Характеристика детской неврологии

Болезни с преимущественным поражением пирамидных путей

Семейный спастический паралич Штрюмпелля

Семейный спастический паралич Штрюмпелля (семейная спастическая параплегия) может наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Семейные случаи * весьма часты.

Патоморфологически обнаруживаются дегенеративные изменения пирамидного пути в боковых и передних канатиках спинного мозга, прежде всего в грудном и поясничном отделах. В патологический процесс могут вовлекаться также пучки Голля, мозжечковые пути.

Клиническая картина. Заболевание обычно начинается в младшем школьном возрасте. Постепенно развивается спастическая параплегия нижних конечностей с резким повышением мышечного тонуса, наличием патологических рефлексов и клонусов стопы и коленной чашечки. Стопы приобретают варусную (ротированы кнутри) или эквиноварусную установку (отвисание и ротация кнутри). Поражение ног симметрично. В отдельных случаях спастические явления распространяются на верхние конечности и даже присоединяются бульбарные симптомы. Интеллект чаще всего не страдает. Из дополнительных симптомов встречаются атаксия, нистагм, легкие расстройства чувствительности, иногда деменция. Заболевание прогрессирует весьма медленно.

Лечение. Назначают препараты, снижающие мышечный тонус, витамины группы В, массаж, лечебную физкультуру, ортопедические мероприятия.

Боковой амиотрофический склероз

Наследственные формы бокового амиотрофического склероза наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, но иногда по аутосомно-рецессивному типу. Мужчины болеют в 3--4 раза чаще женщин. Встречаются спорадические случаи бокового амиотрофического склероза, которые могут быть обусловлены ненаследственными факторами и рассматриваются как синдромы при различных заболеваниях. Частота бокового амиотрофического склероза 1,4--6 случаев на 100000 населения. Семейные случаи составляют 1--2%. Заболевание начинается в возрасте 15--50 лет. У детей боковой амиотрофический склероз встречается очень редко. Эти формы известны под названием ювенильных и наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Патоморфологически обнаруживаются дегенеративные изменения в передних рогах и боковых канатиках спинного мозга, а также в бульбарном отделе головного мозга. Первоначально процесс локализуется обычно в шейно-грудном отделе.

Клиническая картина болезни складывается из наличия периферических и центральных параличей, а также бульбарных расстройств. Характерны развитие прогрессирующих атрофических параличей в дистальных отделах рук и формирование спастического пареза ног. Наряду с мышечными атрофиями наблюдаются фибриллярные подергивания. Поражаются ядра XII, XI, X, VII и V пар черепных нервов. Дегенеративный процесс обычно имеет двустороннюю локализацию в спинном мозге, но нередко отмечается асимметрия симптомов.

Заболевание прогрессирует быстро, летальный исход наступает вследствие нарушения дыхательной и сердечной деятельности (поражение бульбарного отдела ствола головного мозга).

Лечение симптоматическое.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА, ПРОТЕКАЮЩИЕ С ПОРАЖЕНИЕМ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Поражение нервной системы наблюдается при многих заболеваниях обмена веществ. Основными патогенетическими механизмами неврологических расстройств являются токсическое действие на ткань мозга избыточного количества аномальных метаболитов, образованных в результате недостатка фермента; токсическое действие побочных продуктов биохимических реакций; отсутствие конечных продуктов реакции вследствие блока на определенной ступени метаболизма.

Примерно в половине случаев заболевание обмена веществ проявляется в раннем возрасте и характеризуется задержкой психического и двигательного развития, судорогами, нарушением поведения в виде апатии или возбуждения, снижением показателей роста и массы тела. При более позднем развитии неврологических нарушений дети постепенно утрачивают все приобретенные навыки. Неврологические нарушения прогрессирующе нарастают. При многих заболеваниях имеется сочетанное поражение нервной системы, глаз, внутренних органов, опорно-двигательного аппарата.

В отношении профилактики и лечения наследственных болезней обмена веществ наиболее перспективна антенатальная диагностика. Важное значение для профилактики наследственных болезней обмена веществ имеет выявление гетерозиготных носителей патологического гена.

Наследственные нарушения обмена аминокислот

Это наиболее изученная группа генетически детерминированных ферментопатий. При большинстве заболеваний известны молекулярные механизмы, приводящие к формированию патологии. Болезни обусловлены рецессивными генами, локализованными в аутосомах. Их частота составляет от 1 случая на 10 000 до 1 случая на 100 000 новорожденных. Гетерозиготные носители патологического гена составляют в общей популяции 1:100 -- 1:400.

Большинство нарушений обмена аминокислот проявляется в первые недели и месяцы жизни нарушением функции желудочно-кишечного тракта, неврологическими симптомами и изменениями кожи. С целью раннего выявления и профилактики болезней аминокислотного обмена применяется двухэтапная биохимическая система. На первом этапе с помощью качественных и полуколичественных методов выявляют группу детей так называемого высокого риска. Цель второго этапа -- их тщательное биохимическое обследование с целью идентификации патологии.

Для многих заболеваний разработаны методы их патологической терапии, основным принципом которой является «разгрузка» дефектной ферментной системы посредством исключения из рациона неметаболизирующихся аминокислот. Гетерозиготных носителей патологического гена выявляют с помощью нагрузочных тестов, обнаруживающих слабость той или иной ферментной системы.

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения)

Фенилкетонурия -- наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена фенилаланина. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В 13--15% случаев заболевания отмечается кровное родство родителей больных. Частота фенилкетонурии составляет 1 случай на 10 000 новорожденных.

Патогенез. Фенилкетонурия является результатом неполноценности фермента фенилаланиноксидазы, в связи с чем нарушается переход фенилаланина, поступающего с пищей, в тирозин. Нарушение этого процесса приводит к накоплению фенилаланина в крови, цереброспинальной жидкости, к повышению его выделения с мочой. Избыточные количества фенилаланина частично подвергаются дезаминированию. В результате образуются фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислоты, токсически воздействующие на центральную нервную систему. Другие последствия недостаточного усвоения фенилаланина -- дефицит тирозина и недостаточный синтез меланина и катехоламинов, что приводит к уменьшению пигментации кожи и волос и артериальной гипотонии. Кроме того, нарушается обмен триптофана и, следовательно, синтез серотонина, играющего важную роль в функционировании нервной системы. В мозге при фенилкетонурии обнаруживаются микрогирия, нарушения процессов миелинизации.

