Фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний

Семейство гемохроматозов делится на первичные (идиопатические) и вторичные формы. Последние развиваются на почве алкогольного цирроза печени и избыточного поступления железа с пищей. Первичный гемохроматоз (ПГХ), согласно Н. Spiro (1976), обусловлен врожденным нарушением обмена железа, которое накапливается во многих органах, но главным образом в печени, поджелудочной железе и сердце. Болеют преимущественно мужчины. Цирроз печени развивается по портальному типу и обычно сочетается с сахарным диабетом.

Лечение ПГХ преследует две основные цели: 1) воздействие на некоторые органные нарушения - ЦП, сахарный диабет, сердечную недостаточность; 2) удаление избыточного количества железа из организма.

Мобилизация железа из лепо осуществляется путем регулярных кровопусканий. Кровопускания таким больным проводят по 500 мл 1 раз в неделю, при этом удаляется 200-250 мг железа. Для удаления 25 г требуется около 2 лет (за это же время избыточное его всасывание составляет 6 г, а реальная убыль железа - 19-20 г). Терапия проводится под динамическим контролем гемоглобина крови и уровня сывороточного железа. При снижении содержания гемоглобина до 100 г/л кровопускания временно прекращают, так как при дальнейшем его снижении всасывание железа в кишечнике возрастает вдвое.

По мнению М. Bessett и соавт. (1984), содержание сывороточного железа и трансферрина не играет большой роли для оценки эффективности кровопусканий. На фоне лечения обычно исчезает пигментация, размеры печени уменьшаются почти до нормальных. Сглаживаются проявления сахарного диабета, кардиомиопатии и даже гипогонадизма. Вместе с тем сохраняется угроза развития гепатоцеллюлярного рака на фоне ЦП. Поэтому важно диагностировать первичный гемохроматоз в прецирротической стадии и своевременно начать и упорно продолжать лечение кровопусканиями. В целях определения запасов железа этим больным нередко проводятся повторные биопсии печени. Если лечение первичного гемохроматоза начато до развития необратимых органных изменений, то на основании клинических наблюдений длительность жизни подобных больных существенно не ограничивается. В течение жизни при необходимости возможно проведение, по показаниям, повторных курсов кровопусканий. Предпринимаются также попытки лечения препаратами, образующими в организме комплексные соединения с железом, которые затем удаляются с мочой. К ни-м относятся дефероксамин (двсферал, десферри-оксамин). Препарат вводят внутримышечно по 1-1,2 г ежедневно в течение нескольких лет. В этом случае убыль железа ежегодно составляет (как и при еженедельном кровопускании) около 10 г. Лечение оказывается эффективным лишь тогда, когда оно начинается до развития портального цирроза или выраженной кардиомиопатии. Течение первичного гемохроматоза длительное, особенно при своевременно начатом лечении (до 15 лет и более). Развитие ЦП закономерно сокращает жизнь больных.

Для лечения эхинококкоза человека используют как хирургические, так и консервативные методы лечения. Альвеолярный эхинококкоз - злокачественное заболевание, и его хирургическое лечение может рассматриваться лишь как паллиативное. В 70-е годы при этом заболевании стали пытаться использовать бензимидазолы, применявшиеся ранее при других гельминтозах. Наибольшее внимание за рубежом привлек албендазол, который легко абсорбируется, определяется четко в крови, действует постепенно. Имеются сведения, что 30-дневное применение этого препарата в дозе 10 мг/кг обеспечивает проникновение его активного метаболита внутрь гидатидных кист с губительными для паразита последствиями. В качестве контроля рекомендуются эхотомография и сканирование печени. Положительные результаты можно рассматривать как предварительные. Возможны вторичные реакции в виде повышения температуры, аллергии, аплазии костного мозга, печеночного цитолиза, разрывов самих кист.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

В центре указанной патологии находится, несомненно, желчнокаменная болезнь. Хотя теоретически со времен Наунина предусматривается ее преемственная связь с дискинезией желчных путей и холециститом, на практике это подтверждается далеко не всегда. Больше того, реальность первичной дискинезии желчных путей некоторыми авторами вообще ставится под сомнение [Ситенко В. М., Нечай А. И., 1972; Маржатка 3., 1967]. При всем том существование данной формы не может быть категорически отвергнуто, и некоторые подходы к ее фармакотерапии нуждаются в обсуждении.

ДИСКИНЕЗИИ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

Дискинезия желчных путей (ДЖП) - это несогласованное, несвоевременное, недостаточное или чрезмерное сокращение желчного пузыря и сфинктеров Одди, Люткенса - Мартынова, Мирици. ДЖП принято считать самостоятельной нозологической формой в тех случаях, когда она возникает без органических, структурных изменений желчного пузыря, внепеченочных желчных ходов и прилежащих органов (первичная форма). Предполагается, что, с одной стороны, она может способствовать возникновению воспалительного процесса и камнеобразованию, а с другой - часто осложняет течение желчнокаменной болезни, бескаменного холецистита, может развиваться на фоне различных аномалий желчных путей.

ДЖП - относительно стойкое нарушение двигательной функции желчного пузыря .и желчных путей, ведущее к замедлению или ускорению продвижения желчи, что клинически манифестируется болевыми ощущениями в правом подреберье. Среди причин первичных форм ДЖП необходимо отметить психоэмоциональные факторы (органный невроз), нейрогуморальные и нейрорефлекторные воздействия (ваготония, предменструальный синдром, изменения щитовидной железы, климакс). Впрочем, все это почти всегда оказывается сложным для убедительной клинической верификации. Обычно используемые в этих целях результаты нятпфракционпого дуоденального зондирования и рентгенологического исследования не надежны из-за лабильности могорной функции желчного пузыря и билиарного тракта, подтверждением чему служат весьма частое расхождение указанных данных и недостаточная их воспроизводимость.

