Фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний

По общему мнению гепатологов, мало изменившемуся за последние 10 лет, лечение алкогольных гепатопатии должно предусматривать полное воздержание от алкоголя, введение растворов аминокислот, диету с умеренной калорийностью, богатую белками и бедную жиром. На фоне насыщения белком резко уменьшается жировая инфильтрация печени. Оправдано курсовое применение анаболических стероидов. Из них внутрь назначают метандростенолон по 5-10 мг 1-2 раза в день за /2 ч до еды. Внутримышечно вводят 5% масляный раствор ретаболи-ла по 1 мл с интервалом в 1-2 нед или феноболин в 1 % или 2,5% масляном растворе по 1 мл 1 раз в 7-10 дней. Курс лечения упомянутыми препаратами- 1,5-2 мес.

Следует подчеркнуть, что строгая абстиненция почти на любом этапе алкогольной гепатопатии приводит к отчетливому клиническому улучшению и даже постепенной редукции основных морфологических признаков активности процесса [Мухин А. С. и др., 1983].

По общему мнению, терапию кортикостероидами у всех таких больных следует считать нежелательной и небезопасной в связи с возможным усугублением других висцеральных поражений и частым развитием различных осложнений. Лишь в случаях сочетания алкогольного гепатита с прогрессирующей печеночной энцефалопатией их применение можно считать оправданным. Глюкокортикоиды не увеличивали продолжительность жизни больных хроническим алкогольным гепатитом, равно и D-пени-цилламин (купренил), несколько уменьшая интенсивность фиброза в органе, не изменял сроков выживаемости.

Активный гепатит. В настоящее время гепатологи большинства стран определяют хронический активный гепатит (ХАГ) как синоним морфологически установленного хронического агрессивного гепатита без трансформации в цирроз. Для более точного определения тактики лечения желательно знать гистологическую стадию процесса и, главное, степень его активности. При легкой и умеренной активности показана уже рассмотренная гепатопротективная терапия, а от глюкокортикоидов и других иммунодепрессантов целесообразно воздерживаться. Их следует применять лишь у больных ХАГ с высокой степенью активности, с учетом противопоказаний, в том числе общего характера. Однако даже при выраженной активности процесса показания к имму-носупрессивной терапии остаются не во всем установившимися. Безусловно, оправданным является использование этих средств лишь при так называемом люпоидном гепатите. В то же время некоторые авторы не рекомендуют назначать преднизолон и ци-тостатические агенты при доказанной вирусной и алкогольной природе ХАГ, а также при неустраненных инфекционных очагах [Muting D. et al., 1984].

Все же определение показаний к использованию упомянутых средств должно исходить не только из этиологии, но и из особенностей клинического течения ХАГ. Сюда, в частности, относится степень активности воспалительного процесса. По 3. Г. Апросиной и соавт. (1985), признаками высокой активности ХАГ могут служить 10-кратное увеличение значений аланинтрансаминазы или 5-кратное ее увеличение, наряду с 2-кратным повышением уровня сывороточных у-глобулинов и/или наличием при гистологическом изучении биоптатов печени мостовидных или мульти-лобулярных некрозов гепатоцитов (см. рис. 3). В качестве веских показаний к иммуносупрессивной терапии они, помимо активности процесса, рассматривают выраженность внепеченочных проявлений. До настоящего времени нельзя считать решенным вопрос о возможности применения иммуносупрессивных средств больным ХАГ, относящимся к группе НВ^А^-положительных. В конце 70-х и начале 80-х годов большинство исследователей относили серопозитивность к четким противопоказаниям к применению глюкокортикоидной терапии и считали ее оправданной только при очень выраженной активности процесса и достоверном исключении первичной опухоли печени. Прогрессирующий цирроз и портальная гипертония также расценивались как относительные противопоказания для этой формы лечения. По мнению некоторых авторов, только 10% больных с HB.Ag-положительным

ХАГ и высокой степенью активности патологического процесса нуждались в иммуносупрессивной терапии. Однако G. Qiusti и соавт. (1984), суммировавшие опыт 12 крупных итальянских центров (около 900 больных ХАГ), показали, что иммуносупрес-сивная терапия оказалась одинаково эффективной как у HBgAg-положительных, так и у HB.Ag-отрицательных больных ХАГ. По-видимому, этот принципиально важный вопрос требует дальнейших исследований.

Касаясь базисной терапии больных ХАГ, следует отметить, что она проводится на фоне диеты в рамках стола № о. При этом ограничиваются экстрактивные вещества и богатые холестерином продукты (жирные сорта мяса и рыбы), острые закуски и приправы, жареное, соленые и копченые продукты. Количество клетчатки должно быть несколько увеличенным. В фазе ремиссии суточный рацион содержит 90-100 г белков, 90-100 г жиров, 350-400 г углеводов, что составляет в среднем 3000-3500 ккал. Однако D. Muting и соавт. (1984) максимально «либерализуют» диету, считая, что она должна быть только физиологичной, но с категорическим запрещением алкоголя. В фазу обострения процесса рекомендуется более строгая диета, механически и химически щадящая. Запрещаются свиное, баранье, гусиное сало, шпиг, продукты, богатые экстрактивными веществами, а при проявлениях печеночной недостаточности резко ограничивается количество белка в рационе, вплоть до полного исключения его животного компонента.

Всем больным ХАГ должны резко ограничиваться физические нагрузки, так как установлено, что они (быстрая ходьба, подъем тяжестей, бег и др.) могут сопровождаться существенным повышением уровня трансаминаз в крови, которое указывает на активизацию в печени процессов цитолиза [Muting D. et al., 1984].