Клинические признаки заболевания проявляются уже в период новорожденное™ или несколько позже, но, как правило, в течение 1-го года жизни. Дети часто белокурые, со светлой кожей и голубыми глазами. У них отмечаются дерматиты, экзема, повышенная потливость с характерным мышиным запахом, рвота. Череп нередко микроцефальный. Дети вялы, пассивны, не интересуются игрушками, окружающим, иногда повышенно раздражительны, плаксивы, пугливы, отстают в умственном и физическом развитии, у них прогрессирующе снижается интеллект; в возрасте 3--4 лет формируется тяжелое слабоумие. Часто наблюдаются эпилептиформные припадки: развернутые судорожные и бессудорожные типы кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания (рис. 94).

В раннем возрасте выявляется мышечная гипотония, которая затем постепенно сменяется мышечной гипертонией, приводящей к своеобразной «позе портного» (поджатые ноги и согнутые руки); сухожильные рефлексы повышены. Отмечаются также гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксия, иногда центральные парезы.

Диагноз заболевания ставят на основании клинической картины и результатов биохимических исследований. Скринирующими тестами на фенилкетонурию являются проба Феллинга, тест с 2--4-динитрогид-разином, микробиологический тест Гатри.

При положительных или сомнительных скрининг-тестах проводят точные количественные исследования содержания аминокислот в моче и крови, для чего применяют хроматографические методы, автоматические аминокислотные анализаторы, В плазме крови больных уровень фенилаланина повышен до 3,6 ммоль/ л и выше. В неясных случаях проводят нагрузку фенилаланином (100--200 мг внутрь), после чего исследуют его содержание в крови и моче.

В лечении фенилкетонурии достигнуты значительные успехи. По существу это одна из первых наследственных болезней, для которых была разработана патогенетическая терапия, что позволило преодолеть определенный психологический барьер: «наследственное -- значит неизлечимое».

Основа лечения этой болезни -- специальная диета с ограничением фенилаланина. Полное исключение фенилаланина может привести к отрицательным последствиям, так как эта аминокислота является незаменимой. Разработаны специальные белковые гидролизаты (цимогран, лофеналак, гипофенат, минафен), которые вводят в пищу ребенка с добавлением фруктовых соков, овощных супов, пюре. Малые количества фенилаланина содержат, в частности, такие продукты, как морковь, капуста, помидоры, салат, яблоки, виноград, апельсины, мед, варенье. С возрастом проницаемость гематоэнцефалического барьера уменьшается и переносимость избытка фенилаланина увеличивается.

Чем раньше назначено лечение, тем лучше результат: снижается уровень фенилаланина в крови, прекращаются припадки, улучшается психическое состояние ребенка. Лечение следует проводить под контролем уровня фенилаланина; снижение его концентрации в крови до 0,7--1,8 ммоль/ л можно считать достаточным, поскольку более значительное снижение отрицательно сказывается на развитии ребенка.

Гетерозиготных носителей патологического гена выявляют с помощью нагрузочных тестов с фенилаланином. Частота их в популяции составляет 1:50 -- 1:70. Предпринимаются попытки антенатальной диагностики фенилкетонурии путем определения концентрации фенилаланина в амниотической жидкости.

Гистидинемия

Гистидинемия -- наследственно обусловленное нарушение обмена незаменимой аминокислоты гистидина. Заболевание встречается с частотой 1 случай на 17 000 новорожденных.

Патогенез. Патология связана с отсутствием фермента гистидазы, которая превращает гистидин в уроканиновую кислоту. В тканях и плазме крови накапливаются побочные производные обмена гистидина -- имидазолпировиноградная, имидазолмолочная, имидазолуксусная кислоты, оказывающие токсическое действие на центральную нервную систему. В крови больных повышается содержание гистидина до 322,0 -- 387,0 мкмоль/л (при норме менее 6,44 мкмоль/л).

Клиническая картина. Патология проявляется на 1-м году жизни. Дети, так же как и при фенилкетонурии, светловолосые, голубоглазые. Тяжесть клинических проявлений вариабельна. При полном отсутствии фермента в первые 3--4 мес жизни появляются полиморфные судороги, преобладают отрицательные эмоциональные реакции, мышечный тонус низкий, дети отстают в психическом и двигательном развитии. Постепенно нарастает внутричерепная гипертензия; развивается отек мозга, который в недиагностированных случаях может привести к летальному исходу.

В случаях частичной инактивации фермента прогрессирование заболевания медленное. Имеет место легкая задержка развития статических и двигательных функций. Характерными симптомами являются задержка формирования речевых навыков, снижение слуха, повышенная возбудимость, агрессивность, боязнь новых ситуаций.

Скринирующими тестами на гистидинемию и гистидинурию являются проба Феллинга, которая бывает положительной лишь при полной инактивации гистидазы, полуколичественный хроматографический анализ и микробиологический тест Гатри. В легких случаях проводят нагрузку гистидином с целью выявления снижения активности фермента. Дифференцируют гистидинемию от фенилкетонурии и других нарушений аминокислотного обмена.

Патогенетическое лечение состоит в «разгрузке» дефектной ферментной системы. Рацион составляют из расчета минимального содержания гистидина на 1 кг массы ребенка (16--34 мг/кг). Для вскармливания детей с гистидинемией может быть рекомендовано грудное молоко со специально адаптированными смесями «Малютка» и «Малыш». В дополнение к молочному питанию включают фруктовые соки, пюре, безбелковый хлеб, говяжьи почки, треску, кукурузную муку, лук, картофель, растительное масло. Продукты животного происхождения включают в рацион строго под контролем содержания гистидина в крови. Его максимальный уровень на фоне терапии не должен превышать 253--322 мкмоль/л.

