітивних функцій [13].

Таким чином, омега-3 ПНЖК шляхом довготривалого мембранопротективного впливу сприяють відновленню життєвоважливих функцій клітин та послаблюють вплив патогенних чинників на організм вагітних з ожирінням.

Доцільність використання омега-3 ПНЖК з метою корекції метаболічних змін у вагітних з ожирінням не обмежується їх позитивним впливом, але обумовлена також наявністю в складі жирової емульсії вітаміну Д [615]. Ожиріння асоціюється з дефіцитом вітаміну Д, а його рівень в сироватці крові у осіб, що страждають на ожиріння, позитивно корелює з чутливістю клітин до інсуліну [616-618]. Рецептори до вітаміну Д функціонують майже у всіх тканинах, що визначає його роль у регуляції багатьох фізіологічних систем та загалом метаболічного гомеостазу. Недостатність вітаміну Д у вагітних є фактором ризику затримки розвитку структур мозку, аутоімунних захворювань плода та розвитку ЦД 1 типу [619]. Зниження рівня вітаміну Д асоціюється зі збільшенням індексу маси тіла, зниженням рівня прогестерону, порушенням оваріально-менструального циклу та ризиком розвитку рака молочної залози [616, 620]. Вітамін Д підвищує чутливість клітин до інсуліну, зменшує інтенсивність запалення та здійснює позитивний вплив на в-клітини підшлункової залози [618, 621-623]. Отже, призначення риб'ячого жиру вагітним жінкам з ожирінням є доцільним не тільки як джерела надходження в організм омега-3 ПНЖК, але й вітаміну Д, який володіє захисним ефектом на організм матері і плода, здатністю підвищувати чутливість клітин до інсуліну.

З метою корекції плацентарної дисфункції ряд авторів використовували L-аргініну аспартат як донатор оксида азоту у вагітних з порушеннями гемодинаміки в системі «мати-плацента-плід» в терміні 35-37 тижнів [624, 237]. Доведено, що сіль аргініну і глютамінової кислоти при патології вагітності зменшує порушену проникність судин, проявляє судинорозширюючу дію [625], покращує материнсько-плодову гемодинаміку та знижує внутрішньоутробну гіпоксію плода [37, 626]. В групі пацієнток з пізнім гестозом, яким в комплекс терапії була включена сіль аргініну і глютамінової кислоти, виявлена висока ефективність порівняно з групою жінок, яка отримувала тільки загальноприйняту терапію. У вагітних з пізніми гестозами швидше ліквідувались або зменшувались клінічні і лабораторні ознаки пізнього гестозу (гіпертензія, набряки, протеїнурія), покращувалось самопочуття та стан внутрішньоутробного плода [234, 627].

В обгрунтуванні доцільності використання L-аргініну аспартат, як донатора оксиду азоту, з метою метаболічної корекції патологічних змін у вагітних з ожирінням найбільше значення має досвід, накопичений в акушерській практиці. L-аргінін аспартат з успіхом використовують для лікування прееклампсії, що дозволяє швидше і безпечніше стабілізувати показники гемодинаміки у жінок з прееклампсією середнього і тяжкого ступенів тяжкості в терміни від 32 до 39 тижнів гестації. Стан внутрішньоутробного плода та новонародженого знаходиться в лінійній залежності від вмісту L-аргініну в крові. L-аргінін аспартат є ефективним засобом патогенетичної спрямованості лікування прееклампсії [235, 236, 628]. Oксид азоту - важливий регулятор овуляції, імплантації та розвитку ембріонів [629, 630]. Від першого до третього триместру продукція оксида азоту плацентарними макрофагами продовжує зростати [631]. При дисфункції плаценти і гестозах достовірно знижується синтез оксида азоту плацентарними макрофагами. Зниження синтезу оксида азоту, який контролює ангіогенез, може бути важливим ланцюгом порушення формування плаценти, що призводить до плацентарної дисфункції.

Слід зазначити, що існує експериментальна модель гестозу, яку відтворювали введенням самицям щурів інгібітора оксида азоту, що супроводжувалось розладами гемодинаміки в матково-плацентарному комплексі [632]; це є одним із аргументів на користь використання донаторів оксида азоту для усунення порушень гемодинаміки фетоплацентарного комплексу.