Вторичные ДЖП осложняют течение органических заболевании желчного пузыря и желчных ходов (включая их аномалии), а также патологические изменения в двенадцатиперстной кишке (дуодениты, дуоденостаз), поджелудочной железе [Скуя Н. А., 1981]. В результате возникает нарушение физиологически существующего взаимодействия между желчным пузырем и сфинктером Одди. На фоне дуоденита может изменяться продукция холецистокинина - гормона, регулирующего моторную активность желчного пузыря, пузырного или общего желчного протока, возникать папиллит. Играют также роль воспалительные процессы, нарушающие проходимость желчных путей и врожденные аномалии, которые не всегда легко распознаются и ошибочно расцениваются как первичные ДЖП [Пелещук А. П. и др., 1985]. ДЖП обычно болеют молодые женщины в возрасте до 30 лет. По-видимому, эта форма патологии может встречаться и у юношей призывного возраста, астеников, на фоне нейро-циркуляторной дистонии и, напротив, у тучных женщин, с малоподвижным образом жизни и систематическим перееданием. Различают гиперкинетическую (гипертоническую), гипокинетиче-скую (гипотоническую) и смешанную формы ДЖП. Вероятно, одну из форм составляет спазм сфинктера Одди.

Общие принципы лечения ДЖП состоят в нормализации ней-рогуморальных регуляторных механизмов желчевыделения, устранении (в пределах возможного) дистонии вегетативной нервной системы и патологических рефлекторных влияний на желчный пузырь и желчевыводящие пути и сфинктеры. При вторичных дискинезиях необходимо упорно и последовательно лечить основное внепеченочное заболевание, с целью подавления источника постоянной патологической висцеро-висцеральной импульсации.

Для воздействия на невротический компонент страдания назначают малые транквилизаторы, преимущественно бензодиазе-пиновой группы. Уместно упорядочение образа жизни и питания. Характер последнего несколько варьирует в зависимости от особенностей дискинезии. При гипо- и атонии желчного пузыря рекомендуется употреблять в повышенном количестве растительное и сливочное масло, сметану, сливки, яйца (лучше всмятку), фрукты, овощи, черный ржаной хлеб или «Здоровье», продукты, богатые клетчаткой, что активно способствует регулярному опорожнению кишечника и рефлекторно стимулирует моторную активность желчного пузыря. Той же цели отвечает применение холекине-тических веществ, среди которых упомянем сорбит, ксилит по 20-30 г на 150 мл теплой воды 3 раза в день по 50 мл непосредственно после еды. Применяют также с высокой литерализацией воды (ессентуки № 17, баталинская, поляна квасова), а кроме того, карлиьирС1\ую соль и барбар^. Воды пьют в сстсственпом и газированном виде, холодными, по 1 стакану 3 раза в день, через 15-30 мин после еды.

Из лекарственных средств при гипотонии желчного пузыря рекомендуют препараты, наделенные симпатолитическими свойствами [Глоуцал Л., 1967]. Сюда относится эрготамин по 1 мг 3 раза в день за /г ч до еды, но не более 1 нед подряд. Может использоваться и кофетамин, а также беллоид или белласпон, беллата-минал, в состав которых входит эрготоксин при минимальном количестве суммы алкалоидов красавки. При гиперкинетической форме больным рекомендуется придерживаться диеты типа стола № 5. Из лекарственных агентов наиболее оправдано применение холинолитиков и миотропных спазмолитиков. Среди первых чаще прибегают к белладонне, платифиллину, метацину, хлорозилу, а из вторых - к но-шпе, папаверину в средних дозах. Уместно использование вод с низкой минерализацией (ессентуки № 4, арзни, саирме, славяновская, смирновская, джермук) без газа в подогретом виде и малыми дозами (75-100 мл), 5-6 раз в день. Назначение желчегонных средств при рассматриваемой форме ДЖП лишено оснований.

Оценка успешности упомянутых лечебных воздействий встречает при ДЖП определенные трудности. Они вытекают из ненадежности объективных критериев течения болезни, а также вероятности в части случаев «плацебо-эффекта».

ХОЛЕЦИСТИТ И ХОЛАНГИТ

Медикаментозное лечение острого и хронического холецистита во многом различается. Общим же является необходимость использования в большинстве случаев антибактериальных средств совпадающего спектра действия. Это вытекает из того, что острый холецистит, по существу, является следствием резкой активизации предсуществовавшей билиарной инфекции, протекавшей в форме хронического воспаления или остававшейся до того латентной.

Острый холецистит - это острое воспаление желчного пузыря, протекающее с абдоминальным болевым синдромом и разной степени выраженности клиническими проявлениями общей интоксикации организма.

Среди основных причин острого холецистита (ОХ) выделяют обструкцию камнем пузырного протока, что ведет к нарушению эвакуации желчи и вспышке билиарной инфекции. Острые и хронические холециститы относятся к группе аутоинфекционных заболеваний, т. е. возбудителем является эндогенный бактериальный агент (Е. coli, Streptococcus faecalis, клебсиелла, протей, анаэробная флора, реже-другие формы).

Острый катаральный холецистит обычно хорошо уступает антибактериальной терапии, но иногда трансформируется в хроническую форму. Более тяжело протекает флегмонозная форма OX - для нее характерны ремиттирующая лихорадка с ознобами, выраженные симптомы общей интоксикации (оглушен-, ность, жажда, истощающие больного рвоты, обезвоживание, дизэлектролитемия), постоянные интенсивные боли в животе с симптомами раздражения брюшины, выраженные изменения картины крови. Наиболее тяжелой формой является гангренозный ОХ, при котором все клинические проявления достигают максимальной выраженности, а в качестве этиологического фактора представлена анаэробная флора, что определяет особенности тактики лечения. К наиболее грозным осложнениям ОХ относятся эмпиема пузыря, прободение его стенки с развитием желчного перитонита.

Лечение ОХ должно проводиться в условиях хирургического отделения, куда обычно и госпитализируются больные в ур-гентном порядке. Болевой приступ купируется введением спазмолитического «коктейля» с добавлением анальгетика. Примером тому служит баралгин, который вводится внутримышечно или медленно внутривенно в количестве 1 ампулы - 5 мл. Эффективным является и следующее лекарственное сочетание:

Rp.: Sol. Dimedroli 1% Sol. Methacini 0,1% Sol. Analgini 50% aa 2,0 Sol. Nospani 2% 4,0

Внутримышечно или медленно внутривенно

Метацин может быть заменен атропином в дозе 1 мл 0,1% раствора. Однако, особенно у пожилых людей, он сравнительно часто вызывает общеизвестные побочные эффекты. Безопаснее, но и менее действенно введение платифиллина по 1-2 мл 0,2% раствора.