Прогноз в рано диагностированных случаях и при своевременно начатом лечении благоприятный.

Профилактика гистидинемии основана на выявлении гетерозиготных носителей патологического гена с помощью нагрузочных тестов.

Наследственные нарушения обмена липидов

Метаболизм липидов -- многоэтапный процесс, в котором участвуют десятки ферментов. Дефицит любого из них приводит к тяжелым нарушениям в организме. Условно эти заболевания можно подразделить на две большие группы: 1) болезни накопления -- внутриклеточные липоидозы, при которых наблюдается преимущественное поражение нервных клеток и вторично в патологический процесс вовлекаются проводящие пути; 2) лейкодистрофии, характеризующиеся прогрессирующим распадом белого вещества вследствие нарушения метаболизма липидов, участвующих в синтезе и обмене миелина.

Внутриклеточные липоидозы

К внутриклеточным липоидозам относятся амавротические идиотии, болезнь Ниманна--Пика и болезнь Гоше.

Амавротические идиотии (цереброретиналъные дегенерации)

Это группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующим снижением зрения и развитием деменции в сочетании со спастическими параличами и другими неврологическими симптомами. Различают следующие формы амавротических идиотий: 1) врожденная форма Нормана--Вуда; 2) раннедетская (инфантильная) форма -- болезнь Тея--Сакса; 3) позднедетская форма Бильшовского--Янского; 4) юношеская форма Баттена--Шпильмейера--Фогта; 5) поздняя форма Куфса.

Амавротические идиотии -- наследственные заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования. Чаще других форм встречается инфантильная форма Тея -- Сакса. Эта форма амавротической идиотии имеет этническое предрасположение и гораздо чаще встречается в еврейской популяции, среди выходцев из Восточной Европы -- Литвы, Польши, некоторых областей Украины. Болезнь Тея -- Сакса в данной популяции встречается с частотой -1 случай на 6000 новорожденных, тогда как в нееврейской популяции частота ее составляет 1 случай на 50 000 новорожденных.

Патоморфология, Все формы амавротических идиотии имеют сходные патоморфологические изменения мозга -- генерализованный распад ганглиозных клеток нервной системы, развитие глиоза и вторичную демиелинизацию. Дегенерация проявляется увеличением их размера, набуханием, «баллонообразным» вздутием клеток и их отростков, при этом клетки заполняются капельками жира, ядра сморщиваются, теряют форму, сдвигаются к периферии и постепенно клетка гибнет. Следствием гибели клеток являются глиозное рубцевание и развитие вторичной демиелинизации.

При гистохимическом исследовании мозговой ткани выявляют увеличение содержания ганглиозидов Gm2 в 31/2 раза в сером веществе и в 10 раз в белом веществе мозга. Этот ганглиозид накапливается также в клетках печени, селезенке, эритроцитах.

Патогенез. В основе заболевания лежит дефицит фермента в-гексозаминидазы А в плазме крови, мозге и внутренних органах, что приводит к накоплению в их клетках ганглиозида Gm2.

У гетерозиготных носителей гена болезни Тея--Сакса отмечается умеренное снижение содержания в -гексозаминидазы А. Сходна с болезнью Тея--Сакса, но отличается еще более злокачественным течением амавротическая идиотия Сандхоффа, в основе которой лежит дефицит изоферментов А и В в -гексозаминидазы.

При врожденной форме амавротической идиотии (Нормана--Вуда) имеет место отложение ганглиозида типа Gm3. Биохимический дефект при юношеской форме амавротической идиотии точно не установлен.

Клиническая картина. Амавротическая идиотия Тея--Сакса клинически проявляется в возрасте 4--6 мес. Часто заболевание носит семейный характер. Ребенок, ранее активный, постепенно утрачивает интерес к окружающему, перестает играть, смеяться, узнавать мать. Рано обнаруживается снижение зрения. Ребенок не может фиксировать взгляд, не следит за пташками. Довольно рано на глазном дне выявляется характерный симптом -- в центре желтого пятна определяется вишнево-красный участок, окруженный серовато-белым ободком -- «вишневая косточка». В последующем происходит атрофия зрительных нервов и наступает слепота. Одновременно с развитием слепоты снижается интеллект до степени идиотии, возникают двигательные нарушения, приводящие к полной обездвиженности. При болезни Тея--Сакса наблюдается повышенная чувствительность к звуковым раздражителям -- дети вздрагивают от резкого звука. Нередко при этом развивается судорожный припадок, преимущественно тонического характера. В конечной стадии болезни развиваются кахексия и децеребрационная ригидность. Смерть наступает через 11/2--3 года после начала заболевания.

Врожденная форма амавротической идиотии Нормана--Вуда характеризуется проявлением заболевания в первые дни или недели после рождения и развитием тяжелой неврологической симптоматики: прогрессирующей гидроцефалии или микроцефалии, судорог, параличей, слепоты, массивная деструкция мозга является причиной быстрого летального исхода.

Ювенильная форма Баттена--Шпильмейера--Фогта начинает проявляться в возрасте 6--10 лет и характеризуется медленно прогрессирующим течением. Специфических изменений в области желтого пятна не бывает. Картина глазного дна часто соответствует пигментному ретиниту. Заболевание начинается с постепенного падения зрения и развития деменции. Впоследствии присоединяются спастический парапарез или тетрапарез, экстрапирамидные и бульбарные нарушения, судорожные припадки.

Позднедетская форма Бильшовского--Янского, считавшаяся раньше самостоятельным заболеванием, в последнее время многими авторами рассматривается как рано начинающиеся случаи юношеской формы либо как поздно начинающиеся случаи болезни Тея--Сакса.

Поздняя форма Куфса наблюдается крайне редко. Болезнь развивается в зрелом возрасте и характеризуется изменением личности по типу органического психосиндрома.

Диагноз амавротической идиотии основывается на типичной клинической картине, изменениях глазного дна и определении активности специфических ферментов. Юношескую форму амавротической идиотии следует дифференцировать от синдрома Лоренса--Муна--Бидля. При последнем наблюдаются ожирение, полидактилия, выраженные вегетативно-трофические нарушения и часто отсутствуют двигательные нарушения.