Ендотеліальна NO-синтаза експресується в цитоплазмі синцитію ворсинок і ендотелію фетальних капілярів і судин децидуальної оболонки, що забезпечують обмін речовин між матір'ю і плодом [633].

Для попередження та лікування плацентарної дисфункції необхідні заходи для покращення матково-плацентарного кровообігу і мікроциркуляції, метаболічної функції плаценти та відновлення клітинних мембран [37, 287].

Доцільність введення L-аргініну аспартату до складу комплексу метаболічної корекції у вагітних з ожирінням обгрунтовують отримані дані про те, що основним ланцюгом патогенезу прееклампсії і еклампсії є генералізований спазм судин з порушенням проникності ендотелію, гіповолемією, постгіпоксичними метаболічними розладами та розвитком поліорганної недостатності [233, 236, 315, 443]. Пізні гестози супроводжуються порушенням функції ендотелію та підвищенням секреції ендотеліна-1 [634]. Доведено, що ступінь зниження рівня вільного L-аргініну в сироватці крові вагітних пропорційний тяжкості прееклампсії [236].

Переконливо показана роль L-аргініну у розвитку гіпертензивного синдрому при гестозі: вміст L-аргініну в сироватці крові у вагітних з гіпертензією був значно знижений порівняно з умовно здоровими жінками (19,5±3,3 мг/л і 30,8±2,1 мг/л відповідно), а при обтяженні гестозом його вміст становив лише 12,4±2,7 мг/л [635].

Отже, широкий спектр дії, особливо мембранопротективний ефект, природне походження засобів метаболічної корекції, доводять переваги модифікованого способу життя (обмеження споживання тваринних жирів, легкозасвоюваних вуглеводів, оптимізація рухового режиму), призначення омега-3 ПНЖК у складі риб'ячого жиру та L-аргініну аспартат в комплексній профілактиці та лікуванні ускладнень вагітності, пологів та післяпологового періоду у жінок з ожирінням.

Комплексну метаболічну корекцію ми призначали 90 вагітним з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступеня, очикуючи покращення метаболічних змін та зниження акушерських та перинатальних ускладнень. Групу порівняння становили 268 вагітних з ожирінням різного ступеня, у яких не застосовували метаболічну корекцію.

Критеріями ефективності метаболічної корекції були показники обміну речовин: вміст інсуліну, глюкози, тригліцеридів, ЛПДНЩ в сироватці крові, індекси інсулінорезистентності HOMA-ІR і САRО, а також частота і тяжкість акушерських і перинатальних ускладнень та морфофункціональний стан і активність NO-синтаз плаценти.

Результати досліджень показали, що в групах вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів, в яких застосовували комплексну метаболічну корекцію порушень обміну речовин, спостерігалось достовірне зниження індексу інсулінорезистентності HOMA-ІR та збільшення індексу CARO порівняно з групою жінок з ожирінням, у яких не застосовували метаболічну корекцію, що відображає підвищення чутливості тканин до інсуліну та поліпшення умов їх енергозабезпечення (розділ 8, табл. 8.2).

Недостатність омега-3 ПНЖК порушує структуру і функцію інтегральних білків біомембран, в тому числі специфічних рецепторів до інсуліну [600]. Отже, є підстави зниження інсулінорезистентності у вагітних жінок з ожирінням під впливом комплексної метаболічної корекції розглядати як наслідок позитивного впливу омега-3 ПНЖК на чутливість рецепторів до інсуліну внаслідок відновлення біомембран та їх метаболічної функції. Ряд авторів відмічають в експерименті захисний вплив омега-3 ПНЖК на мітохондрії міокарда [636].