К числу центральных задач лечения острого холецистита относится подавление обусловившей его инфекции. Выбор антибактериального средства почти всегда не удается аргументировать обнаружением конкретного инфекционного агента. Поэтому принимаются во внимание известные данные, согласно которым основными возбудителями билиарной инфекции служат кишечная палочка, стафилококк, а подчас и представители анаэробной флоры. Другое, что подлежит учету,- тяжесть инфекционного процесса, влияющая на выбор методики введения, дозировку и длительность назначения антибактериальных препаратов.

При ОХ антибактериальное и хирургическое лечение выступают как взаимодополняющие. Первое приобретает ведущую роль в следующих патологических ситуациях:

- легкая форма ОХ у больных с весомыми общими противопоказаниями к операции:

- ОХ с инфильтративньш перинроцессом при излишнем риске немедленного хирургического вмешательства:

- сохраняющиеся проявления инфекции после хирургического вмешательства по ее поводу;

- все те случаи, при которых предрасполагающие к билиарной инфекции факторы не доступны хирургическому устранению.

Спектр активности применяемых при билиарной инфекции препаратов должен включать воздействие на грамотрицательную флору и, прежде всего, кишечную палочку. Такими свойствами наделены сульфаниламиды, включая бисептол, тетрациклиновые. цефалоспориновые и особенно аминогликозидные (канамш^ин, гентамицин, тобрамицин, амикацин) антибиотики, часть из полусинтетических пенициллинов (ампициллин, карбенициллин). левомицетин. Последний в равной мере подавляет как аэробную, так и анаэробную флору. Достоинством же тетрациклиновых производных является способность создавать в желчи концентрацию, в 20-30 раз превышающую таковую в крови. Сказанным, а также возможностью назначения внутрь, обосновывается выбор последних двух антибиотиков для лечения легких катаральных форм ОХ. При них обычно можно ограничиться назначением внутрь метациклина (по 0,3 г через 8 ч) или доксициклина (по 0,1 г 1-2 раза в сутки) в сочетании с сульфаниламидными препаратами (предпочтительнее с бисептолом или сульфатоном}. Вполне допустимо и использование левомицетина (по 0,5 г 4- 6 раз в день).

При отличающихся большей тяжестью флегмонозном и гангренозном ОХ антибактериальная терапия должна носить интенсивный характер и начинаться сразу независимо от намечаемого оперативного вмешательства. Клиническими критериями здесь служат выраженный болевой синдром, проявления местного перитонита, лихорадка неправильного типа, превышающая 38 °С, высокий лейкоцитоз со сдвигом влево и токсической зернистостью нейтрофилов. Оговорим только, что у лиц преклонного возраста даже деструктивные формы ОХ могут не сопровождаться выраженной местной симптоматикой.

Лечение целесообразно начинать с отличающихся малой токсичностью и допускающих поэтому большой диапазон используемых доз, полусинтетических пенициллинов с широким спектром действия: ампициллина и карбенициллина. В более легких случаях их вводят внутримышечно 4 раза в сутки по 1-1,5 г в сочетании с канамицином (по 0,5 г 2 раза в день) или гентами-цином (по 80 мг 3 раза в сутки) внутримышечно.

При тяжелом течении ОХ предпочтительнее внутривенное капельное «ведение ампициллина и карбенициллина но 10-15 и даже 20 f в сутки. Дозириик.ч гентамнцина остается прежней, но желательно заменить его тобр.чмнцкном (брул.чмнцином) в дозе 240-320 мг/сут или лучше-амикацином (по 15 мг/кг массы тел;! внутримышечно или ппутривснно). Вместо иолусинте-тических пелициллинов могут быть использованы цефалоспори-новые производные в максимальной дозировке (большей частью - 6 г/сут). При гангренозном холецистите антибактериальное лечение включает, помимо всего, трихопол (метронидазол) по 0,5-0,75 г 3 раза в сутки или левпмицетина сукцинат по 0,5- 1 г внутримышечно 2-3 раза в сутки, чем достигается воздействие на анаэробную флору. J. Dooley и соавт. (1984) вообще рекомендуют начинать лечение ОХ с совместного назначения 2- 4 г цефалоспоринового антибиотика с гснтамицином (240 мг/сут) и метронидазолом (1,2 г/сут) внутрь или предпочтительнее в форме метрогила по 500 мг (1 ампула) 2-3 раза в сутки внутри-венно. Упомянем также, что в тяжелых случаях можно прибегнуть к назначению рифампицина (бенемицина) по 0,3 г 2-3 раза в день.

Длительность курса антибактериальной терапии определяется динамикой течения заболевания. При выявившейся недостаточной эффективности первоначально избранного лекарственного комплекса не следует упорствовать с его применением, а лучше провести замену отдельных его составляющих на другие антибиотические агенты.

Использование антибактериальных препаратов не отменяет лекарственных воздействий, направленных на дезинтоксикацию организма, выравнивание гомеостаза, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы. Все эти меры составляют важное звено комплексного лечения, но в рамках настоящей книги было бы излишним вдаваться в детали относящихся сюда сведений.

Вопрос о хирургическом лечении ОХ, о показаниях и сроках операции остается не решенным и но сей день. Существуют сторонники ранней холецистэктомии, и их результаты оказались не хуже таковых при «отсроченной» операции, после стихания острых явлений и более точного подтверждения диагноза.

Однако немало гепатологов отстаивают первоначально консервативное ведение неосложненных форм ОХ, и эта точка зрения подтверждается клиническим опытом и возможностью купирования воспалительного процесса в желчном пузыре с помощью мощного арсенала современных антибактериальных агентов на фоне дезннтоксикационных средств. Операция же выполняется после стихания острых явлений.

Хронический холецистит-длительное воспаление желчного пузыря, протекающее с периодами обострения и ремиссии.