Базисная терапия диетой и гепатопротективньши препаратами с исключением гепатотоксических лекарств может продолжаться до полугода, и, лишь убедившись в ее неэффективности, допустимо прибегать к иммуносупрессивным средствам. Последние включают глюкокортикоиды (преднизолон) и цитостатики (предпочтительнее имуран или азатиоприн, так как другие представители этой группы лекарственных средств оказались менее эффективными и наделенными большей гепатотоксичностью). На иммуногенез влияют также хинолиновые производные: де-лагил - по 0,25 г или плаквенил - по 0,2 г (1-2 таблетки на ночь). Их нельзя причислить к собственно цитостатическим агентам, и обычно назначают эти препараты в сочетании с другими средствами. Первые 4-6 нед иммуносупрессивную терапию следует проводить в стационаре, а затем - амбулаторно [Не-лиус Д., 1984]. Во время ее осуществления рекомендуется следующий гематологический контроль:

- лейкоциты: вначале 2 раза в неделю, позднее - 1 раз в месяц;

- тромбоциты: вначале 1 раз в неделю, позднее 1 раз в месяц;

- гемоглобин нлп гс^зтокрнт: ! р^,-; и .\иош. ikе кильки необычна точка зрения W. Cooksle и соавт. (1984), которые считают, что гормонотерапия показана только тем больным ХАГ, v которых имеются морфологические признаки цирроза печени или мостовидные некрозы (!).

Существуют две основные схемы лечения ХАГ с применением больших и средних доз стероидов (табл. 5, 6). При лечении по 2-й схеме (см. табл. 6) отчетливое клиническое улучшение наступает примерно через 1-1,5 мес, положительная динамика биохимических показателей - через 3-4 мес, морфологических изменений-через 6-12 мес. Большинство гепатологов склоняются в настоящее время в пользу назначения относительно малых или средних доз двух препаратов, чаще всего, преднизолона по 5- 10 мг и азатиоприна по 50-100 мг, длительно, по типу «перманентной» терапии, поддерживающими дозами в течение многих месяцев и даже нескольких лет.

Оговорим только, что представленные в табл. 5 и 6 схемы иммуносупрессивной терапии не следует воспринимать как догму. Они служат для врача лишь ориентиром. Очевидно, что продолжительность назначения тех или иных доз преднизолона должна согласовываться с клинической динамикой заболевания и индивидуальной реакцией больных на препарат. Приходится видеть, что подчас даже небольшие дозы преднизолона индуцируют явные проявления ятрогенного кушингоида, тогда как в других

Таблица 5

Схема лечения больных с тяжелыми формами ХАГ иммунодепрессантами: преднизолоном изолированно или в сочетании с азатиоприном [Тареев Е. М., Апросина 3. Г., 1980: Апросина 3. Г. и др., 1985]

Таблица б

Схема лечения малыми дозами иммунодепрессантов больных ХАГ [Подьпюва С. Л., 1976, 1978. 19841

* При люпоидном гепатите начальная доза преднизолона увеличивается до 30 мг. ** Изолированное назначение азатиоприна оказалось неэффективным.

случаях гораздо большие дозы не вызывают заметных изменений внешнего облика пациентов. Между тем в литературе имеются указания, что некоторая степень указанного побочного действия и появление отчетливого лейкоцитоза служат свидетельством эффективности дозировки, чему отвечают положительные результаты лечения.

По данным 3. Г. Апросиной и соавт. (1985), иммуносупрес-сивная терапия (она назначалась и серопозитивным больным ХАГ) вызывала ремиссию в 46,8% случаев, улучшение - у 42,5%, а оказалась неэффективной только у 10,7% больных.

X. X. Мансуров и соавт. (1983), по данным морфометрии биоптатов печени в динамике (через 6 мес и 2-3 года после начала лечения), убедительно показали уменьшение дистрофических изменений и некрозов гепатоцитов, а также числа агрессивных лимфоцитов у больных с серонегативными ХАГ, длительно получавших преднизолон. В то же время у больных с серопозитивной формой гормональная терапия вызывала иммуносупрессию, но вместе с тем усиливала некробиотические процессы, а также воспалительную реакцию в печени, что могло указывать на активизацию репликации вируса.

В качестве критериев полностью успешного лечения ХАГ иммуносупрессивными средствами рассматриваются следующие параметры: при морфологическом исследовании-легкий остаточный фиброз или нормализация структуры органа, отсутствие признаков цирротических изменений; при лабораторном исследовании - нормальные значения ACT на фоне повседневных физических нагрузок. Наряду с этим должна быть достигнута про-

41ессиональная реабилитация и в течение 5 лет отсутствовать рецидивы заболевания [Muting D. et al., 1984].

Не отвергая полностью значения учета серополитивности и серонегативности при выборе характера лечения, отметим шаткость пол."^"ь!\ кр!тер!;оп. T:iK, сред.; i-epoiici\iTiiBiii,ix случ.к!. ХАГ немалую часть могут составлять обусловленные вирусом «ни А ни В», а потому принципиально не отличающиеся от серо-позитивных, т. е. вызванных вирусом В. В подтверждение сошлемся на данные G. Gilisti и соавт. (1984), касавшиеся 800 больных той и другой группы. При этом не отмечалось различий в эффекте лечения сочетанием азатиоприна с преднизолоном или одним преднизолоном в зависимости от серологической принадлежности больных ХАГ. Вместе с тем результаты терапии оказались заметно выше, чем у пациентов, не получавших этих средств.

J. Opedal и соавт. (1985) считают, что после основного курса иммуносуирессивной терапии ее целесообразно осуществлять на протяжении в среднем 2 лет поддерживающими дозами пред-низолона no 7.5-10 мг/сут и азатиоприна - 50 мг/сут. При рецидиве рекомендуется возврат к уже отработанной схеме лечения, причем после достижения ремиссии на протяжении ряда лет целесообразно применять поддерживающую дозировку указанных средств.

Наш опыт даст основание присоединиться к приведенному мнению J. Opedal и соавт. (1985) о целесообразности длительной поддерживающей иммуносупрессивной терапии при серонегатив-ном, а при высокой активности - и серопозитивном ХАГ. Это в особенности относится к так называемому люпоидному гепатиту, при котором использование глюкокортикоидов как в отдельности, так и в сочетании с азатиоприном повышает выживаемость даже в тяжелых случаях заболевания. При всем том, несомненно, что иммуносупрессивная терапия должна назначаться ограниченно, ее следует начинать в специализированных отделениях по строгим показаниям, и только тем больным ХАГ, у которых имеет место высокая активность патологического процесса, желательно подтвержденная результатами гепатобиопсии. Именно у этой категории больных лечение оказалось наиболее успешным.