Порівняння вмісту тригліцеридів в сироватці крові обстежених нами вагітних з ожирінням різного ступеня свідчить про те, що заходи комплексної метаболічної корекції гальмують розвиток гіпертригліцеридемії та гіперліпопротеїнемії, характерних для ожиріння (розділ 8, табл. 8.2). У вагітних з ожирінням І ступеня під впливом метаболічної корекції рівень тригліцеридів знизився в 2,6 рази, у вагітних з ожирінням ІІ ступеня - в 3,0 рази і у жінок з ожирінням ІІІ ступеня - в 2,8 рази. Отже, метаболічна корекція сприяє нормалізації вмісту тригліцеридів в крові у вагітних з ожирінням різного ступеня. Ця частина наших досліджень узгоджується з даними іншого автора, в яких показано, що зміна способу життя та призначення омега-3 ПНЖК знижує вміст тригліцеридів при тяжкій гіпертригліцеридемії (до 45%) [637]. Комплексна метаболічна корекція зменшувала також вміст ЛПДНЩ, що опосередковано може відображати покращення стану печінки. Особливо виражений позитивний вплив метаболічної корекції проявився у вагітних з ожирінням ІІ та ІІІ ступенів. Експериментально доведено, що омега-3 ПНЖК гальмують синтез ліпідів de novo у печінці [638]. Експериментальні та клінічні дослідження показали, що ейкозапентаєнова кислота у складі риб'ячого жиру після трьохмісячного лікування підвищує секрецію адипонектина у тварин з генетичним ожирінням та у пацієнтів, що страждають на ожиріння [515].

У вагітних жінок з ожирінням фетоплацентарна система функціонує в несприятливих умовах прогресування інсулінорезистентності та розвитку системного запалення, що порушує функцію ендотелію судин та його регуляторну роль у формуванні фетоплацентарного комплексу.

З метою оцінки особливостей функціонального стану ендотелію судин у вагітних з нормальною масою тіла та у вагітних з ожирінням ІІ ступеня ми вивчали активність еNOS, іNOS та їх співвідношення в тканині плаценти. Результати цих досліджень свідчать про те, що у вагітних з ожирінням спостерігається гальмування в середньому в 2,0 рази активності еNOS, зростання в 2,6 рази активності іNOS та зменшення в 5,8 співвідношення еNOS до іNOS в тканині плаценти у порівнянні з показниками групи жінок з нормальною масою тіла, що є доказом розвитку ендотеліальної дисфункції фетоплацентарного комплексу внаслідок недостатнього синтезу еNOS, який сприяє вазодилатації. Відомо, що фізіологічний перебіг вагітності характеризується переважанням вазодилатації над вазоконстрикцією [39].

В групі вагітних жінок з ожирінням, у яких застосовували комплексну метаболічну корекцію, спостерігалось зростання активності еNOS майже в 2 рази, а також зниження на 20,7 % активності іNOS порівняно з групою вагітних з ожирінням без метаболічної корекції (розділ 8, таблиця 8.6).

У вагітних з ожирінням фетоплацентарна система функціонує в умовах розвитку дисфункції ендотелію. Ушкодження ендотелію судин плаценти та гальмування активності еNOS може бути пов'язано з підвищеною проникністю ендотелію під впливом вільних жирних кислот [491] та надмірною продукцією макрофагами прозапальних цитокінів ІЛ-1, ІЛ-6 і ТНФ-б [543]. Комплекс заходів метаболічної корекції здійснює позитивний вплив на NO-регулюючу систему фетоплацентарного комплексу вагітних з ожирінням.

Отримані нами результати досліджень активності NO-синтаз в судинах плаценти узгоджуються з даними F. C. Denison про розвиток макрофагальної інфільтрації та ознаки запалення плаценти у вагітних жінок з ожирінням [543].

Результати наших досліджень узгоджуються з даними інших авторів, в яких показано, що прийом L-аргініну (по 3,3 г 2 рази за добу) в комплексі з антиоксидантними вітамінами під час вагітності сприяв зниженню частоти виникнення прееклампсії у жінок, що складали групу підвищеного ризику [235, 639]. В роботі Ю. В. Давидової і співавторів [640] приведені дослідження впливу L-аргініну на перебіг вагітності і розвиток прееклампсії серед 23 вагітних із серцевою недостатністю і встановлено, що призначення L-аргініну в ранніх термінах гестації дозволяє уникнути розвитку плацентарних синдромів в пізні терміни вагітності.