Спорным остается вопрос о сравнительной частоте калькулезной и бескаменной форм заболевания. Еще 20 лет назад 3. Мар-жатка (1967) писал, что «воспаление желчного пузыря лишь в виде исключения развивается при отсутствии камней. Много говорят о некалькулезном хроническом холецистите, но создается впечатление, что скорее речь идет об ошибочной интерпретации рентгенологических находок или о диагнозе, поставленном только для того, чтобы больной не оставался без диагноза . В то же время некоторые отечественные авторы и в наше время относят хронический бескаменный холецистит (ХБХ) к достаточно распространенным заболеваниям, составляющим 25-30% всех затяжных амбулаторных и клинических случаев холецисто-патии. Наш опыт противоречит таким представлениям и позволяет присоединиться к мнению 3. Маржатка (1967). Среди причин ХБХ указывают на некоторые аномалии развития: удлиненный и извитой пузырный проток, а также папиллит (оддит) при дуодените или дуоденальной язве. Высказывается мнение, согласно которому воспалительный процесс начинается с шейки пузыря (шеечный холецистит), а затем распространяется на весь орган. Противоречия в оценке частоты ХБХ связаны с неопределенностью его диагностических клинических критериев. Результаты рентгенологического исследования желчного пузыря часто не представляют в этом отношении убедительной информации. Согласно данным последних лет, лишены значения в этом плане и результаты дуоденального зондирования. Более существенные сведения предоставляет эхография, однако и они далеко не абсолютны. Считается показательным для рассматриваемого заболевания утолщение стенок пузыря более 3 мм с их уплотнением и неровностью, в то же время ряд авторов указывают, что подобные эхографические находки все же ненадежны.

Общие принципы терапии как бескаменного, так и калькулез-ного хронического холецистита во многом совпадают. Режим больных зависит от выраженности явлений обострения. Диета должна соответствовать столу № 5. При акалькулезном холецистите, протекающем с гипомоторной дискинезией желчного пузыря, целесообразно увеличение жиров пищи до 120 г в сутки, причем половина отводится их растительным представителям. При калькулезном же холецистите их содержание в пище, напротив, целесообразно несколько ограничить. Задаче разжижения желчи отвечает употребление не менее 1,5 л жидкости в сутки.

Мы скептически оцениваем эффективность подобных предложений, равно как и способность желчегонных средств существенно повлиять на воспалительный процесс. В период его выраженного обострения назначение их скорее противопоказано, а когда наступает его стихание, то оценить степень их благотворного воздействия на течение холецистита не столь просто. Во всяком случае шаблонная рекомендация таких воздействий не должна находиться в центре терапевтических усилий.

Фармакотерапия во многом зависит от отсутствия или наличия камней в пузыре и протоках. При холедохолитиазе применение всех желчегонных средств вообще противопоказано, а при холе-цисюлигназе не следует назначать их холекинетических представителей, как способных провоцировать миграцию камней и усугублять проявления обострения заболевания. К сожалению, на практике эти принципы сплошь и рядом нарушаются, что совсем не безразлично для судьбы больных.

При достаточно выраженном болевом синдроме, обнаруживающем зависимость от гиперкинетических нарушений, уместно назначение периферических холинолитиков и миотропных спазмо-литиков, а также сочетания тех и других.

При противопоказаниях к применению холинолитиков, а по мнению некоторых авторов, и миотропных спазмолитиков (аденома предстательной железы, глаукома), с целью снижения ги-пертонуса сфинктера Одди, можно прибегнуть к эуфиллину:

24% раствор 1-2 мл внутримышечно или 2,4% раствор 5-10 мл внутривенно [Циммерман Я. С., 1987]. При менее выраженном болевом синдроме можно ограничиваться назначением теофил-лина или эуфиллина внутрь по 0,15-0,3 г 3 раза в день. Не надо, однако, забывать, что эти средства способны раздражать слизистую оболочку желудка и провоцировать диспепсические явления.

При возникновении обострения ХБХ следует проводить непродолжительные, повторные (по 5-7 дней) курсы антибиотиков широкого спектра действия (см. раздел «Острый холецистит») или нитрофурановых производных - фурагина, фурадонина (0,05- 0,1 r 3-4 раза в день). Препараты последней группы для профилактики нередко возникающих диспепсических нарушений (чаще других - тошнота) лучше назначать после или во время еды. То же относится к грамурину (по 0,5 г 2 таблетки 3 раза в день) и невиграмону (по 0,5-1 г 1-2 капсулы 3-4 раза в день). Курс этих препаратов составляет примерно 1,5-2 нед.

Излюбленными средствами лечения хронического холецистита являются желчегонные вещества и составы. Вопреки даже чрезмерно широкому использованию этих средств, научные доказательства их лечебных достоинств оказываются более чем скромными. Подчас они приносят больше вреда, чем пользы. Среди повседневно используемых препаратов назовем аллохол, холензим, лиобил, фламин, холагол, холагон, холосас.

О методике их применения в литературе имеются разноречивые сведения. Так, согласно М. Д. Машковскому (1983), аллохол, холензим принимают после еды, лиобил - в конце ее, а окса-фенамид, фламин, холагол - До еды. Теоретическое обоснование этих практических рекомендаций не кажется очевидным. По Я. С. Циммерману (1987), холеретики делятся на 3 группы:

первая - средства, содержащие желчь и желчные кислоты (лиобил, аллохол, холензим}, вторая - синтетические препараты, наделенные не только холеретическим, но и некоторым холекинети-ческим, бактериостатическим и противовоспалительным действием {оксафрномчд. циквп^пн. никпдин}: третья- пястчтр.тьчыр составы {фламин, жидкий экстракт кукурузных рыле1^ холосас). Помимо того, выделяются 3 комплексных препарата: олиметин, холагол, розанол, которым, помимо холеретического, приписывается противовоспалительная и спазмолитическая активность.

Не отрицая обоснованности приведенного подразделения хо-леретических агентов, отметим отсутствие строгих доказательств их лечебной эффективности. Стремление усилить выделение печенью желчи даже теоретически не кажется во всем аргументированным. В самом деле, действие этих средств не касается воспаленного желчного пузыря, из которого было бы желательно удалить инфекцию и продукты воспаления. Холангит же большей частью связан с нарушением проходимости магистральных желчных путей, а в таких условиях применение холеретиков противопоказано. Проводя некоторую параллель с циститом и пиелитом, заметим, что в их терапии мочегонные средства не занимают заметного места. Заслуживают внимания литературные указания о зависимости положительного действия ряда холеретиков от способности облегчать часто сопутствующие билиарнои патологии запоры.