Специфического лечения амавротических идиотии не существует. Профилактика их основывается на проведении медико-генетической консультации. В случае беременности женщины, гетерозиготной по гену амавротической идиотии Тея--Сакса, возможен пренатальный диагноз болезни Тея--Сакса плода путем исследования фермента в-гексозаминидазы А в амниотической жидкости уже на 18--20-й неделе беременности. В случае дефицита фермента показано искусственное прерывание беременности.

Болезнь Ниманна--Пика (сфингомиелиноз)

Болезнь Ниманна--Пика -- наследственное заболевание обмена сфингомиелина, при котором происходит накопление сфингомиелина в мозге, печени, селезенке, ретикулоэндотелиальной системе. Наследственный характер болезни подтверждается заболеваниями близнецов и членов одной семьи, а также рождением больных детей в случаях кровного родства родителей. Тип наследования -- аутосомно-рецессивный.

Патоморфология. При болезни Ниманна--Пика обнаруживаются значительное увеличение размеров печени, селезенки, надпочечников, пятнистый рисунок легких. При гистологическом исследовании в этих органах находят генерализованное распространение бледных клеток, цитоплазма которых содержит большие количества маленьких пенистых капелек (клетки Ниманна--Пика). Эти клетки содержат в большом количестве липиды. Нейроны также имеют пенистую цитоплазму, типичную для клеток Ниманна--Пика. Миелинизация нервных волокон в мозге может быть задержанной; наблюдается глиальная пролиферация.

Патогенез. Болезнь Ниманна--Пика связывают с нарушением катаболизма сфингомиелина. Биохимический дефект развивается вследствие дефицита фермента, катализирующего гидролиз фосфохолина из сфингомиелина; при этом происходят накопление и отложение сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной системы и в мозге; параллельно возникают накопление и отложение в клетках холестерина. По мнению некоторых авторов, холестерин играет особую роль как «липид-организатор», обеспечивающий взаимодействие липидных молекул; отсюда задержка одного липида в цитоплазме клеток может вовлекать вторично другой липид.

Клиническая картина. Болезнь Ниманна--Пика чаще отмечается в раннем возрасте и характеризуется сочетанием мозговой симптоматики и гепатоспленомегалии. В начале болезни наблюдаются отказ ребенка от пищи, периодически рвота, увеличение печени и селезенки. Наряду с этим происходят задержка и отставание психического развития, развиваются спастические парезы, глухота, слепота. В 20--30% случаев при осмотре глазного дна выявляется симптом «вишневой косточки» в области желтого пятна. Кожные покровы принимают серовато-желтый оттенок. Болезнь Ниманна--Пика имеет несколько клинических вариантов: А, В, С, D. Тип А рассматривается как классическая болезнь Ниманна -- Пика с началом в раннем детском возрасте и летальным исходом в возрасте 1--3 лет. Отмечается сочетание резко выраженной гепатоспленомегалии с тяжелым поражением центральной нервной системы. Тип В характеризуется тяжелыми висцеральными поражениями (гепатолиенальный синдром), но без поражения нервной системы. Тип С дебютирует в подростковом возрасте или у взрослых. Отличается более доброкачественным течением, незначительным увеличением печени и селезенки и поздним развитием поражения центральной нервной системы. Тип D -- атипичные случаи, протекающие по типу подострого гепатита с переходом в цирроз печени.

Диагностика. Заболевание дифференцируют от других внутриклеточных липоидозов и лейкодистрофий. От болезни Тея--Сакса и лейкодистрофий болезнь Ниманна--Пика отличается увеличением печени и селезенки, от болезни Гоше -- обнаружением клеток Ниманна--Пика в стернальном пунктате или в пунктатах селезенки.

Лечение симптоматическое. Некоторая стабилизация процесса и улучшение общего состояния наблюдаются при назначении витаминов, переливании плазмы, введении тканевых экстрактов.

Болезнь Гоше (глюкоцереброзидоз)

Болезнь Гоше -- наследственно обусловленное нарушение обмена глюкоцереброзидов, при котором они накапливаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Известны две формы болезни Гоше -- детская, характеризующаяся аутосомно-рецессивным типом наследования, и ювенильная, имеющая аутосомно-доминантный тип наследования.

Патоморфология. В нервной системе отмечаются дегенерация и потеря нейронов в париетоокципитальной зоне коры и базальных ганглиях. В клетках печени, селезенки, лимфатических узлов, легких находят так называемые клетки Гоше, имеющие большие размеры (до 100 мкм). Клетки Гоше происходят из ретикулярных клеток и заполнены глюкоцереброзидом керазином. Скопление перегруженных липидами клеток в костном мозге ведет к разрушению костного мозга -- панмиелофтизу.

Патогенез, Метаболический дефект при болезни Гоше развивается вследствие дефицита фермента в-глюкоцереброзидазы, катализирующего отщепление глюкозы от глюкоцереброзида. Это приводит к накоплению цереброзидов и отложению их в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Клиническая картина. Различают три клинических варианта заболевания.

Острая форма характерна для детей раннего возраста. О рождения выражены общая гипотрофия, бульбарные расстройства (беззвучный крик, нарушение глотания), поражение глазодвигательных нервов, чаще в виде сходящегося косоглазия. Наблюдаются тонико-клонические судороги, тризм. Прогрессирующее снижение зрения связано с пигментной дегенерацией сетчатки. Смерть наступает в первые месяцы жизни от аспирационной пневмонии и расстройств дыхания.

Подострая форма может быть у детей раннего возраста и у более старших детей. При этой форме сочетается церебральная и висцеральная патология, что сближает ее клинически с классической формой болезни Ниманна--Пика. Церебральная симптоматика характеризуется отставанием психического развития, появлением судорог тонико-клонического характера, развитием гипертонии или гипотонии мышц, ригидности затылочных мышц. К висцеральной симптоматике относится значительное увеличение живота, связанное с увеличением размеров печени и селезенки, развитием признаков дыхательной недос таточности вследствие инфильтрации легких клетками Гоше. Довольно быстро развиваются тяжелая дистрофия, кахексия. Течение заболевания неуклонно прогрессирующее. Смерть наступает через 1--11/2 года от начала заболевания.