Аналіз ефективності метаболічної корекції, яка включала модифікацію способу життя, довготривалий прийом омега-3 ПНЖК та L-аргініну аспартату, показав позитивний вплив на перебіг вагітності у жінок з ожирінням. Про це свідчить зменшення на 8,5 % (р?0,02) частоти плацентарної дисфункції у жінок з ожирінням І ступеня, на 19,1 % (р?0,05) - у жінок з ожирінням ІІ-ІІІ ступеня, а також зменшення на 13,6 % (р?0,02) даного ускладнення загалом у вагітних з ожирінням різного ступеня, у яких застосовували зазначену корекцію, порівняно з жінками з ожирінням різного ступеня без метаболічної корекції (група порівняння). Метаболічна корекція запобігала виникненню ЗВУР плода та кровотеч під час вагітності у жінок з ожирінням, у яких без корекції вона становила 1,9 % та 1,1 % відповідно.

Найбільш тяжким ускладненням у вагітних з різним ступенем ожиріння є пізні гестози, які діагностували майже у половини обстежених вагітних з ожирінням ІІ-ІІІ ступеня. Під впливом комплексної метаболічної корекції частота пізніх гестозів у вагітних з ожирінням І ступеня зменшилась на 15,7 % (р?0,05), у вагітних з ожирінням ІІ-ІІІ ступенів - на 24,6 % (р?0,05) та загалом у вагітних з ожирінням різного ступеня - на 20,6 % (р?0,001). На відміну від групи вагітних з ожирінням ІІ-ІІІ ступенів, у яких спостерігалась прееклампсія середнього і тяжкого ступенів, під впливом метаболічної корекції у вагітних з ожирінням випадки прееклампсії середнього та тяжкого ступенів не реєстрували (розділ 8; табл. 8.3). Отже, комплекс заходів метаболічної корекції зменшує частоту та послаблює тяжкість пізніх гестозів у вагітних з ожирінням. Приведені дані про те, що метаболічні фактори ризику (дієтичні втручання) знижують ризик прееклампсії на 33 % [352]. Частота дистреса плода під час вагітності загалом у жінок з ожирінням під впливом комплексної метаболічної корекції достовірно зменшилась з 8,7 % до 3,3 % в групі порівняння (р?0,05).

Комплексна метаболічна корекція сприяла зменшенню частоти проявів деяких екстрагенітальних захворювань у вагітних з ожирінням: вегетосудинної дистонії загалом в групі вагітних - з 25,0 % до 15,6 % (р?0,05), захворювань сечовидільної системи - з 28,0 % до 5,6 % (р?0,001) та безсимптомної бактерурії - з 20,5 % до 12,2 % (р?0,001) (розділ 8; табл. 8.3).

Відмічено зменшення частоти дистреса плода під час пологів з 7,9 % до 4,4 % (р?0,05) та відсутність випадків кровотеч в пологах у жінок, які отримували метаболічну корекцію, при співставлені з групою порівняння.

Під впливом метаболічної корекції у вагітних з ожирінням зменшилась в 1,4 рази частота кесарева розтину порівняно з групою вагітних, у яких не застосовували заходи метаболічної корекції (з 33,3 % до 24,4 %, р?0,05) (табл. 8.3).

В післяпологовому періоді загалом у жінок з ожирінням, у яких застосовували метаболічну корекцію, не спостерігались післяпологові кровотечі, частота яких в групі порівняння становила 1,9 %, а також не мали місце субінволюція матки та ускладнення післяпологовим ендометритом, поодинокі випадки яких реєструвались у жінок групи порівняння.

Необхідно відмітити позитивний вплив метаболічної корекції на стан новонароджених, про що свідчить достовірне зменшення випадків респіраторного дистрес-синдрому у дітей, народжених жінками з ожирінням різного ступеня при застосуванні метаболічної корекції, відносно групи порівняння (з 6,0 % до 1,1 %, р?0,02). Спостерігалась також тенденція до зменшення частки новонароджених з помірною та тяжкою асфіксією (з 8,2 % до 5,6 %, р?0,05).