В отношении очищения при ХБХ желчного пузыря от инфекции и связанных с ней патологических продуктов больше оснований позитивно оценивать средства с холекинетической активностью. Отчасти с этим можно связать благотворное действие минеральных вод на известных питьевых курортах. То же касается применения при ХБХ карловарской соли, барбары, растворов магния сульфата. Эти средства можно назначать систематически несколько раз в день. Так, карловарская соль принимается за 30-45 мин до еды из расчета 1 чайная ложка на 1 стакан теплой воды. Кроме того, их применяют в форме беззондовых тюбажей, для чего используются высокоминерализованные минеральные воды или 10-20 г (1-1,5 столовые ложки) магния сульфата, или карловарской соли, разведенных в 1-2 стаканах воды.

В то же время лишний раз подчеркнем, что даже при подозрении на холелитиаз использование холекинетических средств противопоказано. Их не следует назначать и при явных признаках обострения процесса.

Длительное время сохранялось представление о лямблиозной этиологии ряда бескаменных холециститов. Сейчас установлено, что главным местообитанием лямблий служит тонкая кишка, а существование этих простейших в желчных путях остается недоказанным. Отсюда диагноз лямблиозного холецистита нельзя признать правомерным.

Холангит. Среди различных по происхождению лучше других известен холангит бактериальной этиологии, обычно развивающийся как осложнение калькулезно обусловленного подпеченоч-ного холестаза или, реже, вследствие опухолевой обструкции хо-ледоха, а также рефлюкса кишечного содержимого во внутрипе-ченочные желчные пути. Распространенные ранее представления о большой частоте самостоятельного холангита основывались на преувеличенном диагностическом значении обилия лейкоцитов в порции С дуоденального содержимого. Общеизвестно, что эти лейкоциты имеют внепеченочное (чаще всего дуоденальное) происхождение.

В настоящее время главными в диагностике бактериального холангита (БХ) являются клинические симптомы в сочетании с данными, устанавливающими его возможные патогенетические факторы, из которых, прежде всего, назовем холедохолитиаз с подпеченочным холестазом. Особую группу составляют абакте-риальные холангиты, ассоциирующиеся с внутрипеченочным холестазом, которые нередко трансформируются в билиарный цирроз печени. Исход БХ в основном определяется тяжестью билиар-ной инфекции [Фишзон-Рысс Ю. И., Пострелов Н. А., 1985). Наиболее легкой формой является суб патентны и холангит, предпосылкой развития которого служат кратковременные, повторные нарушения оттока желчи на почве прохождения камня по холедоху. Главное клиническое значение такого холангита сводится к поддержанию постоянной микробной «заселенности» желчных путей, что при добавлении нарушений оттока желчи легко способствует активизации инфекции.

Катаральной форме холангита обычно предшествует печеночная колика. Возникают желтуха, ознобы, с последующим повышением температуры до 38 °С и выше. Ухудшается общее состояние больных, увеличиваются размеры печени, она становится болезненной при пальпации. В крови отмечаются типичные признаки воспаления - умеренный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево и увеличением СОЭ. С ликвидацией обструкции протока воспалительный процесс обычно стихает.

Значительно большей тяжестью отличается гнойный холангит. При этой форме интоксикация достигает степени бактериально-токсического шока, лихорадка приобретает гектический характер. Отмечается выраженная артериальная гипотония. На фоне гнойного холангита могут возникать множественные абсцессы печени. Как следствие стойкой артериальной гипотонии и бактериально-токсического шока у многих больных развивается острая почечная недостаточность, в то же время типичных проявлений печеночной недостаточности не наблюдается. Причиной смерти при БХ обычно является гнойная интоксикация. У некоторых больных (не часто!) острый гнойный БХ переходит в хроническую форму.

Основными задачами лечения и предупреждения БХ являются: хирургическое устранение предпосылок возникновения БХ, подавление билиарной и генерализовавшейся инфекции антибактериальными средствами, дезинтоксикация организма, поддержание гомеостаза, в том числе водно-электролитного баланса. противодействие нарушениям кровообращения и дыхания.

Антибактериальная терапия проводится с учетом тяжести и характера воспалительного процесса и в основном совпадает с таковой при остром холецистите. При обострениях суб латентного холангита обычно можно ограничиться назначением внутрь тетрациклиновых антибиотиков (метациклина. вибрами-цина) в сочетании с сульфаниламидами, бисептолом {сульфато-ном) или левомицетином, воздействующим и на анаэробную флору. Последняя, как уже упоминалось, активно подавляется три-хополом (метрогилом внутривенно), рифампицином.

При остром катаральном холангите требуется более активное лечение антибиотиками. Еще до операции парентерально вводится ампициллин (4 г в сутки и более) в сочетании с кана-мицином или, лучше, гентамицином (160-240 мг в сутки). При гнойных формах дозы тех же антибиотиков существенно увеличиваются. Наиболее успешной признается комбинация цефало-спориновых антибиотиков (4-6 г/сут) или ампициллина (10- 20 г/сут) с аминогликозидными (гентамицин или тобрамицин по 240 мг в сутки, амикацин - 15 мг/кг массы тела в сутки) внутривенно, капельно. При получении результатов определения чувствительности флоры к антибиотикам выбор и дозы препаратов могут уточняться.

При развитии острой почечной недостаточности дозы нефро-токсичных аминогликозидных антибиотиков приходится существенно уменьшать в строгом соответствии с параметрами клубоч-ковой фильтрации. С целью дезинтоксикации, помимо общеизвестных средств, в последнее время стали использоваться, не без успеха, гемосорбция и гипербарическая оксигенация. Коррекция нарушений гомеостаза и водно-электролитных сдвигов проводится по общепринятым правилам.

Летальность при гнойном холангите, связанная с ним как таковым, составила 37,2%, а общая послеоперационная- 42%, т. е. исход заболевания в основном определялся тяжестью билиарной инфекции [Фишзон-Рысс Ю. И., Пострелов Н. Р., 1985].

Первичный склерозирующий холангит - это относительно редкий, весьма своеобразный хронический холестатический синдром неизвестной этиологии, характеризующийся диффузным фиброзирующим воспалением желчевыводящих путей, приводящим к их облитерации, билиарному циррозу и печеночной недостаточности [Wiesner R. et al., 1985]. Впервые синдром был описан в 1924 г.; к 70-м годам в литературе было приведено менее 100 случаев этого синдрома. Диагноз первичного склерозирую-щего холангита (ПСХ) стал легче верифицироваться по мере внедрения в клинику эндоскопической ретроградной и транспеченочной игловой холангиографии. Этот холсстатнчсскнй синдром распознается на основании клинических, биохимических, рентгенологических и лабораторных методах исследования. Особое место все клинические симптомы холестаза и 2- и более-кратное увеличение содержания в крови щелочной фосфатазы, сохраняющееся в течение 3-6 мес.