Ювенильная форма наблюдается у детей разного возраста и у взрослых и отличается хроническим, доброкачественным течением. При ней не страдает нервная система. Клиническая картина заболевания складывается из гепатоспленомегалии, анемии, геморрагического синдрома, поражения трубчатых костей. Остеодистрофии могут явиться причиной спонтанных переломов и деформаций скелета. Течение длительное. Смерть может наступить в связи с резким ослаблением иммунологической реактивности и присоединением инфекции.

Диагноз подтверждается результатами исследования активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах и кожных фибробластах. У больных она составляет не более 15% от нормы. Помогает диагностике обнаружение в пунктате костного мозга или селезенки клеток Гоше.

Дифференцировать болезнь Гоше следует от болезни Тея--Сакса и болезни Ниманна--Пика.

Лечение. Обнадеживающими являются попытки заместительной патогенетической терапии введением больным глюкоцереброзидазы, выделенной из ткани плаценты. Симптоматическая терапия включает назначение противосудорожных средств, профилактику аспирационных нарушений, вторичных инфекций, организацию питания и ухода.

Лейкодистрофии

Заболевание наследуется преимущественно по аутосомно-рецессивному типу; при некоторых формах мальчики болеют чаще. Распространенность лейкодистрофий сравнительно невелика.

Основным патогенетическим механизмом лейкодистрофий являются распад миелина (демиелинизация) и нарушение процесса миелинизации (дисмиелинизация). В результате преимущественно страдает белое вещество головного и спинного мозга (ассоциативные связи, проводящие пути), причем характерна симметричность поражения.

Клиническая картина. Характерными клиническими признаками лейкодистрофий являются нарастающие пирамидные, мозжечковые, экстрапирамидные расстройства, бульбарные и псевдобульбарные симптомы, снижение зрения и слуха, эпилептиформные припадки, прогрессирующее слабоумие. Нарушения чувствительности наблюдаются редко.

Заболевание начинается чаще всего в дошкольном возрасте, некоторые формы проявляются уже в первые месяцы и годы жизни. К наиболее ранним симптомам относятся двигательные нарушения в виде центральных параличей и парезов, гиперкинезов, расстройств координации, дизартрии (рис. 95). Позднее могут присоединиться судорожные припадки, атрофия зрительных нервов.

Клиническая дифференциация отдельных форм лейкодистрофий крайне трудна и основана прежде всего на результатах биохимических исследований. Наиболее известны следующие формы: 1) метахроматическая лейкодистрофия Шольца -- Гринфилда; 2) глобоидно-клеточная

Основным клиническим отличием этих форм является динамика нарастания симптомов: наиболее быстро прогрессирует форма Краббе -- Бенеке и наиболее медленно -- форма Пелицеуса -- Мерцбахера.

Meтахроматическая лейкодистрофия Шольца -- Гринфилда получила свое название в связи с обнаружением метахроматических включений в нервных стволах и клетках при гистологическом исследовании. Под метахромазией понимают такие явления, когда отдельные компоненты гистологического препарата окрашиваются в цвет, отличающийся of цвета красителя. В частности, при форме Шольца -- Гринфилда применение голубых красителей обнаруживает наличие коричневатых включений. Для клинической диагностики метахроматической лейкодистрофии важен тот факт, что золотисто-коричневатые тельца определяются и в осадке мочи при окрашивании толуидиновым синим.

Метахроматические включения представляют собой цереброзиды, сульфатиды, которые накапливаются в нервной системе и в избытке выделяются с мочой.

Накопление сульфатидов является следствием дефицита арилсульфатазы А. Это нарушение лежит в основе патогенеза заболевания. Метахроматическая лейкодистрофия начинается в возрасте 2--3 лет, а иногда и на 1-м году жизни. Ранними симптомами являются двигательные нарушения: мышечная гипотония со снижением сухожильных рефлексов, задержка моторного развития, атаксия при ходьбе. В дальнейшем появляются судороги, гиперкинезы; мышечная гипотония сменяется высоким тонусом, нарастает атаксия. В поздней стадии снижаются зрение, слух, присоединяются бульбарные и псевдобульбарные, нарушения. Припадки учащаются, приводя иногда к развитию децебрационной ригидности и летальному исходу в эпилептическом статусе. В цереброспинальной жидкости определяется повышенное содержание белка. В плазме, крови, цереброспинальной жидкости, моче, биоптатах периферических нервов увеличена содержание сульфатидов. Течение заболевания острое. Летальный исход наступает через 2--3 года от начала заболевания.

У гетерозиготных носителей патологического гена определяется половинная активность фермента в лейкоцитах, кожных фибробластах, сыворотке крови и моче.

Глобоидно-клеточная лейкодистрофия Краббе -- Бенеке обусловлена дефицитом фермента -- галактозидазы цереброзидов, осуществляющей второй этап катаболизма сульфатидов: накапливаются галактозилцерамид и галактозилсфингозин.

При морфологическом исследовании определяется скопление шарообразных крупных многоядерных клеток (глобоидных) в участках демиелинизации. Заболевание начинается в первые месяцы жизни общей мышечной гипотонией, приступами судорог, сопровождающихся громким криком, гипертермией. В дальнейшем нарастает мышечная ригидность, рано обнаруживается атрофия зрительных нервов. Летальный исход наступает вследствие бульбарных расстройств, тяжелых судорожных приступов, приводящих к отеку мозга. Заболевание прогрессирует очень быстро.

Суданофильная лейкодистрофия Пелицеуса-- Мерцбахера обусловлена патологическим рецессивным геном, локализованным в Х-хромосоме. Болеют ею только мальчики. Патогенез заболевания не изучен.