Таким чином, комплексна метаболічна корекція шляхом модифікації способу життя та застосування омега-3 ПНЖК і L-аргініну аспартату підвищує чутливість клітин до інсуліну, усуває дисліпідемію, сприяє зменшенню ендотеліальної дисфункції плаценти, частоти акушерських ускладнень та екстрагенітальних захворювань і є патогенетично доцільною для їх попередження (або зниження рівня) у вагітних з ожирінням.

Підсумовуючи результати проведених нами досліджень та літературні відомості, пропонуємо узагальнену схему патогенезу акушерських ускладнень у вагітних жінок з ожирінням та їх взаємозв'язку з метаболічними порушеннями і енергетичною недостатністю (рис. 1)

Схема патогенезу акушерських ускладнень, обумовлених енергетичною недостатністю у вагітних жінок з ожирінням, узагальнює отримані нами та наукові відомості про роль провідного механізму патогенезу - інсулінорезистентності. Зниження чутливості тканин до інсуліну приводить до зменшення проникності глюкози в цитозоль клітин (глікопенія) та зниження енергоутворення.

Важливим ланцюгом патогенезу енергетичної недостатності є розвиток системного запалення низької градації у відповідь на макрофагальну інфільтрацію жирової тканини. Цьому сприяє також утворення аномальних білків із-за накопичення великих ліпідних вакуолей при ожирінні та розвитку ендоплазматичного стресу (ЕПС). Аномальні білки ініціюють підвищену продукцію прозапальних цитокінів, один із яких - ТНФ-б є медіатором інсулінорезистентності, що поглиблює глікопенію та обумовлену нею енергетичну недостатність.

ЗАГАЛЬНА СХЕМА ПАТОГЕНЕЗУ МЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ ТА ЇХ ЗВ'ЯЗКУ З АКУШЕРСЬКИМИ УСКЛАДНЕННЯМИ У ВАГІТНИХ З ОЖИРІННЯМ

Рис. 1. Схема патогенезу акушерських ускладнень, їх зв'язку з метаболічними порушеннями і енергетичною недостатністю у вагітних жінок з ожирінням.

Як показано на схемі, дисліпідемія як наслідок надмірного надходження в організм ліпідів та активації ліполізу на фоні інсулінорезистентності сприяє підвищенню вмісту ВЖК в крові, які володіють хаотропним впливом на біомембрани, пригнічують чутливість клітин до інсуліну та роз'єднують процеси тканинного дихання і синтезу АТФ, тобто сприяють розвитку мітохондріальної дисфункції, що поглиблює енергетичну недостатність. Надмірна концентрація ВЖК сприяє підвищеному синтезу в гепатоцитах тригліцеридів та утворенню транспортної форми тригліцеридів - ЛПДНЩ, що складає основу найбільш атерогенної гіперліпопротеїнемії IV типу. Порушення обміну ліпідів та розвиток системного запалення супроводжуються підсиленням вільнорадикального окиснення, яке ушкоджує біомембрани, в тому числі інтегральні білки, зокрема, інсулінові рецептори, що підсилює прояви інсулінорезистентності.

Об'єктом регуляції інсуліну є ендотеліальні клітини. За умов інсулінорезистентності порушується метаболічна функція ендотелію та гальмується продукція оксида азоту. В сферу ендотеліальної дисфункції та макрофагальної інфільтрації у вагітних з ожирінням включається фетоплацентарний комплекс, в якому гальмується активність ендотеліальної NO-синтази, що сприяє зменшенню продукції оксида азоту. Зміни в системі «мати-плацента-плід» розвиваються на фоні стійких порушень метаболізму в організмі матері і прогресують від ранніх до пізніх термінів вагітності. Це пояснює зростання частоти акушерських ускладнень у вагітних з ожирінням більш тяжких ступенів.

Отримані нами дані пояснюють роль порушень структури біомембран (плазматичних, мітохондріальних), що обумовлює енергетичну недостатність. Необхідно підкреслити генералізований характер цих змін і можливість їх підсилення при наявності екстрагенітальної патології.