Особую диагностическую важность придают одновременному резкому сужению просвета вне- н внутрипсчсночных желчных ходов, регистрируемому на холангиограммах, что кардинально отличает этот синдром от других, близких по клинике, синдромов с изолированным внутрипеченочным холестазом (ПБЦ и др.). ПСХ иногда присоединяется к неспецифическому язвенному колиту, утяжеляя его течение. Он встречается в 1-5 случаях на 100 000 населения, поражаются чаще всего молодые мужчины. В происхождении заболевания, возможно, принимают участие иммунологические нарушения. Среди клинических проявлений ведущее значение имеют прогрессирующая слабость, кожный зуд, желтуха. У больных, имевших в прошлом операции на желчных путях, к ПСХ часто присоединяется бактериальный холангит. Среди находок при объективном исследовании обычно встречаются гепатомегалия, спленомегалия, желтуха. Биохимическим маркером ПСХ, как и других холестатических синдромов, является резкое стойкое увеличение щелочной фосфатазы. Заболевание нередко осложняется карциномой, исходящей из желчных ходов (холангиомой).

Медикаментозная терапия ПСХ включает иммуносупрессив-ные средства, кортикостероиды, азатиоприн (примерно в той же дозировке, что при циррозе печени), а также холестирамин, антибиотики. Однако все опубликованные по лечению материалы обычно содержат результаты открытых наблюдений, без соответствующих строгих контролей, и поэтому не являются вполне убедительными. Длительная кортикостероидная терапия оказалась малоэффективной. Сопутствующий ПСХ остеопороз ограничивает ее применение и требует обязательного добавления препаратов кальция и витамина D. Столь же мало доказательны результаты лечения другими лекарственными средствами, использованными в основном в отдельных наблюдениях. Эффект профилактического введения антибиотиков для предупреждения БХ сомнителен, однако их назначение больным с клиническими симптомами возникшей восходящей билиарной инфекции необходимо. Кроме того, введение антибиотиков, безусловно, оправдано и должно предшествовать проведению эндоскопической ретроградной холангиографии, что предупреждает присоединение вторичной инфекции, нередко осложняющей эту, диагностически важную при ПСХ, процедуру. Больным ПСХ показано назначение жирорастворимых витаминов А, D, Е, К. Все это малоуспешно, а поэтому R. Wiesner и соавт. (1985) считают операцией будущего у таких больных трансплантацию печени.

ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Прежде всего, необходимо отметить, что в последние десятилетия удалось во многом раскрыть механизм холелитиаза. Установлено, что камни чаще всего бывают холестериновыми, а пигментные служат только закономерным осложнением гемо-литических желтух [Дедерер Ю. М. и др., 1983]. Заболеваемость желчнокаменной болезнью (ЖКБ) неуклонно растет. В мире ежегодно производится 2,5 млн оперативных вмешательств по поводу этого страдания, в том числе в СССР-80-100 тыс [Кузин М. И. и соавт., 1984].

Общеизвестно, что холестерин является водонерастворимым веществом и в норме, благодаря фосфолипидам (лецитину) и желчным кислотам, он сохраняется в растворенном состоянии в желчи в виде макромолекулярных агрегатов, называемых смешанными мицеллами. Если концентрация этих двух последних компонентов в желчи падает ниже критического уровня или возрастает содержание холестерина, то создаются благоприятные условия для выпадения его в осадок и кристаллизации. С этих позиций ЖКБ стала рассматриваться как еще одна болезнь печени, для которой характерно наличие дефекта в механизме синтеза или переноса липидов желчи. Чаще всего причиной перенасыщения желчи холестерином является уменьшение пула желчных кислот, которое у этих больных компенсируется увеличением интенсивности их энтеропеченочной циркуляции, однако в те периоды, когда она прерывается из-за депонирования большого объема желчи в желчном пузыре (в ночные часы, натощак, на фоне голода, при атонии пузыря), количество желчных кислот настолько уменьшается, что становится недостаточным для образования мицелл, и желчь становится литогенной. В дальнейшем было установлено, что пересыщение печеночной желчи холестерином является обязательным, но отнюдь не достаточным фактором для возникновения холестериновых камней. Было обнаружено, что в процессах перенасыщения немаловажную роль играет, помимо нарушения синтеза желчных кислот в печени, активизация резорбтивных процессов в крупных желчных протоках в отношении воды и суммарных желчных кислот.

Возникло представление, согласно которому различия между «камнеобразователями» и «некамнеобразователями» состоят в их способности образовывать кристаллы холестерина, что связано с так называемыми ядрообразующими факторами (nucleating factors), природа которых полностью не ясна, но многие из них анатомически связаны с желчным пузырем [Bondner J. 1984; Bateson М., 1984].

Относительно недавние исследования желчи у человека (а не на искусственных моделях) показали, что в ней существует гомогенная популяция крупных ЧсК-пщ диамс! рим 50-10U нм, получивших название «липидные пузырьки», связывавшие много больше холестерина, чем мицеллы [Gilat Т., Somjen G., 1985]. Некоторые предполагают, что изменения количества липидных пузырьков в пузырной желчи могут нарушать ее «стратификацию» (слоистость) и тем самым способствовать более активному созданию «центров» камнеобразования.

Предполагают также, что в механизме холестеринового литогенеза принимает участие целый ряд «пузырных» факторов: бактериальная флора способствует деконъюгации желчных кислот, которые вместе с водой легко резорбируются стенкой пузыря;

гиперсекреция мукоидных субстанций (муцин, гликопротеиды), которые могут служить ядром для будущего конкремента. Важное значение придается сдвигу рН пузырной желчи в кислую сторону, свойственному воспалительному процессу (рН ниже 6,0). При холестериновом камнеобразовании в желчном пузыре, по-видимому, могут присутствовать ядрообразующие субстанции (слущенный эпителий, бактерии и др.) или отсутствовать вещества, физиологически тормозящие процесс кристаллизации холестерина. При пигментном литогенезе основное значение приобретает высокая концентрация неконъюгированной свободной фракции билирубина, хотя точный генез пигментных камней пока не ясен.