Патоморфологические исследования выявляют диффузную демиелинизацию с относительной сохранностью белого вещества вокруг сосудов. Заболевание начинается на 1-м году жизни. Ранним симптомом является необычный горизонтальный, вертикальный и ротаторный нистагм, создающий впечатление «блуждающих» глазных яблок. Он может сопровождаться подергиванием головы и кивками. Постепенно присоединяются расстройства координации, нарушения речи по экстрапирамидному типу, гиперкинезы, паркинсоноподобный синдром. Со временем нарастает атрофия зрительных нервов, снижается интеллект, возникает глухота. С возрастом темп прогрессирования симптомов уменьшается, возможны длительные стационарные периоды и ремиссии. Отдельные больные доживают до 40--45 лет.

Лейкодистрофия суданофильная, аутосомно-рецессивная. Заболевание, при котором прогрессирующий распад белого вещества мозга сопровождается накоплением в мозге липоидных веществ, окрашивающихся Суданом. Патогенетические механизмы его не изучены. Клинические симптомы могут появляться в раннем или более позднем детском возрасте. Возникают атаксия при ходьбе, дизартрия, нарастают спастические парезы, снижается интеллект. Характерны разнообразные по характеру судороги: кивки, абсансы, психомоторные припадки, локальные и развернутые судорожные припадки, снижение зрения.

При патоморфологическом исследовании выявляются диффузное отсутствие миелина в белом веществе мозга и мозжечка с сохранением отдельных пучков миелинизированных волокон вокруг сосудов. В белом веществе определяется большое число макрофагов, заполненных суданофильным веществом, повышено содержание эфиров холестерина. Продолжительность заболевания 2--4 года.

В некоторых случаях суданофильная лейкодистрофия сочетается с атрофией коры надпочечников, при этом первыми признаками заболевания являются кожная пигментация, тошнота, рвота, выраженная общая слабость, а затем присоединяются неврологические симптомы. Коррекция эндокринных нарушений не оказывает влияния на течение неврологической симптоматики. Такие формы лейкодистрофий наследуются рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой.

Лейкодистрофия с мегалоцефалией и эозинофильной дегенерацией астроцитов (болезнь Александера). Заболевание начинается обычно во втором полугодии жизни. Появляются судороги. Дети утрачивают приобретенные двигательные навыки, приостанавливается психическое развитие, формируются спастические параличи и парезы. Постепенно увеличиваются размеры головы.

При патоморфологическом исследовании определяются увеличение массы мозга, диффузная демиелинизация с полостями в белом веществе. Характерны эозинофильные отложения стержневидной формы, ориентированные перпендикулярно к паутинной оболочке. При электронной микроскопии эти скопления состоят из неоднородной гранулярной массы, содержащей астроциты. Патогенез заболевания не ясен. Возможно, изменения обмена миелина являются вторичными и происходят вследствие нарушения формирования астроцитами глиальных фибрилл. Почти все описанные в литературе больные мальчики.

Лейкодистрофий следует дифференцировать от опухолей мозга, детских церебральных параличей, лейкоэнцефалитов. Для опухоли мозга характерны внутричерепная гипертензия и более четкая очаговость неврологической симптоматики. Детские церебральные параличи отличаются отсутствием прогрессирования и часто асимметричностью поражения. Диагностические трудности представляет разграничение этих заболеваний на 1-м году жизни, когда симптомокомплекс детского церебрального паралича только формируется и можно думать о прогредиентности болезни. В таких случаях изучение акушерского анамнеза, биохимические исследования и динамическое наблюдение позволяют уточнить диагноз.

Наиболее трудна дифференциальная диагностика лейкодистрофий и лейкоэнцефалитов. Если патогенетически лейкоэнцефалиты -- аутоиммунные заболевания, а лейкодистрофий -- наследственно обусловленные аномалии обмена, то клинически различия могут быть минимальными, поскольку и в том, и в другом случае нарушается процесс миелинизации. Диагностике лейкоэнцефалита помогают в ряде случаев выявление инфекционного фона в начале заболевания, отсутствие наследственной отягощенности. Важное значение имеют исследование уровня липидов в крови, цереброспинальной жидкости, определение активности ферментов.

Лечение лейкодистрофий симптоматическое. Патогенетическая

терапия не разработана.

Муколипидозы

Муколипидозы -- группа заболеваний, при которых поражаются многие системы организма: нервная система, внутренние органы, костная система, ретикулоэндотелиальная система. В висцеральных мезенхимальных и нервных клетках накапливаются липиды и мукополисахариды. По внешнему виду и характеру деформаций скелета муколипидозы сходны с мукополисахаридозами. Наряду с этим муколипидозам свойственны некоторые черты ганглиозидозов (амавротических идиотии): вакуолизация лейкоцитов, клеток костного мозга, симптом «вишневой косточки» на глазном дне, метахроматическая дегенерация миелина периферических нервов. Это обусловлено одновременным участием некоторых ферментов и в процессах катаболизма липидов, и в обмене мукополисахаридов.

Нейровисцеральный липидоз (ганглиозидоз Gm1 I типа, болезнь Нормана -- Ландинга). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлено дефицитом всех трех изомеров (А, В и С) кислой в-галактозидазы. Нарушается процесс отщепления терминальной галактозы от ганглиозидов Gm и от кератансульфата. Эти вещества не катаболизируются и накапливаются внутриклеточно. Заболевание проявляется с рождения гротесковостью черт лица, как при синдроме Гурлер, мышечной гипотонией. К концу 1-го года развиваются кифосколиоз, флексорные контрактуры суставов, увеличиваются печень и селезенка. В начале 2-го года появляются и быстро прогрессируют неврологические нарушения: повышается реакция на звук, постепенно утрачивается реакция на окружающее, нарушается глотание, возникают клонико-тонические судороги, развивается амавроз. Больные умирают в возрасте 2--3 лет.

При исследовании крови выявляются вакуолизированные лимфоциты, составляющие от 10 до 80%. Вакуолизированные клетки определяются также в клетках печени, костного мозга, почек, кожных фибробластах. Гистохимически эти клетки дают положительную реакцию на кислый мукополисахарид кератансульфат и суданофильны (богаты ганглиозидами Gm).