На основі аналізу патогенезу енергетичної недостатності у вагітних з ожирінням витікає висновок, що послабити ушкодження біомембран, інсулінорезистентність та ендотеліальну дисфункцію можна за рахунок універсального метаболіту - ессенціальних поліненасичених жирних кислот та природного вазодилататора - оксида азоту, джерелом синтезу якого є L-агрінін. Використання модифікації способу життя та зазначених метаболічних засобів, як показали наші дослідження, сприяє зменшенню метаболічних порушень та частоти акушерських ускладнень.

Сукупність метаболічних змін, що прогресують протягом вагітності - патологічна інсулінорезистентність, атерогенна дисліпідемія, системне запалення, ендотеліальна дисфункція, підвищення кисневої емності при збільшеному використанні вільних жирних кислот в тканинах на фоні інсулінорезистентності, зниженого напруження кисню в крові внаслідок порушення дихальної функції у вагітних з ожирінням (особливо тяжкого ступеня) та гальмування активності ендотеліальної NO-синтази у судинах плаценти сприяють розвитку енергетичної недостатності, яка патогенетично взаємозв'язана з акушерською і перинатальною патологією та є її метаболічною основою.

ВИСНОВКИ

1. Ожиріння у вагітних є однією із розповсюджених причин розвитку акушерської патології та спостерігається у третини жінок репродуктивного віку. У профілактиці та лікуванні акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з ожирінням недостатня увага приділяється покращенню метаболічних процесів, які обумовлюють рівень адаптації організму до нових умов життєдіяльності. Інформація з проблеми ролі метаболічних порушень у патогенезі ускладнень вагітності у жінок з ожирінням відображає лише окремі аспекти патологічних змін метаболізму. Високий рівень акушерських і перинатальних ускладнень обґрунтовує медико-соціальну значимість проблеми ожиріння у вагітних жінок. Отже, вивчення характеру метаболічних порушень протягом вагітності, їх ролі у розвитку акушерської патології та розробка нового напряму в їх комплексній корекції метаболічними засобами є актуальною проблемою сучасного акушерства.

У вагітних жінок, залежно від ступеня ожиріння, збільшується частота акушерських та перинатальних ускладнень у порівнянні з вагітними з фізіологічною масою тіла та загалом зростає: частота пізніх гестозів - в 5,0 разів, загроза раннього викидня - в 2,4 рази, дистрес плоду під час вагітності - в 2,1 рази, плацентарної дисфункції - в 1,5 рази, асфіксії новонароджених - в 2,7 рази. Частота оперативного родорозрішення підвищується залежно від ступеня ожиріння і становить 50% у жінок з ожирінням ІІІ ступеня проти 9,9% в контрольній групі.

2. Провідним механізмом метаболічних порушень у вагітних з ожирінням різного ступеня є патологічна інсулінорезистентність, що проявляється збільшенням індексу НОМА-ІR (в 2,4 рази) та зменшенням індексу CARO (в 1,9 раз) в ранні терміни гестації. Подальше зростання змін індексів НОМА-ІR та CARO в пізні терміни гестації, порівняно з відповідними показниками вагітних з фізіологічною масою тіла, характеризує зниження чутливості клітин до інсуліну, зменшення надходження глюкози в клітини (глікопенія) та становить загрозу організму матері і плоду, так як не забезпечує зростаючі потреби в джерелі енергії. Інсулінорезистентність у вагітних з ожирінням супроводжується компенсаторною гіперінсулінемією внаслідок підвищення функції в-клітин підшлункової залози.

3. У вагітних з ожирінням І, ІІ та ІІІ ступенів підвищується рівень тригліцеридів в сироватці крові на 39,6%; 56,0% та 28,4%, відповідно в ранні терміни гестації, з подальшим прогресуванням гіпертригліцеридемії на 65,2%, 113,9% та 93,9%, відповідно в пізні терміни гестації, порівняно з контролем. Аналогічна закономірність характеризує зміни вмісту транспортерів тригліцеридів - ЛПДНЩ в сироватці крові, що свідчить про розвиток найбільш атерогенної гіперліпопротеїнемії ІV типу.