По мнению J. Bondner (1984), моторная деятельность желчного пузыря, а также способность его стенки изменять состав ли-пидов желчи дает основание должным образом оценивать роль желчного пузыря в литогенезе.

ЖКБ подлежит консервативной терапии в двух типичных ситуациях. Первая из них складывается при латентном или мало-симптомном течении заболевания, когда хирургическое вмешательство не находит достаточного обоснования со стороны как больного, так и врача; вторая ситуация - излишний риск операции из-за неудовлетворительного общего состояния больного или наличия тяжелой сопутствующей патологии.

Можно сформулировать три основные задачи терапии ЖКБ в подобных случаях: 1) предотвращение миграции камней и связанных с этим осложнений; 2) подавление билиарной инфекции при ее активизации; 3) растворение камней - литолиз.

Пожалуй, ни при одном другом заболевании органов пищеварения соблюдение диеты, даже в периоды ремиссии, не является столь важным, как при ЖКБ. Один из возможных вариантов диеты у таких больных представлен ниже.

Диета при обострении желчнокаменнои болезни (диета № 5 Ж)

Общие принципы: умеренное механическое и химическое щажение пищева-

рнтелыю] ч гракш, предо! вращение холекинетическоги действия Рекомендуются: мясо, к\рица, кролик, индейка, рыба -отварные. Белщн, фр\кты и ягоды, исключая резко кислые и незрелые. Хлеб белый и серый черствоватыи. Печенье сухое. Макароны и вермишель. супы вегетарианские с овощами и крупами. Масло сливочное - нс более 30 40 г в день и столько же растительного. Сметана только с пищей -2-3 чайные ложки. Сельдь вымоченная. И с к л ю ч а ю т с я: яичные желтки, жареное, жирное, свежая сдоба, нюко. лад, бобовые, сладкие кремы, сливки и сметана в чистом виде, острые, пряные, резко кислые и соленые блюда и продукты.

В пищевой рацион больных ЖКБ следует активно добавлять овощи и фрукты, нерафинированные продукты, пшеничные отруби, содержащие пищевые волокна - резистентную к воздействию секретов желудочно-кишечного тракта часть стенки растительной клетки (включает целлюлозу, гемицеллюлозу, некрахмальные полисахариды, лигнин и пектин). Значительное учащение случаев холелитиаза в странах Западной Европы в определенной мере связывают с дефицитом пищевых волокон в рационе. В то же время снижение заболеваемости калькулезным холециститом в Таджикистане в летние месяцы может быть связано с обильным употреблением богатых пищевыми волокнами овощей и фруктов [Мансуров X. X., 1985]. Добавление пищевых волокон в рацион больных с патологией желчного пузыря закономерно снижает ее литогенность. Иными словами, диета со значительным увеличением грубоволокнистых углеводов (плантикса), рекомендуемая в последние годы при лечении сахарного диабета, может быть использована и больными ЖКБ. Установлено, что пищевые волокна связывают желчные кислоты в кишечнике, что способствует увеличению их синтеза в печени. Перед употреблением пшеничные отруби обдают кипятком, сливают надосадочную жидкость и добавляют в пищу в восходящих дозах от 1 чайной ложки до 1-2 столовых ложек 3 раза в день в течение 6 нед [Беюл Е. А., Горунова Н. Н., 1987]. При латентном течении ЖКБ достаточно выполнять упомянутые диетические рекомендации.

Возникновение клинических проявлений диктует фармакологические на них воздействия. Характер последних зависит от ге-неза нарушений. Если они в основном связаны с вторичной дис-кинезией желчных путей, то обычно уместно назначение спазмо-литиков. Тем самым достигается не только воздействие на клиническую симптоматику, но, что важнее, предотвращаются условия, способствующие миграции конкрементов. Выбор и способ применения спазмолитических агентов определяется выраженностью нарушений. Большей частью достаточно бывает назначения экстракта белладонны (0,01-0,015 г) в сочетании с но-шпой или папаверином (0,08-0,12 г) 3 раза в день за /а ч до еды и перед сном. Реже приходится использовать атропин - по 8-12 капель 0,1% раствора в том же ритме. Только при печеночной колике прибегают к парентеральному введению лекарственных агентов, в виде «коктейля», приведенного на стр. 240. В качестве меры до-врачебной помощи служит применение 0,5 мг нитроглицерина под язык. что может облегчить боли ..ч счет гнгжспня тонусп сфинктера Одди. При умеренной выраженности билиарной ди-скине.чии срок употребления спазмолитиков зависит от ее клинической динамики, но все же едва ли должен быть менее 1,5-2 нед.

Тактика борьбы с инфекцией уже подробно излагалась в разделах, посвященных лечению бактериальных холециститов и холан-гитов. В этом плане лечение больных ЖКБ не имеет специфических особенностей.

Обычно практикуемое при ЖКБ назначение желчегонных агентов лишено четких научных обоснований и нередко приносит больше вреда, чем пользы. Это касается не только средств с холе-кинетической, но и с холеретической активностью. Так, назначение последних противопоказано при холедохолитиазе и любом сужении холедоха, с чем, к сожалению, врачи не всегда считаются. Исключением здесь служат препараты, содержащие растительные масла, в состав которых входят монотерпены («Рова-хол», «Роватин», «Энтатин», «Олиметин»}. Их положительный эффект связан не только и не столько с желчегонными, как со спазмолитическими и противовоспалительными свойствами. Есть также данные, что монотерпены усиливают действие средств, вызывающих растворение камней. Имеющийся на отечественном фармакологическом рынке «Олиметин» назначают за 20--30 мин до еды по 2 капсулы 3-5 раз в сутки. После успешного литолиза (см. ниже) его с профилактической целью рекомендуется принимать по 1 капсуле в день длительный срок. При относительно частых приступах желчной колики и излишнем риске оперативного вмешательства целесообразно превентивное назначение но-шпы или папаверина (по 0,08 г), а также галидора (по 0,1 -0,2 г) 3 раза в день за /а ч до еды и на ночь на протяжении 6-8 нед, что можно сочетать с олиметином.