Предпринимались попытки лечения ХАГ еще некоторыми препаратами с иммунокорригирующей активностью. Так, Ф. В. Кур-дыбайло и соавт. (1982) не без успеха применяли у больных ХАГ и ЦП левамизол (декарис). Лучшие результаты были отмечены при дробном назначении левамизола в течение 4-5 нед. При этом улучшалась кооперативная функция Т- и В-лимфоцитов, о чем свидетельствовало повышение уровня иммуноглобулинов всех классов. Эти авторы считают, что левамизол показан при выраженном угнетении клеточного звена иммунитета (снижение общих Т-лимфоцитов ниже 30%), а D-пеницилламин - при активизации гуморального звена иммунитета.

Однако дальнейший опыт не убедил в достаточной эффективности левамизола и, заметим, D-пеницилламина (купренила) как при ХАГ, так и при многих формах ЦП. Применение этих средств довольно часто сопровождается побочными реакциями, что нс окунается их скромными лечебными достоинствами. Отсюда становится понятным, что указанные препараты не получили широкого признания и, на наш взгляд, не заслуживают рекомендации.

Здесь же лишний раз подчеркнем, что ответственная иммуно-корригирующая терапия не должна предприниматься при ХАГ с малой выраженностью симптомов, а тем более - при перси-стирующем хроническом гепатите.

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Сейчас цирроз печени (ЦП) не расценивается как завершенный конечный исход ХГ, а представляет собой динамически протекающий хронический патологический процесс. Характерными его отличительными чертами являются глубокая перестройка паренхимы и ангиоархитектоники печени, а клинически - необратимый и прогрессирующий характер патологических изменений. При этом отмечаются дистрофия гепатоцитов, вплоть до их некроза, разрастания в печени соединительной ткани с формированием ложных долек и узлов-регенератов, развитие внутрипеченочного портального блока, а также той или иной выраженности нарушения функции печени, вплоть до ее большой недостаточности.

В основу Международной классификации ЦП (Акапулько, Мексика, 1974) положены морфологический и этиологический принципы, которые носят не альтернативный, а дополняющий друг друга характер (ВОЗ, 1978). Классификация предложена Всемирной ассоциацией по изучению печени и разграничивает следующие формы ЦП:

А. По морфологии:

1) макронодулярные (крупноузловые) при диаметре узлов регенерации более 3 мм (при микроскопии часто видны септы);

2) микронодулярные (мелкоузловые) при диаметре узлов регенерации менее 3 мм;

3) смешанные.

Б. По этиологии:

1) вирусный гепатит;

2) алкоголь (ЦП развивается при ежедневном, в среднем в течение 10 лет, употреблении 160-190 г алкоголя в пересчете на чистый спирт);

3) нарушения обмена (медь, железо):

4) болезни желчных путей (внутри- и внепеченочных);

5) токсины и лекарственные средства:

6) синдром Бадда-Киари(эндофлебит или сдавление печеночных вен, опухоли верхней полой вены);

7) аутоиммунные нарушения:

8) алиментарные причины;

9) криптогенные (неясного происхождения) - до 30-40% и более .

Эта классификация должна дополняться клинической характеристикой, включающей выраженность портальной гипертензии, печеночной желтухи, функциональных нарушений гепатоцитов.

Клинической гранью, отличающей ХГ от ЦП, служит складывающееся у врача на основе суммы признаков представление о том, что патологические изменения приобрели необратимый и прогрессирующий характер. Важными критериями здесь служат выраженное уплотнение печени и истончение ее края, изменение размеров, симптомы портальной гипертензии, обменных и эндокринных нарушений и, наконец, результаты лапароскопии и гепатобиопсии с характерными для цирроза печени находками.

Обособленной формой является первичный билиарный цирроз печени, встречающийся почти исключительно у женщин. Он характеризуется внутрипеченочным холестазом со стойкой желтухой и упорным кожным зудом. Морфологической его основой служит негнойный абактериальный (деструктивный) холангит, в происхождении которого главенствующее место отводится аутоиммунному повреждению эпителия мелких желчных ходов. Вторичным феноменом является накопление в печени меди, что связывают с нарушением ее выделения с желчью.

В лечении цирроза печени важное место отводится режиму и диетическим предписаниям. Первый должен быть щадящим, с ограничением физической активности, а при обострении заболевания - постельным. Больным рекомендуется достаточно калорийное питание, полноценное в отношении витаминов и белков в пределах стола № 5. Последние ограничиваются или исключаются полностью при развитии печеночной энцефалопатии. Поваренная соль также ограничивается, а при развитии асцита - назначается строго бессолевая диета. Недавно подведены итоги рандомизированных исследований двух групп больных с асцити-ческими формами цирроза печени, получавших низконатриевую диету (21 ммоль/сут) и свободный солевой рацион [Gauthier A. et al., 1986]. У больных первой группы асцит исчезал раньше, и выживаемость была несколько выше. Эти данные лишний раз подтверждают целесообразность ограничения соли в подобных случаях. Всем больным рекомендуется избегать бесконтрольного приема любых медикаментов, выведение многих из которых с желчью значительно нарушается при ЦП. Следует предупреждать и бороться с интеркуррентными инфекциями, резко ухудшающими течение ЦП.

Применяемые при ЦП лекарственные средства могут быть подразделены на 3 группы. Первую из них составляют агенты, призванные воздействовать на иммунное воспаление. Из них важнейшими являются глюкокортикоидные препараты и азатио-прин. Вторая группа представлена средствами, которые в топ или иной степени способны улучшать метаболизм и укреплять мембраны гепатоцитов. К ним принадлежат диуретики, связывающие аммиак, кровоостанавливающие, воздействующие на портальную гипертензию и некоторые другие средства.

Этиотропныс воздействия, т. с. исключение причинного фактора, возможны лишь при некоторых формах ЦП (алкогольном, гельминтозном, «сердечном»). Здесь они наиболее эффективны, а патогенетические и симптоматические средства лишь их дополняют. Так, течение алкогольного ЦП во многом зависит от воздержания или продолжения употребления этанола. В первом случае может наблюдаться частичный регресс структурных изменений печени, а пятилетняя выживаемость достигает 60%. В условиях же сохранения алкогольной интоксикации прогноз резко ухудшается, и за тот же срок погибает подавляющее большинство больных.