Болезнь Дерри (ганглиозидоз Gm1 II типа). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе его патогенеза, как и при нейровисцеральном липоидозе, лежит дефицит кислой в-галактозидазы, однако, в отличие от последнего, снижается активность изоферментов В и С. Поэтому нарушение катаболизма липидов и кислых мукополисахаридов не столь генерализованное и течение заболевания более длительное.

Заболевание проявляется на 2-м году жизни. До этого ребенок развивается нормально. Появляются гротескные черты лица. Деформации скелета выражены нерезко. Походка становится неловкой, затрудняется речь. Быстро прогрессируют координаторные нарушения, возникают клонические судороги или миоклонии, спастические парезы. Может развиться амавроз. Больные перестают реагировать на окружающее. В терминальной стадии развивается децеребрационная ригидность. Длительность жизни больных до 10 лет. Лечение симптоматическое.

Фукозидоз. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза лежит отсутствие лизосомального фермента б-L-фукозидазы, участвующего в расщеплении фукозосодержащих соединений -- гликосфинголипидов. В результате этого в клетках печени и головного мозга накапливаются фукозосодержащие липиды. Различают две формы заболевания.

При первой форме гаргоилоподобные деформации скелета выражены умеренно. В возрасте 2--3 лет появляются и прогрессируют неврологические симптомы: постепенное снижение реакции на окружающее, спастические парезы и параличи, тремор. В терминальной стадии возникает децеребрационная ригидность. В потовой жидкости резко повышена концентрация натрия и хлоридов. При второй форме неврологическая симптоматика менее выражена и заболевание прогрессирует медленнее. Концентрация электролитов в потовой жидкости нормальная. Кроме неврологических нарушений и деформаций скелета, наблюдаются кожные изменения в виде диффузной ангиокератомы туловища.

Лимфоциты периферической крови вакуолизированы. Клетки костного мозга и кожные фибробласты нормальные. В гепатоцитах и нейронах повышено содержание суданофильных веществ. Продолжительность жизни больных 2-4 года.

Лечение симптоматическое.

Маннозидоз (болезнь Оккермана)

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Обусловлено почти полным отсутствием лизосомального фермента б-маннозидазы в мозге, печени, селезенке. В этих органах внутриклеточно накапливаются мукополисахариды, содержащие большое количество маннозы. В нервной системе кислые мукополисахариды откладываются в нейронах коры, ствола мозга и спинного мозга, вызывая их распад. Изменения со стороны белого вещества мозга характеризуются генерализованной дегенерацией миелина.

Клинические симптомы в виде увеличения печени, селезенки, повышения мышечного тонуса и сухожильных рефлексов появляются на 1-м году жизни. С рождения отмечается гротескность черт лица. Деформации скелета становятся резко выраженными на 2-м году жизни и напоминают таковые при мукополисахаридозе I типа. Дети склонны к повторным инфекциям дыхательных путей. Экскреция кислых мукополисахаридов с мочой нормальная. Продолжительность жизни больных 2--4 года. *¦

Лечение симптоматическое.

Наследственные нарушения обмена углеводов

Нарушение нервной системы при наследственных заболеваниях обмена углеводов связано с развитием гипергликемических и гипогликемических состояний, образованием токсических продуктов метаболизма (кетокислот), накоплением углеводов в нервных и мышечных клетках.

Среди заболеваний, являющихся следствием нарушения обмена углеводов, выделяют состояния, характеризующиеся непереносимостью того или иного углевода, входящего в состав продуктов питания, и заболевания, обусловленные нарушением метаболизма гликогена.

Галактоземия

Наследственная непереносимость лактазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота в популяции составляет 1 случай на 70 000.

В основе патогенеза лежит снижение активности фермента галактозо-1-фосфат-уридинтрансферазы (ГФУТФ), вследствие чего в крови и тканях накапливаются галактоза и галактозо-1-фосфат. Механизм неврологических нарушений связан с развитием гипогликемического синдрома, ацидоза, гипокалиемии.

Патоморфологические изменения в мозге сводятся к отеку и набуханию нервных клеток, вздутию ядер олигодендроглии. Постоянные дегенеративные изменения обнаруживают в печени.

Клинические симптомы при полной инактивации фермента появляются вскоре после рождения, как только ребенок начинает получать грудное молоко. Возникают неукротимая рвота, желтуха, развиваются гипотрофия, увеличение печени, асцит. В результате прогрессирующих диспепсических нарушений развивается нейротоксикоз: появляются ' судороги, нистагм, затрудняется сосание и глотание, выражена мышечная гипотония, сухожильные рефлексы снижены, безусловные рефлексы угнетены. Нарастает отёк мозга, приводящий к летальному исходу.

При частичном снижении активности ГФУТФ течение заболевания может быть более доброкачественным. Дети отстают в нарастании массы и роста, двигательном и психическом развитии. В неврологическом статусе могут быть признаки повышения внутричерепного давления, сходящееся косоглазие, нистагм, мышечная дистония или гипотония. Могут наблюдаться судорожные пароксизмы.

При биохимическом исследовании отмечаются повышение содержания галактозы в крови при общей гипогликемии, галактозурия, протеинурия, тотальная гипераминоацидурия. Диагноз подтверждается также определением в эритроцитах повышенного содержания галактозо-1-фосфата и снижением или отсутствием активности ГФУТФ.

Лечение диетическое. Из рациона исключают молоко и продукты, содержащие галактозу. Одновременно применяют симптоматические средства, направленные на уменьшение ацидоза, снижение внутричерепного давления, купирование судорог. С возрастом непереносимость галактозы уменьшается, но обусловлено повышением активности фермента УДФ-галпирофосфорилазы, способствующей превращению галактозы побочным путем. Активирующее действие на этот фермент оказывают прогестерон и тестостерон. При ранней диетической коррекции двигательное и психическое развитие детей не нарушается.

Гликогенозы

Гликогенозы -- группа наследственных ферментопатий, характеризующихся избыточным накоплением гликогена в различных органах и тканях в связи с нарушением процесса его распада и синтеза.