Большим достижением последних 15 лет является включение в лечение больных достаточно активных средств, способствующих растворению холестериновых камней-литолизу (хеновая терапия).

Первый такой препарат - синтетическая хенодезоксихолевая кислота (ХДХК) - был предложен в начале 70-х годов, и пионером ее применения в нашей стране был Душанбинский НИИ гастроэнтерологии. Было установлено, что ХДХК снижает секрецию печенью холестерина, что сопровождается постепенным возвращением показателя химизма желчи из зоны перенасыщения холестерином в мицеллярную. Кроме того, предполагается, что ХДХК растворяет холестерин в мицеллах, что повышает ее терапевтическую активность. Основным смыслом литотерапии является выравнивание нарушенных соотношений между фосфолипи-дами, желчными кислотами, с одной стороны, и холестерином - с другой. Тем самым устраняется одно из основных условий для кристаллизации холестерина - перенасыщение им печеночной желчи. Кроме того, ХДХК V больных ЖКБ cnocuuciu\CT норлшли-зации рН желчи, что также тормозит процессы кристаллизации холестерина. Несколько позже в качестве литолитического средства была предложена урсодезоксихолевая кислота (УДХК), нарушающая, помимо всего, абсорбцию холестерина из кишечника и тем самым уменьшающая его пул в организме. Кроме того, при назначении УДХК отчетливо уменьшается количество холестерина, используемого для выделения в желчь. Указывается, что препарат влияет на литолиз «немицеллярным» путем, и он, несомненно, оказывается более эффективным, чем ХДХК, а, кроме того, лучше переносится. В отличие от ХДХК, УДХК воздействует на формирование жидких кристаллов лецитин -(- холестерин, которые образуются в насыщенной холестерином желчи в виде «сэндвича» и располагаются на поверхности сформировавшегося или формирующегося камня. При этом считается, что холестерин используется для формирования жидких кристаллов.

Внедрение в клинику и достаточно широкая апробация этих желчных кислот за рубежом позволили прийти к чрезмерно оптимистическим и преждевременным выводам о решении проблемы литолиза. Однако накопление опыта и результаты более строгих контролируемых исследований позволили правильнее оценить возможности такой терапии, выработать к ней круг показаний и противопоказаний. К последним относятся: кальциевые и били-рубиновые камни, большие размеры конкрементов (диаметр более 2 см); заполнение на холецистограмме свыше 50% площади желчного пузыря; подозрение на наличие кисты органа; острый холецистит и холангит; внутри- и внепеченочный холестаз; острая и хроническая патология паренхимы печени; беременность любых сроков; нарушения функции почек. Как видно, круг противопоказаний достаточно широк.

Результаты лечения у разных авторов оказываются несовпадающими, что обусловлено неоднородностью подобранных групп, отсутствием предварительного снижения избыточной массы тела, недостаточно широким использованием диеты, насыщенной клетчаткой, а также тем, что больные не всегда аккуратно принимают предписанные им лекарства. Суточная доза ХДХК, по последним данным, колеблется от 2 до 25, но в среднем - 15 мг/кг массы тела, а УДХК - от 7 до 15 мг/кг массы тела. Лечение длится от 6 мес до 2 лет. Периодически проводятся рентгенологические или ультразвуковые контрольные исследования (1 раз в 6 мес). Учитывая более высокую концентрацию холестерина в пузырной желчи в ночное время, рекомендуется 2/.^ суточной дозы препарата назначать перед сном. Для предотвращения рецидива образования камней некоторые авторы рекомендуют применять эти лс карства в поддерживающих дозах (8-10 мг/кг массы тела на ночь), причем сроки лечения не ограничиваются. ХДХК и ее ме-таболиты обладают некоторой гепатотоксичностью, сопровождающейся умеренным подъемом содержания трансаминаз, и вызывают диарею, изредка - кожный зуд. УДХК подобных проявлений побочного действия полностью лишена.

Крайне важно, что лечение литолитическими агентами может быть эффективным только при наличии плавающих рентгенопро-зрачных (рентгенонегативных, не содержащих в составе кальция) камней диаметром менее 20 мм, при нерезко выраженной симптоматике и отсутствии признаков острого холецистита.

Согласно М. И. Кузину и соавт. (1984), хенотерапия показана при мелких холестериновых камнях, заполняющих не более половины просвета желчного пузыря, при сохраненной его функции и отсутствии приступов острого холецистита в течение 3 мес до начала лечения.

По-видимому, следует начинать хенотерапию только тогда, когда можно рассчитывать a priori на высокую лечебную эффективность ее проведения, которая, естественно, выше на более ранних этапах формирования болезни. В этих случаях процент растворения достигает 80-100, но у половины таких больных довольно быстро развиваются рецидивы камнеобразования, вновь требующие лечения.

Многие считают, что нужно быть твердо уверенным до начала лечения в полном отсутствии или низком содержании кальция в составе конкрементов, а для этой цели использовать любые диагностические возможности, включая даже применение пока малодоступной компьютерной томографии. В противном случае, даже при наличии других показаний к хенотерапии, ее эффект оказывается недостаточно высоким.

В недавно проведенных исследованиях in vitro было установлено, что растворимость холестериновых желчных камней оказывается далеко не одинаковой и зависит от их плотности. Плотность холестериновых камней одного поколения, напоминающих гранулы жемчуга, несколько выше, чем других разновидностей конкрементов. ХДХК и УДХК обладают способностью «сдвигать» рН в щелочную сторону, что увеличивает мицеллярность желчи и, напротив, уменьшает ее литогенность. Растворяющая способность УДХК в этих условиях оказалась выше таковой у ХДХК. J. Bondner (1984), не без элементов разочарования, считает, что менее 30% больных ЖКБ действительно показана хенотерапия. По мнению Т. Tangedahl (1985), это число составляет лишь 10-15%. Одновременно им отмечается, что при достаточно строгом подборе больных хеновая терапия вызывала полный литолиз у 80% больных. Большинство авторов считают, что примерно у 50% больных наблюдается четкий лечебный эффект при 2-летнем курсе непрерывного приема препаратов. Некоторые полагают, что, учитывая разный механизм действия, перспективно использовать меньшие дозы двух желчных кислот (хенодиола и урсодиола -по 5 мг/кг каждой из них) одновременно.