Назначение препаратов первой группы оправдано преимущественно на относительно ранних стадиях заболевания, особенно при высокой степени активности, но многими гепатологами применение цитостатиков признается нецелесообразным.

При субкомпенсированном ЦП традиционно применяются гепатопротекторы, среди которых наиболее популярны среди врачей эссенциале форте, а в последнее время - легален и карсил. По некоторым данным, применение 6 капсул в сутки эссенциале форте внутрь в течение 6 нед заметно улучшало функциональные параметры у больных с ЦП. Сюда же относится использование таких средств, как липамид, катерген, зиксорин. Хотя целесообразность их назначения нельзя отвергать, клиническая эффективность гепатопротекторов представляется не слишком доказательной.

В случаях же, когда субкомпенсированный цирроз печени протекает с выраженными иммуновоспалительными проявлениями, становится оправданным назначение глюкокортикоидов, из которых чаще всего прибегают к преднизолону. О дозах его не достигнуто полного согласия. Есть сторонники применения как малых - 10-20 мг [Крутских Е. В., 1976], так и средних- 30-40 мг [Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н., 1984] доз, сторонниками которых мы являемся. К противопоказаниям некоторые авторы относят геморрагический синдром и выраженный асцит [Forster W. et а!., 1979]. Впрочем, при симптомах высокой активности процесса наличие асцита едва ли служит безусловным препятствием к назначению преднизолона. Зато декомпенсация цирроза, характеризующаяся, в частности, глубокими изменениями в общем состоянии организма, делает использование глюко-кортикоидных агентов не показанным.

С целью противодействия возникающим при длительном их приеме побочным явлениям целесообразно одновременное назначение препаратов колич и кальция. В своей практике мы "спо,"".-зовали аспаркам (панангин) и кальция глюконат, которые соответственно принимались больными в первые и последние 2 нед каждого месяца по 2 таблетки 3 раза в день после еды.

Из других средств активной терапии упомянем о колхицине, левамизоле, D-пеницилламине и некоторых цитостатиках.

Заслуживают внимания относительно недавно опубликованные данные N. Pimstone, S. French (1984) об успешном длительном лечении больных алкогольным ЦП колхицином, повышавшим активность аденилатциклазной системы в мембране гепато-цита и усиливающим процессы разрушения коллагена. Препарат назначался в дозе 1 мг/сут (5 дней недели) в течение, в среднем, 14,5 мес. Авторы наблюдали заметное улучшение общего состояния больных, уменьшение клинических проявлений портальной гипертензии. Все же пока недостаточно данных для более уверенной оценки эффективности колхицина. Не получило достаточного признания лечение ЦП левамизолом, которое при сомнительной действенности может сопровождаться серьезными осложнениями. Сказанное относится к алкогольному и вирусному ЦП. Что касается первичного билиарного цирроза (ПБЦ), то при этой форме пытались использовать левамизол, D-пеницилламин и иммуно-депрессивные средства.

Применение глюкокортикоидов при ПБЦ оказалось эффективным лишь при сочетании заболевания с большими коллаге-нозами или с ХАГ. В других случаях эффект был мало убедителен [Warnes Т., 1985]. В открытых наблюдениях было прослежено полное отсутствие положительного воздействия курса левами-зола в дозе 150 мг/сут на клинико-морфологические параметры у больных ПБЦ.

Теоретические предпосылки, устанавливающие, что D-пеницилламин снижает содержание меди в печени, а также подавляет активность воспалительных реакций в паренхиме и уменьшает выраженность фиброза, позволяли не без оснований предполагать возможное включение его в патогенетическое лечение больных ПБЦ. И действительно, первоначально создавалось впечатление о его высокой лечебной эффективности у подобных больных [Sherlock S., 1982]. Однако более поздние наблюдения [James О., 1985] отрицали целесообразность использования данного лекарственного средства. Кооперативные контролируемые и про-спективные исследования последнего времени [Bedenheimer Н. et al., 1985] не смогли показать удлинения сроков жизни на фоне длительного приема 1 г D-пеницилламина. В то же время у всех больных имели место те или иные проявления побочного действия (изменения картины крови, протеинурия, диспепсические расстройства) .

В последние годы появились сообщения об определенном эффекте при ПБЦ некоторых препаратов с цитостатической активностью. В литературе приводяюя данные, согласно которым под влиянием обычных доз азатиоприна улучшается как состояние больных ПБЦ, так и отдаленный прогноз заболевания. Почти идентичные результаты получили J. Hoofnagle и соавт. (1986) при долговременном (от 2 до 6 лет) лечении ПБЦ хлорамбуцилом (лейкераном) в дозе 0,5-4 мг/сут. При динамическом морфологическом (по данным биопсии) исследовании они нашли уменьшение клеточной инфильтрации печеночной ткани при сохранявшемся ее диффузном фиброзировании. М. Kaplan (1987) сообщает о положительных первых впечатлениях о применении колхицина при ПБЦ. Он же считает, что до сегодняшнего дня нет лекарственных средств, предотвращающих прогрессирование ПБЦ, 5-летняя выживаемость при котором колеблется от 35 до 75%. В целом, все упомянутые рекомендации заслуживают внимания, но едва ли вносят революционные изменения в характер терапии ПБЦ.

Резюмируя изложенное, отметим, что при суб- и декомпенси-рованном циррозе большей частью приходится ограничиваться назначением гепатопротективных и симптоматических средств. Подчеркнем только, что эффективность первых из них при ЦП вызывает еще больший скепсис, чем при менее далеко зашедших изменениях печени.

Подчас встречающийся неактивный компенсированный цирроз печени диктует необходимость соблюдения диеты и режима, но медикаментозных вмешательств не требует.

Оценивая тактику противовоспалительного лечения больных ЦП, следует призвать к осторожности его использования и предостеречь от чрезмерной, не всегда обоснованной, активности, а равно и от беспредельного увлечения полипрагмазией у подобных больных, что только ускоряет темп прогрессирования патологического процесса, создавая угрозу серьезных осложнений.

ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

При прогрессировании тяжелых, глубоких паренхиматозных изменений в печени (преимущественно некробиотического характера) развивается печеночная кома. Различают две основные ее разновидности: печеночно-клеточную (собственно «печеночная», эндогенная, возникающая на фоне массивных некрозов печеночной ткани) и портокавальную (шунтовая, портосистем-ная, экзогенная), обусловленную наличием портокавальных анастомозов. Наиболее частой причиной первой служит ОВГ [Балаян М. С., Каретный Ю. В., 1987], второй-ЦП. Нарушения ЦНС, чаще всего обратимого характера, наступающие на фоне активно протекающего ЦП, носят название гепатогенной или печеночной энцефалопатии (ПЭ). Она развивается обычно пол влиянием каких-либо разрешающих, провоцирующих факторов, таких, как желудочное кровотечение, упорные запоры, избыточный прием диуретических препаратов. Последние могут привести к гипокалиемическому алкалозу и увеличению продукции аммиака в почках. Согласно существующим теориям, главенствующая роль в развитии ПЭ принадлежит нейротоксическим веществам кишечного происхождения, в частности аммиаку и ароматическим аминокислотам - предшественникам «ложных» нейромедиаторов, которые не подвергаются печеночному метаболизму из-за наличия портокавальных анастомозов. Лечебные мероприятия при ПЭ в большей мере основываются на «аммиачной» концепции ее происхождения.

В зависимости от степени тяжести ПЭ регулируется доза вводимого с пищей белка, который полностью исключается при развитии комы. Суточная калорийность не должна превышать 2000 ккал. Нередко больного временно переводят на искусственное питание через желудочный зонд, вводится глюкоза (до 200- 300 г в день). На основании гипотезы «ложных» нейротрансмит-теров при ПЭ применяют внутривенное введение через постоянный катетер смеси аминокислот с разветвленной цепью (изолейцин, лейцин, валин} с 20% раствором декстрозы. При лечении аминокислотами отмечается значительное улучшение психомоторных функций, внимания и интеллекта. Однако не все разделяют такую оптимистическую оценку и на основе длительного опыта применения инфузий аминокислотных растворов приходят к заключению об их неэффективности при ПЭ.

Помимо упомянутых, при ПЭ используются препараты двух групп: уменьшающие гипераммониемию кишечного или ренального происхождения и нейтрализующие циркулирующий в крови аммиак или стимулирующие его метаболизм в организме. Поступление аммиака из кишечника ограничивают с помощью подавляющих в нем процессы гниения, плохо всасывающихся антибиотиков аминогликозидной группы (неомицина, канамицина от 2 до 6 г в сутки внутрь).

С той же целью назначают метронидазол (трихопол) по 0,25-0,5 г 3-4 раза в сутки.

Одновременно используется дисахарид - лактулоза, продукты гидролиза которой снижают местно рН в толстом кишечнике, что вызывает связывание и уменьшение всасывания фекального аммиака со снижением его диффузии через кишечную стенку в кровь. Лактулоза вводится через назогастральный зонд (30- 40 г каждые 4 ч) или ректально до 200-300 г в день вместе с глюкозой. Неомицин в сочетании с лактулозой подавляет бактериальный лизис мочевины в кишечнике, что резко ограничивает интенсивность образования аммиака.

Недавно, наряду с лактулозой. у больных с ПЭ стал с успехом применяться лактилол, являющийся дисахаридом «второго поколения" с "спсе слалк"" ")!<у!;о" О" не всасывается р, топкой кишке, но активно метаболизируется бактериальной флорой толстой кишки - назначается внутрь в виде порошка. Иногда оказывается эффективным назначение 50-100 г лактозы, которая существенно дешевле лактулозы и лактилола. По мнению авторов, лечение таких больных лактулозой или лактнлолом безопасно, но не имеет реальных преимуществ по сравнению с терапией неомицином в сочетании с магнезиальным молочком. Последнее использовалось в качестве слабительного средства.

Гипераммониемия ренального происхождения вторична и обусловлена гипокалиемией, что может корригироваться препаратами калия (до 10 г его хлорида в сутки). Вводимые аминокислоты способствуют нейтрализации циркулирующего аммиака и стимуляции его метаболизма. В этих интересах одно время прибегали к внутривенному введению глутаминовой кислоты, но эффект был невелик. Предпочтения заслуживает орницетил, который в дозе 4 г/сут вводят в вену совместно с 150-200 мл 5% раствора глюкозы. Эти лечебные мероприятия оказываются эффективными при раннем начале терапии и энцефалопатии средней степени тяжести. Применение стероидных гормонов при ПЭ на фоне ЦП (шунтовая форма ПЭ) в настоящее время почти не встречает сторонников.

С начала 80-х годов для лечения ПЭ стали прибегать к активной детоксикации организма с помощью гемосорбции; используются сферические углеродные сорбенты после предварительной гепаринизации. Проводились с известным успехом повторные сеансы гемосорбции у больных, страдающих ПЭ легкой и средней степени тяжести.

В последнее время для поддержания функциональной способности печени у больных с ПЭ стали шире использоваться обменные замещения плазмы (используется свежезамороженная плазма) 1 раз в 3-4 дня , а также гемодиализ и гемофильтрация с целью удаления аминокислот, считающихся предшественниками токсических липофильных метаболитов. При этом для предотвращения снижения содержания эссенциальных аминокислот последние могут добавляться в диализирующий раствор. В немногих специализированных стационарах прибегают к перфузии крови через печень человека, свиньи или обезьяны, а также к трансплантации печени. Присоединение острой почечной недостаточности к ПЭ создает необходимость использования по жизненным показаниям перитонеального или гемодиализа.

У таких больных необходим строгий контроль за динамикой показателей кровообращения и содержанием электролитов в крови, и при необходимости должна проводиться их соосвремеп-ная коррекция.

СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Клинически повышение давления в портальной системе, свойственное больным с ЦП, проявляется: отечно-асцитическим синдромом, спленомегалиеи, варикозным расширением вен пищевода и рецидивирующими пищеводно-желудочными кровотечениями, связанными с разрывом стенки дистально расположенных вен пищевода или аррозией сосуда гастродуоденальной язвы. Частота такого рода кровотечений варьирует от 13 до 70% [Galambos J., 1985], причем если ежегодная их встречаемость впервые составляет 10%, то при рецидивирующих кровотечениях она достигает 46% (!). Ультразвуковое исследование (соногра-фия) является ценной скрининг-методикой для обнаружения ПГ, для прямой оценки калибра венозных сосудов портальной системы, выявления и локализации варикозных узлов. При этом диаметр портальной вены обычно превышает 13 мм (в норме 11±2 мм), отчетливо визуализируются внепеченочная часть портальной вены и селезеночная, калибр которых может быть достоверно установлен.