На основании имеющихся клинико-биохимических нарушений выделяют следующие типы гликогенозов:

I тип -- гепаторенальный гликогеноз (болезнь Гирке); дефицит фермента глюкозо-6-фосфатазы в печени и почках

И тип -- генерализованный гликогеноз (болезнь Помпе); дефицит фермента альфа-1,4-глюкозидазы

III тип -- лимитдекстриноз (болезнь Форбса, болезнь Кори):

Тип А --дефицит амило-1,6-глюкозидазы и олиго-1,4-1,4-глюкан-трансферазы в печени и мышцах

Тип В -- отсутствие обоих ферментов только в печени

Тип С--дефицит амило-1,6-глюкозидазы в мышцах

Тип D --дефицит олиго-1,4-1,4-глюкантрансферазы в печени и мышцах

IV тип -- амилопектиноз (болезнь Андерсен); дефицит амйло-1,4-1,6-трансглюкозидазы

V тип --мышечный гликогеноз (болезнь Мак-Ардла); дефицит миофосфорилазы

VI тип -- глигогеноз печени (болезнь Херса); дефицит гепатофосфорилазы

VII тип --мышечный гликогеноз (тип Томсона); дефицит фосфоглюкомутазы

VIII тип -- мышечный гликогеноз (тип Таруи); дефицит фосфофруктокиназы

IX тип -- гликогеноз печени (болезнь Хага); дефицит киназафосфорилазы.

Большинство форм гликогенозов наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в раннем детском возрасте. Их частота составляет 1 случай на 100 000 новорожденных. Развитие неврологической симптоматики при некоторых формах гликогенозов (например, при I, II и III типах) связано с невозможностью катаболизма гликогена и развитием гипогликемического синдрома в периодах между кормлением ребенка. В этот период могут наблюдаться рвота, тонические судороги, кетонемия и кетонурия. Прием пищи значительно улучшает состояние. Периодически повторяющаяся кетонемия приводит к интоксикации нервной системы. Дети становятся вялыми или возбудимыми, у них нарушается сон, наблюдаются невротические расстройства.

При II, III, IV типах гликогеноза неврологические нарушения обусловлены хронической гипоксией мозговой ткани вследствие гликогеновой дегенерации сердечной мышцы. Характерны астеноневротические и вегетативные расстройства, однако при тяжелой гипоксии может наблюдаться глиозное перерождение мозга, сопровождающееся судорогами, бульбарными и псевдобульбарными расстройствами, снижением интеллекта.

При V, VII и VIII типах гликогеноза наблюдается поражение мышц вследствие нарушения катаболизма мышечного гликогена. При физической нагрузке гликоген не превращается в молочную кислоту. Мышцы могут быть плотными, гипертрофированными. Характерны мышечная слабость (особенно после физической нагрузки), болезненные спазмы мышц -- «крампи». Иногда эти спазмы перерастают в генерализованное тоническое сокращение мышц, сопровождающееся выраженными вегетативными нарушениями. После физической нагрузки у 50% больных может отмечаться миоглобинурия, проявляющаяся темной окраской мочи. Для V типа гликогеноза в отличие от VI и VII типов характерно формирование контрактур в крупных суставах.

Диагноз гликогенозов подтверждается гистологическим исследованием биопсийного материала мышц, печени, почек, в котором обнаруживаются отложение аномального или неизмененного гликогена и снижение активности ферментов гликогенового метаболизма.

Гликогенозы дифференцируют от других болезней накопления -- нейролипидозов, мукополисахаридозов. Мышечные формы гликогенозов дифференцируют от прогрессирующих мышечных дистрофий, миотонии.

Лечение неврологических расстройств и мышечных нарушений симптоматическое. Пища больных должна быть богата углеводами с ограничением жиров. В последнее время получены обнадеживающие результаты лечения введением больным недостающих ферментов.

У гетерозиготных носителей патологического гена выявляются снижение активности специфических ферментов. ^,

Наследственные болезни соединительной ткани

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы -- наследственные заболевания соединительной ткани, при которых отмечаются сочетанные поражения нервной системы, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов и глаз. В основе системного поражения лежит нарушение обмена кислых мукополисахаридов -- сложных белково-полисахаридных комплексов, играющих важную роль в функционировании соединительной ткани.

Большинство генов, мутации которых обусловливают возникновение мукополисахаридозов, локализованы в аутосомах.

Патоморфологически при всех типах мукополисахаридозов обнаруживаются изменения различных органов и систем с накоплением высокомолекулярных липоидно-полисахаридных соединений. Значительно поражена костная система; нарушено энхондральное окостенение, отмечается разрастание кровеносных сосудов в хрящевой ткани. В печени откладываются мукополисахариды и нейтральные жиры. Страдают также почки, сердце, крупные сосуды, селезенка, сетчатка глаза. В нервных клетках мозга и периферических ганглиях обнаруживаются набухание, накопление мукополисахаридов и ганглиозидов. Твердая мозговая оболочка утолщена, имеются явления гидроцефалии.

Клиническая картина при всех формах заболевания имеет определенное сходство, особенно в отношениии внешнего вида больных и костного дисморфизма, обозначаемого терминалом «гаргоилизм».

Название «гаргоилизм» произошло от слова, обозначающего уродцев, изображенных на храме Нотр-Дам в Париже. Строение лица больных характеризуется огрубленными, гротескными чертами: нависающий лоб, большой язык, гипертелоризм (широко расставленные глазные щели), деформация ушных раковин, неправильный рост зубов. Грудная клетка деформирована, выражен кифоз в дорсальном или дорсолюмбальном отделе. Пальцы широкие и короткие, выявляется тугоподвижность в мелких суставах, живот большой, отмечается гепатоспленомегалия, наблюдаются пупочная и паховые грыжи. Со стороны сердца выявляются расширение границ относительной сердечной тупости, наличие сердечных шумов, аритмий. На ЭКГ имеются признаки диффузного поражения миокарда. Слух и зрение больных постепенно снижаются, развивается помутнение роговиц, на глазном дне обнаруживаются застойные явления, иногда -- атрофия зрительных нервов.

...