Ранняя летальность при консервативной терапии около 700 больных с ЦП с острым кровотечением из варикозно-расши-ренных вен пищевода в 40-х годах составила 58% (!). Применявшиеся позднее (1953-1980 гг.) капельные инфузии вазо-прессина снизили раннюю летальность до 42%. Однако введение этого препарата вызывало у многих больных развитие ишемии миокарда и конечностей, трудно купирующиеся аритмии [Galambos J„ 1982].

При коагуляции лазером такое кровотечение останавливается в 90% случаев, более скромные результаты дает введение в ткани, окружающие вены (перивазально), или непосредственно в расширенные вены (узлы) склерозирующих растворов (склеро-зант по 0,5-2 мл на инъекцию, в среднем 7-8 инъекций на курс и др.) При этом ранняя летальность составляет 25-30%.

Эндоскопическая склеротерапия варикозных узлов преследует две задачи: остановка кровотечения (терапевтическая) и предотвращение рецидивов кровотечений (профилактическая). По мнению S. Schalm и N. Burren (1983), перивазальное введение склерозирующих растворов является методом выбора в лечении и профилактике рецидивов кровотечений. Более отдаленной целью эндоскопической склеротерапии является обеспечение полного и стойкого запустевания варикозных узлов. Сейчас убедительно доказано, что эндоскопическая склеротерапия является надежным и эффективным способом остановки остро развивающихся кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных ЦП и чтп при облгтерр, цин варикозных узлов рецидивы кровотечения обычно возобновляются. Однако выживаемость больных зависит от контингента, которому проводилась эта процедура, и определяется в первую очередь степенью тяжести печеночной недостаточности [Sarin S. et al., 1986]. В нашей стране в течение уже ряда лет эндоскопическая склеротерапия достаточно широко и успешно используется у больных ЦП проф. X. X. Мансуровым и его сотрудниками в Душанбинском НИИ гастроэнтерологии.

Среди более чем 1000 больных ЦП с такого рода осложнениями эндоскопическая склеротерапия оказалась у большинства эффективной, а число погибших составило 27% [Galambos J., 1985]. Кооперативные контролируемые подобного рода исследования в разных странах свидетельствуют о несомненном значении этого метода для профилактики повторных кровотечений, резко ограничивающих длительность жизни больных ЦП. В качестве осложнений эндоскопической склеротерапии отмечают эрозии, язвы и стриктуры пищевода, дисфагию, прободение стенки органа, иногда лихорадку. Некоторые авторы рекомендуют при желудочно-кишечном кровотечении у больных ЦП, из-за опасности развития бактериемии и перитонита, вводить антибиотики широкого спектра действия (гентамицин, ванкомицин, брула-мицин и др.) через назогастральный зонд. Определенную профилактическую роль в отношении гастродуоденальных кровотечений у больных ЦП может сыграть циметидин, назначаемый как антисекреторный агент в течение 12-14 мес.

В качестве одного из действенных средств консервативной профилактики подобных кровотечений с начала 80-х годов стал использоваться неселективный р-блокатор пропранолол (отечественный аналог-анаприлин). Первые яркие положительные результаты были получены в серии работ в начале 80-х годов, которые установили, что в тех случаях, когда на фоне приема препарата частота сердечных сокращений в покое уменьшается на 25%, наблюдается закономерная редукция печеночного крово-тока со снижением портального венозного давления. С успехом препарат впервые применили у больных с алкогольным ЦП без признаков асцита, желтухи и ПЭ. Пропранолол назначается в дозах 40-80 мг в сутки длительно, причем для большинства больных ЦП с тяжелыми функциональными нарушениями дозы до 80 мг являются вполне безопасными. Применение пропрано-лола per os в течение 2 лет снижает риск повторных желудочно-кишечных кровотечений, а также смертность больных с неосложненным ЦП. Последнее утверждение разделяется далеко не всеми гепатологами, работающими в этой области. Многие, однако, предполагают, что на фоне вызванной пропранололом блокады сосудорасширяющих (-^-рецепторов происходит отчетливое снижение кровотока в пищеводно-желудочных венах, что, в свою очередь, уменьшает рис-.- "о-шикиопс^ия !;осторпы\ кроногсченни [Westaby D. et al., 1984). Для больного ЦП представляет наибольшую опасность рецидив в первые 6 -8 нед после перенесенного впервые кровотечения. По мнению Н. Сопи (1985), про-пранолол эффективен в оптимальной суточной дозе 40 мг у больных с субкомпенсированным ЦП алкогольной этиологии. Однако внезапная отмена препарата может спровоцировать рецидив кровотечения. Преломляя в свете собственного опыта не во всем однородные литературные сведения, можно заключить, что назначение р-адреноблокаторов наиболее оправдано при уже состоявшемся кровотечении для профилактики его повторения. При этом дозы должны быть умеренными, порядка 40-80 мг/сут ана-прилина.

У части больных циррозом печени источником кровотечения служат гастродуоденальные изъязвления. Наряду с оперативным вмешательством и эндоскопическими местными воздействиями, для остановки этих и исходящих из варикозных вен геморрагий используются традиционные фармакологические агенты (инъекции кальция хлорида, викасола, адроксона, аминокапроновои кислоты, памбы), а также инфузии крови и замещающих ее растворов. Более подробно вопросы медикаментозного лечения кровоточащих гастродуоденальных язв уже излагались в гл. 4.

Для предотвращения часто присоединяющейся к кровотечениям инфекции рекомендуется введение через назогастральный зонд малоабсорбирующихся антибиотиков с интервалом в 6 ч: ка-намицина. мономицина. гентамицина, ванкомицина. В случае же, когда инфекция развилась, препаратами выбора считаются це-фалоспориновые антибиотики.

ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Центральным выражением этого часто встречающегося при ЦП синдрома, безусловно, является асцит, лечение которого имеет особое значение у больных ЦП и вызывает большие трудности в адекватном подборе фармакологических агентов. Асцит при ЦП полипатогенетичен и в его развитии участвуют: портальная гипертензия как таковая, гипоальбуминемия, избыточное лим-фообразование, превышающее лимфоотток, водно-электролитные нарушения, а также вторичный гиперальдостеронизм. Возникает вопрос: нужно ли лечить асцит, особенно если он не слишком велик и мало обременителен для больного? Прежде всего, появление асцита резко ухудшает прогноз заболевания и существенно ограничивает срок жизни больных. На фоне асцита подчас развивается так называемый гепаторенальныи синдром, в основе которого лежат глубокие гемодинамические нарушения в почке. Высокое внутрибрюшное давление, обусловленное асцитом, еще в большей мере увеличивает портальное венозное давление и одновременно уменьшает тонус нижнеэзофа! сального сфинктера, что может способствовать гастроэзофагеальному рефлюксу и появлению желудочно-кишечного кровотечения, особенно на фоне варикозных узлов, эрозивных изменений слизистой пищевода и желудка. И наконец, асцит, сопровождающийся повышением внутригрудного давления и уменьшением венозного притока к сердцу, закономерно снижает сердечный выброс, вызывает нарушение общей гемодинамики у больных ЦП. Все изложенное дает достаточно оснований для утверждения об обязательном активном (но не чрезмерно настойчивом!) и своевременном лечении этого проявления портальной гипертензии у больных ЦП.

Недавно L. Descos и соавт. (1983) провели рандомизированное мультицентральное (в 34 лечебных учреждениях) изучение различных схем лечения асцита при ЦП. Они подтвердили, что резкое ограничение соли в пище (до 500 мг/сут) позволяет в части случаев не прибегать к диуретикам. С другой стороны, если они назначаются, то строгое соблюдение обременительного для больного бессолевого режима становится необязательным. Мочегонную терапию желательно проводить под динамическим контролем соотношения в крови натрия и калия и обязательно массы тела больного.

При поступлении в стационар больным с асцитом назначают постельный режим, диету без добавления соли к пище, восполняют, если есть, дефицит калия и в разумных пределах ограничивают прием жидкости. Диурез должен поддерживаться на уровне не менее 0,5-1 л/сут. Если через 3-4 дня он остается менее 0,5 л/сут, назначают антагонист действия альдостерона - спиронолактон (верошпирон). Препарат блокирует внутриклеточные рецепторные поля для этого минералокортикоида в ка-нальцевом эпителии почки. Спиронолактон (верошпирон) и другие калийсберегающие диуретики действуют в нефроне на уровне конечного отрезка дистальных извитых канальцев и кортикального сегмента собирательных трубок. При этом натрииурез весьма невелик (2%), поскольку они задерживают реабсорбцию не только калия, но и натрия, а также секрецию Нойонов в просвет канальцев. Важно, что в противовес другим диуретикам верошпирон не повышает уровня мочевой кислоты. Из-за опасности неадекватной гиперкалиемии на фоне его приема препарат противопоказан при выраженной патологии почек, особенно при их недостаточности. Изолированное применение спиронолактона оказывается эффективным у 50-95% больных с асцитом [Stas-sen W., McCullough A., 1985]. Рекомендуют начинать с дозы 200 мг/сут. Если диурез не увеличивается, то доза лекарства удваивается через 3 дня до максимальной - 400 мг/сут. При отсутствии эффекта добавляется один из «петлевых» (петля Ген-ле в нефроне) диуретиков - фуросемид (40 мг) или урегит (50 мг). В дальнейшем доза фуросемида при необходимости может быть увеличена до 80 мг и выше (табл. 7).

Такая тактика комбинированного лечения диуретиками кажется оптимальной. Нет сомнения в том, что доза диуретиков должна быть уменьшена, если имеет место резкое снижение массы тела, возникает гиперкалиемия выше 5,5 ммоль/л или гипонат-риемия - ниже 125 ммоль/л, увеличивается содержание азотистых шлаков в крови или развиваются симптомы печеночной эн-цефалопатии. Все же предусматриваемое приведенной схемой назначение высоких доз верошпирона может встречать затруднения. В данной связи заслуживает внимания методика лечения асцита по А. С. Логинову и Ю. Е. Блоку (1987). При этом первоначальная доза верошпирона составляет 75-150 мг и лишь при ее недостаточной эффективности повышается через 1 нед до 200 мг/сут. При чрезмерном же диурезе ее, напротив, снижают до 50-25 мг/сут. Дозу делят на 3-4 приема до еды. Фуросемид добавляется лишь при отсутствии реакции на верошпирон. Предпочтения заслуживает прерывистый прием фуросемида - 2-3 раза в неделю или двух-четырехдневными курсами с последующим «светлым» промежутком в 2 сут. Большинство исследователей считают, что верошпирон предпочтительнее фуросемида, хотя диуретический ответ на оба диуретика в некоторой степени зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Если курс рассмотренного лечения не вызывает эффекта, то асцит рассматривается как «рефракторный», что заставляет прибегнуть к перитонео-венозному шунту либо эвакуации асцита с помощью парацентеза (иногда - повторного). При этом желательна реинфузия концентрированной или неизмененной асцити-ческой жидкости. При применении парацентеза часто возникают рецидивы асцита, становится реальной угроза перитонита.

СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА

Холестатический синдром (ХС) -это нарушение или прекращение оттока желчи с накоплением се компонентов в печени и крови. Различают внутри- и внепеченочный холестаз. Первая форма может возникну гь как на уровне гспатоцнта, и связи с нарушением ее секреторной активности, так и на уровне мелких желчных ходов, приводящих к нарушениям формирования желчи, образованию «желчных пробок», механически препятствующих току желчи. Внутрипеченочный (гепатоцитарный, каналикуляр-ный) холестаз может развиться при различных острых и хронических заболеваниях печени, в последней группе особенно часто при ПБЦ.

Основными факторами патогенеза внутрипеченочного холе-стаза на уровне гепатоцита являются снижение проницаемости клеточных мембран, подавление активности мембраносвязанных ферментов, принимающих участие в процессах транспорта через мембрану, снижение энергетических ресурсов клетки, нарушение метаболизма желчных кислот и холестерина и др. Важно отметить, что механизмы гепатоцитарного холестаза, вызванные различными этиологическими факторами, имеют много общего. Что касается каналикулярного холестаза, то его связывают главным образом с деструктивным негнойным (абактериальным) холангитом различной, в том числе и аутоиммунной, природы. Важнейшим биохимическим признаком холестаза является повышение в сыворотке крови содержания некоторых компонентов желчи - холестерина, фосфолипидов, желчных кислот, щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы, меди, конъюгированной фракции билирубина.

Ведущий субъективный симптом холестаза - кожный зуд - связан с задержкой в крови и тканях желчных кислот, которые, в свою очередь, освобождают в коже вторичный медиатор - гистамин или эндогенную протеазу [Warnes Т., 1985]. Позже появляются желтуха, стеаторея, симптомы, связанные с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, К, Е), расстройства зрения в темноте, боли в костях, геморрагический диатез, импотенция.

Из большого числа лекарственных средств, применяющихся при холестазе, наибольшее значение имеют препараты, влияющие на абсорбцию или связывание некоторых компонентов желчи (желчные кислоты, холестерин) в кишечнике с последующим их активным удалением с калом (холестирамин). Наряду с этим используются агенты - индукторы ферментов, способствующие повышению функций печени,- фенобарбитал, зиксорин.

Холестирамин - ионообменная смола, имеет преимущественное сродство к желчным кислотам в кишечнике, связывает их в форме нерастворимых комплексов, выделяющихся с калом.

Происходит нарушение энтеропеченочной циркуляции желчных кислот, что сопровождается снижением их содержания в крови. Так как во время утреннего завтрака происходит опорожнение 2/:) объема желчного пузыря и, соответственно, поступление значительной части желчных кислот в двенадцатиперстную кишку, то первый прием Аолсстирамнпа назначается перед завтраком и непосредственно после него, а затем во время ужина. Доза варьирует от 1 чайной до 2 столовых ложек, исходя из эффекта по устранению зуда. Это, учитывая высокую стоимость препарата, более оправдано, чем стандартное назначение 8 г утром и 4-8 г вечером. При мучительном кожном зуде дополнительно перед сном назначается фенобарбитал - 100-120 мг [Warnes Т., 1985]. У больных ПБЦ с холестазом ограниченно используется зиксорин в дозе 300-400 мг в сутки (I капсула в 100 мг утром и 2-3 капсулы вечером за 30 мин до еды). Курс лечения длится от 3 до 7 нед. На фоне приема препарата может снижаться содержание билирубина в крови, уменьшаться выраженность желтухи и кожного зуда. О клиническом применении билигнина и метилтестостерона см. раздел «Лечение острого гепатита».

Резюмируя материалы по современной тактике лечения цирроза печени, отметим, что даже комплексное использование всего арсенала лекарственных средств способно лишь замедлить, но не предотвратить неуклонное прогрессирование болезни, которая, как и прежде, носит фатальный характер. В то же время медикаментозная терапия, смягчая ряд обременительных и тягостных проявлений заболевания, способна существенно облегчить существование больных, а в части случаев продлить их жизнь.

НЕКОТОРЫЕ РЕДКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

В данном разделе остановимся на лечении гепатолентику-лярной дегенерации, первичного гемохроматоза, альвеококкоза (эхинококкоза).

Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД) является наследственной природы метаболическим заболеванием, характеризующимся отложением и накоплением меди в некоторых тканях, что приводит к развитию прогрессирующего поражения печени, изменениям в подкорковых центрах головного мозга, проявляющимся личностными и двигательными нарушениями [Лекарь П. Г., Макарова В. А., 1984]. Первичный генетический дефект еще не выяснен, но он проявляется неспособностью выделять медь с желчью. Болезнь встречается примерно у 20 на 1 млн жителей, причем у ^/з больных диагноз своевременно не ставится. Накопление меди в ткани мозга и печени вызывает органные, токсического характера, повреждения. В печени могут развиться структурные нарушения по типу ХАГ или ЦП. У 95% больных снижается содержание церулоплазмина в крови (ниже 20 мг на 100 мл крови). Концентрация меди в биоптатах печени оказывается повышении в 5-10 раз ^оо;ки 50 мг/г сухой печени). У больных этим заболеванием увеличивается содержание «свободной» меди и крови (в норме У0% меди сыворотки связано с цсрулоплазмином). В результате она скапливается в различных органах, в первую очередь - в печени, что приводит к их дистрофическим и фиброзным изменениям.

Для лечения широко используется D-пеницилламин (купренил), образующий с медью через сульфгпдрильпые группы хелаты, которые выводятся с мочой. Рекомендуются различные схемы лечения, по одной нз них купренил назначают по 0,5 г 3 раза в день во время еды. Доза, превышающая 2 г в сутки, не должна применяться более 6 мес из-за опасности побочных явлений. Более приемлемой и щадящей кажется следующая схема лечения куп-ренилом [Лекарь П. Г., Макарова В. А., 1984]. Вначале купренил назначают в дозе 0,15 г (1 капсула), через неделю добавляют еще одну, и в дальнейшем дозу увеличивают каждые 2-3 нед на 0,15 г до достижения терапевтического эффекта. В течение первого года лечения индивидуальная суточная доза колеблется от 0,6 до 1,8 г. В дальнейшем доза снижается до поддерживающей и обычно составляет 0,45-0,75 г/сут. Первый год лечения препарат применяется непрерывно, а затем возможны промежутки от 5 нед до 3 мес.

Токсичность D-пеницилламина проявляется кожными изменениями и эндогенной недостаточностью витамина Вв. Побочные явления зависят от непосредственного повреждения тканей при передозировке и иммунологически обусловленных поражений по типу системной красной волчанки, иммунокомплексного нефрита, пузырчатки, синдрома Гудпасчера и др. Длительность лечения и суточные дозы D-пеницилламина определяются динамикой запасов меди в печени. У 5-10% больных ГЛД развивается интолерантность к препарату на фоне длительного его применения. Имеются указания об успешном применении у таких больных унитиола (250 мг 2-3 раза в день). Однако, по наблюдениям П. Г. Лекаря, В. А. Макаровой (1984), этот препарат неэффективен.